Пептидомиметические ингибиторы протеазы

(US), Колладо Иван, Гарсиа-Паредес Кристина (ES), Паркер Реймонд Самьюэл III, Дзин Линг, Гуо Декьи,Гласс Джон Ирвин (US) Данное изобретение касается пептидомиметических соединений, полезных в качестве ингибиторов протеазы (1), в частности в качестве ингибиторов сериновой протеазы, и, более конкретно,в качестве ингибиторов NS3 протеазы вируса гепатита С; их промежуточных соединений; их получения, включающего новые способы стереоселективного синтеза промежуточных соединений. Изобретение также касается фармацевтических композиций и способов применения соединений для ингибирования протеазы HCV или лечения пациентов, инфицированных HCV,или облегчения связанного с инфекцией физиологического состояния. Также разработаны фармацевтические комбинации, включающие в дополнение к одному или более ингибиторам сериновой протеазы HCV один или более интерферонов, обладающих анти-HCV активностью,и/или одно или более соединений, обладающих анти-HCV активностью, и фармацевтически приемлемый носитель, способы лечения или профилактики инфекции HCV у пациента с применением таких композиций. Настоящее изобретение также касается набора или фармацевтической упаковки для лечения или профилактики инфекции HCV у пациента. Бабин Роберт Эдвард, Чен Шу Хьюи,Ламар Джейсон Эрик, Снайдер Нэнси Джун, Сун Ксиченг Дэвид (US), Тебби Марк Джозеф (DE), Виктор Франц,Ванг К. Мей, Йип Ивонн Йи Май(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) 017556 Данное изобретение касается пептидомиметических соединений и промежуточных соединений, их получения, включающего способы стереоселективного синтеза, фармацевтических композиций, содержащих пептидомиметические соединения, и применения пептидомиметических соединений или их композиций в качестве ингибиторов протеазы, в частности, в качестве ингибиторов сериновой протеазы, и,более конкретно, в качестве ингибиторов NS3 протеазы вируса гепатита С ("HCV"). Пептидомиметические соединения, в качестве ингибиторов NS3 протеазы HCV, в особенности полезны для нарушения жизненного цикла вируса гепатита С и для лечения или профилактики инфекции HCV или вызванных ею физиологических состояний. Настоящее изобретение также касается способов комбинированной терапии для подавления репликации HCV в клетках, либо для лечения или профилактики инфекции HCV у пациентов путем применения пептидомиметических соединений или фармацевтических композиций, или наборов и фармацевтических упаковок из них. Настоящее изобретение в качестве фармацевтических композиций охватывает композиции, включающие ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании с интерфероном, обладающим анти-HCV активностью; ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании с соединением, отличным от интерферона, обладающим анти-HCV активностью; или ингибитор сериновой протеазы HCV в сочетании как с интерфероном, обладающим анти-HCV активностью, так и соединением, отличным от интерферона, обладающим анти-HCV активностью. Кроме того, настоящее изобретение касается стереоселективных способов получения хиральных промежуточных соединений бициклопролината, используемых в синтезе пептидомиметических соединений. Предпосылки изобретения Заражение HCV является и признается в качестве причины возникновения заболевания для большинства случаев, не относящихся к гепатитам А, В. Считается, что 3% населения мира является носителями хронической формы HCV [A. Alberti et al.,"Natural History of Hepatitis С," J. Hepatology. 31, (Suppl. 1), 17-24 (1999)]. Только в Соединенных Штатах процент заражения составляет 1,8% или 3,9 миллиона человек [M.J. Alter, "Hepatitis С Virus Infection inthe United States," J. Hepatology. 31, (Suppl. 1), 88-91 (1999)]. Более чем у 70% из числа всех инфицированных пациентов обнаружена хроническая инфекция, которая считается основной причиной цирроза и печеночно-клеточного рака. [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, "J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999)]. Репликация HCV охватывает кодирование генома полипротеина из 3010-3033 аминокислот [Q.-L.al., "Structure and Organization of the Hepatitis С Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65,1105-1113 (1991)]. Предполагается, что неструктурированные (NS) протеины HCV обуславливают основной каталитический механизм вирусной репликации. NS протеины получают путем протеолитического расщепления полипротеина [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis С VirusVirol., 67, 4017-4026 (1993)]. Показано, что фактически первые 181 аминокислоты NS3 (остатков 10271207 вирусного полипротеина) содержат домен NS3 сериновой протеазы, который процессирует все четыре нисходящих участка полипротеина HCV [С. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: TransCleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, 8147-8157 (1994)].NS 3 (NS3) протеин HCV подавляет активность сериновой протеазы, что способствует процессингу основных вирусных ферментов и, таким образом, считается незаменимым для репликации вируса и инфективности. Заключение о незаменимости NS3 протеазы сделано на основании того факта, что мутация в NS3 протеазу вируса желтой лихорадки снижает вирусную инфективность [T.J. Chambers et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease(1990)]. Совсем недавно на модели шимпанзе было показано, что мутации по активному участку NS3 протеазы HCV могут полностью устранить инфекцию HCV [CM. Rice et al. "Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3'-nontranslated region are essential for virus replicationin vivo." J. Virol., 74(4) 2046-51 (2000)]. NS3 сериновая протеаза HCV считается также незаменимой для репликации вируса, поскольку она и связанный с ней кофактор, NS4A, способствуют процессингу всех вирусных ферментов. Очевидно, данный процессинг аналогичен процессингу, осуществляемому аспартил-протеазой вируса иммунодефицита человека ("HIV"). В дополнение, продемонстрированное на человеке применение ингибиторов протеазы HIV в качестве эффективных противовирусных средств показывает, что нарушение стадии процессинга протеаза-протеин в жизненном кольце вируса не приводит к терапевтически активным агентам. Следовательно, фермент протеаза является привлекательной мишенью с точки зрения обнаружения лекарственных средств.-1 017556 Описаны некоторые потенциальные ингибиторы протеазы HCV. Публикации РСТ заявок под номерами WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 и WO 97/43310, патент Соединенных Штатов No. 5990276, М. Llinas-Brunet et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 1713-1718 (1998), W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-713 (2000),R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1571-1579 (2000), M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med.Chem. Lett., 10, 2267-2270 (2000) и S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2271-2274 (2000), каждая ссылка описывает потенциальные ингибиторы NS3 протеазы HCV. К сожалению, отсутствуют ингибиторы сериновой протеазы, приемлемые в настоящее время в качестве анти-HCV агентов. Фактически, отсутствуют анти-HCV методы лечения, за исключением интерферона-, комбинации интерферон-/рибавирин и, ставшего известным совсем недавно, пэгилированного интерферона-. Однако показатели задержки ответа при лечении интерфероном- и интерфероном-/рибавирином являются низкими (50%), а обнаруживаемые побочные действия значительные и тяжелые [М.А. Walker,"Hepatitis С Virus: an Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, 518-529 (1999); D. MoradpourH.L.A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol.,21, 241-243 (1994) и P.F. Renault et al., "Side effects of alpha interferon", Seminars in Liver Disease 9, 273277, (1989)]. Кроме того, лечение интерфероном вызывает долговременное облегчение только в части случаев (25%) [О. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis С Virus Infection", FEMS Microbiol.Rev., 14, 279-288 (1994)]. Указанные выше проблемы, связанные с лечением интерфероном- , привели к разработке и клиническому испытанию соединений, являющихся пэгилированными производными интерферона-, которые обеспечивают улучшенные методы анти-HCV лечения. Ввиду сложившейся в настоящее время ситуации в отношении анти-HCV лечения очевидно, что существует потребность в более эффективных и лучше переносимых методах лечения. Кроме того, синтез комплексных пептидомиметических соединений долгое время был затруднен нестереоселективной природой большинства синтетических органических способов. Хорошо известно,что терапевтическая активность энантиомеров пептидомиметических соединений широко разнообразна. Следовательно, большое преимущество дает разработка таких стереоспецифических способов синтеза. Предшествующие попытки синтеза хиральноспецифических промежуточных соединений бициклопролината, используемых в синтезе настоящих терапевтических ингибиторов пептидомиметической протеазы, оказались неудачными по причине того, что не были энантиоселективными или диастереоселективными, или представляли собой длинные обходные пути синтеза, или были непригодными для получения больших количеств продукта. Таким образом, существует также потребность в способах получения больших количеств бициклопролинатов диастереоселективным способом и в энантиомерно обогащенной форме. