Пиридопиримидиноновые ингибиторы pi3kα

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, а также к способам получения и использования соединений. 016945 Уровень техники Область изобретения Настоящее изобретение относится к области исследования протеинкиназ и их ингибиторов. В частности, изобретение относится к ингибиторам путей передачи сигнала, осуществляемой фосфатидилинозитол 3-киназой (PI3K), и способам их использования. Перекрестные ссылки на родственные заявки Авторы изобретения претендуют на приоритет согласно статье 35 U.S.С. 119(е) на основании родственных предварительных заявок 60/724571, зарегистрированной 7 октября 2005 и 60/743719, зарегистрированной 23 марта 2006, раскрытие которых во всей своей полноте введено в настоящее описание посредством ссылки. Краткие сведения, касающиеся смежной области техники Связь между аномальным фосфорилированием белков и причиной или следствием заболеваний известна больше 20 лет. Поэтому протеинкиназы стали очень важной группой ферментов, представляющей мишени для лекарственных средств. См. Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ были клинически использованы в лечении широкого ряда заболеваний, таких как рак и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и удар. См. Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010(2001). Протеинкиназы представляют собой большое и разнотипное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белков и играют важнейшую роль в передаче сигнала в клетке. Протеинкиназы могут осуществлять положительные или отрицательные регуляторные эффекты в зависимости от их белков-мишеней. Протеинкиназы участвуют в специфических процессах передачи сигнала, которые регулируют функции клетки, такие как, но не ограниченные ими, метаболизм, прогрессия клеточного цикла, адгезия клетки, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения процессов передачи сигнала ассоциированы со многими заболеваниями, наиболее характерные из которых включают рак и диабет. Регуляция сигнальной трансдукции цитокинами и связь сигнальных молекул с протоонкогенами и генами, подавляющими опухоль, хорошо исследована и документирована. Аналогичным образом продемонстрирована связь между диабетом и родственными состояниями и разрегулированными уровнями протеинкиназ. См. например, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вирусные инфекции и состояния, родственные им, были связаны с регуляцией протеинкиназ. Park et al. Cell 101 (7), 777787 (2000). Фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3 К), протеинкиназа с двойной специфичностью, состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодированный этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования PtdIns, PtdIns4P и PtdIns(4,5)Р 2. PTEN, опухолевый супрессор, который ингибирует рост клеток посредством многочисленных механизмов, может дефосфорилировать PIP3, основной продукт PIK3CA.PIP3, в свою очередь, требуется для транслокации протеинкиназы В (АКТ 1, РКВ) к клеточной мембране,где она фосфорилируется и активируется восходящими [в каскаде реакций] киназами. Влияние PTEN на гибель клетки опосредуется через PIK3CA/AKT1 путь.PI3K участвует в контролировании реорганизации цитоскелета, апоптозе, направленной миграции везикул, процессах пролиферации и дифференцировки. Повышенное количество копий и экспрессияPIK3CA ассоциированы с рядом злокачественных опухолей, таких как рак яичника (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак молочной железы (Bachman,et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., выше; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 9195; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), колоректальный рак (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), карциномы желудка (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., выше; Velho et al., выше; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), печеночноклеточный рак (Lee et al., id.), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), острый миелоидный лейкоз (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронический миелоидный лейкоз (CML) (Hickey and Cotter J BiolSamuels et al., выше). Принимая во внимание важную роль PI3 К в биологических процессах и при патологических состояниях, ингибиторы указанной протеинкиназы являются целесообразными. Сущность изобретения Следующее описание только суммирует некоторые аспекты изобретения и не стремится к ограничению по природе. Указанные аспекты и другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны подробно ниже. Все ссылки, цитированные в данном описании, включены во всей полноте посредством ссылки. В случае различия между прямым выражением описания данного изобретения и ссылками,-1 016945 включенными посредством ссылки, прямое выражение описания данного изобретения необходимо контролировать. Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют PI3K,которые используют в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у человека. Данное изобретение также относится к способам получения соединений, способам использования таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у человека и к фармацевтическим композициям,содержащим такие соединения. Первый аспект изобретения относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, гдеR1 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил,необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;R2 означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R8-группами;R4 необязательно означает замещенный алкил;R6 означает фенил, ацил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами; каждая R8-группа, если присутствует, независимо означает гидрокси, галоген, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламиноалкил или алкоксиалкиламино; и каждая R9-группа, если присутствует, независимо означает галоген, алкил, галогеналкил, алкокси,галогеналкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонил, аминоалкил, циклоалкил, арил, арилалкил, арилокси, гетероциклоалкил или гетероарил, и где циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, каждый или сам по себе, или как часть другой группы в пределах R9-группы, независимо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 группами, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино. Второй аспект изобретения относится к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, гдеR1 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;R2 означает водород, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкиларил или необязательно замещенный гетероарил; R2 также необязательно замещена одной или более R8-группами;R3, R3a и R3b независимо означают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил;R4 означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -NR3a-, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C1-С 6 алкокси, необязательно замещенный C1-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;R5 означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный C1 С 6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C1-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно за-2 016945 мещенный арил, необязательно замещенный арил C1-С 6 алкил или необязательно замещенный гетероарил; иR6 означает водород, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, -NR3b-, необязательно замещенный C1 С 6 алкил, необязательно замещенный C1-С 6 алкокси, необязательно замещенный C1-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С 3 С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил; замещаемые R6-группы также необязательно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами; каждая R8, если присутствует, независимо означает гидрокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси, необязательно замещенный C1-C6 алкоксиалкил, необязательно замещенный C1-C6 алкоксиалкиламиноалкил, C1 С 6 алкилкарбоксигетероциклоалкил, оксиC1-С 6 алкилгетероциклоалкил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил C1-С 6 алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; каждая R9, если присутствует, независимо означает галоген, галогеналкил, галогеналкокси, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-С 6 алкокси, необязательно замещенныйC1-С 6 алкоксиалкил, необязательно замещенный C1-С 