Полимерные конъюгаты индолокарбазола и его производных

ПОЛИМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ ИНДОЛОКАРБАЗОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относится к новым полимерным конъюгатам K-252a и его производных формулы (II) и их применению для получения фармацевтической композиции для предупреждения, облегчения и лечения киназассоциированных патологий. В частности, настоящее изобретение относится к предупреждению, облегчению и лечению HMGB1-ассоциированных патологий. В определенном аспекте изобретение относится к применению новых полимерных конъюгатов K-252a и его производных при получении фармацевтической композиции, применимой для предупреждения, облегчения и лечения неврологических расстройств, невропатий и нейродегенеративных расстройств центральной и периферической нервных систем. В другом предпочтительном аспекте изобретение относится к применению полимерных конъюгатов при получении фармацевтической композиции, применимой для предупреждения, облегчения и лечения кожных патологий, в частности кожных патологий, ассоциированных с избыточной пролиферацией кератиноцитов, в частности псориаза. В еще одном аспекте изобретение относится к применению полимерных конъюгатов для предупреждения, облегчения и лечения боли, связанной с NGF. Конкретнее, настоящее изобретение относится к полимерному конъюгату K-252a и его производных формулы (II), когда полимер представляет собой полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль. Траверса Сильвио, Баньод Раффаелла, Бароне Доменико, Бертирионе Рава Росса Луиза, Фумеро Сильвано, Майнеро Валентина, Маркони Алессандра (IT), Одерда Сецилия (CH), Пинчелли Карло, Лоренцетто Кьяра, Беккария Лука (IT) 017318 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым полимерным конъюгатам индолокарбазола и его производных (K-252a) и их применению для получения фармацевтической композиции для предупреждения,облегчения и лечения киназассоциированных патологий. В частности, настоящее изобретение относится к предупреждению, облегчению и лечению HMGB1-ассоциированных патологий. В определенном аспекте изобретение относится к применению новых полимерных конъюгатов K-252a и его производных при получении фармацевтической композиции, применимой для предупреждения, облегчения и лечения неврологических расстройств, невропатий и нейродегенеративных расстройств центральной и периферической нервной системы. В другом предпочтительном аспекте изобретение относится к применению полимерных конъюгатов при получении фармацевтической композиции, применимой для предупреждения,облегчения и лечения кожных патологий, в частности кожных патологий, ассоциированных с избыточной пролиферацией кератиноцитов, в частности псориаза. В еще одном аспекте изобретение относится к применению полимерных конъюгатов для предупреждения, облегчения и лечения боли, связанной сNGF. Конкретнее, настоящее изобретение относится к полимерному конъюгату K-252a и его производным, когда полимер представляет собой полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль. Уровень техникиK-252a представляет собой липофильный алкалоид, впервые выделенный из почвенных грибов sp.K-252a существенно ингибирует протеинкиназу С (РКС), которая играет центральную роль в регуляции клеточных функций и обладает различной активностью, такой как ингибирование сокращения гладких мышц (Jpn. 3. Pharmocol., 43 (suppl.): 284, 1987), ингибирование секреции серотонина (Yamada etal., Biochem. Biophys. Res. Commun., 144: 35-40, 1987), ингибирование элонгации нервных трубок(neuraxone) (Koizumi et al., J. Neurosci. Res., 8: 715, 1988), ингибирование высвобождения гистамина (Morita et al., Allergy, 43: 100-104, 1988), ингибирование киназы легкой цепи миозина гладких мышц (Nakanishi et al., J. Biol. Chem., 263: 6215-6219, 1988), противовоспалительным действием (Papp et al., ActaPhysiol. Hung., 80: 423-425, 1992), действием на выживание клеток (Glicksman et al., J. Neurochem., 64: 1502-1512, 1995) и т.д. Также раскрыто в Grove et al., Exp. Cell Res., 1993: 175-182, 1991, что K-252a обладает активностью ингибирования продуцирования IL-2. Также осуществлен полный синтез K-252a(Wood et al., J. Am. Chem. Soc., 117: 10413-10414, 1995). Фактор роста нервной ткани (NGF) является самым охарактеризованным нейротрофином и требуется для нормального развития и функционирования некоторых сенсорных и холинергических нейронов(Levi-Montalcini, Annu. Rev. Neurosci., 5: 341-362, 1982). Высокоаффинные нейротрофные рецепторы trk включают семейство белков, состоящее из trkA, trkB и trkC (Knusel et al., J. Neurochem., 59: 715-722,1992). Члены указанного семейства рецепторов представляют собой мембранассоциированные белки,которые обладают тирозинкиназной активностью. Взаимодействие лиганда нейротрофина с trk вызывает фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в рецепторе. Фосфорилирование trk является реакцией немедленного типа на связывание нейротрофина. Это является абсолютным требованием для активации клеткой ферментативных каскадов реакций, регулирующих функциональные реакции на нейротрофины (Klein et al., Cell, 65: 189-197, 1991; Lamballe et al., Cell, 66: 967-979, 1991). K-252a является ингибитором некоторых ферментов, в том числе trk. Согласно такому действию K-252a блокирует опосредуемое NGF выживание клеток в некоторых клеточных анализах in vitro (Koizumi et al., J. Neurosci., 8: 715-721, 1988; Doherty et al., Neurosci. Lett., 96: 1-6, 1989; Matsuda et al., Neurosci. Lett., 87: 11-17, 1988),так как он влияет на состояние фосфорилирования. В литературе показан лечебный потенциал K-252a и его производных, таких как, например,бисэтилтиометилсодержащий аналог СЕР-1347, при нейродегенеративных заболеваниях (Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol, 2004, 44: 451-74; Neurochem. Int., 2001, Nov.-Dec., 39(5-6): 459-86; Neuroport, 2000,Nov. 9, 11(16): 3453-6; Neuroscience, 1998, Sep., 86(2): 461-72; Brains Res., 1994, Jul. 4, 650(1): 170-4). Кератиноциты - ключевой клеточный компонент как гомеостаза, так и патофизиологических процессов в коже, секретируют ряд цитокинов и стимулируются некоторыми факторами роста. NGF синтезируется в коже и существенно стимулирует пролиферацию нормальных кератиноцитов человека в культуре в зависимости от дозы. Такой эффект можно предупредить добавлением K-252a, который является специфическим ингибитором высокоаффинных рецепторов NGF (trk), причем таким образом предпола-1 017318 гается, что действие NGF на кератиноциты человека опосредуется высокоаффинным рецептором NGF. Таким образом, NGF может действовать как цитокин в коже человека и принимать участие в расстройствах пролиферации кератиноцитов (Pincelli et al., J. Invest. Dermatol., 103: 13-18, 1994). Интенсивно исследуются нейрогенное воспаление и роль NGF при псориазе. Существуют повышенные уровни NGF в кератиноцитах и стимуляция рецептора NGF в кожных нервах псориатических бляшек. NGF может влиять на все заметные патологические события, отмеченные при псориазе, такие как пролиферация кератиноцитов, ангиогенез, Т-клеточная активация, экспрессия факторов адгезии, пролиферация кожных нервов и стимуляция нейропептидов. В исследовании двойным слепым методом роль NGF и рецептора NGF при псориазе определялась в системе in vivo с использованием модели псориаза мышиного тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) - кожи человека. Псориатические бляшки, трансплантированные мышам с SCID, обрабатывали K-252a. Картина псориаза значительно улучшалась после 2 недель лечения (Raychaudhuri et al., J. Invest. Dermatol., 122: 812-819, 2004). Также сообщалось, что NGF принадлежит критическая роль в генерации боли и гипералгезии при некоторых состояниях с острой и хронической болью. Экспрессия NGF высока в поврежденных и воспаленных тканях, и активация тирозинкиназы рецептора NGF trkA на ноцицептивных нейронах включает и потенцирует боль с передачей сигналов по многим механизмам. Ожидается, что NGF-антагонизм является высокоэффективным терапевтическим подходом при многих болевых состояниях и свободен от вредных действий традиционных аналгезирующих лекарственных средств [Hefti F.F. et al., Trends Pharmacol.Sci. (2006), 27: 85-91]. Данные показывают, что для ноцицептивных действий NGF требуются рецепторыtrkA. Большинство ингибиторов рецепторной тирозинкиназы блокирует связывание АТФ с каталитическим тирозинкиназным доменом [Madhusudan S. et al., Clin. Biochem. (2004), 37: 618-635]. Алкалоид K252a ингибирует передачу сигнала trk с высоким эффектом и аттенюирует гиперчувствительность на животной модели панкреатической боли [Winston J.H. et al., J. Pain (2003), 4: 329-337]. Однако K-252a не обладает селективностью в отношении trkA, так как он является сильным ингибитором нескольких киназ. Это означает, что K-252a, возможно, оказывает различное вредное действие, которое не имеет отношения к ингибированию trkA. В заявке на патент WO 2005/014003 описывается применение ингибиторов тирозинкиназы микробного происхождения, принадлежащих к семейству K-252, для получения местных лекарственных средств, способных ингибировать избыточную пролиферацию кератиноцитов, характерную для расстройств, таких как псориаз и кожные опухоли. В заявке РСТ/ЕР 2005/008258 раскрывается применение K-252a и его производных при предупреждении и лечении HMGB1-ассоциированных патологий. HMGB1 представляет собой провоспалительный хемокин, высвобождаемый некротическими и погибающими клетками, приводящий к воспалительному цитокинному каскаду при некоторых патологиях человека. В предпочтительном воплощении вышеуказанных заявок на патент США описывается новое применение K-252a и его производных в качестве лечебного средства для предупреждения и лечения рестеноза. K-252a фактически обладает способностью блокирования/ингибирования вызываемых HMGB1 миграции и пролиферации клеток артериальных гладких мышц - событий, которые оба являются основой образования рестеноза. С этой целью K-252a и его производные нагружают путем связывания, заливки или адсорбции как покрытие на поверхности на медицинском устройстве, в частности на стенде, для того, чтобы иметь активное средство, высвобождаемое in situ. Кроме самого K-252a синтезированы различные производные K-252a и испытаны на биологическую активность. Как пример, производное K-252a СЕР 1347 сохраняет нейрозащитные свойства, но не ингибирует trkA. Показано, что СЕР 1347 непосредственно ингибирует MAPKKK, в том числе MLK3(Roux et al., J. Biol. Chem., 277: 49473-49480, 2002). Другое производное K-252a КТ 5926 исследовано против репликации вируса везикулярного стоматита (VSV) в клетках BHK-21 (Kim et al., Biol. Pharm. Bull.,21: 498-505, 1998). Известно, что аналоги K-252a с консервативными заменами в С 3' сохраняют действенность против ряда киназ (Schneider et al., Org. Lett., 7: 1695-1698, 2005). Эффективности системно вводимых лекарственных средств могут препятствовать in vivo такие факторы, как плохая устойчивость при физиологическом рН и быстрая элиминация клубочковой фильтрацией в почках, клеточный клиренс и метаболизм. Во многих случаях такие неблагоприятные действия препятствуют эффективному терапевтическому применению таких средств. Успешной стратегией для улучшения как эффективности, так и длительности действия лекарственных средств и для снижения возможного токсикологического действия является ковалентное связывание биологически активного вещества с различными полимерами. Одним из таких полимеров, который наиболее часто используют для улучшения фармакологических и токсикологических свойств активного вещества, является полиалкиленоксид полиэтиленгликоль, сокращенно ПЭГ (PEG). Полимеры полиэтиленгликоли (ПЭГ), которые являются амфифильными, нетоксичными и иммунологически инертными, можно конъюгировать с фармацевтическими средствами для манипуляции с рядом фармакокинетических и токсикологических свойств. В сфере доставки лекарственных средств производные ПЭГ широко применяют при ковалентном присоединении (т.