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение касается пептидомиметического соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват указанного соединения или его соли, гдеR0 означает связь или дифторметилен;R3 означает C1-C4 алкилметилен, С 2-С 4 алкенилметилен или С 2-С 4 алкинилметилен, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями алифатической группы;R5 означает C1-C4 алкилметилен, а C2-C4 алкенилметилен или С 2-С 4 алкинилметилен, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями алифатической группы;R7 означает C1-C4 алкилметилен, а С 2-С 4 алкенилметилен или С 2-С 4 алкинилметилен, каждый из ко-2 017556 торых необязательно замещен 1-3 заместителями алифатической группы, (5-6-членная циклическая группа)метилен, необязательно замещенный 1-3 заместителями кольцевой группы, или необязательно замещенный моноциклический (арил или гетероарил)метилен;R9 означает C1-C4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями алифатической группы, С 2 С 4 алкенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями алифатической группы, С 2-С 4 алкинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями алифатической группы, или моноциклическую ароматическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями кольцевой группы; необязательно замещенный 1-3 заместителями кольцевой группы, где ненасыщенность находится в кольце, дистальном по отношению к кольцу, несущему R9-L-(N(R8)-R7-C(О)-)nN(R6)-R5-C(O)-N группу, и к которому присоединена группа -С(О)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1; исключены. Изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1, и способа применения соединения формулы 1 для ингибирования протеазы HCV или лечения или профилактики инфекции HCV у пациентов либо обусловленного инфекцией физиологического состояния. Изобретение также касается стереоселективного способа получения хирального соединения бициклопролината, являющегося промежуточным соединением, используемым для получения соединения формулы 1. Способ синтеза включает стадии:(а) расщепления и циклизации соединения формулы 24 где означает необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкил;R12 означает иминный аддукт глицинимида;R13 означает кислотную защитную группу или необязательно замещенную алифатическую группу; в условиях расщепления и циклизации, с образованием соединения формулы 25R15 означает необязательно замещенную алифатическую группу;R16 означает кислотную защитную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную алифатическую группу; и(b) защиты азота лактамовой группы в соединении формулы 25 амидной защитной группой с образованием соединения формулы 26 где р 0 означает амидную защитную группу;(с) восстановления соединения формулы 26 в условиях восстановления с образованием соединения формулы 27 где р 0 и R14 принимают указанные выше значения; и(d) снятия защиты соединения формулы 27, в условиях для снятия защиты, с образованием соединение формулы 28 где R14 принимает указанные выше значения. Изобретение также касается указанного выше способа синтеза, дополнительно включающего стадию, где соединение формулы 24 получают, осуществляя присоединение иминного соединения глицинимида к соединению формулы 29 по реакции Михаэля означает необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкенил;R11 означает -CO2R13; где соединение формулы 29 может быть получено этерификацией соединения формулы 29 а означает необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный конденсированный арилциклоалкенил;R15 принимает указанные выше значения.-4 017556 Следует отметить, что специалисту в данной области хорошо известно, что конверсия кетонов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, по реакции Байера-Виллигера. Конверсия нитрилов и амидов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, путем водного гидролиза с последующей этерификацией. Конверсия альдегидов до сложных эфиров может быть осуществлена, например, окислением альдегида с последующий этерификацией. Другой аспект изобретения составляет соединение формулы 1, где заместители выбирают из комбинации указанных предпочтительных или заслуживающих особого внимания вариантов воплощения. Еще один аспект изобретения составляет соединение формул 24-29, где заместители выбирают из комбинации указанных предпочтительных или заслуживающих особого внимания вариантов воплощения. Еще один аспект изобретения составляют фармацевтические композиции, включающие, в дополнение к одному или более ингибиторам сериновой протеазы HCV, один или более интерферонов или соединений, которые вызывают продуцирование интерферонов, обладающих анти-HCV активностью,и/или одно или более соединений, обладающих анти-HCV активностью, включая иммуномодуляторные соединения, такие как иммуностимулирующие цитокины, обладающие противовирусной активностью в отношении HCV, и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения составляют способы лечения или профилактики инфекции HCV у больного, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества комбинации из одного или более ингибиторов сериновой протеазы HCV, одного или более интерферонов или соединений, которые вызывают продуцирование интерферонов, обладающих анти-HCV активностью; и/или одного или более соединений, обладающих анти-HCV активностью, включая иммуномодулирующие соединения, такие как иммуностимулирующие цитокины, обладающие противовирусной активностью в отношении HCV. Изобретение также касается применения одного или более ингибиторов сериновой протеазы HCV в комбинации с одним или более интерферонами или соединениями, которые вызывают продуцирование интерферона, обладающего анти-HCV активностью, и/или одного или более соединений, обладающих анти-HCV активностью, включая иммуномодулирующие соединения, такие как иммуностимулирующие цитокины, обладающие противовирусной активностью в отношении HCV, с целью получения лекарственного средства для лечения или профилактики HCV инфекции у нуждающегося в этом пациента. Настоящее изобретение также касается набора или фармацевтической упаковки для лечения или профилактики инфекции HCV у пациента, где набор или фармацевтическая упаковка включает ряд отдельных контейнеров, где по меньшей мере один из указанных контейнеров содержит один или более ингибиторов сериновой протеазы HCV (отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем) по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит один или более интерферонов или соединений, вызывающих продуцирование интерферона, обладающего антиHCV активностью (отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем), и, необязательно, по меньшей мере еще один из указанных контейнеров содержит одно или более соединений, обладающих анти-HCV активностью (отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем), включая иммуномодулирующие соединения, такие как иммуностимулирующие цитокины, обладающие противовирусной активностью в отношении HCV. Количество ингибитора(ов) сериновой протеазы HCV, интерферона(ов) или анти-HCV соединения(ий) при любом из указанных выше применений может быть фармацевтически эффективным количеством, субклиническим анти-HCV эффективным количеством, либо их комбинацией, при условии, что конечная комбинация ингибитора(ов) сериновой протеазы HCV, интерферона(ов) или соединений, вызывающих продуцирование интерферона, обладающего анти-HCV активностью, и/или анти-HCV соединения(ий) включает фармацевтически эффективное количество соединений, которое эффективно в лечении или профилактике инфекции HCV у пациента. Краткое описание фигур Указанные выше и другие аспекты, особенности и преимущества настоящего изобретения будут лучше поняты из последующего подробного описания, рассматриваемого в совокупности с приложенными чертежами, все из которых приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение, где на фиг. 1 графически представлены вогнутые изоболические кривые, даваемые соединениями, используемыми в комбинации, являющимися антагонистическими, аддитивными и синергическими, согласно методам синергического расчета Greco, Park and Rustom 1990) Application of a New Approach forthe Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1DArabinofuranosylcytosine, Cancer Research, 50, 5318-5327); на фиг. 2 показана геометрическая зависимость междуи величиной кривизны изоболы. Гипотетическая изобола при уровне эффекта Е=50% изображается прямолинейной изоболой, которая ожидается при аддитивности. М является точкой пересечения линии у=х и гипотетической изоболы. N является точкой пересечения линии у=х и прямолинейной изоболы. О означает исходную точку (0,0). S является-5 017556 мерой степени кривизны изоболы, где S=ON/OM. ON означает расстояние от О до N и ОМ означает расстояние от О до М. Параметр а связан с S уравнением=4(S2-S); на фиг. 3 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕС и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 1; на фиг. 4 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕС и интерферона-альфа 2 А с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 2; на фиг. 5 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации соединения ЕР и интерферона-альфа 2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 3; на фиг. 6 приведены расчеты изобол по методу Greco и др., см. выше, для комбинации рибавирина и интерферона альфа-2 В (Schering-Plough) с использованием 8 разбавлений каждого соединения согласно эксперименту 4; на фиг. 7 показано ингибирование аккумуляции HCV репликона РНК, вызванное обработкой содержащих репликон клеток либо (А) только рибавирином, либо (В) только интерфероном альфа-2 В. Для обеих групп показаны как измеренное ингибирование, так и ингибирование с поправкой на цитотоксичность соединений. Подробное описание изобретения Содержание каждого из патентных документов и других приведенных ссылок полностью включено в данное описание посредством ссылок. Как использовано выше и во всем описании изобретения, следует считать, что указанные ниже аббревиатуры, если не оговорено особо, имеют следующие значения: Как использовано выше и во всем описании изобретения, следует считать, что указанные ниже термины, если не оговорено особо, имеют следующие значения."