Ингибиторы матриксных металлопротеиназ

Настоящее изобретение относится к -гидрокси- и аминозамещенным карбоновым кислотам,которые действуют в качестве ингибиторов матриксных металлопротеаз, конкретно к диастереомерно чистым -гидроксикарбоновым кислотам, к соответствующим способам синтеза соединений по настоящему изобретению и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения. Соединения по настоящему изобретению являются полезными в лечении различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, например в методиках лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких), ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких,нарушений заживления ран, воспаления легких, синдрома острой дыхательной недостаточности,периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, неоинтимальной пролиферации,которая является причиной возникновения рестеноза и сердечной недостаточности ишемической природы, инсульта, поражений почек, метастазирования опухолей и других воспалительных нарушений, характеризующихся повышенной экспрессией и повышенной активацией матриксной металлопротеиназы, с использованием данных соединений. Саттигери Висваджанани Дж.,Палле Венката П., Кхера Манодж Кумар, Редди Ранадхир, Тивари Манодж Кумар, Сони Аджай, Рауф Абдул Рехман Абдул, Джозеф Сони,Мусиб Арпита, Дастидар Сунанда Г.,Сривастава Пунит Кумар (IN) Липатова И.И., Рыбаков В.М.,Новоселова С.В., Дощечкина В.В.,Хмара М.В. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РАНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (IN) 016567 Область изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым -гидрокси- и аминозамещенным карбоновым кислотам в качестве ингибиторов матриксных металлопротеаз, конкретно к диастереомерно чистым гидроксикарбоновым кислотам и к способам их синтеза. Данное изобретение также относится к фармакологическим композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам лечения астмы, ревматоидного артрита, ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких), ринита, остеоартрита, псориатического артрита, псориаза, фиброза легких, нарушений заживления ран, воспаления легких, синдрома острой дыхательной недостаточности,периодонтита, рассеянного склероза, гингивита, атеросклероза, неоинтимальной пролиферации, которая является причиной возникновения рестеноза и сердечной недостаточности ишемической природы, инсульта, поражений почек, метастазирования опухолей и других воспалительных нарушений, характеризующихся повышенной экспрессией и повышенной активацией матриксной металлопротеиназы, с использованием данных соединений. Предшествующий уровень техники Металлопротеиназы (MMP) представляют собой суперсемейство природных протеиназ (ферментов), обнаруженных у большинства млекопитающих. Данное суперсемейство включает по меньшей мере 26 представителей цинксодержащих ферментов, которые продуцируются во многих типах клеток и имеют общие структурные и функциональные особенности. Согласно классификации, основанной на структурных и функциональных признаках, выделяют различные семейства и подсемейства протеиназ (Vartaket al. (2007), J. Drug Targeting, 15, 1-20; Hopper, (1994), FEBS, 354, 1-6), такие как коллагеназы (MMP-1,MMP-8 и MMP-13), желатиназы (MMP-2 и MMP-9), металлоэластазы (MMP-12), МТ-MMP (MMP-14,MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 и MMP-25), матрилизины (MMP-7 и MMP-26), стромелизины(MMP-3, MMP-10 и MMP-11) и шеддазы, такие как TNF (фактор некроза опухолей)-превращающие ферменты (ТАСЕ (TNF-альфа-превращающий фермент) и АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент. Считается, что металлопротеиназы играют важную роль в физиологических и патологических процессах, включающих ремоделирование, таких как эмбриональное развитие, остеогенез и ремоделирование матки во время менструации. Одной из основных биологических функций MMP, основанной на их способности гидролизовать различные компоненты ткани или матрикса, является каталитическое разрушение соединительных тканей или внеклеточного матрикса. Кроме того, что MMP вовлечены в деградацию соединительной ткани, они также участвуют в активации зимогенных форм (пропетидов) другихMMP, тем самым вызывая активацию данных MMP. Они также участвуют в биосинтезе TNF-альфа, который вовлечен во многие патологические процессы.MMP-12, также известная как макрофаговая эластаза или металлоэластаза, экспрессируется в активированых макрофагах и, как показано, секретируется альвеолярными макрофагами у курильщиков, а также экспрессируется в ксантомных клетках в области атеросклеротических повреждений. Исследования, выполненные на MMP-12-нокаутных мышах, показали развитие у животных значительной эмфиземы, что соответственно подтверждало роль MMP-12 в развитии ХОЗЛ. MMP-9 (желатиназа B, 92 кДа коллагеназа типа IV) является представителем семейства MMP, высвобождается в виде профермента и затем активируется посредством протеазного каскада in vivo. Такие заболевания, как астма, интерстициальный легочный фиброз (IPF), респираторный дистресссиндром у взрослых (ARDS) и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), характеризуются повышенной концентрацией MMP-9, MMP-9 вследствие присущей ей протеолитической активности вовлечена в ремоделирование тканей воздушных путей и легких при хронических воспалительных заболеваниях, таких как тяжелая астма и ХОЗЛ. Благодаря своей способности регулировать расщепление компонентов внеклеточного матрикса, а также активность других протеаз и цитокинов MMP-9, повидимому, играет важную роль также и в физиологических процессах. MMP-9 секретируется нейтрофилами, макрофагами, остеокластами, которые легко индуцируются цитокинами и факторами роста, и играет роль в различных физиологических и патологических процессах. Повышенная экспрессия или повышенная активация MMP или дисбаланс между MMP и природным (т.