е. при "ПЭГилировании") к белкам для того, чтобы уменьшить иммуногенность, протеолиз и почечный клиренс и увеличить раствори-2 017318 мость (Zalipsky, Adv. Drug Del. Rev., 16: 157-182, 1995). Подобным образом ПЭГ присоединяют к низкомолекулярным относительно гидрофобным лекарственным средствам для того, чтобы снизить токсичность, изменить биораспределение и увеличить растворимость. Пэгилированные фармацевтические средства могут быть более эффективными, чем немодифицированные исходные лекарственные средства в силу свойств ПЭГ, которые придаются конъюгатам (Molineux, Pharmacotherapy, 23: 3S-8S, 2003). Сущность изобретения Целью настоящего изобретения стало использование особых свойств некоторых полимеров, в частности полиэтиленгликоля (ПЭГ), для того, чтобы разработать терапевтически применимые формы для введения членов класса индолокарбазолов. Настоящее изобретение также относится к новым полимерным конъюгатам членов класса индолокарбазолов. Целью авторов изобретения стало получение через модификацию ПЭГ улучшенных фармакокинетических и токсикологических характеристик конъюгированного с полимером индолокарбазола. Более того, средоточием изобретения также было изменение профиля активности и/или токсичности новых конъюгированных соединений. Одной из конкретных проблем, лежащих в основе настоящего изобретения, было использование особых свойств некоторых полимеров, в частности ПЭГ, для того, чтобы разработать формы для введения K-252a, которые позволяют получить улучшенные фармакокинетические и токсикологические характеристики, причем достигается наилучшая биодоступность K-252a или его производного при различных возможных способах применения. В определенном аспекте настоящего изобретения задачей является использование свойств полимера для того, чтобы достичь, в случае местного введения, желательной абсорбции K-252a или его производного и, следовательно, уменьшения и даже устранения возможной системной токсичности и/или побочного действия. Настоящее изобретение также относится к новым полимерным конъюгатам членов класса индолокарбазолов и, в частности, K-252a или его производных, их получению и их применению, когда полимерный конъюгат имеет повышенную растворимость в воде, улучшенное фармацевтическое исполнение,улучшенные фармакокинетику и биодоступность и/или пониженную токсичность и/или иммуногенность по сравнению с неконъюгированными индолокарбазолами или соединением K-252a либо его производными. В конкретном предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к полимерному конъюгату K-252a или его производного, его получению и его применению, когда после местного введения системная абсорбция ограничена, и, следовательно, системная токсичность и/или побочное действие уменьшается или даже устраняется. Следовательно, первый аспект настоящего изобретения относится к полимерному конъюгату индолокарбазола общей формулы (II)(а) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, гидрокси, С 1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным С 1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом,амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой, и где R1 и R2 являются одинаковыми или различными остатками и каждый выбран, независимо, из группы, состоящей из:a) водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси,C1-6 алкоксикарбонила, ацила, нитро, карбамоила, C1-6 алкиламинокарбонила, -NR5R6, где R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незаме-3 017318 щенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенногоC6-14 арила, замещенного или незамещенного С 3-13 гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, замещенного или незамещенного С 7-15 аралкила, замещенного или незамещенного C1-6 алкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного С 6-14 ариламинокарбонила, C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, C1-6 ацила, или R5 и R6 объединен с атомом азота из гетероциклической группы;(iii) -SR7, где R7 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С 6-14 арила, замещенного или незамещенного С 3-13 гетероарила,содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, замещенного или незамещенного С 7-15 аралкила, -(CH2)aCO2R10 (где а равен 1 или 2 и где R10 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6 алкила) и -(CH2)aCO2NR5R6;(iv) -OR8, -OCOR8, где R8 выбран из водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С 6-14 арила, замещенного или незамещенного С 3-13 гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О;d) -(CH2)dCHR11CO2R12 или -(CH2)dCHR11CONR5R6, где d равен 0-5, R11 представляет собой водород,-CONR5R6 или -CO2R13, где R13 представляет собой водород или замещенный или незамещенныйC1-6 алкил и R12 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил;e) -(CH2)kR14, где k равен 2-6 и R14 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный С 6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3-13 гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, -COOR15, -OR15 (где R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкинил, замещенный или незамещенный C6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3-13 гетероарил,содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, или C1-6 ацил), -SR7 (где R7 имеет значения, указанные выше), -CONR5R6, -NR5R6 (где R5 и R6 имеют значения, указанные выше) или -N3;f) -CH=CH(CH2)mR16, где m равен 0-4 и R16 представляет собой водород, замещенный или незамещенный С 1-6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С 6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3-С 13 гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, -COOR15, -OR15 (где R15 имеет значения, указанные выше), -CONR5R6 или -NR5R6 (где R5 и R6 имеют значения, указанные выше);(i) -CH2OR22, где R22 представляет собой три(C1-6 алкил)силил, в котором три C1-6 алкильные группы являются одинаковыми или различными, или где R22 имеет значения, указанные для R8;C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкинил или амино;W1 и W2 представляют собой, независимо, водород, гидрокси или W1 и W2 вместе представляют кислород; где полимер выбран из полиалкиленгликоля, полиалкиленоксида, полиакриловой кислоты, полиакрилата, полиакриламида или его N-алкилированного производного, полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиэтилакриловой кислоты, полиэтилакрилата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислоты,декстрана, хитозана или полиаминокислоты,а также его фармацевтически приемлемой соли, характеризующемуся тем, что соединение формулы (II) имеет по меньшей мере одну функциональную группу, представляющую собой гидрокси, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, карбокси, C1-С 6 алкоксикарбонил, амино, С 1 С 6 алкиламино, С 1-С 6 алкиламинокарбонил и/или оксим, через которую коньюгирован полимер. Предпочтительно в полимерном коньюгате Rc и Rd представляют собой:(a) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, гидрокси, С 1-6 алкокси, карбокси или С 1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,-4 017318C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. Особенно предпочтительно в полимерном конъюгате по изобретению Rc и Rd представляют собой:(а) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси,карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. Более предпочтителен полимерный коньюгат, где Rc и Rd представляют собой:(a) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-6 алкинила, гидрокси, С 1-6 алкокси, карбокси или С 1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из числа Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси,карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. Другой аспект изобретения касается полимерного конъюгата общей формулы (III)X представляет -L1-Х' и Y представляет -L2-Y', где по меньшей мере один из X' и Y' представляет собой полимер или линейный либо разветвленный остаток, который связан через L1 и/или L2 с тетрагидрофурановым циклом соединения формулы (III); L1 и/или L2 представляют собой ковалентную химическую связь или линкерную группу; если Y' представляет собой полимер и X' не является полимером, L1 представляет собой ковалентную химическую связь, а X' выбирают из группы, состоящей из:(iii) -NR19R20, где R19 или R20, каждый независимо, выбран из водорода, С 1-6 алкила, С 2-6 алкенила,С 2-6 алкинила, или R19 или R20 представляют собой, независимо, остаток -аминокислоты, в котором исключена гидроксигруппа карбоксильной группы, или R19 или R20 объединен с атомом азота с образованием С 3-13 гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из N, S или О; и(c) -CH=N-R21, где R21 представляет собой гидрокси, C1-6 алкокси, амино, гуанидино или имидазолиламино; если X' представляет собой полимер и Y' не является полимером, L представляет собой ковалентную химическую связь, a Y' выбран из гидрокси, С 1-6 алкокси, С 6-14 аралилокси или C1-6 ацилокси;-5 017318 а также его фармацевтически приемлемую соль, характеризующегося тем, что соединение формулы (III) имеет по меньшей мере одну функциональную группу, представляющую собой гидрокси, замещенный С 1-С 6 алкокси,карбокси,C1-С 6 алкоксикарбонил,амино,или незамещенный С 1-С 6 алкил,С 1-С 6 алкиламино, С 1-С 6 алкиламинокарбонил и/или оксим, через которую коньюгирован полимер. Полимер для полимерного конъюгата по изобретению выбирают из полиэтиленгликоля (ПЭГ) или метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ), при этом полимер имеет молекулярную массу от 100 до 100000 Д,предпочтительно от 200 до 50000 Д; ПЭГ или мПЭГ со средней молекулярной массой 2000 или 5000 Д; ПЭГ или мПЭГ со средней молекулярной массой 550 или 1100 Д. В полимерном конъюгате по изобретению ковалентная химическая связь между полимером и соединением формулы (II) является ковалентной химической связью, а в случае соединения формулы (III)L1 и/или L2 выбирают из карбаматной, простой эфирной, сложноэфирной, углеродной, амидной и/или аминной связи. Предпочтительно в полимерном конъюгате по изобретению R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода, Y' представляет собой полимер и X' представляет собой метоксикарбонил или карбоксил. В конкретном случае L2 представляет собой простую эфирную или карбаматную связь. В другом случае в полимерном конъюгате R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода,X' представляет собой полимер и Y' представляет собой гидрокси. В еще одном аспекте изобретения L1 представляет собой аминную или амидную связь. Полимерный коньюгат по изобретению может быть использован в качестве активного вещества для лекарственного средства, которое может быть местным лекарственным средством или лекарственным средством для системного лечения. В еще одном аспекте изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один полимерный конъюгат по изобретению, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями и/или добавками. Эта фармацевтическая композиция может быть использована для диагностического применения или для лечебного применения. Другой аспект изобретения касается применения полимерного конъюгата по изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения HMGB1 ассоциированных патологий.HMGB1-ассоциированными патологиями являются стеноз, рестеноз, атеросклероз, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, опухоли, инфекционные заболевания, сепсис, острое воспаление легких, красная волчанка, нейродегенеративные заболевания, заболевания центральной и периферической нервной системы и рассеянный склероз. В частности, HMGB1-ассоциированными патологиями являются стеноз или рестеноз. Еще один аспект изобретения касается полимерного конъюгата, обратимо иммобилизованного на поверхности медицинского устройства. Другой аспект изобретения касается применения полимерного конъюгата по изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения неврологических расстройств, невропатий и нейродегенеративных расстройств центральной и периферической нервной систем, в том числе для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения кожных патологий. Кожные патологии, которые подходят для лечения, характеризуются гиперпролиферацией кератиноцитов. В частности, кожными патологиями являются псориаз, атопический дерматит, хроническая экзема,акне, красный волосистый питириаз, келоиды, гипертрофированные рубцы и опухоли кожи. Предпочтительно кожной патологией является псориаз. Еще один конкретный аспект изобретения касается применения полимерного конъюгата по любому изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения связанной с NGF боли и гипералгезии. Лекарственное средство по изобретению предназначено для местного введения, которое предпочтительно осуществляется в форме липосом. В другом аспекте изобретение касается применения полимерного конъюгата по изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, синдрома системной воспалительной реакции, реперфузионного повреждения после пересадки, сердечно-сосудистых аффектаций, акушерских и гинекологических заболеваний, инфекционных заболеваний, аллергических и атопических заболеваний, солидных и ликвидных опухолевых патологий, болезней отторжения трансплантата, врожденных заболеваний, кожных болезней, неврологических заболеваний, кахексии, болезней почек, состояний ятрогенной интоксикации,метаболических и идиопатических заболеваний и болезней глаз. Предпочтительно полимерный конъюгат применяют для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения болезни Бехчета, синдрома Шегрена, васкулита, увеита, ре-6 017318 тинопатии. Это лекарственное средство предназначено для системного введения. Соединения (II) содержат по меньшей мере одну функциональную группу, с которой конъюгируется полимерная группа, предпочтительно расположенную в радикале Rc и/или Rd. Конъюгат может содержать одну или несколько полимерных групп, например одну, две, три или больше полимерных групп. Предпочтительно соединения-конъюгаты по настоящему изобретению содержат одну полимерную группу. 