6 карбоксиалкил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминоалкил, необязательно замещенный С 3-С 7 циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил C1-С 6 алкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил. В третьем аспекте изобретение направлено на фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В четвертом аспекте изобретение относится к способу ингибирования PI3K, включающему осуществление контакта клетки с соединением формулы I или II или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или с фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В пятом аспекте изобретение относится к способу ингибирования in vivo активности PI3 К, способу, включающему введение больному эффективного PI3 К-ингибирующего количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или фармацевтически приемлемой композиции. В шестом аспекте изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или синдрома,который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. Седьмой аспект изобретения направлен на способ получения соединения формулы I, включающий: а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 7(а) где R6 означает фенил или гетероарил, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами"сущность изобретения", с промежуточным соединением формулы R2NH2 (где группа R2 является такой,как определено в разделе "сущность изобретения") с получением соединения формулы I(а)b) взаимодействие промежуточного соединения формулы 18 где R1 и R4 являются такими, как определено в разделе "сущность изобретения", с трибутил-1 этилвинилоловым или с промежуточным соединением формулы R6B(OH)2, где R6 является фенилом или гетероарилом, каждый необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами (как определено в разделе с) взаимодействие промежуточного соединения формулы 25(а) где R1 и R4 являются такими, как определено в разделе "сущность изобретения", с промежуточным соединением формулы R2NH2 (где R2 является такой, как определено в разделе "сущность изобретения"),с получением соединения формулы I (а); иd) также необязательно разделение индивидуальных изомеров; иe) также необязательно модификацию одной из групп R1, R2, R4 и R6. Подробное описание изобретения Сокращения и определения Следующие сокращения и термины имеют указанные значения по всему описанию: означает простую связь, означает двойную связь,означает тройную связь,означает простую или двойную связь. относится к группе, расположенной у двойной связи, занимающей любое полоСимвол жение на конце двойной связи, к которой символ присоединен, то есть геометрия Е- или Z-двойной связи является неопределенной. Когда группу изображают удаленной от ее материнской формулы, символ должен быть использован у конца связи, которая теоретически была расщеплена, чтобы отделить группу от ее материнской структурной формулы. Когда химические структуры изображают или описывают, если не указано особо, предполагается,что все атомы углерода имеют замещение водородами, чтобы соответствовать валентности, равной четырем. Например, в структуре, изображенной на левой стороне схемы ниже, предполагается девять атомов водорода. Девять атомов водорода изображено в структуре, расположенной в правой стороне. Иногда отдельный атом в структуре описывают в текстовой формуле, как имеющий атом водорода или атомы водорода в качестве замещения (точно определенный атом водорода), например, -СН 2 СН 2-. Специалисту в данной области будет понятно, что способ описания является общепринятым в химических отраслях для краткости и простоты описания иных сложных структур. тогда, если не указано особо, заместитель "R" может находиться у любого атома кольцевой системы, допускающей смещение изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода от одного из кольцевых атомов, при условии, что образуется стабильная структура. Если группа "R" изображена как "плавающая" на конденсированной кольцевой системе, как, например, в формуле тогда, если не указано особо, заместитель "R" может находиться у любого атома конденсированной кольцевой системы, допускающей смещение изображенного атома водорода (например, -NH- в формуле выше), предполагаемого атома водорода (например, как в формуле выше, где атомы водорода не показаны, но очевидно, что они присутствуют) или точно определенного атома водорода (например, как в формуле выше, "Z" равняется =СН-) от одного из кольцевых атомов, при условии, что образуется стабильная структура. В изображенном примере группа "R" может находиться на 5-членном или 6-членном кольце конденсированной кольцевой системы. В формуле, изображенной выше, когда "у" равен, например, 2,тогда две "R-группы могут находиться у любых двух атомов кольцевой системы, вновь допускающей любые смещения изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода на кольце. Когда группа "R" изображена как существующая на кольцевой системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле где в данном примере "у" может быть равен более чем один, допуская любые смещения теперь изображенного, предполагаемого или точно определенного атома водорода на кольце; затем, если не указано особо, если образующаяся структура является стабильной, две группы "R" могут находиться у того же атома углерода. Простым примером служит, когда R является метильной группой; геминальный диметил может существовать у атома углерода изображенного кольца ("кольцевой" атом углерода). В другом примере, две группы R у одного и того же атома углерода, включая этот углерод, могут образовывать кольцо, создавая, таким образом, спироциклическую кольцевую ("спироциклическая" группа) структуру с изображенным кольцом, как, например, в формуле"Ацил" означает радикал -C(O)R, где группа R является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, арилом, аралкилом, гетероарилом, гетероаралкилом, гетероциклоалкилом или гетероциклоалкилалкилом, как определено в описании, например, ацетилом, трифторметилкарбонилом или 2-метоксиэтилкарбонилом и тому подобным."Введение" и его варианты (например, "применение" соединения) в ссылке на соединение согласно изобретению означает внесение соединения или пролекарства соединения в систему животного при необходимости лечения. Когда соединение согласно изобретению или его пролекарство представлено в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, операция, облучение и химиотерапия и т.д.), "введение" и его варианты подразумевает включить конкурентное и последовательное внесение соединения или его пролекарства и других средств."Алкенил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одногошести атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал из трех-6 атомов углерода, при этом радикал содержит по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил,1-бут-3-енил и 1-пент-3-енил и тому подобное."Алкоксиалкил" означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, предпочтительно одной, двумя или тремя алкоксигруппами, как определено в описании. Характерные примеры включают метоксиметил и тому подобное."Алкоксиалкиламиноалкил" означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, алкоксиалкиламиногруппой(ами), как определено в описании."Алкил" означает насыщенный линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из одного-шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включающий все изомерные формы) или пентил (включающий все изомерные формы) и тому подобное."Алкиламиноалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами, как определено в описании."Алкинил" означает линейный моновалентный углеводородный радикал, состоящий из 1-6 атомов углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал из 3-6 атомов углерода, при этом радикал содержит по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил, пентин 2-ил и тому подобное."Аминоалкил" означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной,двумя или тремя аминогруппами."Арил" означает моновалентное шести-четырнадцатичленное, моно- или бикарбоциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо является ароматическим, и по меньшей мере одно из колец в бициклической системе является ароматическим. Если не указано особо, группа может быть расположена у любого атома любого кольца в радикале, соответствуя правилам валентности. Характерные примеры включают фенил, нафтил и инданил, и тому подобное."