е. эндогенным) тканевым ингибитором матриксной металлопротеиназы (TIMP) связаны с патогенезом заболеваний, характеризующихся разрушением соединительной ткани или внеклеточного матрикса. Ингибирование активности одной или более чем одной MMP может оказаться полезным в лечении различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, таких как воспаление сустава,воспаление желудочно-кишечного тракта, воспаление кожи, ремоделирование коллагена, нарушения заживления ран и т.д. В результате разработки и терапевтического применения ингибиторов MMP обнаружено, что требованию эффективного ингибирования ферментов MMP-класса удовлетворяет молекула, имеющая функциональную группу, способную образовывать хелатные комплексы с ионом Zn2+ в активном центре фермента (например, карбоновая кислота, гидроксамовая кислота или сульфгидрил) (Whittaker et al.,Chem. Rev. (1999), 99; 2735-76).-1 016567 В WO 2004/110974 раскрыты соединения и их физиологически функциональные производные, описанные в качестве ингибиторов ферментов, относящихся к матриксным металлопротеиназами. В WO 2004/113279 раскрыты предполагаемые ингибиторы матриксных металлопротеиназ. В WO 2005/026120 раскрыты соединения, также описанные в качестве ингибитор матриксных металлопротеиназ. В патенте США 6350885 раскрыты трициклические гетероароматические соединения и их производные, являющиеся предполагаемыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ. В WO 98/09940 раскрыты бифенилмасляные кислоты и их производные, описанные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ. В J. Med. Chem. (1968), vol. 11(6), 1139-1144 раскрыты синтез и противовоспалительная активность 4-(парабифенилил)-3-гидроксимасляной кислоты и родственных соединений. В WO 96/15096 раскрыты замещенные 4-биарилмасляные или 5-биарилпентановые кислоты и их производные в качестве предполагаемых ингибиторов матриксных металлопротеиназ. В WO 2006/090235 раскрыты производные 5-фенилпентановой кислоты, описанные в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ для лечения астмы и других заболеваний. Выполнено исследование по идентификации ингибиторов, обладающих избирательным действием,например, по отношению к нескольким подтипам MMP. Ингибитор MMP с улучшенной избирательностью не должен вызывать возможные побочные эффекты, связанные с ингибированием MMP, которые не вовлечены в патогенез заболевания, которое лечат. Кроме того, при использовании более избирательных ингибиторов MMP для лечения заболевания требуется вводить меньшее количество ингибитора, чем требовалось бы в противном случае, когда после введения ингибитор оказывается распределенным in vivo между многими типами MMP. Дополнительно,введение меньшего количества соединения должно повышать степень безопасности, определяемую разницей между дозой ингибитора, требуемой для терапевтической активности, и дозой ингибитора, при которой наблюдается токсичность. Многие лекарства существуют в виде асимметричных трехмерных молекул, т.е. являются хиральными и поэтому обычно имеют несколько стереоизомерных форм в зависимости от количества имеющихся хиральных центров. Для понимания действия новых химических соединений, имеющих хиральные центры, в фармакологическом и токсикологическом аспектах является важной их оценка в виде чистых изомеров. Часто энантиомеры/диастереоизомеры имеют фармакодинамические, фармакокинетические и/или токсикологические различия. Даже в том случае, когда природные физиологические медиаторы являются хиральными соединениями, их рецепторы/ферменты могут показывать предпочтительное сродство только к одному оптически чистому энантиомеру агонистов, антагонистов или ингибиторов, в зависимости от того, в каком окружении находятся их мишени. С фармакокинетической точки зрения хиральность может оказывать влияние на абсорбцию лекарства, его распределение, метаболизм и экскрецию. Чистые изомеры могут давать преимущества, которые также можно оценить с использованием указанных фармакокинетических характеристик, что соответственно позволяет лучше выявить возможности таких молекул в качестве потенциальных лекарств. Также известно, что хиральность оказывает значительное влияние на физико-химические свойства и кристалличность хиральной молекулы, что, в свою очередь, оказывает сильное влияние на фармакокинетику и возможности такой молекулы в качестве потенциального лекарства. Кроме отмеченного выше, предпочтительная разработка потенциальных лекарств в виде чистых изомеров соответствует действующим в данной области нормативным принципам, призванным исключить любые фармакологические, фармакокинетические и токсикологические проблемы, которые могут возникнуть вследствие взаимодействия нежелательного изомера с нежелательными молекулярными мишенями. В данном контексте стратегии синтеза, позволяющие получать чистые изомеры, имеют преимущества по сравнению с аналлитическими методиками разделения изомеров не только в терминах стоимости и эффективности, но и в том аспекте, что для проведения тщательного фармацевтического исследования может быть получено большее количество соединения. Соответственно соединения по настоящему изобретению, которые являются чистыми хиральными изомерами, обладают более высокой эффективностью, улучшенными фармакокинетическими и/или улучшенными физико-химическими свойствами по сравнению с рацемическими соединениями. Настоящее изобретение направлено на преодоление проблем, существующих в данной области техники. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к -гидрокси- и аминозамещенным карбоновым кислотам, которые действуют в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ, конкретно к диастереомерно чистым -гидроксикарбоновым кислотам, к соответствующим способам синтеза соединений по настоящему изобретению и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения. Настоящее изобретение относится к ингибиторам матриксных металлопротеиназ, полезным в качестве эффективных терапевтических или профилактических агентов в методиках лечения различных воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний и других воспалительных нарушений, характеризующихся повышенной экспрессией и повышенной активацией матриксной металлопротеиназы, с использованием дан-2 016567 ных соединений. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют в качестве двойных MMP9/12-ингибиторов, имеют желаемые профили активности и обладают благоприятными эффективностью,избирательностью и/или фармакокинетическими свойствами. Настоящее изобретение включает новые химические соединения, имеющие хиральные центры, в виде чистых изомеров. Также предложены стратегии синтеза, позволяющие получать чистые изомеры,которые имеют преимущества по сравнению с аналитическими методиками разделения изомеров не только в терминах стоимости и эффективности, но также и в том аспекте, что для проведения тщательного фармацевтического исследования может быть получено большее количество соединения. Другие аспекты изобретения раскрыты в нижеприведенном описании и либо очевидны из данного описания, либо могут быть выяснены путем реализации изобретения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу I гдеобозначает или представляет собой стереогенный или асимметрический центр определенной конфигурации, выбранной из (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R);n представляет собой целое число от 1 до 5;R1 представляет собой атом водорода, возможно замещенный (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкенил, (C2C8)алкинил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C14)арил, (C5-C14)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5-C14)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5-C14)аралкил(C1-C3), (C1-C8)алкокси, (C5-C14)арилокси, (C1-C8)алкенилокси или (C1C8)алкинилокси, где возможные заместители могут быть выбраны из одного или более одного (C1C8)алкила, (C1-C8)алкенила, галогена, трифторалкила, OCF3, (C3-C8)циклоалкила, (C5-C14)арила,C(=O)(C1-C8)алкила, C(=O)О(C1-C8)алкила, COOH, SO2(C1-C8)алкила, CHO, (C1-C8)алкокси, (C1C8)алкенилокси или (C1-C8)алкинилокси;R2 представляет собой (C5-C14)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5-C14)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S,NR4R5, -NHC(=Y)R4, -NHC(=Y)NR5Rx, -NHC(=O)OR4, -NHSO2R4, C(=Y)NR4R5, C(=O)OR6, OR5,-OC(=O)NR4R5, O-ацил, S(O)mR4, -SO2N(R4)2, циано, амидино или гуанидин;Y представляет собой атом кислорода или атом серы;R6 представляет собой атом водорода, (C1-C8)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C14)аралкил, (C5C14)гетероарил(C1-C3)алкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5C14)гетероциклил(C1-C3)алкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, или(C3-C8)циклоалкил(C1-C3)алкил,где R4 представляет собой (C1-C8)алкил, (C1-C8)алкенил, (C2-C8)алкинил, (C3-C8)циклоалкил, (C5C14)арил, (C5-C14)гетероциклил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5C14)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, (C5-C14)аралкил(C1C3), (C5-C14)гетероарил(C1-C3)алкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S,(C5-C14)гетероциклил(С 1-C3)алкил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S,или (C3-C8)циклоалкил(C1-C3)алкил;m представляет собой целое число 0-2;R5 представляет собой атом водорода или R4;R3 представляет собой атом водорода;Q представляет собой фторзамещенный фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S. Соединения формулы I обладают чрезвычайно полезными свойствами, которые могут включать биологическую активность, такую как моделирование ЛПС (липополисахарид)-индуцированной нейтрофилии у крыс, избирательное ингибирование активности MMP-9 и MMP-12 и ингибирование данных активностей без избирательного воздействия на активность MMP-1. Дополнительно эти полезные свойства могут включать растворимость, которая способствует приготовлению и введению лекарственных форм, и улучшенную биодоступность по сравнению с известными соединениями, например с соединениями, описанными в WO 2005/026120.-3 016567 Согласно одному варианту воплощения изобретение относится к соединениям общей формулы Ia гдеобозначает или представляет собой стереогенный или асимметрический центр определенной конфигурации, выбранной из (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R);p представляет собой целое число от 1 до 3;R1a представляет собой возможно замещенный (C5-C14)арил или (C5-C14)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S; где возможные заместители могут быть выбраны из одного или более одного (C1-C8)алкила, (C1-C8)алкенила, галогена, трифторалкила, OCF3, C(=O)(C1C3)алкила, C(=O)О(C1-C8)алкила, COOH, SO2(C1-C8)алкила, CHO, (C1-C8)алкокси, (C1-C8)алкенилокси или (C1-C8)алкинилокси;R2a представляет собой 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом N,который возможно конденсирован с (C5-C14)арилом, (C5-C14)гетероарилом или спироконденсирован с(C3-C8)циклоалкилом, который возможно может дополнительно иметь один или более чем один заместитель, выбранный из оксогруппы, (C1-C8)алкила, (C3-C8)циклоалкила, атома галогена, (C1-C8)алкокси,трифторалкила или (C5-C14)арила;Qa представляет собой возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из