3-7-членная циклическая группа, предпочтительно циклическая углеводородная группа, связывается с индолокарбазолом путем присоединения к одному из атомов азота индола или присоединения к обоим атомам азота индола индолокарбазольной структуры. Следовательно, присоединение может включать один индольный цикл или два индольных цикла и предпочтительно обеспечивается одной или двумя Nгликозидными связями. Предпочтительно 3-7-членная циклическая группа, предпочтительно циклическая углеводородная группа, замещена фурано или замещенной пираногруппой. Следовательно, предпочтительные конъюгированные с полимерами соединения представляют собой циклофуранозилированные индолокарбазолы или циклопиранозилированные индолокарбазолы. Предпочтительные циклофуранозилированные индолокарбазолы, которые согласно изобретению конъюгируют с полимерной группой, можно выбрать из числа K-252a, K-252b, ICP-1. Предпочтительные циклопиранозилированные индолокарбазолы можно выбрать из числа стауроспорина, K-252d, TAN-1030a, RK-286c, MLR-52, ребекцамицина, UNC-01, UNC02 и RK-1409 В. По меньшей мере одну полимерную группу конъюгируют с соединением формулы (II) ковалентной химической связью для того, чтобы получить устойчивый конъюгат. В частности, полимерную группу связывают с соединениями общей формулы (II) путем присоединения по функциональной группе, выбранной из числа гидрокси, амино, карбокси, алкоксикарбонила или аминокарбонила. В весьма предпочтительном воплощении изобретения полимерную группу присоединяют к соединению общей формулы(II) по одному из остатков Rc и Rd, особенно предпочтительно по циклической углеводородной группе,идентифицированной остатками Rc и Rd. Полимерная группа соединения изобретения так же, как и предпочтительная химическая связь, которой полимер можно присоединить к индолокарбазолу формулы (II),описаны ниже. Низший алкил, когда используется один или в сочетании с другими группами, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-5,предпочтительнее 1-4 и особенно предпочтительно 1-3 или 1-2 атома углерода. Указанные группы включают, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,амил, изоамил, неопентил, 1-этилпропил, гексил и подобные группы. Низшая алкильная группа в группах "низший алкокси", "низший алкоксикарбонил","низший алкиламинокарбонил", "низший гидроксиалкил" и "три(низший алкил)силил" имеет те же значения, что и "низшая алкильная группа", определение которой дается выше. Низшие алкенильные группы определяются как (С 2-С 6)алкенильные группы, которые могут быть линейными или разветвленными и могут находиться в Z- или Е-форме. Такие группы включают винил,пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, (Z)-2-пентенил, (E)-2-пентенил, (Z)-4-метил-2 пентенил, (Е)-4-метил-2-пентенил, пентадиенил, например 1,3- или 2,4-пентадиенил, и подобные группы. Более предпочтительными (С 2-С 6)алкенильными группами являются (С 2-С 5)-, (С 2-С 4)алкенильные группы и даже более предпочтительными (С 2-С 3)алкенильные группы. Низшие алкинильные группы относится к (С 2-С 6)алкинильным группам, которые могут быть линейными или разветвленными и включают этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2 пентинил, 3-метил-1-пентинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил и подобные группы. Более предпочтительными (С 2-С 6)алкинильными группами являются (С 2-С 5)-, (С 2-С 4)алкинильные группы и даже более предпочтительными (С 2-С 3)алкинильные группы. Арильные группы относятся к (С 6-С 14)арильным группам, которые содержат от 6 до 14 циклических атомов углерода. Такие группы могут являться моно-, би- или трициклическими и конденсированными циклами. Предпочтительные арильные группы включают фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил и подобные группы. Арильная часть "арилкарбонильных" и "ариламинокарбонильных" групп имеет те же значения, какие указаны выше. Гетероарильные группы могут содержать 1-3 гетероатома, выбранных независимо из числа атомов азота, серы или кислорода, и указанный термин относится к (С 3-С 13)гетероарильным группам. Указанные группы могут быть моно-, би- или трициклическими. (С 3-С 13)Гетероарильные группы по настоящему изобретению включают гетероароматические и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические группы. Такие гетероциклические группы могут являться моноциклическими, бициклическими, трициклическими. Предпочтительными 5- или 6-членными гетероциклическими группами являются тиенил,фурил, пирролил, пиридил, пиранил, морфолинил, пиразинил, метилпирролил и пиридазинил. (С 3 С 13)Гетероарил может представлять собой бициклическую гетероциклическую группу. Предпочтительными бициклическими гетероциклическими группами являются бензофуранил, бензотиенил, индолил,имидазолил и пиримидинил. Наиболее предпочтительными (С 3-С 13)гетероарильными группами являются-7 017318 фурил и пиридил. Низший алкокси включает алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5, предпочтительнее 1-4 и особенно предпочтительно 1-3 или 1-2 атома углерода, и могут быть линейными или разветвленными. Такие группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и подобные группы. Ацил включает низшие алканоилы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5, от 1 до 4, от 1 до 3 или 1-2 атома углерода, и могут быть линейными или разветвленными. Такие группы включают предпочтительно формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, третичный бутирил,пентаноил и гексаноил. Ацильная группа в группе "ацилокси" имеет те же значения, какие указаны выше. Галоген включает фтор, хлор, бром, йод и подобное. Аралкильная группа относится к (С 7-С 15)аралкилу, где алкильная группа замещена арилом. Алкильную группу и арил можно выбрать из числа (С 1-С 6)алкильных групп и (С 6-С 14)арильных групп,имеющих значения, указанные выше, где общее число атомов углерода составляет от 7 до 15. Предпочтительными (С 7-С 15)аралкильными группами являются бензил, фенилэтил, фенилпропил, фенилизопропил, фенилбутил, дифенилметил, 1,1-дифенилэтил, 1,2-дифенилэтил. Аралкильная часть "аракилокси" групп имеет те же значения, какие указаны выше. Замещенные низшие алкильные, алкенильные и алкинильные группы содержат 1-3 выбранных независимо заместителя, таких как низший алкил, гидрокси, низший алкокси, карбоксил, низший алкоксикарбонил, нитро, галоген, амино, моно- или ди(низший алкил)амино, диоксолан, диоксан, дитиолан и дитион. Низшая алкильная группа-заместитель замещенных низших алкильных, алкенильных и алкинильных групп и низшая алкильная группа заместителей низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила и моно- или ди(низший алкил)амино замещенных низших алкильных, алкенильных и алкинильных групп имеет те же значения, что и "низший алкил", определение которому дается выше. Замещенные арильные, замещенные гетероарильные и замещенные аралкильные группы все имеют 1-3 выбранных независимо заместителя, таких как низший алкил, гидрокси, низший алкокси, карбокси,низший алкоксикарбонил, нитро, амино, моно- или ди(низший алкил)амино и галоген. Низшая алкильная группа заместителей низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила и моно- или ди(низший алкил)аминогрупп имеет те же значения, что и низший алкил, определение которому дается выше. Гетероциклическая группа, образованная R5 и R6, объединенных с атомом азота, включает пирролидинил, пиперидинил, пиперидино, морфолинил, морфолино, тиоморфолино, N-метилпиперазинил,индолил и изоиндолил.-Аминокислотные группы включают группы, образованные от глицина, аланина, пролина, глутаминовой кислоты и лизина, которые могут находиться в L-форме, D-форме или в форме рацемата. Предпочтительно R1 и R2 выбирают независимо из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро,-СН 2 ОН, -(CH2)kR14, -CH=CH(CH2)mR16, -OC(CH2)nR15, -CO(CH2)jR4, где R4 представляет собой -SR7,СН 2 О-(замещенный или незамещенный низший алкил) (где замещенный низший алкил представляет собой предпочтительно метоксиметил, метоксиэтил или этоксиметил), -NR5R6. В указанных выше предпочтительных значениях R1 и R2 остаток R14 выбирают предпочтительно из числа фенила, пиридила, имидазолила, тиазолила, тетразолила, -COOR15, -OR15 (где R15 выбирают предпочтительно из числа водорода, метила, этила, фенила или ацила), -SR7 (где R7 выбирают предпочтительно из числа замещенного или незамещенного низшего алкила, 2-тиазолина и пиридила) и -NR5R6(где R5 и R6 выбирают предпочтительно из числа водорода, метила, этила, фенила, карбамоила и низшего алкиламинокарбонила). Кроме того, остаток R16 выбирают предпочтительно из числа водорода, метила,этила, фенила, имидазола, тиазола, тетразола, -COOR15, -OR15 и -NR5R6 (где остатки R15, R5 и R6 имеют предпочтительные значения, указанные выше). В указанных выше предпочтительных значениях R1 и R2 остаток R7 выбирают предпочтительно из группы, состоящей из замещенного или незамещенного низшего алкила, замещенного или незамещенного фенила, пиридила, пиримидинила, тиазола и тетразола. Кроме того, k предпочтительно равен 2, 3 или 4, j предпочтительно равен 1 или 2, m и n предпочтительно равны независимо 0 или 1. Предпочтительно R3 представляет собой водород или ацетил, наиболее предпочтительно водород. Предпочтительно каждый из W1 и W2 представляет собой водород. Когда Y' представляет собой полимер, а X' не является полимером, X' предпочтительно выбирают из числа карбокси, гидроксиметила или низшего алкоксикарбонила, причем особенно предпочтительными являются метоксикарбонил и карбоксил. Когда X' представляет собой полимер, a Y' не является полимером, Y' предпочтительно выбирают из числа гидрокси или ацетилокси, наиболее предпочтительно гидрокси. Весьма предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к соединению K-252a,конъюгированному с полимером в положении X и/или Y. Поэтому в весьма предпочтительном воплощении настоящего изобретения полимерный конъюгат формулы (III) представлен соединением, в которомR1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода и по меньшей мере один из X' и Y' представляет-8 017318 собой полимер, где если Y' представляет собой полимер, а X' не является полимером, X' представляет собой метоксикарбонил, и если X' представляет собой полимер, a Y' не является полимером, Y' представляет собой гидрокси. Весьма предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к соединению K-252b,конъюгированному с полимером в положении X и/или Y. Поэтому в весьма предпочтительном воплощении настоящего изобретения полимерный конъюгат формулы (III) представлен соединением, в которомR1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода и по меньшей мере один из X и Y' представляет собой полимер, где если Y' представляет собой полимер, а X' не является полимером, X' представляет собой карбоксил, и если X' представляет собой полимер, a Y' не является полимером, Y' представляет собой гидрокси. Соединения настоящего изобретения можно получить в виде фармацевтически приемлемых солей,включая соли неорганических кислот, таких как хлороводородная, йодоводородная, бромоводородная,фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, а также соли органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арилсульфоновая (например, п-толуолсульфоновые кислоты), бензолсульфоновая, малоновая и т.