Арилалкил" означает алкильный радикал, как определено в описании, замещенный одной или более арильными группами, как определено в описании, например, бензил и этоксифенил и тому подобное."Карбоксиалкил" означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, группой(ами) -С(О)ОН."Циклоалкил" означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический), моновалентный углеводородный радикал, состоящий из трех-десяти атомов углерода в кольце. Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность группы может быть определена у любого атома любого кольца в радикале, соответствуя правилам валентности. Один или два атома углерода в кольце могут быть замещены группой -С(О)-, -C(S)-или -C(=NH)-. Точнее, термин циклоалкил включает, но не ограничивается ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогекс-3-енил и тому подобное."Циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, циклоалкильной группой(ами), как определено в описании."Диалкиламино" означает радикал -NRR', где R и R' являются алкилом, как определено в описании,или производным N-оксида, или его защищенным производным, например диметиламино, диэтиламино,N,N-метилпропиламино или N,N-метилэтиламино и тому подобным."Диалкиламиноалкил" означает алкильную группу, замещенную одной или двумя диалкиламино-7 016945 группами, как определено в описании."Диалкиламиноалкилокси" означает группу -OR, где R является диалкиламиноалкилом, как определено в описании. Характерные примеры включают 2-(N,N-диэтиламино)этилокси и тому подобное."Конденсированная-полициклическая" или "конденсированная кольцевая система" означает полициклическую кольцевую систему, которая содержит кольца с внутренним мостиком или конденсированные кольца, то есть, где два кольца имеют более чем один совместный атом в их кольцевых структурах. В данной заявке конденсированные-полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно являются все ароматическими кольцевыми системами. Обычно, но необязательно, конденсированные полициклические системы совместно используют группу соседних атомов, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. По данному определению спирокольцевая система не является конденсированной полициклической системой, но конденсированные полициклические кольцевые системы согласно изобретению могут сами по себе иметь спирокольца, соединенные посредством единственного кольцевого атома конденсированной полициклической системы. В некоторых примерах, как оценит специалист в данной области, две соседние группы у ароматической системы могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или более группами. Следует также отметить,что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенные кольцевые структуры) могут иметь две замещающие группы."Галогеналкил" означает алкильную группу, замещенную одним или более галогенами, особенно одним-пятью атомами галогена, например трифторметил, 2-хлорэтил и 2,2-дифторэтил и тому подобное."Гетероарил" означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический, моновалентный радикал из 5-14 кольцевых атомов, включающий один или более,особенно один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранные из -O-, -S(O)n- (n равен 0, 1 или 2), -N-, -N(Rx)-, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим, и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два атома углерода в кольце любых неароматических колец, включающих бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены группой -С(О)-, -C(S)- или -C(=NH)-. Rx означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность может быть определена у любого атома любого кольца гетероарильной группы, соответствуя правилам валентности. Когда точка валентности находится у азота, Rx отсутствует. Точнее, термин гетероарил включает, но не ограничивается ими, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил,фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1H-индолилN-оксид или его защищенное производное."Гетероарилалкил" означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, гетероарильной группой(ами), как определено в описании."Гетероциклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную моноциклическую группу из 3-8 атомов в кольце или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу из 5-12 кольцевых атомов, у которой один или более, особенно один, два, три или четыре, кольцевых гетероатомов независимо выбирают из О, S(O)n (n равен 0, 1 или 2), N, N (RY) (где RY означает водород, алкил,гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть заменены группой -С(О)-, -C(S)- или C(=NH)-. Конденсированный бициклический радикал включает кольцевые системы с внутренним мостиком. Если не указано особо, валентность группы может быть определена у любого атома любого кольца в радикале,соответствуя правилам валентности. Когда точка валентности находится у атома азота, RY отсутствует. Точнее, термин гетероциклоалкил включает, но не ограничивается ими, азетидинил, пирролидинил, 2 оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1 Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолинил, пиперазинил,2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергид-8 016945 роазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил,оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, оксагидроиндолил, оксагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные и N-оксид или его защищенное производное."Гетероциклоалкилалкил" означает алкильный радикал, как определено в описании, замещенный одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в описании, например, морфолинилметил, N-пирролидинилэтил и 3-(N-азетидинил)пропил и тому подобное."Насыщенная кольцевая система с внутренним мостиком" относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Такая система может включать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в ее центральной структуре (но может иметь ароматическое замещение в ней). Например, гексагидрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3 а,4,7,7 а-гексагидро-1H-инден, 7-азабицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4 а,5,8,8 аоктагидронафталин являются все включенными в класс "насыщенная кольцевая система с внутренним мостиком"."Спироциклил" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, которое создается из отдельного кольцевого атома углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, атом кольца насыщенной кольцевой системы с внутренним мостиком (кольца В и В'), но не атом в голове моста, может быть разделенным атомом между насыщенной кольцевой системой с внутренним мостиком и спироциклилом(кольцо А), присоединенным к ней. Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим."Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описанное событие или случай может происходить или не может происходить, и что описание включает примеры, где указанное событие или случай происходит, и примеры, в которых указанное событие или случай не происходит. Специалист в данной области понимает, что в отношении любой молекулы, содержащей один или несколько необязательных заместителей, включены только стерически целесообразные и/или синтетически возможные соединения. "Необязательно замещенный" относится ко всем последующим модификациям в термине. Так, например, в термине "необязательно замещенный арилС 1-8 алкил", необязательное замещение может происходить как в "C1-8 алкильной" части, так и в "арильной" части молекулы, т.е. молекула может быть замещенной или не может быть замещенной. Перечень примерных необязательных замещений представлен ниже в определении "замещенный"."Необязательно замещенная алкокси" означает группу -OR, где R является необязательно замещенным алкилом, как определено в описании."Необязательно замещенный алкил" означает алкильный радикал, как определено в описании, необязательно замещенный одной или более группой(ами), особенно одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила,алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси,гидрокси, гидроксиалкокси, галогена, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-S(О)0-2-,алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносуль фонила, алкил сульфонилNRc- (где Rc означает водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси,диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb независимо означают водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил)."