Кислотная биостера" означает группу, обладающую химическими и физическими подобиями, обусловливающими биологические характеристики, близко схожие с карбоксильной группой (см., Lipinski,Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye,"Application Of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1993); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem,"Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109,(1995. Характерные примеры кислотных биостер включают -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH,-C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, Nметоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1 метилпиразолил и тому подобное."Кислотная функциональная группа" означает группу, несущую кислотный водород. Характерные примеры кислотных функциональных групп включают карбоксил (-С(О)ОН), -C(O)-NHOH, -C(O)CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен 1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил,3-гидрокси-1-метилпиразолил, имидазолил, меркапто и тому подобное, и подходящий гидрокси, такой как ароматический гидрокси, например гидроксифенил."Кислотная защитная группа" означает легко удаляемую группу, которая, как известно в данной области, защищает кислотный водород или карбоксильную группу от нежелательной реакции во время синтеза, например, блокирует или защищает кислотную функциональность в то время, как осуществляются взаимодействия, затрагивающие другие функциональные участки соединения, и может быть избирательно удалена. Такие кислотные защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и широко используются для защиты карбоксильных групп, как описано в патенте США 3840556 и 3719667, содержание которых включено в данное описание посредством ссылок. В отношении подходящих кислотных защитных групп см., T.W. Green and P.G.M.Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. Кислотная защитная группа также включает описанную в данном описании неустойчивую к гидрированию кислотную защитную группу. Характерные примеры кислотных защитных групп включают сложные эфиры, такие как замещенные и незамещенные C1-8 низшие алкиловые эфиры, например, метиловый, этиловый, трет-бутиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, 2,2,2-7 017556 трихлорэтиловый и тому подобное, тетрагидропиранил, замещенный и незамещенный фенилалкил, такой как бензил и его замещенные производные, такие как алкоксибензильная или нитробензильная группы и тому подобное, циннамил, диалкиламиноалкил, например, диметиламиноэтил и тому подобное, триметилсилил, замещенные и незамещенные амиды и гидразиды, например амиды и гидразиды N,Nдиметиламина, 7-нитроиндола, гидразина, N-фенилгидразина и тому подобное, ацилоксиалкильные группы, такие как пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил и тому подобное, ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиэтил и тому подобное, алкоксикарбонилалкил, такой как метоксикарбонилметил,циклогексилоксикарбонилметил и тому подобное, алкоксикарбонилоксиалкил, такой как третбутилоксикарбонилоксиметил и тому подобное, алкоксикарбониламиноалкил, такой как третбутилоксикарбониламинометил и тому подобное, алкиламинокарбониламиноалкил, такой как метиламинокарбониламинометил и тому подобное, ациламиноалкил, такой как ацетиламинометил и тому подобное, гетероциклилкарбонилоксиалкил, такой как 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и тому подобное, диалкиламинокарбонилалкил, такой как диметиламинокарбонилметил и тому подобное, (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и тому подобное, и (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такой как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4 ил)метил и тому подобное."Неустойчивая к кислоте аминозащитная группа" означает указанную аминозащитную группу, которая легко удаляется при обработке кислотой, хотя остается сравнительно стабильной по отношению к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к кислоте аминозащитной группой является ВОС."Заместитель (заместители) алифатической группы" означает заместители, присоединенные к указанной алифатической группе, включающие арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, циклилокси, арилокси,гетероарилокси, ацил или его тиоксоаналог, циклилкарбонил или его тиоксоаналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксоаналог, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, галоген, нитро, циано, карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -С(О)-СН 2 ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NHCN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, Nметоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1 метилпиразолил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил,алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, циклилтио, арилтио, гетероарилтио, циклил, арилдиазо, гетероарилдиазо, тиол, метилен (Н 2 С=), оксо (O=), тиоксо (S=), Y1Y2N-, Y1Y2NC(О)-,Y1Y2NC(О)О-, Y1Y2NC(О)NY3-, Y1Y2NSO2- или Y3SO2NY1-, где R2 принимает указанные выше значения,Y1 и Y2 независимо означают водород, алкил, арил или гетероарил и Y3 означает алкил, циклоалкиларил или гетероарил, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может означать указанные ацил, циклилкарбонил, ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероарилоксикарбонил, а другой из Y1 и Y2 имеет значения, указанные выше, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(О)О-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 могут вместе с атомом N, через который связан каждый из Y1 и Y2, образовывать 4-7 членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Кислотными/амидными заместителями алифатических групп являются карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1-метилпиразолил и Y1Y2NCO-. Некислотными полярными заместителями алифатических групп являются гидрокси, оксо (O=), тиоксо (S=), ацил или его тиоксо-аналог, циклилкарбонил или его тиоксо-аналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил,ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-. Характерные примеры алифатических групп с алифатической группой в качестве заместителя включают метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, (метокси, бензилокси, фенокси или этокси)карбонил(метил или этил), бензилоксикарбонил, пиридилметилоксикарбонилметил, метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, циклопентилметилоксиэтил, феноксипропил, феноксиаллил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, карбокси(метил или этил), 2-фенетенил, бензилокси, 1- или 2-нафтилметокси, 4 пиридилметилокси,бензилоксиэтил,3-бензилоксиаллил,4-пиридилметилоксиэтил,4 пиридилметилоксиаллил, бензил, 2-фенетил, нафтилметил, стирил, 4-фенил-1,3-пентадиенил, фенилпропинил, 3-фенилбут-2-инил, пирид-3-илацетиленил и хинолин-3-илацетиленил, 4-пиридилэтинил, 4 пиридилвинил, тиенилэтенил, пиридилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил, пиридилпентенил,пиридилгексенил и пиридилгептенил, тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил, пиразинилметил,тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранилметилоксиметил и тому подобное.-8 017556 принимает указанные значения. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Характерные примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил, пальмитоил,акрилоил, пропиноил, циклогексилкарбонил и тому подобное."Алкеноил" означает алкенил-СО- группу, где алкенил принимает указанные значения."Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь, указанная группа может быть линейной или разветвленной и содержать приблизительно 2-15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат 2-12 атомов углерода в цепи и, более предпочтительно, 2-4 атома углерода в цепи. "Разветвленный" означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает приблизительно 2-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Характерные примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, нбутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил, деценил и тому подобное. "Замещенный алкенил" означает указанную алкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения. Примеры заместителей алкенильной алифатической группы включают галоген или циклоалкильные группы."Алкенилокси" означает алкенил-О-группу, где алкенильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкенилоксигрупп включают аллилокси, 3-бутенилокси и тому подобное."Алкокси" означает алкил-О- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси и тому подобное."Алкоксикарбонил" означает алкил-O-СО- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и тому подобное."Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит приблизительно 1-20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат приблизительно 1-12 атомов углерода в цепи, более предпочтительным является указанный низший алкил. "Разветвленный" означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает приблизительно 1-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. "Замещенный алкил" означает указанную выше алкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения."Алкилсульфинил" означает алкил-SO- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилсульфонил" означает алкил-SO2- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилсульфонилкарбамоил" означает алкил-SO2-NH-C(=O)- группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются те группы, в которых алкильная группа означает низший алкил."Алкилтио" означает алкил-S-группу, где алкильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио."Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, указанная группа может быть линейной или разветвленной и содержать приблизительно 2-15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат приблизительно 2-12 атомов углерода в цепи и, более предпочтительно, 2-4 атома углерода в цепи. "Разветвленный" означает,что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. "Низший алкинил" означает приблизительно 2-4 углеродных атома в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Алкинильная группа может быть замещена одним или более галогенами. Характерные примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2 бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил, децинил и тому подобное. "Замещенный алкинил" означает указанный выше алкинил, замещенный одним или более "заместителями алифатической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Аминозащитная группа" означает легко удаляемую группу, используемую, как известно в данной области, для защиты азота амино- или амидной группы от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза и пригодную для избирательного удаления. Применение амино/амидных защитных групп для защиты групп от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза хорошо известно в данной области, и многие такие защитные группы описаны, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd edition, John WileySons, New York (1991), включенном здесь посредством ссылки. Ами-9 017556 но/амидные защитные группы также включают "неустойчивую к гидрированию амино/амидную защитную группу". Характерными примерами амино/амидных защитных групп являются ацил, включая формил, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, о-нитрофенилацетил, о-нитрофеноксиацетил, трифторацетил,ацетоацетил, 4-хлорбутирил, изобутирил, о-нитроциннамоил, пиколиноил, ацилизотиоцианат, аминокапроил, бензоил и тому подобное, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил,2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2-триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил (ВОС), 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, бензилоксикарбонил (CBZ), пнитробензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и тому подобное."Амидная защитная группа" означает легко удаляемую группу, используемую, как известно в данной области, для защиты азота амидной группы от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза и пригодную для избирательного удаления после превращения в амин. Применение амидных защитных групп для защиты групп от нежелательного взаимодействия в ходе синтеза хорошо известно, и многие такие защитные группы описаны, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 2nd edition, John WileySons, New York (1991), включенном в данное описание в качестве ссылки. Амидная защитная группа также включает "неустойчивую к кислотам амидную защитную группу" и "неустойчивую к гидрированию амидную защитную группу". Характерные примерами амидных защитных групп являются о-нитроциннамоил, пиколиноил, аминокапроил, бензоил и тому подобное, и ацилокси, включая метоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 2 триметилсилилэтоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил"Аминокислота" означает аминокислоту, выбранную из группы, включающей указанные природные и неприродные аминокислоты. Подразумевается также, что аминокислота включает аминокислоты сL или D стереохимией по -углероду. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты,имеющие -аминогруппу. Аминокислоты могут быть нейтральными, положительно заряженными или отрицательно заряженными в зависимости от заместителей в боковой цепи. "Нейтральная аминокислота" означает аминокислоту, содержащую незаряженные заместители боковой цепи. Характерные примеры нейтральных аминокислот включают аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин. "Положительная аминокислота" означает аминокислоту, содержащую заместители боковой цепи, положительно заряженные при физиологическом рН. Характерные примеры положительных аминокислот включают лизин, аргинин и гистидин. "Отрицательная аминокислота" означает аминокислоту, содержащую заместители боковой цепи, несущие отрицательный заряд при физиологическом рН. Характерные примеры отрицательных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты. Характерными примерами природных аминокислот являются изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин,аргинин, гистидин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. "Неприродная аминокислота" означает аминокислоту, для которой отсутствует кодон нуклеиновой кислоты. Характерные примеры неприродных аминокислот включают, например, D-изомеры указанных выше природных -аминокислот; Aib(-аминомасляную кислоту), Аср (6-аминокапроновую кислоту), Dbu (2,4-диаминомасляную кислоту), аминопимелиновую кислоту, TMSA (триметилсилил-Ala), alle (аллоизолейцин), Nle (норлейцин), третLeu, Cit (цитрулин), Orn, Dpm (2,2'-диаминопимелиновую кислоту), Dpr (2,3-диаминопропионовую кислоту), - или -Nal, Cha (циклогексил-Ala), гидроксипролин, Sar (саркозин) и тому подобное; циклические аминокислоты; Na-алкилированные аминокислоты, такие как MeGly (Na-метилглицин), EtGly (Naэтилглицин) и EtAsn (Na-этиласпарагин); и аминокислоты, в которых -углерод несет два заместителя боковой цепи. Используемые в данном описании названия природных и неприродных аминокислот и их остатков соответствуют общепринятым названиям, рекомендуемым комитетом ИЮПАК по номенклатуре в органической химии и комитетом ИЮПАК-ИЮБ по биохимической номенклатуре, приведенным в"Nomenclature of -Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), (1975). Это сделано с целью внесения определенности и отсутствия разночтений в отношении названий и аббревиатуры аминокислот и их остатков, используемых в данном описании и приложенных пунктах формулы изобретения."Аминокислотная защитная группа" означает группу, которая защищает кислотную или аминогруппу аминокислоты или другую реакционноспособную группу в боковой цепи аминокислоты, например, гидрокси или тиол. В отношении примеров "соответственно защищенных производных" боковых цепей аминокислот, см., T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" JohnWiley и Sons, 1991. Защитные группы для кислотной группы аминокислоты описаны, например, в разделах "кислотная функциональная группа" и "неустойчивая к гидрированию кислотная защитная группа". Защитные группы для аминогруппы аминокислоты описаны, например, в разделах "аминозащитная группа", "неустойчивая к кислотам аминозащитная группа" и "неустойчивая к гидрированию аминоза- 10017556 щитная группа"."Аминокислотный остаток" означает отдельные аминокислотные структурные единицы, включенные в соединение по изобретению."Аминокислотная боковая цепь" означает заместитель, находящийся на углероде между амино и карбокси группами в -аминокислотах. Характерные примеры аминокислотных боковых цепей включают изопропил, метил и карбоксиметил для валина, аланина и аспарагиновой кислоты, соответственно."Аминокислотный эквивалент" означает аминокислоту, которая может быть замещена на другую аминокислоту в пептидах по изобретению без какой-либо утраты функции. Для выполнения таких замен осуществляют замещение подобных аминокислот на основе относительного подобия заместителей боковых цепей, например, в отношении размера, заряда, гидрофильности, гидропатичности и гидрофобности,как указано выше."Ароматическая группа" означает арил или гетероарил. Характерные примеры ароматических групп включают фенил, галогензамещенный фенил, азагетероарил и тому подобное."Ароил" означает арил-СО-группу, где арильная группа принимает указанные значения. Характерные примеры ароильных групп включают бензоил, 1-й 2-нафтоил и тому подобное."Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 6-14 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Понятие арил охватывает указанные конденсированный арилциклоалкенил, конденсированный арилциклоалкил, конденсированный арилгетероцикленил и конденсированный арилгетероциклил, присоединенные через их арильную группу. Арил является необязательно замещенным одним или более "заместителями кольцевой группы",которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные значения. Характерные примеры арильных групп включают фенил или нафтил, или замещенный фенил, или замещенный нафтил."Замещенный арил" означает указанную выше арильную группу, замещенную одним или более "заместителями циклической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Арилдиазо" означает арилдиазогруппу, где арильная и диазогруппы принимают указанные выше значения."Арилен" означает необязательно замещенную 1,2-, 1,3-, 1,4- двухвалентную арильную группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры ариленовых групп включают необязательно замещенный фенилен, нафтилен и инданилен. Заслуживающим особого внимания ариленом является необязательно замещенный фенилен. "Замещенный арилен" означает указанную выше ариленовую группу, замещенную одним или более "заместителями циклической группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Арилокси" означает арил-О-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры арилоксигрупп включают фенокси и 2-нафтилокси."Арилоксикарбонил" означает арил-О-СО-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил."Арилсульфонил" означает арил-SO2-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения."Арилсульфонилкарбамоил" означает арил-SO2-NH-C (=O)-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерным примером арилсульфонилкарбамоильной группы является фенилсульфонилкарбамоил."Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения."Арилтио" означает арил-S-группу, где арильная группа принимает указанные выше значения. Характерные арилтиогруппы включают фенилтио и нафтилтио."Основной атом азота" означает sp2 или sp3 гибридизированный атом азота, имеющий несвязанную пару электронов, которая может быть протонирована. Характерные примеры основного атома азота включают необязательно замещенную имино, необязательно замещенную амино и необязательно замещенную амидиногруппы."