п. кислоты. Подходящие кислоты для образования фармацевтически приемлемых солей известны специалистам в данной области техники. Также фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения можно получить с фармацевтически приемлемым катионом. Фармацевтически приемлемые катионы известны специалистам в данной области техники и включают катионы щелочных металлов (Li+, Na+, K+), щелочноземельных металлов (Mg2+, Ca2+, Ва 2+), аммония и органические катионы, такие как катионы четвертичных аммониевых оснований. Полимерная группа по настоящему изобретению, которая, например, представлена в общей формуле (III) X' и/или Y', должна быть биосовместимой, может иметь природное, полусинтетическое или синтетическое происхождение и может иметь линейную или разветвленную структуру. Примеры полимеров включают, без ограничения, полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиакриловую кислоту, полиакрилаты, полиакриламид или его N-алкилированные производные, полиметакриловую кислоту, полиметакрилаты, полиэтилакриловую кислоту, полиэтилакрилаты, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, сополимер молочной и гликолевой кислоты,декстран, хитозан, полиаминокислоты. В весьма предпочтительном воплощении настоящего изобретения полимер представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ), в котором концевая ОН-группа может быть, необязательно, модифицирована,например, (C1-С 5)алкильными или (С 1-С 5)ацильными группами, предпочтительно C1-, С 2- или С 3 алкильными группами или C1-, С 2- или С 3-ацильными группами. Предпочтительно модифицированный полиэтиленгликоль представляет собой метоксиполиэтиленгликоль (мПЭГ (mPEG. Полимер, используемый согласно настоящему изобретению, имеет молекулярную массу в интервале от 100 до 100000 Д, предпочтительно от 200 до 50000 Д и предпочтительнее от 500 до 10000 Д. Согласно одному предпочтительному аспекту изобретения полимер представляет собой короткоцепочечный ПЭГ, который предпочтительно имеет концевую ОН- и/или метоксигруппу, с молекулярной массой в интервале от 200 до 1500 Д, предпочтительно от 400 до 1200 Д и даже предпочтительнее от 550 до 1100. В наиболее предпочтительном воплощении короткоцепочечный ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 550 или 1100 Д. Согласно другому предпочтительному аспекту изобретения полимер представляет собой длинноцепочечный ПЭГ, который предпочтительно имеет концевую ОН- и/или метоксигруппу, с молекулярной массой в интервале от 4000 до 6000 Д и предпочтительно от 4500 до 5500. В наиболее предпочтительном воплощении данного аспекта изобретения используют длинноцепочечный ПЭГ или мПЭГ со средней молекулярной массой 2000 или 5000 Д. Полимерную цепь конъюгата формул (II) и/или (III) конъюгируют ковалентной химической связью к активному веществу для того, чтобы получить устойчивый конъюгат. Фиг. 1 а и 1b показывают, например, предпочтительный полимерный конъюгат формулы (III). Полимер можно связать непосредственно с соединением формулы (II) или с производным K-252a формулы (III). В таком случае формулы (III) L1 иL2 представляют собой ковалентную связь. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения полимерные группы связывают с производным индолокарбазола с использованием линкерной группы. В предпочтительном воплощении соединения формулы (III) полимерные группы X' и/или Y' связывают с помощью линкерной группы, в результате чего в данном воплощении L1 и L2 представляют линкерную группу. В предпочтительном воплощении соединения формулы (III) настоящего изобретения термин "линкерная группа L1 и/или L2" обозначает группу, которую получают химическим взаимодействием остатка в положении С 3 тетрагидрофурановой части формулы (III) и реакционноспособной группы в полимерной группе. Следовательно, L1 и L2,которые соединяют полимерные части X' и Y' с тетрагидрофурановым циклом, могут представлять линкерную группу, как она определена выше. Линкерная группа может представлять собой любой остаток, известный специалистам в области конъюгации полимеров, полученный взаимодействием функциональной группы, подходящей для конъюгации в индолокарбазолах формул (I) или (II), предпочтительно в циклической группе Rc и/или Rd, или-9 017318 заместителе в тетрагидрофурановом цикле формулы (III), и полимера или полимера, активированного реакционноспособной группой. Примеры линкерной группы, например примеры групп L1 и L2, включают, без ограничения, сложноэфирную, простую эфирную, ацетальную, кетальную, винилового эфира,карбаматную, мочевинную, аминную, амидную, енаминовую, иминовую, оксимовую, амидиновую, иминоэфирную, карбонатную, ортоэфирную, фосфонатную, фосфинатную, сульфонатную, сульфидную,сульфатную, дисульфидную, сульфинамидную, сульфонамидную, тиоэфирную, арильную, силановую,силоксановую, гетерциклические, тиокарбонатную, тиокарбаматную и фосфонамидные связи. Предпочтительно линкерную группу или, в частности, L1 и L2 выбирают из числа карбаматной, простой эфирной,сложноэфирной, углеродной, амидной и/или аминной связи. Более того, линкерная группа может, необязательно, содержать одну или несколько спейсерных групп. В контексте настоящего изобретения спейсерная группа определяется как бифункциональная группа, имеющая на обоих концах реакционноспособные функциональные концевые группы. По одной реакционноспособной концевой группе спейсер взаимодействует с полимерной группой, например X' иY', или с реакционноспособной группой полимерной группы. По другой функциональной группе на другом конце спейсерная группа связывается с функциональной подходящей для конъюгации группой индолокарбазолов формул (II), предпочтительно в циклической части Rc и/или Rd, или в тетрагидрофурановом цикле формулы (III), предпочтительно с остатком в положении С 3 тетрагидрофуранового цикла формулы (III). Подходящие спейсерные группы известны специалистам в данной области техники. Примеры спейсерных групп включают гетеро-, бифункциональные небольшие молекулы или полимер. Например, спейсерная группа может быть представлена бифункциональными (С 6-С 12)алкильными группами или гетеробифункциональными алкильными группами, содержащими 1-3 гетероатома, выбранных из числа атомов N, S и О, или промежуточной короткой бифункциональной цепью ПЭГ. В наиболее предпочтительном воплощении полимер, представленный в общей формуле (III) X' илиY', предпочтительно ковалентно связывается непосредственно или спейсерной группой с атомом кислорода из гидроксигруппы в положении С 3 тетрагидрофурановой части производного K-252a. В таком предпочтительном воплощении в общей формуле (III) Y' представляет полимерную группу и L2 предпочтительно представляет собой карбаматную или простую эфирную связь (фиг. 1 а). В другом наиболее предпочтительном воплощении полимер ковалентно конъюгируется непосредственно или с помощью спейсерной группы с карбонильной группой, образованной от метилэфирной группы в положении С 3 тетрагидрофурановой части производного K-252a. В таком предпочтительном воплощении в общей формуле (III) X' представляет полимерную группу и L1 предпочтительно представляет собой амидную или аминную связь (фиг. 1b). Ковалентное присоединение полимерной группы к индолокарбазолам формул (I), (II) или (III) получают известным химическим синтезом. В частности, ковалентное присоединение полимера к K-252a или его производным для получения соединений формулы (III) можно осуществить известными методами химического синтеза. Например, в примере одного воплощения настоящего изобретения конъюгацию полимера с K-252a или его производными можно осуществить взаимодействием изоцианатактивированного полимера с K-252a или его производными в подходящих условиях взаимодействия, как отражено,вообще, приведенной далее схемой реакции полимер-NCO + НО-(лек. ср-во) полимер-NH-CO-O-(лек. ср-во). Согласно такой схеме синтеза фиг. 2 показывает пример по настоящему изобретению, где соединение формулы (III) получают взаимодействием полимерной группы Y', которая представляет собой изоцианатактивированный ПЭГ, и гидроксигруппы в положении С 3 тетрагидрофурановой части K-252a. В результате конъюгацию полимера с K-252a получают с помощью линкерной группы L2, которая представляет собой карбаматную линкерную группу. В настоящем изобретении неожиданно обнаружилось, что по сравнению с членами класса индолокарбазолов соединения формул (II) и/или (III) обнаруживают улучшенные фармакокинетические и токсикологические характеристики из-за их повышенной растворимости, ведущей к улучшенной биодоступности. В другом аспекте настоящего изобретения неожиданно обнаружилось, что соединения формул(II) и/или (III) показывают ограниченную системную абсорбцию после местного введения из-за их увеличившегося размера и гидрофильности, причем таким образом снижается системная токсичность и/или побочное действие (см. пример 2). Авторы также неожиданно обнаружили, что полимерные конъюгаты K-252a формул (II) и/или (III) показывают значительное улучшение в селективности в ингибирующей активности против тирозинкиназы trkA по сравнению с активностью неселективного ингибирования киназ самих индолокарбазолов их производных (см. пример 3). Таким образом, конъюгирование согласно изобретению индолокарбазола с полимерной молекулой приводит к получению активного вещества, селективного в отношении его лечебной мишени, и, как следствие, с уменьшением нежелательного побочного действия.HMGB1-ассоциированная патология представляет собой состояние у пациента, при котором в биологических жидкостях и тканях имеется повышенная концентрация ядерного белка HMGB1 и/или белков гомологов HMGB1 в ацилированной и неацилированной форме по сравнению с концентрацией у здоровых субъектов, когда такие ядерные белки HMGB1 практически не определяются. ВнеклеточныеHMGB1 действуют как сильные хемотактические провоспалительные хемокины. Поэтому HMGB1 ассоциированные патологии представляют собой патологии, которые являются результатом стимуляции цитокина, такого как TNF-альфа, IL-1, IL-6 и т.д., или патологии, которые являются результатом токсических событий, таких как интоксикация, инфекция, ожог и т.д. В частности, высокие концентрации белка HMGB1 и белков гомологов обнаружены и определены в плазме больных сепсисом, в плазме и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, в головном мозге больных болезнью Альцгеймера, в плазме и тканях пациентов с меланомой, в плазме больных системной красной волчанкой, в атеросклеротических бляшках больных атеросклерозом и т.д. Определить и доказать присутствие белкаHMGB1 и/или белков гомологов в биологических жидкостях и тканях можно с помощью обычных диагностических инструментов, известных специалистам в данной области техники, включая, например, детекцию анализами ELISA и т.д. В особенно предпочтительном воплощении полимерные конъюгаты формул (II) и/или (III) применяют для предупреждения, облегчения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности атеросклероза, и/или рестеноза, имеющего место во время или после операции. Предпочтительнее лекарственное средство используют для блокирования, замедления и/или ослабления регенерации соединительной ткани при рестенозе во время или после ангиопластики. Авторами изобретения также показано, что новые полимерные конъюгаты способны снижать и/или ингибировать секрецию цитокинов в плазме системным лечением. Следовательно, полимерные конъюгаты применимы в качестве активных веществ в лекарственном средстве для системного введения, применимом для предупреждения, облегчения и/или лечения патологий, в которые вовлечено возрастание секрецию цитокинов в плазме. Такие патологии представляют собой предпочтительно патологии, в которые вовлечена, главным образом, секреция TNF-, IFN-, MCP-1, MIP-1 и/или RANTES. Из-за повышенной селективности соединений по изобретению при ингибировании trkA другим аспектом изобретения является применение указанных конъюгированных соединений в предупреждении,облегчении и лечении патологий, в которых trkA играет критическую роль в патофизиологическом механизме, который ведет к развитию патологий. В таком контексте в весьма предпочтительном воплощении изобретения конъюгированные соединения K-252 с полимерами формул (II) и/или (III) применяют в качестве активного вещества в лекарственном средстве для предупреждения, облегчения и/или лечения связанной с NGF боли и гипералгезии. Соединение формулы (II) и/или (III) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в том виде, как они есть, или в форме различных фармацевтических композиций согласно фармакологической активности и цели введения. Еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы(II) и/или (III), необязательно, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями и/или добавками. Фармацевтические носители, адъюванты, разбавители и/или добавки известны специалистам в данной области техники и, следовательно, могут применяться при составлении фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить обычным известным способом специалистом в данной области техники, например лечащим врачом. В частности, фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить инъекцией или инфузией, в частности внутривенной, внутримышечной, трансмукозальной, подкожной или интраперитонеальной инъекций или инфузией, и/или пероральным, местным, дермальным, назальным способом, ингаляцией, в виде аэрозоля и/или ректальным путем, и т.