Необязательно замещенный алкенил" означает алкильный радикал, как определено в описании, необязательно замещенный одной или более группой(ами), особенно одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, галогена, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-S(О)0-2-, алкенил-S(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-NRc- (где Rc означает водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил),алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси,-9 016945 алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -C(O)NRaRb (где Ra и Rb независимо означают водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил)."Необязательно замещенный амино" относится к группе -N(H)R или -N(R)R, где каждую группу R независимо выбирают из группы: необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, -S(О)2- (необязательно замещенного алкила), -S(О)2- (необязательно замещенного арила), S(О)2- (необязательно замещенного гетероциклоалкила), S (О)2- (необязательно замещенного гетероарила). Например, "необязательно замещенный амино" включает диэтиламино, метилсульфониламино и фуранилоксисульфонамино."Необязательно замещенный аминоалкил" означает алкильную группу, как определено в описании,замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной аминогруппой(ами), как определено в описании."Необязательно замещенный арил" означает арильную группу, как определено в описании, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, аминоалкокси, или арил является пентафторфенилом. В необязательных заместителях у "арила", алкил и алкенил, или один или как часть другой группы (включающей,например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами."Необязательно замещенный циклоалкил" означает циклоалкильную группу, как определено в описании, замещенную одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из ацила, ацилокси, ациламино, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, галогена, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, нитро, алкоксиалкилокси, аминоалкокси, алкиламиноалкокси, диалкиламиноалкокси, карбокси и циано. В вышеуказанных необязательных заместителях у "циклоалкила", алкил и алкенил, или сам по себе или как часть другого заместителя у циклоалкильного кольца, независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами, например, галогеналкилом, галогеналкокси, галогеналкенилокси или галогеналкилсульфонил."Необязательно замещенный циклоалкилалкил" означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенными циклоалкильными группами,как определено в описании."Необязательно замещенный гетероарил" означает гетероарильную группу, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси,галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила,алкилсульфониламино, аминоалкокси, алкиламиноалкокси и диалкиламиноалкокси. В необязательных заместителях у "гетероарила" алкил и алкенил, или сам по себе или как часть другой группы (включая,например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами."Необязательно замещенный гетероарилалкил" означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной гетероарильной группой(ами), как определено в описании."Необязательно замещенный гетероциклоалкил" означает гетероциклоалкильную группу, как определено в описании, необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламино, ацилокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, алкокси, алкенилокси, галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила,амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбокси, циано, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, аминоалкокси, или арил является пентафторфенилом. В необязательных заместителях у "гетероциклоалкила", алкил и алкенил, либо сам по себе, либо как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами."Необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил" означает алкильную группу, как определено в описании, замещенную по меньшей мере одной, особенно одной или двумя, необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой(ами), как определено в описании."Выход" для каждой из реакций, представленных в описании, выражают в виде процента от теоретического выхода."Больной" в описании настоящего изобретения включает человека или других животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, способы применимы как в терапии человека,так и в ветеринарии. В предпочтительном варианте осуществления изобретения больным является млекопитающее, и в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения больным является человек."Киназазависимые заболевания или состояния" относятся к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или более протеинкиназ. Киназы либо прямо, либо косвенно принимают участие в путях передачи сигнала ряда клеточных активностей, включающих пролиферацию, адгезию,миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, ассоциированные с активностями киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, которая поддерживает рост солидных опухолей, и ассоциированные с другими заболеваниями, в развитие которых вовлекается избыточная локальная васкуляризация, такие как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна и тому подобное), и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и тому подобное). Не желая вдаваться в теоретические детали, авторы изобретения отмечают, что фосфатазы могут принимать участие в развитии "киназазависимых заболеваний или состояний" в качестве аналогов киназ; то есть киназы фосфорилируют и фосфатазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения согласно изобретению, наряду с модулированием киназной активности, как указано в описании, также могут модулировать, либо прямо, либо косвенно, фосфатазную активность. Указанная дополнительная модуляция, если происходит, может быть синергической (или нет) для активности соединений согласно изобретению по отношению к родственной или иначе взаимозависимой киназе или семейству киназ. В любом случае, как установлено предварительно, соединения согласно изобретению являются пригодными для лечения заболеваний, отличающихся частично аномальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. опухолевый рост), программированной гибелью клеток (апоптоз), клеточной миграцией и инвазией и ангиогенезом, ассоциированным с опухолевым ростом."Терапевтически эффективное количество" является количеством соединения согласно изобретению, которое при введении больному ослабляет симптом заболевания. Количество соединения согласно изобретению, которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет различаться в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста больного, который подвергается лечению, и тому подобного. Терапевтически эффективное количество может быть определено, как положено, специалистом в данной области, обладающим знанием в данной области и имеющим отношение к раскрытию данного изобретения."