Связующий агент" означает соединение, которое реагирует с гидроксильной группой карбоксильной группы, тем самым делая ее восприимчивой к нуклеофильной атаке. Характерные примеры связующих агентов включают DIC, EDCI, DCC и тому подобное."Циклоалкенил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Понятие циклоалкенил охватывает указанный конденсированный арилциклоалкенил и конденсированный гетероарилциклоалкенил, когда связь осуществляется через циклоалкенильную группу. Предпочтительные размеры колец для кольцевой системы составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце, и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". "Замещенный циклоалкенил" означает указанную выше циклоалкенильную группу,- 11017556 замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры моноциклического циклоалкенила включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и тому подобное. Характерным примером полициклического циклоалкенила является норборниленил."Циклоалкил" означает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец для кольцевой системы составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". Понятие циклоалкил охватывает указанный выше конденсированный арилциклоалкил и конденсированный гетероарилциклоалкил, когда связь осуществляется через циклоалкенильную группу. "Замещенный циклоалкил" означает указанную выше циклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры моноциклического циклоалкила включают циклопентил,циклогексил, циклогептил и тому подобное. Характерные примеры полициклического циклоалкила включают 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил и тому подобное."Циклоалкилен" означает двухвалентную указанную выше циклоалкильную группу, имеющую приблизительно 4-8 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец для циклоалкилена составляют приблизительно 5-6 атомов в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называют также "низшими". Точки связывания по циклоалкенильной группе включают 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4- схемы связывания,где подходящая стереохимическая взаимосвязь точек связывания представляет собой либо цис, либо транс конфигурации. Характерные примеры циклоалкиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3-)циклогексилен и (1,1- или 1,2-)циклопентилен. "Замещенный циклоалкилен" означает указанную выше циклоалкиленовую группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Циклический" или "циклил" означает указанный циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или гетероцикленил. Термин "низший", используемый в сочетании с термином циклический, имеет то же значение в отношении циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклила или гетероцикленила."Циклилокси" означает циклил-О-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше. Характерные примеры циклоалкоксигрупп включают циклопентилокси, циклогексилокси, хинуклидилокси, пентаметиленсульфидокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси или 7-оксабицикло[2,2,1]гептанилокси, гидрокситетрагидропиранилокси,гидрокси-7-оксабицикло[2,2,1]гептанилокси и тому подобное."Циклилсульфинил" означает циклил-S(О)-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Циклилсульфонил" означает циклил-S (О)2-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Циклилтио" означает циклил-S-группу, где циклильная группа является такой, как указано выше."Замещаемая группа" означает группу, которая, когда связана с указанным L, становится способной к замещению под действием нуклеофильной атаки моно- или дизамещенной аминогруппы в присутствии или в отсутствии агента, облегчающего указанную атаку, например, связующего агента. Характерные примеры замещаемых групп включают гидрокси, алифатическую оксигруппу, галоген, Nоксисукцинимид, ацилокси и тому подобное."Эффективное количество" означает количество соединения/композиции по данному изобретению,эффективное для получения требуемого терапевтического действия."Конденсированный арилциклоалкенил" означает конденсированные указанные выше арил и циклоалкенил. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкенилами являются те, в которых арил означает фенил, а циклоалкенил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкенил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. "Замещенный конденсированный арилциклоалкенил" означает указанную выше конденсированную арилциклоалкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры конденсированного арилциклоалкенила включают 1,2 дигидронафтилен, инден и тому подобное."Конденсированный арилциклоалкил" означает конденсированные указанные выше арил и циклоалкил. Предпочтительными конденсированными арилциклоалкилами являются те, в которых арил означает фенил, а циклоалкил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилциклоалкил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы."Замещенный конденсированный арилциклоалкил" означает указанную выше конденсированную арилциклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Характерные примеры конденсированного арилциклоалкила включают 1,2,3,4-тетрагидронафтилен и"Конденсированный арилгетероцикленил" означает конденсированные указанные выше арил и гетероцикленил. Предпочтительными конденсированными арилгетероцикленилами являются те, в которых арил означает фенил, а гетероцикленил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероцикленил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероцикленильной частью конденсированного арилгетероцикленила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный арилгетероцикленил" означает указанную выше конденсированную арилгетероцикленильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного арилгетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленильной части конденсированного арилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного арилгетероцикленила включают 3H-индолинил, 1H-2-оксохинолил, 2H-1-оксоизохинолил, 1,2 дигидрохинолинил, 3,4-дигидрохинолинил, 1,2-дигидроизохинолинил, 3,4-дигидроизохинолинил и тому подобное."Конденсированный арилгетероциклил" означает конденсированные указанные выше арил и гетероциклил. Предпочтительными конденсированными арилгетероциклилами являются те, в которых арил означает фенил, а гетероциклил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный арилгетероциклил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероциклильной частью конденсированного арилгетероциклила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный арилгетероциклил" означает указанную выше конденсированную арилгетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного арилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклильной части конденсированного арилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированных арилгетероциклильных кольцевых систем включают индолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4 тетрагидрохинолин,1H-2,3-дигидроизоиндол-2-ил,2,3-дигидробенз[f]изоиндол-2-ил,1,2,3,4 тетрагидробенз[g]изохинолин-2-ил и тому подобное."Конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и циклоалкенил. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкенилами являются те, в которых гетероарил означает фенил, а циклоалкенил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкенил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкенила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкенил" означает конденсированную гетероарилциклоалкенильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкенила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилциклоалкенила включают 5,6-дигидрохинолил, 5,6-дигидроизохинолил, 5,6-дигидрохиноксалинил, 5,6-дигидрохиназолинил, 4,5-дигидро-1 н.-бензимидазолил, 4,5-дигидробензоксазолил и тому подобное."Конденсированный гетероарилциклоалкил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и циклоалкил. Предпочтительными конденсированными гетероарилциклоалкилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и циклоалкил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилциклоалкил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной частью конденсированного гетероарилциклоалкила означает,что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилциклоалкил" означает указанную выше конденсированную гетероарилциклоалкильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилциклоалкила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилциклоалкила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры кон- 13017556 денсированного гетероарилциклоалкила включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолил, 4,5,6,7-тетрагидро-1 н.бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензоксазолил, 1H-4-окса-1,5-диазанафталин-2-онил, 1,3-дигидроимидизол[4,5]пиридин-2-онил и тому подобное."Конденсированный гетероарилгетероцикленил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и гетероцикленил. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероцикленилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и гетероцикленил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилгетероцикленил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом кольцевой системы. Использование аза-,окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной или гетероцикленильной частью конденсированного гетероарилгетероцикленила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы,соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилгетероцикленил" означает указанную выше конденсированную гетероарилгетероцикленильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3),которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилазагетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероцикленильной части конденсированного гетероарилгетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилгетероцикленила включают 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридил, 1,2-дигидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,6-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,7-нафтиридинил, 1,2-дигидро-1,8-нафтиридинил, 1,2-дигидро-2,6-нафтиридинил и тому подобное."