O, N или S, где возможные заместители могут быть выбраны из одного или более одного (C1-C3)алкила, галогена, трифторалкила, OCF3 и (C1-C8)алкокси. Соединения формулы Ia обладают чрезвычайно полезными свойствами, которые могут включать биологическую активность, такую как моделирование ЛПС-индуцированной нейтрофилии у крыс, избирательное ингибирование активности MMP-9 и MMP-12 и ингибирование данных активностей без избирательного воздействия на активность MMP-1. Дополнительно эти полезные свойства могут включать растворимость, которая способствует приготовлению и введению лекарственных форм, и улучшенную биодоступность по сравнению с известными соединениями, например с соединениями, описанными вWO 2005/026120. Согласно другому варианту воплощения изобретение относится к соединениям общей формулы Ib гдеобозначает или представляет собой стереогенный или асимметрический центр определенной конфигурации, выбранной из (R,R), (S,S), (R,S) и (S,R);p представляет собой целое число от 1 до 3;R1b представляет собой возможно замещенный фенил или (C5-C14)гетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, где возможные заместители могут быть выбраны из одного или более чем одного (C1-C8)алкила, (C3-C8)циклоалкила, атома галогена, (C1-C8)алкокси, трифторалкила или (C5-C10)арила;R2b представляет собой 5-6-членный N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом N,который возможно конденсирован с (C5-C14)арилом, (C5-C14)гетероарилом или спироконденсирован с(C3-C8)циклоалкилом, который возможно может дополнительно иметь один или более чем один заместитель, выбранный из оксогруппы, (C1-C8)алкила, атома галогена, (C1-C8)алкокси, трифторалкила или (C5C14)арила. Соединения формулы Ib обладают чрезвычайно полезными свойствами, которые могут включать биологическую активность, такую как моделирование ЛПС-индуцированной нейтрофилии у крыс, избирательное ингибирование активности MMP-9 и MMP-12 и ингибирование данных активностей без избирательного воздействия на активность MMP-1. Дополнительно эти полезные свойства могут включать растворимость, которая способствует приготовлению и введению лекарственных форм, и улучшенную биодоступность по сравнению с известными соединениями, например, с соединениями, описанными вWO 2005/026120. В изобретении также предложены диастереоизомеры, ротамеры, N-оксиды, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты данных соединений, пролекарства и метаболиты, имеющие тот же тип активности, а также фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, их метаболиты, диастереоизомеры, конформационные изомеры, N-оксиды, полиморфы,-4 016567 сольваты или их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и возможно включенным эксципиентом. Согласно одному варианту воплощения изобретение включает соединения формулы I, которые могут включать, например, следующие соединения:(2S,3R)-5-(4'-хлорбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-(2-[(2-гидроксифенил)карбонил]аминоэтил)пентановую кислоту (соединение 232),но не ограничены ими. Согласно другому варианту воплощения настоящее изобретение относится к хиральному вспомогательному реагенту (4S)-4-бензил-1,3-тиазолидин-2-ону, который должен обладать универсальной полезностью для асимметрического синтеза. Хиральные вспомогательные реагенты используются во многих синтетических превращениях, которые включают асимметрическую альдольную конденсацию, стереоселективное алкилирование, стереоселективную реакцию Дильса-Альдера, стереоселективные реакции Михаэля, стереоселективное распознавание энантиотропных групп в молекулах, содержащих прохиральные центры, но не ограничены ими. Данный хиральный вспомогательный реагент используют в стехиометрическом количестве для инициирования стереоселективного формирования стереогенных центров. Согласно другому варианту воплощения настоящее изобретение относится к терапевтически эффективной дозе соединения формулы I в комбинации с одним или более чем с одним другим терапевтическим агентом, используемым в лечении различных воспалительных и аллергических заболеваний. Примеры таких терапевтических агентов включают: 1) противовоспалительные агенты, экспериментальные или имеющиеся в продаже, такие как (1) нестероидные противовоспалительные агенты: пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, фенаматы,пиразолоны, салицилаты, ингибиторы PDE-4 (фосфодиэстеразы 4)/митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-киназы) p38/катепсинов, антагонисты CCR-3 (рецептора 3 для хемокинов C-C типа), ингибиторы iNOS (индуцибельной синтазы оксида азота), ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегринов, ингибиторы адгезии клеток (в особенности ICAM (факторов межклеточной адгезии, агонисты аденозинового A2-рецептора; (2) ингибиторы лейкотриенов LTC4/LTD4/LTE4/LTB4, ингибиторы 5 липоксигеназы и антагонисты PAF-рецептора (рецептора фактора активации тромбоцитов); (3) ингибиторы Cox-2 (циклооксигеназы 2); (4) другие ингибиторы MMP; (5) ингибиторы интерлейкина-1; (6) кортикостероиды, такие как алклометазон, амцинонид, амелометазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклезонид, клобетазол, клотиказон, циклометазон, дефлазакорт, депродон, дексбудезонид, дифлоразон, дифлупреднат, флутиказон, флунизолид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, метилпреднизолон, мометазон, предникарбат, преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, улобетазол,рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126, дексаметазон и их фармацевтически приемлемы соли, сольваты. Предпочтительные кортикостероиды включают, например, флунизолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклезонид и дексаметазон; 2) -агонисты, экспериментальные или имеющиеся в продаже: (1) подходящие 2-агонисты, включающие, например, одно или более чем одно соединение, выбранное из альбутерола, сальбутамола, билтолтерола, пирбутерола, левосальбутамола, тулобутерола, тербуталина, бамбутерола, метапротеренола,фенотерола, салметерола, кармотерола, арформотерола, формотерола и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов (один или более чем один 2-агонист может быть выбран из 2-агонистов, известных в данной области техники, или 2-агонистов, которые будут открыты впоследствии); (2) 2 агонисты, которые могут включать одно или более чем одно соединение, описанное, например, в патентах US3705233; 3644353; 3642896; 3700681; 4579985; 3994974; 3937838; 4419364; 5126375; 5243076; 4992474 и 4011258;- 12016567 3) противогипертонические агенты: (1) ингибиторы ACE (ангиотензин-превращающего фермента),например эналаприл, лизиноприл, валзартан, телмисартан и хинаприл; (2) антагонисты и агонисты рецепторов ангиотензина II, например лозартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан и эпросартан;(3) -блокаторы и (4) блокаторы кальциевых каналов; 4) иммунодепрессанты, например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, противовоспалительные кортикостероиды; 5) противоинфекционные агенты (например, антибиотики, противовирусные средства), но не ограничены ими. Определения В контексте данного описания термины имеют следующие определения. Термин "алкил", если не указано иное, относится к насыщенному углеводородному монорадикалу с разветвленной или нормальной цепью, имеющей от 1 до 20 атомов углерода. Углеводородная цепь алкильных групп возможно может прерываться атомом(ами) или группой(ами), независимо выбранными из атома кислорода, атома серы, фениленовой, сульфинильной, сульфонильной группы или -NR, где R может представлять собой атом водорода, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил,ацил, аралкил, -C(=O)OR, SOmR или -C(=O)NRR. Для пояснения данного термина в качестве примера могут быть приведены такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п. Дополнительно алкильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, атома галогена, гидрокси, кето, оксо, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арила, гетероциклила, гетероарила, (гетероциклил)алкила, циклоалкокси, -CH=N-O(C1-6 алкил), -CH=NNH(C1-6 алкил), -CH=N-NH(C1-6 алкил)-C1-6 алкила, арилтио, тиола, алкилтио, арилокси, нитро, аминосульфонила, аминокарбониламино, -NHC(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, -C(=O)гетероарила,C(=O)гетероциклила, -O-C(=O)NRR (где R и R независимо выбраны из атома водорода, атома галогена, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, алкенила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или карбокси), нитро или-SOmR (где m представляет собой целое число от 0 до 2 и R представляет собой атом водорода, алкил,алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, арил, гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил). Если определение не накладывает иных ограничений, дополнительно алкильные заместители могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси,-NRR, -C(=O)NRR, -OC(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, гидрокси, алкокси, атома галогена, CF3, циано и-SOmR или наряду с этим углеводородная цепь алкильной группы может прерываться 1-5 атомами или группами, независимо выбранным из атома кислорода, атома серы или -NR- (где R, R, R, m и R являются такими, как определено выше). Если определение не накладывает иных ограничений, дополнительно все заместители могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, -NRR, -C(=O)NRR, -O-C(=O)NRR, гидрокси, алкокси, атома галогена, CF3, циано и -SOmR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше), или алкильная группа, такая как определено выше, имеет оба типа заместителей, такие как определено выше, и, кроме того, углеводородная цепь алкильной группы прерывается 1-5 атомами или группами, такими как определено выше. Термин "алкенил", если не указано иное, относится к ненасыщенному углеводородному монорадикалу с разветвленной или нормальной цепью, имеющей от 2 до 20 атомов углерода, с цис-, транс- или геминальной геометрией. Углеводородная цепь алкенильных групп возможно может прерываться атомом(ами) или группой(ами), независимо выбранными из атома кислорода, атома серы, фенилена, сульфинила, сульфонила и -NR- (где R является таким, как определено выше). В том случае, когда алкенил присоединен к гетероатому, двойная связь не может находиться в положении альфа по отношению к данному гетероатому. Дополнительно алкенильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила,ацила, ациламино, ацилокси, -NHC(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, -O-C(=O)NRR,алкоксикарбониламино, азидо, циано, атома галогена, гидрокси, оксо, кето, карбоксиалкила, тиокарбонила, карбокси, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, аминосульфонила, аминокарбониламино, алкоксиамино, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро или SOmR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше). Если определение не накладывает иных ограничений, дополнительно алкенильные заместители возможно могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси,алкокси, атома галогена, -CF3, циано, -NRR, -C(=O)NRR, -O-C(=O)NRR и -SOmR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше). Для пояснения данного термина в качестве примера могут быть приведены такие группы, как этенил или винил (CH=CH2), 1-пропилен или аллил (-CH2CH=CH2), изопропилен (-C(CH3)=CH2), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. Термин "алкинил", если не указано иное, относится к ненасыщенному углеводородному моноради- 13016567 калу, имеющему от 2 до 20 атомов углерода. Углеводородная цепь алкинильных групп возможно может прерываться атомом(ами) или группой(ами), независимо выбранными из атома кислорода, атома серы,фенилена, сульфинила, сульфонила и -NR- (где R является таким, как определено выше). В том случае,когда алкинильные группы присоединены к гетероатому, тройная связь не может находиться в положении альфа по отношению к данному гетероатому. Дополнительно алкинильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, атома галогена,гидрокси, кето, оксо, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, аминосульфонила, аминокарбониламино, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, -NHC(=O)R, -NRR, -NHC(=O)NRR,-C(=O)NRR, -O-C(=O)NRR или -SOmR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше). Если определение не накладывает иных ограничений, дополнительно алкинильные заместители возможно могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, карбоксиалкила, гидрокси, алкокси, атома галогена, CF3, -NRR, -C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR,-C(=O)NRR, циано или -SOmR, (где R, R m и R являются такими, как определено выше). Термин "циклоалкил", если не указано иное, относится к циклическим алкильным группам из 3-20 атомов углерода, имеющим в циклической структуре одно кольцо или несколько конденсированных колец, которые возможно могут содержать одну или более чем одну двойную связь, если определение не накладывает иных ограничений. Такие циклоалкильные группы могут включать, например, циклические структуры, состоящие из одного кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклооктил, циклопентенил и т.п., или циклические структуры, состоящие из нескольких колец, включая адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, кондесированные сарильной группой, например,индан и т.п. Также могут быть включены спироконденсированные и конденсированные циклические структуры. Дополнительно циклоалкильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила,ациламино, ацилокси, алкоксикарбониламино, азидо, циано, атома галогена, гидрокси, оксо, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, тиола, алкилтио, арила, аралкила, арилокси, аминосульфонила,аминокарбониламино, -NRR, -NHC(=O)NRR, -NHC(=O)R, -C(=O)NRR, -O-C(=O)NRR, нитро, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или SOmR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше). Если определение не накладывает иных ограничений, дополнительно циклоалкильные заместители возможно могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, карбокси, гидрокси, алкокси, атома галогена, CF3, -NRR,-C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, -OC(=O)NRR, циано или -SOmR (где R, R, m и R являются такими,как определено выше). Термин "циклоалкилалкил" относится к алкилциклоалкильной группе присоединенной через алкильную часть, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше. Термин "аралкил", если не указано иное, относится к алкиларилу, присоединенному через алкильную часть (где алкил является таким, как определено выше), где алкильная часть содержит 1-6 атомов углерода и арил является таким, как определено далее. Примеры аралкильных групп включают бензил,этилфенил, пропилфенил, нафтилметил и т.п. Термин "арил", если не указано иное, относится к ароматической системе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода, кольцевая система которой может являться моно-, би- или трициклической и представляет собой карбоциклические ароматические группы. Например, арильные группы включают фенильное, бифенильное, антрильное или нафтильное кольцо и т.п., возможно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, цикпоалкила, алкокси, ацила, арилокси, CF3, циано, нитро, COOR, NHC(=O)R, -NRR, -C(=O)RR,-NHC(=O)NRR, -O-C(=O)NRR, -SOmR, карбокси, гетероциклила, гетероарила, гетероциклилалкила,гетероарилалкила или аминокарбониламино, меркапто, галогеноалкила, возможно замещенного арила,возможно замещенного гетероциклилалкила, тиоалкила, -CONHR, -OCOR, -COR, -NHSO2R или-SO2NHR (где R, R, m и R являются такими, как определено выше), но не ограничены ими. Арильные группы возможно могут быть конденсированы с циклоалкильной группой, где циклоалкильная группа возможно может содержать гетероатом, выбранный из O, N или S. Для пояснения данного термина в качестве примера могут быть приведены такие группы, как фенил, нафтил, антрил, бифенил и т.п. Термин "арилокси" означает группу O-арил, где арил является таким, как определено выше. Термин "гетероарил", если не указано иное, относится к ароматической циклической структуре, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, или к бициклической или трициклической ароматической группе,имеющей от 8 до 10 кольцевых атомов, с одним или более чем с одним гетероатомом, независимо выбранным из N, O или S, возможно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из атома галогена (например, F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, карбокси, арила, алкокси, аралкила, циано, нитро, гетероциклила, гетероарила, -NRR, CH=NOH, -(CH2)WC(=O)R, (где w представляет собой целое число от 0 до 4 и R представляет собой атом водорода, гидрокси, OR, NRR,-NHOR или -NHOH), -C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, -SOmR, -O-C(=O)NRR, -O-C(=O)R или -O- 14016567C(=O)OR (где m, R, R и R являются такими, как определено выше, и R представляет собой алкил,циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил). Если определение не накладывает иных ограничений, данные заместители присоединены к кольцевуму атому, т.