д. Введение может быть местным или системным. Предпочтительно введение соединения и фармацевтической композиции по изобретению можно осуществлять парентеральным способом, в частности в форме жидких растворов или суспензий; или пероральным способом, в частности в форме таблеток или капсул, или интраназально, в частности в форме порошков, капель в нос или аэрозолей; или через кожу посредством, например, мазей, кремов, масел, липосом или трансдермальных пэтчей. Согласно одному аспекту изобретения фармацевтическую композицию вводят системно. В частности, полимерные конъюгаты можно вводить инъекцией или инфузией, в частности внутривенной, внутримышечной, трансмукозальной, подкожной или интраперитонеальной инъекций или инфузией, и/или пероральным введением. В еще более предпочтительном воплощении фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят путем местного применения, в частности накожной аппликацией. В случае накожной аппликации соединения настоящего изобретения можно получить в форме липосом. В другом более предпочтительном воплощении изобретения фармацевтическую композицию вводят относительно иммобилизованной на поверхности медицинского устройства, в частности, путем связывания, нанесения покрытия и/или заделывания соединения и композиции по изобретению в медицинское устройство, такое как, например, стенты, катетеры, хирургические инструменты, канюли, сердечные клапаны или протезы сосудов и другие. После контактирования медицинского устройства с жидкостью организма или тканью организма обратимо иммобилизованные соединения высвобождаются. Следовательно, медицинские устройства с покрытием действуют как устройства для доставки лекарственного- 11017318 средства, высвобождающие лекарственное средство, посредством чего можно регулировать кинетику доставки лекарственного средства, обеспечивая немедленное высвобождение или, например, регулируемую отсроченную или продленную доставку лекарственного средства. Технологии нанесения покрытий на медицинские устройства хорошо известны специалистам в данной области техники. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для диагностических или лечебных применений. Для диагностических применений соединение формулы (II) и/или (III) может присутствовать в меченой форме, например в форме, содержащей изотоп, например радиоактивный изотоп или изотоп, который можно обнаруживать методом ядерного магнитного резонанса. Предпочтительным лечебным применением является, в случае местного применения, предупреждение, облегчение и лечение псориаза, в то время как в случае системного применения - это предупреждение, облегчение и лечение регенерации соединительной ткани при рестенозе. Концентрации соединений данного изобретения в фармацевтической композиции могут изменяться. Концентрация будет зависеть от таких факторов, как общая дозировка лекарственного средства для введения, химические свойства (например, гидрофобность) используемых соединений, способ введения,возраст, масса тела и симптомы у пациента. Соединения данного изобретения типично предоставляются в водном физиологическом буферном растворе, содержащем примерно 0,1-10% мас./об. соединения для парентерального введения. Типичные интервалы доз составляют от примерно 1 мкг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки; предпочтительный интервал доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно примерно 0,1-20 мг/кг за один раз четыре раза в сутки. Предпочтительная дозировка вводимого лекарственного средства подобным образом зависит от переменных факторов, таких как тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья отдельного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения и состав эксципиентов для соединения и способа его введения. Краткое описание чертежей Настоящее изобретение также поясняется приведенными далее чертежами и примерами. Фиг. 1 а и 1b отображают структуру полимерных конъюгатов K-252a и его производных; фиг. 2 отображает структуру конъюгата K-252a-ПЭГ, где ПЭГ соединен с лекарственным средством карбаматной связью; фиг. 3 представляет собой хроматограмму очистки конъюгата ПЭГ, где ПЭГ соединен с лекарственным средством карбаматной связью, и цепь ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 2000 Д; во вставках показан MALDI-TOF спектр основных пиков; фиг. 4 а показывает результаты по средней концентрации в плазме K-252a, определенной во фракции плазмы мыши после местного введения K-252a; фиг. 4b представляет собой график, показывающий профиль средней концентрации в плазме со временем после однократного нанесения на кожу K-252a в дозировке примерно 10 мкмоль/кг, соответствующей 5,07 мг/кг; фиг. 5 показывает антипролиферативную активность в отношении кератиноцитов конъюгированного соединения K-252a-ПЭГ(2K) в анализе с МТТ после периода контакта 48 и 96 ч; фиг. 6 показывает антипролиферативную активность в отношении кератиноцитов конъюгированного соединения K-252a-ПЭГ(2K) в анализе с МТТ; фиг. 6 а относится соответственно ко времени контакта 1, 2 и 4 ч, причем подсчет клеток осуществляют через 48 ч; фиг. 6b относится соответственно ко времени контакта 1, 2 и 4 ч, причем подсчет клеток осуществляют через 96 ч; фиг. 7 показывает антипролиферативную активность в отношении кератиноцитов K-252a в анализе с МТТ; фиг. 7 а относится соответственно ко времени контакта 1, 2 и 4 ч, причем подсчет клеток осуществляют через 48 ч; фиг. 7b относится соответственно ко времени контакта 1, 2 и 4 ч, причем подсчет клеток осуществляют через 96 ч; фиг. 8 представляет собой диаграмму сравнения антипролиферативной активности в отношении кератиноцитов K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) после периода контакта 4 ч и после осуществления подсчета клеток через 96 ч; фиг. 9 а и 9b показывают ингибирующую активность K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) соответственно против распространенных тирозинкиназ; фиг. 10 представляет собой диаграмму, показывающую профили ингибирования киназ для активности K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) соответственно и показывающую сравнение селективности в ингибировании киназ K-252a-ПЭГ(2K) против K-252a; данные, приведенные на фиг. 10, нормализованы относительно активности ингибирования trkA; фиг. 11 показывает IC50 K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) против trkA и соответствующую кривую ингибирования; фиг. 12 показывает ингибирование секреции TNF- в плазме мышей, обработанных K-252aПЭГ(2K) перед индуцированием появления эндотоксинов инъекцией дозы LPS в сравнении с контрольными мышами, которые получали только раствор носителя перед обработкой LPS; на чертеже величина ошибки представляет SEM - данные анализируют двухфакторным ANOVA с последующими посткритерями Bonferroni;- 12017318 фиг. 13 а)-13 е) показывают ингибирование секреции TNF-, IFN-, MCP-1, MIP-1 и RANTES соответственно в плазме мышей, обработанных неконъюгированным K-252a перед индуцированием появления эндотоксинов инъекцией дозы LPS в сравнении с контрольными мышами, которые получали только раствор носителя перед обработкой LPS; на чертежах знаком отмечены результаты, выходящие за интервал. Раскрытие изобретения Примеры В приведенных далее примерах продукт, идентифицированный терминами "K-252a-ПЭГ", "K-252aПЭГ(2K)" или "СТ 327" соответствует соединению по настоящему изобретению, в котором K-252a конъюгирован по группе -ОН тетрагидрофурановой части с линейным ПЭГ в 2 кД карбаматной связью. Пример 1. Синтез конъюгата K-252a-ПЭГ(2K) (соединение СТ 327). Получают 1 мг/мл раствор K-252a в дихлорметане, растворяя 1,5 мг K-252a (соответствующие 3,208 мкмоль) в 1,5 мл CH2Cl2 при легком перемешивании. Раствор добавляют в стеклянную колбу, содержащую 65,05 мг (32,525 мкмоль) метокси-ПЭГ-изоцианата 2K (мПЭГ-изоцианат со средней молекулярной массой 2000 Д) и 100 мкл 32,684 мг/мл раствора триэтиламина в CH2Cl2 в качестве щелочного катализатора. Как полимер, так и катализатор используют в 10-кратном молярном количестве в сравнении с K252a. Смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании магнитной мешалкой (скорость примерно 500 об/мин) и слабом токе азота в течение ночи (время реакции = 16 ч 40 мин). Затем раствор упаривают и твердый остаток обрабатывают 300 мкл ДМСО. Смесь очищают ОФ-ВЭЖХ на колонке с С 18 для того, чтобы получить нужный продукт (пик, соответствующий градиенту ACN/вода примерно 59/41). Соответствующие фракции четырех последовательных процессов очистки объединяют и сушат, выпаривая ACN, и затем сушат вымораживанием. Анализ MALDI-TOF подтверждает идентификацию продукта как конъюгата K-252a-ПЭГ(2K) (полидисперсный пик масс-спектра с максимальным значением m/z 2468,81) [фиг. 2, 3]. Пример 2. Фармакокинетические исследования in vivo. Пример 2.1. Исследование всасывания через кожу K-252a в сравнении с K-252a-ПЭГ на мышах. Данное исследование проводят с помощью измерения и оценки кинетики всасывания после нанесения K-252a-ПЭГ на кожу мышей в сравнении с кинетикой всасывания неконъюгированного, т.е. непэгилированного, K-252a. Эксперимент выполняют с использованием дозы активного вещества 3 мг/кг для обоих препаратов. Для данного исследования выполняют три последовательных эксперимента in vivo с использованием каждый раз 6 самцов мышей Balb/C, закупленных в Charles River (Calco, Италия). Мышей разделяют на следующие экспериментальные группы (два животных на группу): группа 1: мышей обрабатывают 3 мг/кг K-252a нанесением на кожу и умерщвляют через 30 мин; группа 2: мышей обрабатывают 3 мг/кг K-252a нанесением на кожу и умерщвляют через 60 мин; группа 3: мышей обрабатывают 3 мг/кг K-252a-ПЭГ(2K) из примера 1 нанесением на кожу и умерщвляют через 60 мин. Композиции с K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) получают соответственно разведением исходного раствора(исходный раствор K-252a из партии Calbiochem B504496, раствор 100 мкг/214 мкл ДМСО; исходный раствор K-252a-ПЭГ(2K) представляет собой раствор 0,226 мг К 252 а/мл ДМСО) оливковым маслом до тех пор, пока не достигают конечной концентрации K-252a 0,3 мг/мл смеси оливковое масло/ДМСО 6%. Растворы получают соответственно следующим образом: 60 мкл 5 мг/мл раствора K-252a в ДМСО + 940 мкл оливкового масла и 30 мкл 5 мг/мл раствора K-252a-ПЭГ(2K) в ДМСО + 470 мкл оливкового масла. Препараты на основе масла находятся в форме эмульсий, которые делают гомогенными повторной обработкой ультразвуком. На спину каждого животного (выбритой электробритвой за 72 ч до эксперимента) наносят 240 мкл раствора K-252a и 235 мкл раствора K-252a-ПЭГ(2K) (соответствующих дозе 3 мг/кг относительно средней массы мышей 23-24 г). Нанесенную эмульсию легкими массирующими движениями втирают в спину для способствования впитыванию. Затем мышей умерщвляют соответственно через 30 или 60 мин под наркозом эфиром и собирают кровь из брюшной аорты инсулиновым шприцем(прибл. 