Конденсированный гетероарилгетероциклил" означает конденсированные указанные выше гетероарил и гетероциклил. Предпочтительными конденсированными гетероарилгетероциклилами являются те, в которых гетероарил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце и гетероциклил содержит приблизительно 5-6 атомов в кольце. Конденсированный гетероарилгетероциклил, как неустойчивый, может быть связан через любой способный к этому атом циклической системы. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарильной или гетероциклильной частью конденсированного гетероарилгетероциклила означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно,присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный конденсированный гетероарилгетероциклил" означает указанную выше конденсированную гетероарилгетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота конденсированного гетероарилгетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота гетероарильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующегоN-оксида. Атом азота или серы гетероарильной или гетероциклильной части конденсированного гетероарилгетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, Sоксида или S,S-диоксида. Характерные примеры конденсированного гетероарилгетероциклила включают 2,3-дигидро-1H-пиррол[3,4-b]хинолин-2-ил,1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,7]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидробенз[b][1,6]нафтиридин-2-ил,1,2,3,4-тетрагидро-9 Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил,1,2,3,4-тетрагидро-9 Нпиридо[4,3-b]индол-2-ил,2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[3,4-b] индол-2-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,3-b]индол-3-ил, 1H-2,3,4,5-тетрагидроазепино[4,5-b]индол-2 ил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил,3,4-дигидро-2H-1-окса[4,b]диазанафталинил,4,5,6,7 тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридил,6,7-дигидро[5,8]диазанафталинил,1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро"Гетероароил" означает гетероарил-СО-группу, где гетероарильная группа принимает указанные выше значения. Характерные примеры гетероароильных групп включают тиофеноил, никотиноил, пиррол-2-илкарбонил, 1- и 2-нафтоил, пиридиноил и тому подобное."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из приблизительно 5-14 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменены гетероэлементом (элементами), отличными от углерода,например азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце. Термин гетероарил охватывает указанные выше конденсированный гетероарилциклоалкенил, конденсированный гетероарилциклоалкил, конденсированный гетероарилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероциклил, когда связь осуществляется через гетероарильную группу. "Замещенный- 14017556 гетероарил" означает указанную выше гетероарильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероарилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. Атом азота гетероарила может быть основным атомом азота, и может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида. Характерные примеры гетероарильной и замещенной гетероарильной групп включают пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил,тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил,бензотиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил,оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и тому подобное. Предпочтительной гетероарильной группой является пиразинил."Гетероарилазо" означает гетероарилазогруппу, где гетероарил и азогруппы принимают указанные значения."Гетероарилдиил" означает двухвалентную группу, полученную из гетероарила, где гетероарил принимает указанные значения. Характерным примером гетероарилдиильной группы является необязательно замещенный пиридиндиил."Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)-группу, где гетероарильная группа принимает указанные значения."Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему углеводородных колец из, приблизительно, 3-10 атомов углерода, предпочтительно, 5-10 атомов углерода,где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменен гетероэлементом (элементами), отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой, и которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Предпочтительно кольцо включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце, и такие предпочтительные размеры колец называются также "низшими". Термин гетероцикленил охватывает указанные выше конденсированный арилгетероцикленил и конденсированный гетероарилгетероцикленил, когда связь осуществляется через гетероцикленильную группу. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероцикленилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный гетероцикленил" означает указанную выше гетероцикленильную группу,замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота гетероцикленила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероцикленила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры азагетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридин,1,2-дигидропиридил, 1,4-дигидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2 имидазолинил, 2-пиразолинил и тому подобное. Характерные примеры оксагетероцикленильных групп включают 3,4-дигидро-2H-пиран, дигидрофуранил и фтордигидрофуранил. Характерным примером полициклической оксагетероцикленильной группы является 7-оксабицикло[2,2,1]гептенил. Характерные примеры моноциклических тиагетероцикленильных групп включают дигидротиофенил и дигидротиопиранил."Гетероциклил" означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему приблизительно из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 5-10 атомов углерода, где один или более атомов углерода в кольцевой системе заменены гетероэлементом (элементами), отличными от углерода, например, азотом, кислородом или серой. Предпочтительно кольцевая система включает 1-3 гетероатома. Предпочтительные размеры колец кольцевой системы соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называются также "низшими". Термин гетероциклил охватывает указанные выше конденсированный гетероциклил и конденсированный гетероарилгетероциклил, когда связь осуществляется через гетероциклильную группу. Использование аза-, окса- или тиа- в качестве приставки перед гетероциклилом означает, что, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствует в качестве входящего в кольцо атома. "Замещенный гетероциклил" означает указанную выше гетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 13), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. Атом азота гетероциклила может быть основным атомом азота. Атом азота или серы гетероциклила может быть также, необязательно, окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Характерные примеры моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное. как замещенный моноциклический азагетероциклил замещен непосредственно или через связующую группу по меньшей мере одним заместителем, который означает, или включает, или замещен указанной выше ароматической группой; например, такой как арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, ароил или его тиоксоаналог, гетероароил или его тиоксо-аналог, ароилокси, гетероароилокси, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, арилтио, гетероарилтио, арилдиазо, гетероарилдиазо, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NCO(O)-,Y1Y2NC(О)NY3-или Y1Y2NSO2- по меньшей мере один из Y1 и Y2 означает, включает или замещен арильной или гетероарильной группой. Предпочтительные связующие группы включают -С(О)-, -ОС(O)-, низший алкил, низший алкокси, низший алкенил, -O-, -S-, С(О)С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR80-, где R80 означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероциклил или гетероарил. В особенности предпочтительными мостиковыми группами являются -С(О)- и -ОС(О)-. "Замещенный полициклический азагетероциклил" означает указанную выше полициклическую азагетероциклильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения. "Замещенный полициклический азагетероцикленил" означает указанную выше полициклическую азагетероцикленильную группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Гетероциклилен" означает двухвалентную указанную выше гетероциклильную группу приблизительно из 4-8 атомов углерода. Предпочтительные размеры колец гетероциклилена соответствуют приблизительно 5-6 атомам в кольце; и такие предпочтительные размеры колец называются также как "низшие". Точки связывания по циклоалкиленовой группе включают 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-примеры связывания, где подходящая стереохимическая взаимосвязь точек связывания представляет собой либо цис, либо транс конфигурации. Характерные примеры гетероциклиленовых групп включают (1,1-, 1,2- или 1,3)пиперидинилен и (1,1- или 1,2-)тетрагидрофуранилен. "Замещенный гетероциклилен" означает указанную выше гетероциклиленовую группу, замещенную одним или более "заместителями кольцевой группы" (предпочтительно 1-3), которые могут быть одинаковыми или различными и принимают указанные выше значения."Неустойчивая к гидрированию аминозащитная группа" означает указанную выше аминозащитную группу, которая легко удаляется гидрированием, тогда как сравнительно устойчива к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к гидрированию аминозащитной группой является Cbz."