Рак" относится к болезненным состояниям, связанным с пролиферацией клеток, включающим, но не ограничивающимся ими: кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома,рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легочный: бронхогенный рак (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный гигантоклеточный рак, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома,аденома бронха, саркома, лимфома, хондроматозная ганлартома, инесотелиома; желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноиды, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноиды, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); рак мочеполовой системы: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома,лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточный рак, переходноклеточный рак, аденокарцинома),простатическая железа (аденокарцинома, саркома), яички (семинома, тератома, эмбриональный рак, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печеночный рак: гепатома (печеночноклеточный рак), холангиогенный рак, гепатобластома, ангиосаркома, печеночно-клеточная аденома, гемангиома; костный рак: остеогенный рак (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юнига, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хондрома, остеохондрома (костно-хрящевые экзостозы),доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервной системы: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговая оболочка (менингиома, менингосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобласто- 11016945 ма, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендраглиома, невринома, ретинобластома, наследственные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома,саркома); женской половой системы: матка (рак эндометрия), шейка матки (рак шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (рак яичника [серозная цистаденокарцинома, слизистая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточный рак, преинвазивный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (гипернефрома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома, фаллопиевы трубы (карцинома); опухоли кроветворной системы: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожный: злокачественная меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, диспластические невусы, липома, ангиома, фиброма кожи, келоиды, псориаз; и надпочечников: нейробластома. Таким образом, термин "раковая клетка", употребляемый в описании, включает клетку, пораженную одним или более идентифицированными выше состояниями."Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью родительского соединения. Понятно, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, P.A., 1985, которая включена в описание посредством ссылки, или в публикации S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19,которая включена в описание посредством ссылки. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты включают такие соли, которые образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2 этандисульфокислота,2-гидроксиэтансульфокислота,бензолсульфокислота,4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота,триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфокислота и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей основания включают такие соли, которые образуются в случае, когда кислотный протон, присутствующий в родительском соединении, заменяется ионом металла, такие соли, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными солями являются соли аммония,калия, натрия, кальция и магния. Соли, произведенные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин,диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол,дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, трометамин, N-метилглюкамин, полиаминовые смолы и тому подобное. Характерными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кафеин."Пролекарство" относится к соединениям, которые трансформируются (обычно быстро) in vivo с образованием родительского соединения указанных выше формул, например, путем гидролиза в крови. Общепринятые примеры включают, но не ограничиваются ими, сложный эфир и амид соединения,имеющего активную форму, несущую фрагмент карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, алкильные эфиры (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода), где алкильная группа состоит из прямой или разветвленной цепи. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как, но не ограниченные ими, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно данному изобретению включают, но не ограничи- 12016945 ваются ими, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно данному изобретению могут быть получены обычными способами. Исчерпывающее обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в описание посредством ссылки полностью."Метаболит" относится к продукту расщепления или конечному продукту соединения или его соли,образованному при метаболизме или путем биотрансформации в организме животного или человека,например, путем биотрансформации до более полярной молекулы, таким как окисление, восстановление или гидролиз, или до конъюгата (см. Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 для обсуждения биотрансформации). Как используют в описании, метаболит соединения согласно изобретению или его соли может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном примере пролекарство может быть использовано, таким образом биологически активная форма, метаболит, высвобождается in vivo. В другом примере обнаружение биологически активного метаболита связано со счастливым случаем, то есть конструкция пролекарства, по существу, не была разработана. Исследование активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известно специалисту в данной области в свете настоящего описания."Лечение" или "терапия" заболевания, нарушения или синдрома, как используют в описании, включает (i) профилактику заболевания, нарушения или синдрома, возникающего у человека, т.е. возникновение клинических симптомов заболевания, нарушения или синдрома не должно развиваться у животного,которое может быть подвергнуто или предрасположено к заболеванию, нарушению или синдрому, но пока еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания, нарушения или синдрома; (ii) подавление заболевания, нарушения или синдрома, т.е. прекращение его развития; и (iii) ослабление заболевания, нарушения или синдрома, т.е. наступление регрессии заболевания, нарушения или синдрома. Как известно в данной области, корректировки относительно системной против локализованной доставки,возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния могут потребоваться и должны быть установлены посредством стандартного экспериментирования специалистом в данной области. Варианты осуществления изобретения Один вариант (А) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R1 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил,необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил. В особенности, R1 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил. Точнее, R1 означает водород, алкил, алкил, замещенный одним или двумя гидрокси, алкил, замещенный алкокси, циклоалкил, арилалкил или гетероциклоалкилалкил. Даже еще точнее, R1 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил,3-изопропоксипропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил или 2-пиперидин-1 илэтил. Даже еще точнее, R1 означает этил, изопропил, циклопентил или циклогексил. Даже еще точнее,R1 является этилом. Другой вариант (В) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R2 означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R8-группами. В особенности, R2 означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя R8-группами. Точнее, R2 означает водород или алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя R8 группами; и каждую R8-группу, если присутствует, независимо выбирают из амино, алкиламино, диалкиламино и галогена. Даже еще точнее, R2 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил,3-аминопропил, 3-(N-метиламино)пропил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2 трифторэтил. Даже еще точнее, R2 означает водород или этил. Даже еще предпочтительнее R2 означает водород. В другом варианте осуществления изобретения, R2 означает водород. В другом варианте осуществления изобретения, R2 означает алкил, необязательно замещенный 1, 2,3, 4 или 5 R8-группами. В особенности, R означает алкил, где алкил необязательно замещен одной, двумя или тремя R8-группами; и каждую R8-группу, если присутствует, независимо выбирают из амино, алкиламино, диалкиламино и галогена. Даже еще точнее, R2 означает метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, 3-аминопропил, 3-(N-метиламино)пропил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2 трифторэтил. Даже еще точнее, R2 означает этил. Другой вариант (С) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R4 является необязательно замещенным алкилом. В особенности, R4 является метилом или этилом. Точнее, R4 является метилом. Другой вариант (D) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R6 являет- 13016945 ся ацилом. Точнее, R6 является алкилкарбонилом. Даже еще точнее, R6 является ацетилом. Другой вариант (Е) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R6 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами. В особенности, R6 означает фенил,необязательно замещенный одной или двумя