е. к углероду или гетероатому, участвующим в образовании кольца. Примеры гетероарильных групп включают оксазолил, имидазолил, пирролил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, оксадиазолил, бензоимидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, триазинил, фуранил, бензофуранил, индолил, бензтиазинил, бензтиазинонил, бензоксазинил,бензоксазинонил, хиназонил, карбазолил фенотиазинил, феноксазинил, бензотиазолил или бензоксазолил и т.п. Термин "гетероциклил", если не указано иное, относится к неароматической моноциклической или бициклической циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов, где от 1 до 4 атомов углерода в кольце заменены гетероатомами, выбранными из O, S или N, и возможно бензоконденсированы или конденсированы с гетероарилом, имеющим 5-6 кольцевых атомов, и/или возможно замещены, где заместители выбраны из атома галогена (например, из F, Cl, Br, I), гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, ацила, возможно замещенного арила, алкокси, алкарила, циано, нитро, оксо, карбокси, возможно замещенного гетероциклила, возможно замещенного гетероциклилалкила, возможно замещенного гетероарила, -O-C(=O)R, -O-C(=O)OR, -C(=O)NRR, SOmR, -O-C(=O)NRR, -NHC(=O)NRR, -NRR,меркапто, галогеноалкила, тиоалкила, -COOR, -COONHR, -COR, -NHSO2R или SO2NHR (где m, R,R и R являются такими, как определено выше) или гуанидина. Гетероциклил возможно может включать кольца, имеющие одну или более чем одну двойную связь. Такие кольцевые системы могут являться моно-, би- или трициклическими. Атом(ы) углерода гетероциклила может(могут) быть заменен(ы) карбонильной или сульфонильной группой. Если определение не накладывает иных ограничений, данные заместители присоединены к кольцевуму атому, т.е. к углероду или гетероатому, участвующим в образовании кольца. Кроме того, если определение не накладывает иных ограничений, гетероциклическое кольцо возможно может содержать одну или более чем одну двойную связь. Примеры гетероциклических групп включают бензотриазинон, изоиндолдион, пиримидиндион, азаспиро[4.5]декандион, бензооксазиндион, имидазолидиндион, фталазинон, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил,бензоксазинил, бензтиазинил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, карбаксолил, индолил, феноксазинил, фенотиазинил, дигидропиридинил, дигидроизоксазолил, дигидробензофурил, азабициклогексил,тиазолидинил, дигидроиндолил, пиридинил, изоиндол 1,3-дион, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиперазинил, 3H-имидазо[4,5-b]пиридин, изохинолинил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин или пиперазинил и т.п. Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и циклоалкил являются такими, как определено выше. Термин "гетероарилалкил" относится к гетероарильной группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и гетероарил являются такими, как определено выше. Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклической группе, присоединенной через алкильную часть, где алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклил являются такими, как определено выше. Термин "амино" относится к -NH2. Термин "ацил" относится к -C(=O)R4, где R4 является таким, как определено выше. Термин "тиоацил" относится к -C(=S)R4, где R4 является таким, как определено выше. Термин "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Термин "уходящая группа" относится к группам, которые обладают или потенциально обладают свойствами быть активными в условиях синтеза и легко отделяться от синтезированных продуктов в определенных условиях. Примеры уходящих групп включают атом галогена (например, F, Cl, Br, I), трифлаты, тозилат, мезилаты, алкокси-, тиоалкокси- или гидроксирадикалы и т.п., но не ограничены ими. Термин "защитные группы" относится к группировкам, которые препятствуют протеканию химической реакции в тех позициях молекулы, которые не должны подвергаться изменению во время химической модификации такой молекулы. Если не указано иное, защитные группы могут быть использованы для защиты таких групп, как гидрокси, амино или карбокси. Примеры защитных групп можно найти в книге T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons,New York, N.Y., которая включена в данное описание посредством ссылки. Используемые типы карбоксизащитных групп, аминозащитных групп или гидроксизащитных групп не имеют решающего значения до тех пор, пока модифицированные(ая) группировки/группировка являются/является стабильными(ой) в условиях последующих реакций и могут/может быть удалены(а) без разрушения остальной части молекулы. Соединения, приведенные в данном описании, могут содержать один или более чем один асимметрический атом углерода и соответственно существуют в форме диастереоизомеров. Данные соединения также могут существовать в форме конформеров/ротамеров. Все указанные изомерные формы этих со- 15016567 единений включены в данное описание. Каждый стереогенный атом углерода может иметь R- или Sконфигурацию. И хотя конкретные соединения, приведенные в данном изобретении в качестве примеров, могут быть представлены в конкретной стереохимической конфигурации, следует также принимать в рассмотрение соединения, имеющие противоположную стереохимию в любом хиральном центре, или смеси соединений с разной стереохимией. Термин "фармацевтически приемлемые соли" (которые составляют часть данного изобретения) включает соли карбоновой кислоты, которые могут быть получены в результате взаимодействия соединения по изобретению с подходящим основанием с выходом соответствующих солей присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция. Кроме того, дополнительно включены соли органических оснований,таких как лизин, аргинин, гуанидин, этаноламин, холин и т.