1 мл/животное). Затем кровь переносят в пробирку Эппендорфа, содержащую 50 мкл водного 5% раствора ЭДТК. Затем образцы крови центрифугируют при 2000 g в течение 5 мин в охлаждаемой (4 С) центрифуге, очищают твердофазной экстракцией (SPE) и затем анализируют количественным анализом методом ВЭЖХ (анализ ОФ-ВЭЖХ с колонкой XTerra, С 18, элюент вода/ACN). Образцы плазмы мышей, обработанных K-252a, показывают некоторую концентрацию в плазме для обоих периодов контакта. Результаты показаны на фиг. 4, из которых можно видеть, что средняя концентрация K-252a в плазме мышей группы 1, умерщвленных через 30 мин, составляет 23,33 нг/мл, в то время как средняя концентрация K-252a в плазме мышей группы 2, умерщвленных через 60 мин, составляет 42,11 нг/мл. Это показывает наличие системного всасывания в случае нанесения K-252a на кожу. С другой стороны, образцы плазмы мышей, обработанных путем введения через кожу пэгилированного конъюгата K-252a-ПЭГ(2K), не показывают какого-либо содержания активного соединения даже после периода контакта 60 мин. Действительно, не удается обнаружить какой-либо хроматографический пик в образцах плазмы мышей группы 3 даже после MALDI-TOF анализа. Итак, всасывания через кожу конъюгата K-252a-ПЭГ(2K) после введения через кожу не наблюдают.- 13017318 Полученные результаты подтверждаются другими экспериментальными исследованиями на большей группе подопытных животных, а также при введении через кожу различных количеств активных веществ. Пример 2.2. Фармакокинетическое (РК) исследование на мышах: одноразовая дермальная доза и повторяемые введения СТ 327 в сравнении с K-252a. Целью данного эксперимента является оценка кинетики всасывания СТ 327 в сравнении с K-252a после введения через кожу двух соединений мышам после однократного введения, а также сравнительной кинетики двух испытываемых соединений после повторяемых введений через кожу. Животные: мыши (самцы Balb/c, возраст 7-9 недель, Charles River, Италия, средняя масса тела 22,222,4 г); 5 экспериментальных групп (контроль, однократное и повторяемое введение K-252a, однократное и повторяемое введение СТ 327), 4 животных на группу, распределение по группам случайное. Материалы: K-252a (Cephalon, партия 0427Fla), CT327 (Alchemy, партияALC577.02), диметилсульфоксид (ДМСО) Hybri-max (Sigma, партия 114 К 2370), белый вазелин F.U. (AFOM Medical,партияА 908006570), твин 20 (Sigma, партия 092 К 0055), Н 2 О MilliQ, мышиная плазма (штамм CD1,OF1, партия 50-18/12/05, поставлена Charles River Laboratories Italia SpA, Calco), ацетонитрил (Merck,партия 1260430545), метанол (VWR BDH, партия 05Z4034), ЭДТК (Fluka, партия 393230/1). Вводимая доза: 5,075 мг/кг K-252a и 25,27 мг/кг СТ 327 (с учетом чистоты 78,5%, т.е. 32,19 мг/кг,эквимолярная дозировка относительно K-252a) для однократного введения через кожу; 1,03 мг/кг K-252a и 5,06 мг/кг СТ 327 (с учетом чистоты 78,5%, т.е. 6,45 мг/кг, эквимолярная дозировка относительно K252a) для повторяемого введения через кожу (один раз в сутки в течение 5 дней). Введение испытываемых материалов: для введения через кожу примерно 0,25 г вазелинового крема распределяют на шее каждой мыши (выбритой за день до начала эксперимента, избегая царапания кожи). Контрольные животные получают один носитель в дозе того же объема. Состав испытываемого продукта: 1,1% ДМСО/вазелиновый крем для однократного введения через кожу и 0,23% ДМСО/вазелиновый крем для повторяемого введения через кожу. Умерщвление животных и сбор крови: образцы крови собирают в следующие моменты после обработки: однократное введение через кожу: через 1, 3, 6, 9, 18, 24, 36, 48 и 72 ч после введения K-252a и СТ 327; повторяемое введение через кожу: через 3 ч и 24 ч после введения K-252a и СТ 327 соответственно. В каждый момент взятия образца приблизительно 0,4 мл образца крови собирают из брюшной аорты каждого животного с использованием инсулинового шприца под глубоким эфирным наркозом и переносят в полиэтиленовые пробирки Эппендорфа, содержащие 50 мкл 0,5% раствора ЭДТК в воде, для предотвращения свертывания крови. Образцы крови держат на льду до центрифугирования при 1400 g в течение 5 мин в охлаждаемой центрифуге (2-4 С). Затем из каждой пробирки извлекают образцы плазмы, помещают в чистые пробирки Эппендорфа и замораживают при -20 С до анализа ВЭЖХ. Фиг. 4b показывает результаты исследования при введении однократной дозы. Показана кривая концентрация K-252a в плазме после однократного введения через кожу K-252a, в виде средних величиношибка (доверительный интервал CI 95%) (4 мыши для каждой точки, анализ при двукратном повторе). Вместо этого в случае однократного введения СТ 327 профиля его концентрации в плазме не обнаруживают. Действительно, анализ образцов плазмы мышей, которые получали однократное введение через кожу K-252a, не обнаруживает уровни испытываемого соединения, превышающие предел обнаружения (70,6 нМ), в любой момент времени. Затем осуществляют компьютерный подбор данных для каждой экспериментальной группы с помощью программы NCOMP, версия 1.1 (Р.В. Laub et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1996, 85(4): 393-395). Площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, Т 1/2, Tmax, Cmax и т.д. вычисляют по обычным формулам, описанным ранее (Gibaldi et al., Pharmacokinetics, 1982, Marcel Dekker,Inc., New York). Указанные параметры РК, оцененные путем подбора данных по концентрации в плазмеK-252a и СТ 327, приводятся в приведенной далее табл. 1. Таблица 1 Фармакокинетические параметры в плазме K-252a и СТ 327, оцененные на мышах после однократного введения через кожу (10 мкмоль/кг) Аббревиатуры: AUC0- = площадь под кривой от времени ноль до бесконечности, T1/2 = период полувыведения, Cmax = максимальный уровень в плазме, Tmax = время до максимального уровня в плазме,ND = не определяется. Результаты данного исследования подтверждают, что после однократного введения через кожу K252a можно получить результаты в плазме по меньшей мере до 9 ч после введения (с периодом полувы- 14017318 ведения 63 мин), в то время как СТ 327 в дозе, эквивалентной дозировке K-252a, дает уровень в плазме,не поддающийся обнаружению, до времени контакта 72 ч. Табл. 2 показывает результаты исследования повторяемого введения через кожу. В частности, табл. 2 показывает результаты анализа ВЭЖХ средних уровней в плазме в случае повторяемого введения K252a и СТ 327. Как видно, K-252a показывает детектируемую и определяемую количественно концентрацию в плазме, в то время как в случае СТ 327 поддающийся обнаружению уровень в образцах крови после повторяемого введения не обнаруживают. Таблица 2 Средние концентрации в плазме K-252a и СТ 327 после повторяемого введения через кожу (QD в течение 5 дней) в дозировке 1,03 мг/кг и 5,06 мг/кг соответственно (примерно 2 мкмоль/кг) Итак, во втором исследовании оценивают всасывание после повторяемого введения через кожу(один раз в сутки в течение 5 дней подряд) в более низкой дозировке (2 мкмоль/кг). Даже в данном случае в образце мышиной плазмы не обнаруживают хроматографического пика, соответствующего ПЭГилированной молекуле СТ 327. Достаточно отдаленный момент времени для сбора крови (24 ч) выбран для того, чтобы получить доказательство очень малого всасывания. Тем не менее, полученные данные позволяют сделать вывод, что всасывания K-252a-ПЭГ(2K) через кожу после введения через кожу не происходит. Что касается вместо этого K-252a, то полученный уровень в плазме через 3 ч после последнего введения через кожу составляет 110,2 нМ, что даже несколько больше по сравнению с концентрацией,обнаруженной при тех же дозировке и моменте времени в случае однократного введения через кожу(79,2 нМ 32,5, при величине CI 95%). В итоге результаты описанных исследований подтверждают эффективность конъюгации с полимером K-252a для избегания системной абсорбции K-252a даже после однократного введения через кожу в более высокой дозе или после местной обработки на протяжении 5 дней при более низкой дозировке. Пример 3. Фармакология in vitro. Пример 3.1. Исследования in vitro для характеризации антипролиферативной активности K-252aПЭГ(2K) как ингибитора trkA на кератиноцитах человека. Анализ метаболизма МТТ осуществляют как испытание на жизнеспособность клеток. Анализ с МТТ осуществляют с использованием хорошо известного и признанного протокола, посредством которого получают количественные результаты через спектрометрические показания, причем число живых клеток прямо пропорционально количеству продукта формазана, образовавшегося как продукт восстановления МТТ ([бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия]) (Mosmann Т., Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. J. Immunol.Methods, 1983, Dec., 16, 65(1-2): 55-63). В настоящем исследовании анализ с МТТ осуществляют на субконфлюентных культурах кератиноцитов, посеянных в 96-луночные планшеты для клеточных культур(8000 клеток/лунку). После воздействия на клетки вещества, которое анализируют, клетки инкубируют в течение 4 ч при 37 С с МТТ (0,05%) в бессывороточной среде для выращивания кератиноцитов (KGMClonetics Corp., San Diego, CA, USA). После солюбилизации клеток детергентами образование красителя формазана обнаруживают при 540 нм с использованием спектрофотометра для прочтения многолуночных планшетов. Результаты приводят в единицах оптической плотности (OD). Проверяют антипролиферативную активность конъюгата K-252a-ПЭГ(2K) анализом с МТТ для времени контакта изолированных кератиноцитов в лунках с раствором испытываемого соединения 48 и 96 ч соответственно и концентраций K-252a-ПЭГ(2K) 5, 10, 50 и 100 нМ. Все эксперименты осуществляют по меньшей мере три раза. Статистический анализ результатов осуществляют с использованием модели ANOVA (величины ошибки представляют доверительный интервал 95%, р = 0,05). Фиг. 5 показывает результат анализа с МТТ K-252a-ПЭГ(2K). Четко показано, что K-252a-ПЭГ(2K) обнаруживает ингибирующее действие на кератиноциты при концентрациях 10 нМ после периода контакта 48 ч, в то время как показано ингибирующее действие любых концентраций после периода контакта 96 ч. Полученные результаты показывают, что конъюгация K-252a с полимером ПЭГ не влияет на антипролиферативную активность молекул K-252a (фиг. 5). Действительно, ингибирующее действие на пролиферацию кератиноцитов показано после периода контакта как 48 ч, так и 96 ч. Анализ с МТТ также осуществляют для того, чтобы доказать, что отсутствие или замедление системной абсорбции K-252a, конъюгированного с ПЭГ, после введения (как показано в примере 2) и отсроченное ингибирующее действие на пролиферацию кератиноцитов может, вероятно, являться результатом замедленного внедрения конъюгированного соединения K-252a-ПЭГ(2K) в кератиноцит вследствие конъюгации, т.е. пэгилирования. Поэтому другой анализ с МТТ in vitro осуществляют так, как описано выше, как с K-252a, так и с K252a-ПЭГ(2K) как испытываемым соединением, для того, чтобы проверить антипролиферативную ак- 15017318 тивность в отношении кератиноцитов, где время контакта активного соединения с кератиноцитами в лунках уменьшают. Концентрация K-252a и K-252a-ПЭГ(2K) составляет 25, 50 и 100 нМ соответственно. Периоды контакта для каждой концентрации 1, 2 и 4 ч соответственно. Подсчет клеток осуществляют через 48 и 96 ч. Результаты анализа с МТТ K-252a-ПЭГ(2K) показаны на фиг. 6. Как через 48 ч, так и через 96 ч действие на пролиферацию кератиноцитов конъюгированного соединения МТТ K-252a-ПЭГ(2K) не является статистически другим, чем действие, полученное с контрольным образцом (фиг. 6 а и 6b). Такой же анализ с МТТ проводят с неконъюгированным K-252a, причем результаты показаны на фиг. 7 а (подсчет клеток через 48 ч) и фиг. 7b (подсчет клеток через 96 ч). Полученные результаты показывают статистически значимое антипролиферативное действие K-252a для любого времени контакта в концентрации 200 нМ и при подсчете клеток через 48 ч. Когда подсчет клеток осуществляют через 96 ч,получают антипролиферативную активность даже для любой проверяемой концентрации и при любом времени контакта. Фиг. 8 показывает сравнение результатов по ингибирующей активности 100 нМ K-252a и K-252aПЭГ(2K) соответственно для описанного выше анализа с МТТ при времени контакта 4 ч и осуществлении подсчета клеток через 96 ч. Полученные результаты показывают, что, в отличие от неконъюгированного K-252a, время контакта 4 ч недостаточно для того, чтобы K-252a-ПЭГ(2K) раскрывал свое антипролиферативное действие для концентраций 100 нМ (даже когда подсчет клеток осуществляют через 96 ч). По сравнению с неконъюгированным, т.