R9-группами; и каждую R9-группу, если присутствует, независимо выбирают из арила, галогена, алкокси, арилокси и галогеналкила. Точнее, R6 означает фенил,необязательно замещенный одной или двумя R9-группами; и каждую R9-группу, если присутствует, независимо выбирают из фенила, фтора, хлора, метокси, фенилокси и трифторметила. Даже еще точнее, R6 означает фенил, фенил, замещенный фенилом, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, фенил, замещенный хлором или фтором, метоксифенил, диметоксифенил, фенилоксифенил или трифторметилфенил. Даже еще точнее, R6 означает фенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2 фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6 дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3 дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил,3-хлор-4-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4 диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил,4-фенилоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил. Другой вариант (F) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R6 означает фенил, замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами. Другой вариант (G) осуществления изобретения направлен на соединение формулы I, где R6 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами. Более специфический вариант (G1) варианта (G) осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, где R6 является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя R9-группами. Точнее, R6 означает пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, является галогеном. Даже еще точнее, R6 означает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил,пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя R9-группами. Еще более специфический вариант (G2) варианта (G) осуществления изобретения представляет собой соединение формулы I, где R6 означает пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, является галогеном. Даже еще точнее, R6 означает пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил. Более специфическим вариантом (G3) варианта G осуществления изобретения является соединение формулы I, где R6 является 5-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя R9 группами. В особенности, R6 означает пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил,оксадиазолил, фуранил, пирролил, триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген. Точнее, R6 означает пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4 ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5 ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1, 2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4 оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-1-ил, триазол 4-ил, триазол-5-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен однойR9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, N-третбутоксикарбонил или хлор. Даже еще точнее, R6 означает пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил,имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5 ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3 оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5 ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил,каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, N-трет-бутоксикарбонил или хлор. Более специфическим вариантом (G4) варианта G осуществления изобретения является соединение формулы I, где R6 означает тиенил, пирролил, фуранил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил,триазолил или тетразолил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа,если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, N-трет-бутоксикарбонил или хлор. В особенности, R6 означает тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4 ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил, тетразол-5-ил,каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, N-трет-бутоксикарбонил или хлор. Точнее, R6 означает тиен-2-ил, тиен 3-ил, 5-цианотиен-2-ил, 4-метилтиен-2-ил, 4-метилтиен-3-ил, 5-хлортиен-5-ил, 5-фенилтиен-2-ил, пиррол-2-ил, N-трет-бутоксикарбонилпиррол-2-ил, N-метилпиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3 ил, пиразол-4-ил, N-бензилпиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имида- 14016945 зол-5-ил, триазол-5-ил, тетразол-5-ил. Более специфическим вариантом (G5) варианта G осуществления изобретения является соединение формулы I, где R6 означает тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил,пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил, N-трет-бутоксикарбонил или хлор. Более специфическим вариантом (G6) варианта G осуществления изобретения является соединение формулы I, где R6 означает индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил или бензоизоксазолил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами. В особенности, R6 означает индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил,бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-б-ил, бензофуран-7-ил, бензоксазол-2-ил, бензоксазол-4 ил, бензоксазол-5-ил, бензоксазол-6-ил, бензоксазол-7-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил,бензоизоксазол-5-ил, бензоизоксазол-6-ил или бензоизоксазол-7-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R9-группами. Точнее, R6 означает индол-6-ил. Другим вариантом осуществления изобретения (Н) является соединение формулы I, где R1 означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный арилалкил; X является -NH-; R2 является водородом или алкилом, где алкил необязательно замещен одной или двумя R8-группами; R4 является алкилом; R5 является водородом; R6 является фенилом или герероарилом, где фенил и гетероарил необязательно замещены одной, двумя или тремя R9-группами; каждая R8-группа, если присутствует, означает независимо амино, алкиламино, диалкиламино или галоген, и каждая R9-группа, если присутствует,независимо означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген. Другим вариантом осуществления изобретения (J) является соединение формулы I, где R6 означает пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил,изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил,1,2,4-оксадиазол-З-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R9 группами. Другим вариантом осуществления изобретения (К) является соединение формулы I, где R1 означает алкил или циклоалкил; R4 является метилом; и R6 является гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя R9-группами. В особенности, каждая R9-группа, если присутствует, независимо означает алкил, арилалкил, циано, арил, алкоксикарбонил или галоген. В особенности, R6 означает пиразол-3 ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4 ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол 3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5 ил или тетразол-5-ил, каждый из которых необязательно замещен одной R9-группой, где R9-группа, если присутствует, означает метил, бензил, циано, фенил или N-трет-бутоксикарбонил. Более специфическим вариантом (К 1) варианта К осуществления изобретения является соединение формулы I, где R2 означает водород. Более специфическим вариантом (К 2) варианта К осуществления изобретения является соединение формулы I, где R2 означает метил или этил. Другим вариантом (L) осуществления изобретения является соединение формулы I, где R1 означает алкил или циклоалкил; R4 является метилом; и R6 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя R9-группами. В особенности, каждая R9-группа, если присутствует, независимо означает галоген, алкокси или галогеналкил. Другим вариантом (М) осуществления изобретения является соединение формулы I, где R1 означает алкил или циклоалкил; R4 является метилом; и R2 является водородом. Другим вариантом (N) осуществления изобретения является соединение формулы I, где R1 означает алкил или циклоалкил; R4 является метилом; и R2 является необязательно замещенным алкилом. Другим вариантом (Р) осуществления изобретения является способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, где заболевание ассоциировано с неконтролируемыми, аномальными и/или нежелательными активностями, произведенными прямо или косвенно PI3 К, при этом способ включает введение человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулыI или II