Неустойчивая к гидрированию кислотная защитная группа" означает указанную выше кислотную защитную группу, которая легко удаляется гидрированием, тогда как сравнительно устойчива к другим реагентам. Предпочтительной неустойчивой к гидрированию кислотной защитной группой является бензил."Гигроскопичность" означает сорбцию, выражаемую в количестве поглощенной или удерживаемой воды, достаточном для влияния на физические и химические свойства вещества (Eds. J. Swarbrick and"Иминное производное глицинимида" означает иминное основание Шиффа на основе глицина, используемое в синтезе -аминокислот, как природных, так и неприродных. Функциональная группа иминного сложного эфира может содержать один или более асимметрических центров, которые могут усиливать стереоиндукцию во время процесса образования связи. В дополнение, такие иминные производные глицинимида могут быть нанесены на полимерные основы, что облегчает комбинаторный синтез. Иминные производные глицинимида могут быть получены конденсацией глицинового эфира с соответствующим кетоном в присутствии кислотного катализатора. Реакции способствует удаление воды. Иминные производные глицинимида хорошо известны в данной области и используются в реакции присоединения Михаэля, например, как описано в Guillena, G., et al, J. Отд. Chem. 2000, 65, 7310-7322, включенном в данное описание посредством ссылки. Конкретные примеры иминных производных глицинимида по изобретению включают соединения, выбранные из группы, описываемой формулами:R15 означает необязательно замещенную алифатическую группу;R16 означает кислотную защитную группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную алифатическую группу;R17 означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенную алифатическую группу,R18 означает водород, алкил или алкилтио; или необязательно замещенный арил;"Аддукт иминного производного глицинимида" означает соединение, образующееся при отщеплении -водорода относительно положения азота и карбонильной группы основания Шиффа, и используется для осуществления присоединения за счет образования связи. Конкретные примеры аддуктов иминного производного глицинимида по изобретению включают соединения, описываемые формулами, выбранными из группы где R14, R17 и R18 принимают значения, указанные в определении иминного производного глицинимида."N-оксисукцинимид" означает группу следующей структуры"N-оксид" означает группу следующей структуры"Пептидомиметический" означает полимер, включающий аминокислотные остатки, присоединенные друг к другу через амидные связи."Фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложный эфир, гидролизующийся in vivo,и включает те эфиры, которые легко распадаются в организме до исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, образованные фармацевтически приемлемыми алифатическими карбоновыми кислотами, в особенности, алкановыми, алкеновыми, циклоалкановыми и алкандионовыми кислотами, в которых каждая алкильная или алкенильная группа преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Характерные примеры сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты, этилсукциаты и тому подобное."Фармацевтически приемлемые пролекарства", как использовано в данном описании, означают те пролекарства соединений по изобретению, которые эффективны по разумной биологической оценке и пригодны для использования в контакте с клетками человека или других млекопитающих, не являясь излишне токсичными, вызывающими раздражение, аллергическую реакцию и тому подобное, соответствующие разумному соотношению польза/риск, и эффективные в целях предусмотренного применения, а- 17017556 также цвитерионные формы, где возможно, соединений по изобретению. Термин "пролекарство" означает соединения, которые подвергаются быстрому превращению in vivo, давая исходное соединение указанной выше формулы, например, за счет гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут быть быстро превращены путем метаболического расщепления in vivo, образуют класс групп, реакционноспособных по отношению к карбоксильной группе соединений по изобретению. Указанные группы включают, но, не ограничиваясь ими, такие группы, как алканоил (такой как ацетил, пропаноил, бутаноил и тому подобное), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил),алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), образующие сложные моноэфиры с дикарбоновыми кислотами (такими как янтарная) и тому подобное. Из-за легкости, с какой метаболически расщепляемые группы соединений по настоящему изобретению расщепляются in vivo, соединения, несущие такие группы, ведут себя как пролекарства. Соединения с метаболически расщепляемыми группами обладают тем преимуществом, что для них может быть характерна повышенная биодоступность, являющаяся результатом повышенной растворимости и/или скорости всасывания, обусловленных наличием в исходных соединениях метаболически расщепляемых групп. Подробный обзор представлен в Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods inPharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, включенных в данное описание посредством ссылок. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к сравнительно нетоксичным аддитивным солям соединений по настоящему изобретению с неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Указанные соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения или очистки соединений. В частности, аддитивные соли кислот могут быть получены взаимодействием очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Характерные примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат,пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат,тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептанат, лактобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-п-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты,этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и лаурилсульфонаты, и тому подобное. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66,1-19 (1977), включенный в данное описание посредством ссылки. Аддитивные соли оснований могут также быть получены взаимодействием очищенного соединения в форме кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделением полученной таким образом соли. Основноаддитивные соли включают соли фармацевтически приемлемых металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительны соли натрия и калия. Подходящие аддитивные соли неорганических оснований получают из оснований металлов, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция,гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и тому подобное. Подходящие аддитивные соли аминных оснований получают из аминов, обладающих достаточной основностью для образования стабильной соли, указанные аддитивные соли предпочтительно включают те амины,которые часто используются в химии лекарственных препаратов по причине их низкой токсичности и приемлемости для применения в области медицины. Указанные амины включают аммиак, этилендиамин,N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, Nэтилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например, лизин и аргинин, и дициклогексиламин, и тому подобное."Заместители кольцевой группы" означают заместители, присоединенные к ароматическим или неароматическим кольцевым системам, включающие: арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, циклилокси,арилокси, гетероарилокси, ацил или его тиоксоаналог, циклилкарбонил или его тиоксоаналог, ароил или его тиоксо-аналог, гетероароил или его тиоксоаналог, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, галоген, нитро, циано, карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH,-C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, Nметоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо 1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1 метилпиразолил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил,алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, циклилтио, арилтио, гетероарилтио, цик- 18017556 лил, арилдиазо, гетероарилдиазо, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- илиY1Y2NSO2-, где Y1, Y2 и Y3 независимо означают водород, алкил, арил или гетероарил, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2N-, один из Y1 и Y2 может означать указанные выше ацил, циклилкарбонил, ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил, арилоксикарбонил или гетероарилоксикарбонил, а другой из Y1 и Y2 принимает значения указанные выше, или в случае, когда заместитель означает Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(O)NY3- или Y1Y2NSO2-, Y1 и Y2 могут вместе с атомом N,через который связан каждый из Y1 и Y2, образовывать 4-7-членный азагетероциклил или азагетероцикленил. Когда кольцевая система является насыщенной или частично насыщенной, "заместители кольцевой группы" дополнительно включают метилен (Н 2 С=), оксо (O=) и тиоксо (S=). Кислотными/амидными заместителями циклических групп являются карбокси (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5 диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси 1-метилпиразолил и Y1Y2NCO-. Некислотными полярными заместителями циклических групп являются гидрокси, оксо (O=), тиоксо (S=), ацил или его тиоксоаналог, циклилкарбонил или его тиоксо-аналог,ароил или его тиоксоаналог, гетероароил или его тиоксоаналог, алкоксикарбонил, циклилоксикарбонил,арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, ацилокси, циклилкарбонилокси, ароилокси, гетероароилокси, алкилсульфонил, циклилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, циклилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, тиол, Y1Y2N-, Y1Y2NC(О)-, Y1Y2NC(O)О-,Y1Y2NC(О)NY3 - или Y1Y2NSO2-."Сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Физическая ассоциация включает образование водородной связи. В некоторых случаях сольват поддается выделению, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического соединения. Понятие "сольват" охватывает как фазу раствора, так и поддающиеся выделению сольваты. Характерные примеры сольватов включают гидраты, этаноляты, метаноляты и тому подобное. Варианты воплощения В дополнение к приведенному описанию изобретения ниже приводятся связанные с ним конкретные и предпочтительные варианты воплощения. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R0 означает связь. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда Ro означает дифторметилен. Отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R1 означает водород или необязательно замещенную низшую алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R1 означает водород или низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R1 означает водород. Отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R2 означает необязательно замещенную низшую алифатическую группу или необязательно замещенную моноциклическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R2 означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный моноциклический циклоалкил. Еще один отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R2 означает карбоксиметил, 1-карбокси-2-фенилэтил, циклопропил, циклобутил, 1-циклогексилэтил, 1-фенилэтил,бут-2-ил, 1-пирид-4-илэтил, пропен-3-ил или 3-метилбут-2-ил; более предпочтительно циклопропил. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R3 означает необязательно замещенный низшей алифатической группой метилен. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R3 означает необязательно замещенный галогеном низший (алкил или алкенил)метилен. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R3 означает пропилметилен, 2,2-дифторэтилметилен, 2,2,2-трифторметилен или пропен-3-илметилен; более предпочтительно R3 означает пропилметилен или 2,2-дифторэтилметилен; еще предпочтительней R3 означает пропилметилен. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R4 означает водород или необязательно замещенную низшую алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R4 означает водород или низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R4 означает водород. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R5 означает необязательно- 19017556 замещенный, содержащий низшую алифатическую группу метилен. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R5 означает необязательно (фенил, карбокси, карбоксамидо или алкоксикарбонил)замещенный низший (алкил или алкенил)метилен. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R5 означает метилметилен, изопропилметилен, трет-бутилметилен, бут-2-илметилен, бутилметилен, бензилметилен, 3 метилбутилметилен, 2-метилпропилметилен, карбоксиметилметилен, карбоксамидометилметилен, бензилоксикарбонилметилметилен, бензилоксикарбонилпропилметилен или фенилпропен-3-илметилен; более предпочтительно R5 означает изопропилметилен или трет-бутилметилен. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R6 означает водород или необязательно замещенную низшую алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R6 означает водород или низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R6 означает водород. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R7 означает необязательно замещенный низшей алифатической группой метилен, необязательно замещенный низшей циклической группой метилен или необязательно замещенный моноциклический (арил или гетероарил)метилен. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R7 означает необязательно замещенный низший алкилметилен, необязательно замещенный низший циклоалкилметилен или необязательно замещенный фенилметилен. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R7 означает метилметилен, изопропилметилен, н-пропилметилен, фенилметилен, циклогексилметилен, циклопентилметилен, трет-бутилметилен, втор-бутилметилен, циклогексилметилметилен или фенилметилметилен; более предпочтительным является изопропилметилен, циклогексилметилен, циклопентилметилен, третбутилметилен или втор-бутилметилен. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет также случай, когда каждый изR3, R5 и R7 означает монозамещенный метилен. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет также случай, когда R3 означает монозамещенный метилен при (S) конфигурации углерода, соединенного с -C(O)-R0-C(O)-NR1R2 группой. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R8 означает водород или необязательно замещенную низшую алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R8 означает водород или низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R8 означает водород. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает необязательно замещенную низшую алифатическую группу или необязательно замещенную моноциклическую ароматическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает необязательно (карбокси, (низший алкил)SO2NH-, (низший алкил)HNCO-, гидрокси, фенил, гетероарил или(низший алкил)ОС(О)NH-)замещенный низший алкил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил. Еще один предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает низший алкил, замещенный (моно или ди)МеОС(О)NH-; более предпочтительным является 1, 2 ди(MeOC(O)NH)этил или 1-(МеОС(O)NH)этил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает (карбокси, (низший алкил)HNCO- или тетразолил)замещенный низший алкил; более предпочтительно 3 карбоксипропил, 2-тетразол-5-илпропил, 3-(N-метилкарбоксамидо)пропил или 3-карбокси-2,2 диметилпропил; еще предпочтительней 3-карбоксипропил, 2-тетразол-5-илпропил или 3-(Nметилкарбоксамидо)пропил. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает необязательно замещенный низший алкил; более предпочтительным является 1-гидрокси-2 фенилэтил, метил, изопропил или трет-бутил; еще предпочтительней метил, изопропил или трет-бутил. Еще один предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 выбирают из группы, включающей Еще один предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R9 означает пиразинил. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R10 означает водород или необязательно замещенную низшую алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R10 означает водород или низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R10 означает водород. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда щенный моноциклический азагетероциклил, означает замещенный пирролидинил., как заме Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда, как заме щенный моноциклический азагетероциклил, означает необязательно замещенный, где Ar означает R2, который включает ароматическую группу; более пред почтительным является необязательно замещенный, еще предпочтительней необязательно заме. Еще более предпочтительный необязательно замещенный Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда 017556 необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, означает необязательно замещенный. Более предпочтительным является необязательно замещенный Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда как необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, означает необязательно замещенный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда как необязательно замещенный по. лициклический азагетероциклил, означает необязательно замещенный Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда -С(О)-N(R4)-R3 связана -углеродом с атомом азота.C(О)R0C(O)NR2R1 группа, присоединенная к Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда L означает -С(О)или -ОС(О)-. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда n равно 0. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда n равно 1. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R11 означает-CO2R13. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R12 означает. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R13 означает необязательно замещенную алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R13 означает алкильную группу. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R13 означает низший алкил. Еще один предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R13 означает метил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R14 означает-CO2R16. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R15 означает алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R15 означает низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R15 означает метил. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R16 означает необязательно замещенную алифатическую группу. Другой отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R16 означает алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R16 означает низший алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R16 означает третBu. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R17 означает необязательно замещенный арил.- 22017556 Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R17 означает фенил. Отдельный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R18 означает необязательно замещенный арил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда R18 означает фенил. Особый вариант осуществления изобретения составляет случай, когда p0 выбирают из группы,включающей ВОС, CBz и -CO2 алкил. Предпочтительный вариант осуществления изобретения составляет случай, когда р 0 означает ВОС. Понятно, что данное изобретение охватывает все уместные комбинации указанных выше отдельных и предпочтительных группировок. Отдельные соединения по изобретению выбирают из группы соединений, обозначенных последовательно от А до FH, включающей