е. непэгилированным K-252a, в случае меньших концентраций K-252a-ПЭГ(2K) требуется более длительный период контакта для того, чтобы получить желательное ингибирующее действие на пролиферативную активность кератиноцитов. Для K-252a-ПЭГ(2K) показаны, следовательно, ясное замедление проявления его способности внедряться в клетку и, следовательно, задержка в прохождении клеточной мембраны, являющихся результатом пэгилирования молекулы K-252a. Оказывается, также подтверждается гипотеза, что соединение K-252a и его производные проявляют свою активность после накопления в клетке соединения K-252a и его производных и последующего постепенного высвобождения активных молекул даже после удаления культуральной среды. Пример 3.2. Оценка in vitro профиля ингибирования киназ для K-252a и СТ 327. Из литературы хорошо известно, что K-252a является сильным ингибитором некоторых киназ. В данном исследовании оценивают ингибирующую активность K-252a против некоторых распространенных тирозинкиназ и серин/треонинкиназ. Подобный эксперимент проводят для оценки ингибирующей активности СТ 327.K-252a (везде партия А 020265401) растворяют в ДМСО и получают 1 мМ исходный раствор, который затем разбавляют ДМСО, и получают 20-мкМ раствор, далее разводимый буфером для анализа для достижения концентрации 0,8 мкМ. K-252a испытывают в концентрации 200 нМ. Подготовку СТ 327 и стандартных соединений проводят, следуя подобной процедуре. СТ 327 также испытывают в концентрации 200 нМ. В качестве стандартных соединений по изобретению используют ингибиторы протеинкиназ,хорошо известные в технике, такие как стауроспорин, 5-иодтуберицидин, ингибитор II NK и SB202190 Исследования ингибирования киназ для K-252a и СТ 327 осуществляют с использованием стандартных анализов для соответствующих киназ. Результаты ингибирования тирозинкиназ и ингибирования серин/треонинкиназ для K-252a показаны в табл. а и b соответственно, приведенных на фиг. 9 а. Ингибирующая активность СТ 327 против испытываемых тирозинкиназ и серин/треонинкиназ показана в табл. а и b соответственно, приведенных на фиг. 9b. Считываемую величину реакции-контроля (с АТФ) принимают за 0% ингибирования, а величину фона (без АТФ) принимают за 100% ингибирования.K-252a в концентрации 200 нМ показывает очень сильную ингибирующую активность, превышающую 90%, против 16 испытываемых киназ (TNK1, JAK2, JAK3, TYK2, FLT3, PDGFR, PDGFR, RET,trkA, trkB, trkC, CHK1, CHK2, JNK1, JNK2, AurA и MAP2K3) и сильное ингибирование - от 80 до 90% против еще 7 испытываемых киназ (MER, JAK1, MET, KIT, BLK, FGR и CaMK2a). Напротив, СТ 327 показывает, в эквивалентной концентрации в сравнении с K-252a (200 нМ), сильную ингибирующую активность (50%) только против trkA из числа испытываемых тирозинкиназ. Низкая активность показана СТ 327 против JAK2, JAK3 и FLT3 (от 20 до 30%), в то время как видна очень низкая активность против TNK1, EphB4, PDGFR, BLK, LKC, trkB и trkC (от 10 до 20%). Никакого ингибирования вообще не наблюдают для большинства испытываемых тирозинкиназ.- 16017318 Что касается серин/тирозинкиназ, то СТ 327 показывает сильную ингибирующую активность(40%) только против MAP2K3, очень низкую (14%) против JNK3 (светится в зеленом свете) и вовсе никакой ингибирующей активности против других испытываемых серин/тирозинкиназ. Фиг. 10 показывает сравнение селективности СТ 327 и K-252a. Результаты ясно показывают существенное улучшение селективности в ингибировании киназ СТ 327 по сравнению с K-252a. В частности,результаты показывают возрастание селективности к киназной активности СТ 327 в отношении trkA в группе тирозинкиназ и в отношении MAP2K3 в группе серин/тирозинкиназ. Такие результаты предполагают, что селективность ингибирования СТ 327, в частности, направлена на основные мишени trkA и MAP2K3, с последующим возможным уменьшением нежелательных биологических эффектов как следствия активности ингибирования других киназ. Следовательно, чем меньше киназ ингибируется, тем менее токсичной, вероятно, является молекула. В итоге результаты исследований, описанных в примерах 2 и 3, делают полимерные конъюгаты K252a формулы (I) и, в частности, K-252a-ПЭГ(2K) многообещающими кандидатами в активные вещества в лекарственном средстве из-за интактной биологической активности и сопутствующей уменьшенной опасности вредного действия. Пример 3.3. Оценка in vitro IC50 K-252a и СТ 327 против TRKA. Целью данного исследования является измерение величин IC50 для СТ 327 и K-252a против киназыtrkA. Растворы испытываемых соединений разбавляют ДМСО до достижения концентрации, меньшей в 100 раз, затем разбавляют в 25 раз буфером для анализа (15 мМ трис-HCl, рН 7,5, 0,01% твина-20, 2 мМDTT) и получают конечные испытываемые растворы. СТ 327 и K-252a испытывают в следующих концентрациях: 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 нМ. Подготовку стандартного соединения (стауроспорин) проводят способом, подобным способу, используемому для подготовки испытываемых соединений. Стауроспорин испытывают в следующих концентрациях: 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 и 0,003 нМ. Процедура анализа следующая. Считываемые показатели контрольной реакции (с АТФ) принимают за 0% ингибирование и показатель фона (без АТФ) принимают за 100% ингибирование, затем вычисляют ингибирование, в процентах,для каждого испытываемого раствора. Величину IC50 вычисляют из кривых зависимости % ингибирования от концентрации подбором логистической кривой четырех параметров. Величины IC50 K-252a и СТ 327 против trkA составляют 0,50 и 186 нМ соответственно. Соответствующая величина IC50 стандартного соединения (стауроспорина) против trkA составляет 0,12 нМ. Полученные результаты суммированы на фиг. 11. Пример 4. Исследование острой токсичности однократной дозы СТ 327 в сравнении с K-252a на мышах. Целью данного исследования является неклиническое исследование токсичности для того, чтобы оценить токсичность СТ 327 при введении в виде однократной дозы мышам интерперитонеальным способом и пероральным способом в сравнении с его предшественником K-252a. Всего 70 мышей (Balb/c, 35 самцов и 35 самок) делят на 14 подгрупп (7 групп состоят из 5 самцов и 7 групп состоят из 5 самок), которые получают указанные далее дозы испытываемых продуктов:K-252a: 30, 45, 60, 75 и 90 мг/кг; СТ 327: 316,68 и 475,02 мг/кг (соответствующие 60 и 90 мг K-252a соответственно). Наблюдения, которые включают определение клинических признаков и изменения поведения, осуществляют каждые 30 мин в первые 6 ч после введения и дважды в сутки в следующие 7 дней. В группах самцов, обработанных K-252a, выживают только особи, получившие наименьшую дозу(30 мг/кг), в то время как всех других находят погибшими в пределах первых 22 ч после получения дозы. Полученная LD50 составляет 37,74 мг/кг. Также выживают все самки, которым вводили наименьшую дозу K-252a, и, подобно самцам, получавшим такую же дозу, показывают весьма умеренный/умеренный седативный эффект, который исчезает в пределах 8-10 ч. Выживает одна самка из 5, получивших 45 мг/кг, и одна из числа самок, получивших 60 мг/кг. Более высокие дозы K-252a летальны для всех самок мышей. LD50 для самок составляет 41,44 мг/кг. Средняя LD50 для самцов и самок вместе, следовательно, составляет 39,02 мг/кг. Дозы СТ 327, равные 316,68 и 475,02 мг/кг, соответствующие 60 и 90 мг K-252a, соответственно не вызывают каких-либо поведенческих и/или клинических признаков токсичности в любой из обработанных групп ни в пределах часов непосредственно после введения дозы, ни на протяжении 7 дней периода наблюдений. Подобные результаты получают после перорального введения. В частности, найдено, что LD50 дляK-252a составляет 78 мг/кг, в то время как смертности в случае СТ 327 не наблюдают до максимальной дозы 790 мг/кг. Пример 5. Осуществляют исследование с целью количественного определения панели из 24 цитокинов в плазме мышей в различные моменты времени после вызванного LPS появления эндотоксинов и для сравнения профилей, полученных для цитокинов у мышей с эндотоксинами, предварительно обработанных СТ 327. Протокол исследования Животных делят на две экспериментальные группы (55 мышей/группу), которых обрабатывают,следуя приведенной схеме. Индуцирование появления эндотоксинов: во время 0 обе группы получают дозу LPS, соответствующую 4 мг/кг, i.p. Обработка СТ 327: "обработанная" экспериментальная группа получает однократную дозу СТ 327,соответствующую 105,56 мг/кг, i.p. Данную дозу вводят за 15 мин до индуцирования появления эндотоксинов LPS (время 0). В то же время "контрольная" группа получает эквивалентный объем раствора носителя. Каждую экспериментальную группу делят на 11 подгрупп по 5 мышей на подгруппу. Животных в каждой подгруппе умерщвляют в различные моменты времени и собирают образцы крови. Моменты времени для сбора образцов крови следующие: время: время 0 (базовое); до обработки LPS; время:+30 мин; после обработки LPS; время: +1 ч; после обработки LPS; время: +2 ч; после обработки LPS; время: +3 ч; после обработки LPS; время: +6 ч; после обработки LPS; время: +12 ч; после обработки LPS; время: +18 ч; после обработки LPS; время: +24 ч; после обработки LPS; время: +48 ч; после обработки LPS; время: +72 ч; после обработки LPS. Образцы крови собирают в пробирки с цитратом натрия (100 мкл раствора цитрата, 0,1 М/900 мкл крови) и центрифугируют при 1000 g при 4 С в течение 10 мин. Образцы плазмы собирают и 50 мкл/образец замораживают при -80 С до испытания на профиль нескольких цитокинов. Образцы анализируют дважды в системе Bio-Plex System (Bio-Rad), используя 23-плексную панель от Dept. of Genetics,Biology and Biochemistry, Torino University, предоставлена проф. Silengo. Определяют уровни в плазме следующих цитокинов: IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12(p40), IL-12(p70), IL-17, GCSF, GM-CSF, IFN-, КС, MIP-1-, RANTES, TNF-, IL-9, IL-13, эотаксина, MCP-1. Наиболее значимые результаты показаны на фиг. 12 и 13. В частности, фиг. 13 показывает существенное снижение секреции TNF- в уровнях в плазме мышей, предварительно обработанных соединением СТ 327 по изобретению. Фиг. 13 А-Е показывают результаты параллельного эксперимента, осуществляемого с K-252a. Существенно уменьшаются уровни не только TNF-, но также IFN-, МСР-1, MIP- и RANTES. Пример 6. Синтез K-252a-ПЭГ(1100) (соединение СТ 336). 1. Синтез мПЭГ 1100-O-CH2-COOEt. В подходящей для реакции колбе в инертной атмосфере трет-BuOK (11,2 г, 100,0 ммоль) добавляют к безводному ТГФ (70,0 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Когда растворение завершится, добавляют МеО-ПЭГ 1100-ОН (22.0 г, 20,0 ммоль), затем добавляют- 18017318 по каплям в течение 30 мин BrCH2CO2Et (16,7 г, 100,0 ммоль) и реакционную колбу охлаждают на водяной бане. Через 2 ч растворитель удаляют в вакууме при 40 С. Полученный остаток (са 65 г) растворяют в Н 2 О (100 мл) и раствор быстро экстрагируют CH2Cl2 (3100 мл). Органический слой осушают (Na2SO4) и растворитель удаляют в вакууме при 40 С. 2. Синтез мПЭГ 1100-О-СН 2-СООН. Неочищенный мПЭГ 1100-О-СН 2-COOEt (са 20 г), полученный так, как описано выше, растворяют в водном растворе NaOH (1 N, 200 мл) и греют при 60 С в течение 3 ч при перемешивании. Затем реакционную смесь подкисляют до рН 3 с использованием соляной кислоты (1 N, са 165 мл) и затем обрабатывают CH2Cl2 (5100 мл). Объединенные органические экстракты осушают (Na2SO4) и растворитель удаляют в вакууме при 40 С. Полученное вязкое масло (са 18 г) добавляют по каплям к холодному безводному Et2O (75 мл), выпавшее в осадок белое вещество отфильтровывают, собирают и оставшийся растворитель выпаривают в вакууме при комнатной температуре (25 г). 3. Синтез мПЭГ 1100-O-CH2-NCO. В подходящей для реакции колбе мПЭГ 1100-O-СН 2-СООН (10,0 г, 9,1 ммоль) растворяют в толуоле(80 мл) при перемешивании. Затем отгоняют примерно 15 мл растворителя для того, чтобы осушить смесь азеотропной перегонкой. Остаток охлаждают до комнатной температуры и последовательно добавляют безводный Et3N (1,1 г, 10,9 ммоль) и дифенилфосфорилазид [(C6H5O)2P(O)N3] (2,7 г, 10.0 ммоль). После 30 мин при комнатной температуре смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем растворитель выпаривают в вакууме при 60 С. Полученное вязкое масло (са 9 г) добавляют по каплям к холодному безводному Et2O (200 мл), выпавшее в осадок белое вещество отфильтровывают, собирают и оставшийся растворитель выпаривают в вакууме при комнатной температуре (6,0 г). 