или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его фармацевтической композиции. В особенности, соединением является соединение формулы I. Другой вариант (Q) осуществления изобретения направлен на способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, при этом способ включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фар- 15016945 мацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В особенности, заболеванием является рак. Точнее, рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки,рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML) или рак щитовидной железы. Даже еще точнее, рак представляет собой рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластому. Другой вариант (R) осуществления изобретения направлен на способ лечения заболевания, нарушения или синдрома, при этом способ включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы II и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В особенности, заболеванием является рак. Точнее, рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластому, печеночноклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз(CML) или рак щитовидной железы. Даже еще точнее, рак представляет собой рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки или глиобластомы. Другим аспектом изобретения является способ ингибирования пролиферативной активности в клетке, способ, включающий внесение в клетку или массу клеток эффективного количества соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или его фармацевтически приемлемой композиции. В особенности, соединением является соединение формулы I. Другой аспект изобретения направлен на использование соединений согласно изобретению в способе скрининга потенциальных средств, которые связываются, например, с PI3 К. Белок присоединяют к подложке, и соединение согласно изобретению добавляют к образцу. Альтернативно, соединение согласно изобретению присоединяют к подложке, и белок добавляют. Классы потенциальных средств, среди которых новые связывающие средства могут быть найдены, включают специфические антитела, связывающие средства неприродного происхождения, идентифицированные при проверке химических библиотек, аналоги пептидов и т.д. Особый интерес представляют скрининговые исследования потенциальных средств, которые имеют низкую токсичность по отношению к человеческим клеткам. Для этой цели может быть использован широкий ряд анализов, включающий анализы белок-белкового связывания с использованием метки in vitro, анализы на замедление электрофоретической подвижности, иммунологические анализы белкового связывания, функциональные анализы (анализы фосфорилирования и т.д.) и тому подобное. Определение связывания потенциального средства, например, с PI3 К, может быть осуществлено различными путями. В одном примере, потенциальное средство (соединение согласно изобретению) метят, например, флуоресцентным или радиоактивным фрагментом и прямо определяют связывание. Например, это можно осуществить путем присоединения всего белка PI3 К или его части к твердой подложке, добавления меченого средства (например, соединения согласно изобретению, у которого, по меньшей мере, один атом заменен определяемым изотопом), отмывки избытка реагента и определения того, какое количество метки присутствует на твердой подложке. Различные стадии блокировки и промывки могут быть использованы, которые известны в данной области. Термин "меченый", употребляемый в описании, предназначен включить как прямое, так и непрямое мечение соединением, которое обеспечивает определяемый сигнал, например, радиоизотоп, флуоресцентная метка, фермент, антитела, частицы, такие как магнитные частицы, хемилюминесцентная метка или специфические связывающие молекулы и тому подобное. Специфические связывающие молекулы включают пары, такие как биотин и стрептавидин, дигоксин и антидигоксин и тому подобное. Что касается специфических связывающих членов, комплементарный член должен быть нормально помечен молекулой, которая обуславливает регистрацию, в соответствии с известными методиками, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления изобретения только один из компонентов является меченым. Например, белок PI3 К может быть помечен у остатков тирозина с использованием 125I или флуорофорами. Альтернативно, более чем один компонент может быть помечен различными метками, используя 125I для белков, например, и флуорофор для потенциальных средств. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы в качестве конкурентных соединений для проведения скрининга дополнительных потенциальных лекарственных средств. Термины"потенциальное биоактивное средство" или "потенциальное лекарственное средство" или грамматические эквиваленты, как употребляют в описании, предусматривают любую молекулу, например белок,олигопептид, небольшую органическую молекулу, полисахарид, полинуклеотид и т.д., которая должна быть проверена на биоактивность. Указанные соединения могут проявлять способность прямо или косвенно изменять фенотип при клеточной пролиферации или экспрессию последовательностей в течение- 16016945 клеточной пролиферации, включающих как последовательности нуклеиновых кислот, так и белковые последовательности. В других случаях изменение связывания и/или активности белка, ассоциированного с клеточной пролиферацией, подвергали проверке. В случае проверки связывания или активности белка некоторые варианты осуществления изобретения исключают молекулы, которые, как уже известно, связываются с таким отдельным белком. Типичные варианты осуществления изобретения, приведенные в описании, включают исследования, в которых потенциальные средства, которые не связываются с белком-мишенью в его эндогенном нативном состоянии, названы в описании как "экзогенные" средства. В одном примере экзогенные средства также исключают антитела к PI3 К. Потенциальные средства могут охватывать многочисленные химические классы, хотя обычно они являются органическими молекулами, имеющими молекулярную массу более чем приблизительно 100 и менее чем приблизительно 2500 Да. Потенциальные средства содержат функциональные группы, необходимые для структурного взаимодействия с белками, в частности, во взаимодействие вовлекаются водородные связи и связи, основанные на липофильности соединений, и обычно включают, по меньшей мере, аминогруппу, карбонильную, гидроксильную группу, простой эфир или карбоксильную группу,например по меньшей мере две из функциональных химических групп. Потенциальные средства часто имеют карбоциклические или гетероциклические структуры и/или ароматические или полиароматические структуры, замещенные одной или более из указанных выше функциональных групп. Потенциальные средства также обнаружены среди биомолекул, включающих пептиды, сахариды, жирные кислоты,стероиды, пурины, пиримидины, производные, структурные аналоги или их комбинации. Потенциальные средства получают из широкого ряда источников, включающих библиотеки синтетических или природных соединений. Например, многочисленные средства являются доступными для синтеза на основе произвольной логики и направленного синтеза широкого ряда органических соединений и биомолекул, включая экспрессию рандомизированных олигонуклеотидов. Альтернативно, библиотеки природных соединений в виде экстрактов из бактерий, грибов, растений и животных являются доступными или легко создаваемыми. Кроме того, природные соединения и синтезированные соединения легко модифицировать обычными химическими, физическими и биохимическими методами. Известные фармакологические средства могут быть подвергнуты направленным или произвольным химическим модификациям, таким как ацилирование, алкилирование, этерификация, амидирование, для создания структурных аналогов. В одном примере связывание потенциального средства определяют путем использования методов конкурентного связывания. В этом примере конкурентное соединение представляет собой связывающий фрагмент, который, как известно, связывается с PI3 К, такой как антитело, пептид, связывающий партнер, лиганд и т.д. При определенных условиях может осуществиться конкурентное связывание в отношениях между потенциальным средством и связывающим фрагментом со связывающим фрагментом,вытесняющим потенциальное средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения, потенциальное средство подвергают мечению. Либо потенциальное средство, либо конкурентное соединение, или оба, добавляют вначале к белкуPI3 К в течение времени, достаточного для осуществления связывания, если имеет место. Инкубации можно проводить при любой температуре, которая способствует проявлению оптимальной активности,обычно между 4 и 40 С. Периоды инкубации выбирают для проявления оптимальной активности, но также они могут быть оптимизированы для выполнения быстрого высокопроизводительного скрининга. Обычно, периоды должны быть достаточными между 0,1 и 1 ч. Обычно избыточный реагент удаляют или вымывают. Затем добавляют второй компонент, и присутствие или отсутствие меченого соединения исследуют для установления связывания. В одном примере конкурентное соединение добавляют первым, затем добавляют потенциальное средство. Вытеснение конкурентного соединения является признаком связывания потенциального средства с PI3 К, и, таким образом, потенциальное средство проявляет способность связываться с PI3 К и потенциально модулировать активность PI3 К. В данном варианте осуществления изобретения любой компонент можно метить. Таким образом, например, если метят конкурентное соединение, присутствие метки в промывном растворе указывает на вытеснение средством. Альтернативно, если метят потенциальное средство, присутствие метки на подложке указывает на замещение. В альтернативном варианте осуществления изобретения потенциальное средство добавляют первым, с инкубацией и промывкой, следующими за добавлением конкурентного соединения. Отсутствие связывания конкурентным соединением может указывать на связывание потенциального средства сPI3 К с более высоким сродством. Таким образом, потенциальное средство метят, присутствие метки на подложке, связанное с отсутствием конкурентного связывания, может указывать на способность потенциального средства связываться с PI3 К. Идентификация участка связывания PI3 К может иметь значение. Идентификация такого участка можно осуществить различными путями. В одном варианте осуществления изобретения, поскольку белок PI3 К идентифицируют как связывающийся с потенциальным средством, PI3 К подвергают фраг- 17016945 ментированию или модификации, и анализы повторяют для идентификации необходимых для связывания компонентов. Модуляцию проверяют путем скрининга потенциальных средств, способных модулировать активность PI3 К, который включает стадии сочетания потенциального средства с PI3 К, как указано выше, и определения изменения биологической активности PI3 К. Таким образом, в данном варианте осуществления изобретения потенциальное средство должно связываться (хотя это может не быть необходимым),а также изменять биологическую или биохимическую активность белка, как указано в описании. Способы включают методы скрининга клеток как in vitro, так и in vivo относительно изменений в клеточной выживаемости, морфологии и тому подобном. Альтернативно, дифференциальный скрининг может быть использован для идентификации потенциальных лекарственных средств, которые связываются с нативным белком PI3 К, но не могут связываться с модифицированным PI3 К. Положительные контроли и отрицательные контроли могут быть использованы в исследованиях. Например, все контрольные и испытуемые пробы приготовляют по меньшей мере в трех экземплярах для получения статистически значимых результатов. Инкубацию проб проводят в течение времени, достаточного для связывания средства с белком. После инкубации пробы отмывают от не специфически связанного материала, и количество связавшегося,обычно меченого средства определяют. Например, в случае, когда используют радиоизотопную метку,радиоактивность в пробах просчитывают в сцинтилляторе, чтобы определить количество связанного соединения. Ряд других реагентов может быть включен в скрининговые исследования. Эти исследования включают реагенты, подобные солям, нейтральным белкам, например, альбумину, детергентам и т.д., которые могут быть использованы для осуществления оптимального белок-белкового связывания и/или снижения неспецифических или фоновых взаимодействий. Кроме того, реагенты, которые иным образом улучшают эффективность исследования, такие как ингибиторы протеаз, ингибиторы нуклеаз, противомикробные средства и т.д., могут быть использованы. Смесь компонентов может быть добавлена в любом порядке, который обеспечивает необходимое связывание. Специалист в данной области должен признать, что некоторые кристаллические комплексы белоклиганд, в частности PI3 К-лиганд-лиганд комплексы и их соответствующие рентгеноструктурные координаты могут быть использованы для получения новой структурной информации, используемой для понимания биологической активности киназ, как представлено в описании. Также ключевые структурные характеристики указанных выше белков, в частности форму лигандсвязывающего сайта, используют в методах создания или идентификации избирательных модуляторов киназ и в выяснении структур других белков с подобными характеристиками. Такие комплексы белок-лиганд, включающие соединения согласно изобретению в качестве их лигандного компонента, являются аспектом изобретения. Также, специалист в данной области должен признать, что такие подходящие рентгенографические методы могут быть использованы как часть способа идентификации потенциального средства, способного связываться с киназами или модулировать их активность. Такие способы могут быть охарактеризованы следующими аспектами: а) внесение в подходящую компьютерную программу информации, позволяющей выявить домен киназы, связывающий лиганд, и его конформацию (например, как определено с помощью координат рентгеноструктурного анализа, полученных на основе подходящего рентгенографического метода, описанного выше), где компьютерная программа создает модель трехмерных структур лигандсвязывающего домена, b) внесение модели трехмерной структуры потенциального средства в компьютерную программу, с) наложение модели потенциального средства на модель лигандсвязывающего домена и d) оценка того, подходит ли пространственно модель потенциального средства лигандсвязывающему домену. Аспекты a-d необязательно выполняют в указанном выше порядке. Такие способы могут также повлечь за собой исполнение рационального создания лекарственного средства с моделью трехмерной структуры и отбор потенциального средства в сочетании с компьютерным моделированием. Кроме того, специалист в данной области должен признать, что такие способы могут также содержать в себе использование потенциального средства, выявленного, как пространственно подходящего для лигандсвязывающего домена, подходящего в анализе биологической активности для оценки модуляции киназы, и определение того, модулирует ли указанное выше потенциальное средство активность киназы в исследовании. Такие способы также могут включать введение потенциального средства, выявленного как модулирующего киназную активность, млекопитающему, страдающему от состояния, которое подвергают лечению посредством модуляции киназы, такие как способы, описанные выше. Кроме того, специалист в данной области должен признать, что соединения согласно изобретению могут быть использованы в способе оценки способности испытуемого средства связываться с молекулой или комплексом молекул, содержащим лигандсвязывающий домен киназы. Такой способ может быть охарактеризован следующими аспектами: а) создание компьютерной модели связывающего кармана киназы с помощью структурных координат, определенных посредством подходящего рентгеноструктурного анализа киназы, b) использование- 18016945 вычислительных алгоритмов для выполнения работы по подгонке испытуемого средства и компьютерной модели связывающего кармана и с) анализ результатов работы по подгонке для оценки связывания между испытуемым средством и компьютерной моделью связывающего кармана. Характерные соединения Характерные соединения формулы I и/или II представлены ниже. Примеры только иллюстрируют и, во всяком случае, не ограничивают объем изобретения. Соединения согласно изобретению названы согласно систематическому применению правил номенклатуры, установленных Международным союзом по теоретической и прикладной химии (IUPAC), Международным союзом по биохимии и молекулярной биологии (IUBMB) и химической реферативной службой (CAS). Названия были даны с использованием