4. Синтез конъюгата K-252a-ПЭГ 1100. Получают 1 мг/мл раствор K-252a в DCM, растворяя 1,5 мг K-252a (соответствующие 3,2 мкмоль) в 1,5 мл CH2Cl2 при слабом перемешивании. Раствор добавляют в стеклянную колбу, содержащую 38,06 мг (32,5 мкмоль) мПЭГ 1100-O-СН 2-NCO и 100 мкл 32,8 мг/мл раствора триэтиламина в CH2Cl2 в качестве щелочного катализатора. Как полимер, так и катализатор используют в 10-кратном молярном количестве относительно K-252a. Смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании магнитной мешалкой (скорость вращения примерно 500 об/мин) и слабом токе азота в течение ночи (время реакции= 16 ч 40 мин). Затем раствор упаривают и твердый остаток обрабатывают 300 мкл ДМСО. Смесь очищают ОФ-ВЭЖХ на колонке с С 18 для того, чтобы получить нужный продукт (пик, соответствующий градиенту примерно 61/39 ACN/H2O). Соответствующие фракции четырех последовательных процессов очистки объединяют и сушат, выпаривая ACN, и затем сушат вымораживанием. Анализ MALDI-TOF подтверждает идентификацию продукта как конъюгата K-252a-ПЭГ 1100. Ссылки.Lotze M.T. et al., "High-mobility group box 1 protein (HMGB1): nuclear weapon in the immune arsenal",Nat. Rev. Immunol. 5:331-342, 2005. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Полимерный конъюгат индолокарбазола общей формулы (II)(a) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом,амино, С 1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой; и где R1 и R2 являются одинаковыми или различными остатками и каждый выбран, независимо, из группы, состоящей из: а) водорода, галогена, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси,C1-6 алкоксикарбонила, ацила, нитро, карбамоила, C1-6 алкиламинокарбонила, -NR5R6, где R5 и R6, каждый независимо, выбран из водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С 6-14 арила, замещенного или незамещенного C3-13 гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, замещенного или незамещенного С 7-15 аралкила, замещенного или незамещенного С 1-6 алкиламинокарбонила, замещенного или незамещенного C6-14 ариламинокарбонила,C1-6 алкоксикарбонила, карбамоила, C1-6 ацила, или R5 и R6 объединен с атомом азота из гетероциклической группы;(iii) -SR7, где R7 выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С 6-14 арила, замещенного или незамещенного С 3-13 гетероарила,содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, замещенного или незамещенного С 7-15 аралкила, -(CH2)aCO2R10 (где а равен 1 или 2 и где R10 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-6 алкила) и -(CH2)aCO2NR5R6;(iv) -OR8, -OCOR8, где R8 выбран из водорода, замещенного или незамещенного С 1-6 алкила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, замещенного или незамещенного С 6-14 арила, замещенного или незамещенного С 3-13 гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О;d) -(CH2)dCHR11CO2R12 или -(CH2)dCHR11CONR5R6, где d равен 0-5, R11 представляет собой водород,-CONR5R6 или -CO2R13, где R13 представляет собой водород или замещенный или незамещенный С 1-6 алкил и R12 представляет собой водород или замещенный или незамещенный C1-6 алкил;e) -(CH2)kR14, где k равен 2-6 и R14 представляет собой галоген, замещенный или незамещенный С 6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3-13 гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, -COOR15, -OR15 (где R15 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкенил, замещенный или незамещенныйC2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С 6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3-13 гетероарил,содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, или C1-6 ацил), -SR7 (где R7 имеет значения, указанные выше), -CONR5R6, -NR5R6 (где R5 и R6 имеют значения, указанные выше) или -N3;f) -CH=CH(CH2)mR16, где m равен 0-4 и R16 представляет собой водород, замещенный или незаме- 20017318 щенный C1-6 алкил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкенил, замещенный или незамещенный С 2-6 алкинил, замещенный или незамещенный С 6-14 арил, замещенный или незамещенный С 3 С 13 гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, -COOR15, -OR15 (где(i) -CH2OR22, где R22 представляет собой три(C1-6 алкил)силил, в котором три C1-6 алкильные группы являются одинаковыми или различными, или где R22 имеет значения, указанные для R8;C1-6 алкил, замещенный или незамещенный C2-6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-6 алкинил или амино;W1 и W2 представляют собой, независимо, водород, гидрокси или W1 и W2 вместе представляют кислород; где полимер выбран из полиалкиленгликоля, полиалкиленоксида, полиакриловой кислоты, полиакрилата, полиакриламида или его N-алкилированного производного, полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиэтилакриловой кислоты, полиэтилакрилата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислоты,декстрана, хитозана или полиаминокислоты,а также его фармацевтически приемлемая соль, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) имеет по меньшей мере одну функциональную группу, представляющую собой гидрокси, замещенный или незамещенный С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, карбокси, С 1-С 6 алкоксикарбонил, амино, С 1-С 6 алкиламино, C1-С 6 алкиламинокарбонил и/или оксим, через которую конъюгирован полимер. 2. Полимерный конъюгат по п.1, где Rc и Rd представляют собой:(а) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. 3. Полимерный конъюгат по п.1, где где Rc и Rd представляют собой:(a) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C2-6 алкенила, замещенного или незамещенного C2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино,C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси,карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. 4. Полимерный конъюгат по п.1, где Rc и Rd представляют собой:(а) независимо, водород или органический остаток, выбранный из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C1-6 алкила, замещенного или незамещенного C2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С 2-6 алкинила, гидрокси, C1-6 алкокси, карбокси или C1-6 алкоксикарбонила; или один из Rc и Rd выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-6 алкила и гидрокси,в то время как другой заместитель из числа Rc и Rd представляет собой 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по меньшей мере по одному или по всем возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом или оксимовой группой; или(b) Rc и Rd вместе образуют 3-7-членную циклическую группу, незамещенную или замещенную по 2-3 возможным положениям цикла гидрокси, замещенным или незамещенным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси,- 21017318 карбокси, C1-6 алкоксикарбонилом, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкиламинокарбонилом и/или оксимовой группой. 5. Полимерный конъюгат общей формулы (III)X представляет -L1-X' и Y представляет -L2-Y', где по меньшей мере один из X' и Y' представляет собой полимер или линейный или разветвленный остаток, который связан через L1 и/или L2 с тетрагидрофурановым циклом соединения формулы (III); L1 и/или L2 представляют собой ковалентную химическую связь или линкерную группу; если Y' представляет собой полимер и X' не является полимером, L1 представляет собой ковалентную химическую связь, а X' выбирают из группы, состоящей из:(iii) -NR19R20, где R19 или R20, каждый независимо, выбран из водорода, C1-6 алкила, С 2-6 алкенила,C2-6 алкинила, или R19 или R20 представляют собой, независимо, остаток -аминокислоты, в котором исключена гидроксигруппа карбоксильной группы, или R19 или R20 объединен с атомом азота с образованием С 3-13 гетероциклической группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из N, S или О; и(c) -CH=N-R21, где R21 представляет собой гидрокси, C1-6 алкокси, амино, гуанидино или имидазолиламино; если X' представляет собой полимер и Y' не является полимером, L2 представляет собой ковалентную химическую связь, а Y' выбран из гидрокси, C1-6 алкокси, C6-14 аралилокси или C1-6 ацилокси; а также его фармацевтически приемлемая соль, характеризующийся тем, что соединение формулы(III) имеет по меньшей мере одну функциональную группу, представляющую собой гидрокси, замещенный или незамещенный C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси, карбокси, C1-С 6 алкоксикарбонил, амино,С 1-С 6 алкиламино, C1-С 6 алкиламинокарбонил и/или оксим, через которую конъюгирован полимер. 6. Полимерный конъюгат по любому из пп.1-5, где полимер выбран из полиэтиленгликоля (ПЭГ) или метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ). 7. Полимерный конъюгат по любому из пп.1-6, где полимер имеет молекулярную массу от 100 до 100000 Д, предпочтительно от 200 до 50000 Д. 8. Полимерный конъюгат по п.6 или 7, где полимер представляет собой ПЭГ или мПЭГ со средней молекулярной массой 2000 или 5000 Д. 9. Полимерный конъюгат по п.6 или 7, где полимер представляет собой ПЭГ или мПЭГ со средней молекулярной массой 550 или 1100 Д. 10. Полимерный конъюгат по любому из пп.1-5, где между полимером и соединением формулы (II) имеется ковалентная химическая связь, а в случае соединения формулы (III) L1 и/или L2 выбирают из карбаматной, простой эфирной, сложноэфирной, углеродной, амидной и/или аминной связи. 11. Полимерный конъюгат по любому из пп.5-10, где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода, Y' представляет собой полимер и X' представляет собой метоксикарбонил или карбоксил. 12. Полимерный конъюгат по п.11, где L2 представляет собой простую эфирную или карбаматную связь. 13. Полимерный конъюгат по любому из пп.5-10, где R1, R2, R3, W1 и W2 представляют собой атомы водорода, X' представляет собой полимер и Y' представляет собой гидрокси. 14. Полимерный конъюгат по п.13, где L1 представляет собой аминную или амидную связь. 15. Активное вещество для лекарственного средства, представляющее полимерный конъюгат по любому из пп.1-14. 16. Активное вещество по п.15, где лекарственное средство является местным лекарственным средством. 17. Активное вещество по п.16, где лекарственное средство предназначено для системного лечения. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один полимерный конъюгат по- 22017318 любому из пп.1-14, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами,разбавителями и/или добавками. 19. Фармацевтическая композиция по п.18 для диагностического применения. 20. Фармацевтическая композиция по п.18 для лечебного применения. 21. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения HMGB1-ассоциированных патологий. 22. Применение по п.21, где HMGB1-ассоциированными патологиями являются стеноз, рестеноз,атеросклероз, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания, опухоли, инфекционные заболевания,сепсис, острое воспаление легких, красная волчанка, нейродегенеративные заболевания, заболевания центральной и периферической нервной системы и рассеянный склероз. 23. Применение по п.22, где HMGB1-ассоциированными патологиями являются стеноз или рестеноз. 24. Применение по пп.21-23, где полимерный конъюгат обратимо иммобилизован на поверхности медицинского устройства. 25. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения неврологических расстройств, невропатий и нейродегенеративных расстройств центральной и периферической нервной системы. 26. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения кожных патологий. 27. Применение по п.26, где кожные патологии характеризуются гиперпролиферацией кератиноцитов. 28. Применение по п.26 или 27, где кожными патологиями являются псориаз, атопический дерматит, хроническая экзема, акне, красный волосистый питириаз, келоиды, гипертрофированные рубцы и опухоли кожи. 29. Применение по п.28, где кожной патологией является псориаз. 30. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения связанной с NGF боли и гипералгезии. 31. Применение по любому из пп.26-30, где лекарственное средство предназначено для местного введения. 32. Применение по п.31, где введение осуществляют в форме липосом. 33. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, синдрома системной воспалительной реакции, реперфузионного повреждения после пересадки,сердечно-сосудистых аффектаций, акушерских и гинекологических заболеваний, инфекционных заболеваний, аллергических и атопических заболеваний, солидных и ликвидных опухолевых патологий, болезней отторжения трансплантата, врожденных заболеваний, кожных болезней, неврологических заболеваний, кахексии, болезней почек, состояний ятрогенной интоксикации, метаболических и идиопатических заболеваний и болезней глаз. 34. Применение полимерного конъюгата по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения болезни Бехчета, синдрома Шегрена, васкулита,увеита, ретинопатий. 35. Применение по пп.30, 33 или 34, где лекарственное средство предназначено для системного введения.- 27017318 Таблица а Ингибирование тирозинкиназ СТ 327