п.; соли неорганических оснований, например аммониевые или замещенные аммониевые соли. Когда это целесообразно, также могут быть получены соли присоединения кислот соединений по настоящему изобретению в результате обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, другими неорганическими кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат и т.д. Указанные формы солей отличаются от свободной формы соединений, приведенных в данном описании, некоторыми физическими свойствами, например растворимостью, но для целей данного изобретения во всем остальном соединения в свободной форме и соответствующие им соли эквиваленты. Термин "фармацевтически приемлемые сольваты" относится к сольватам, образованным с водой(т.е. к гидратам) или с фармацевтически приемлемыми растворителями, например к сольватам, образованным с этанолом и другими подобными растворителями. Такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений, приведенных в данном описании, могут существовать в виде полиморфов и как таковые включены в объем изобретения. Термин "полиморфы" включает все кристаллические формы, а также аморфные формы соединений,приведенных в данном описании, все данные формы включены в настоящее изобретение. Подразумевается, что фраза "фармацевтически приемлемые носители" включает нетоксичный,инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или вспомогательный препарат любого типа. Термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный федеральным или государственным регулятивным органом или приведенный в фармакопее США или в другой общепризнанной фармакопее как подходящий для использования в лекарствах, предназначенных для животных, и в особенности для человека. Соединения по изобретению потенциально способны оказывать благоприятное действие при использовании в методиках лечения воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств, примеры которых могут включать заболевания дыхательных путей, такие как астма (включая астматические реакции, вызванные аллергеном), кистозный фиброз, бронхит (включая хронический бронхит), хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), хроническое воспаление легких, ринит и воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (URID),вентилятор-индуцированное повреждение легких, силикоз, легочный саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, бронхолегочная дисплазия; артрит, например ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит при краснухе, синдром Рейтера,подагрический артрит, и отторжение суставных протезов, подагру, острый синовит, спондилит и внесуставные воспалительные состояния, например синдром грыжи/разрыва/выпадения межпозвоночного диска, бурсит, тендинит, тендосиновит, фибромиалгический синдром и другие воспалительные состояния,ассоциированные с растяжением связок и региональной деформацией костно-мышечной системы; воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, например неспецифический язвенный колит, дивертикулит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника и гастрит; рассеянный склероз, системную эритематозную волчанку, склеродермию, аутоиммунную экзокринопатию, аутоиммунный энцефаломиелит, диабет, ангиогенез и метастазирование опухоли, рак(включая карциному молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, легких, почек, яичников, желудка, матки, поджелудочной железы, печени, полости рта, гортани и предстательной железы, меланому,острую и хроническую лейкемию), парадонтоз, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера,болезнь Паркинсона, эпилепсию, мышечную дегенерацию, паховую грыжу, атрофию сетчатки, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, паховую грыжу, атрофию сетчатки, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, воспалительное заболевание глаз, заболевания, характеризующиеся резорбцией костной ткани (bone resorption diseases), остеопороз, остеопетроз, реакцию "транс- 16016567 плантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, сепсис, эндотоксемию, синдром токсического шока, туберкулез, обычную интерстициальную и криптогенную организующую пневмонию, бактериальный менингит, системную кахексию, вторичную кахексию на фоне инфекции или злокачественной опухоли, вторичную кахексию на фоне синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), малярию, проказу, лейшманиоз, лаймскую болезнь, гломерулонефрит, гломерулосклероз, фиброз почек, фиброз печени, панкреатит, гепатит, эндометриоз, боль, например боль, ассоциированную с воспалением и/или травмой; воспалительные заболевания кожи, например дерматит, дерматоз, кожные язвы, псориаз, экзему; системный васкулит, сосудистую деменцию, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, реперфузионное повреждение, бляшечный кальциноз (plaque calcification), миокардит, аневризму, инсульт, пульмональную гипертензию, ремоделирование левого желудочка и сердечную недостаточность, но не ограничены ими. Специалисты в данной области техники должны понимать, что в контексте данного описания указание на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение стабильных состояний. Соединения, раскрытые в данном описании, могут быть получены, например, с помощью методик,известных в области органического синтеза и известных среднему специалисту в данной области техники. Кроме того, синтез соединений по настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием методик, приведенных в данном описании. Однако это не означает, что соединения, описанные в изобретении, могут быть синтезированы только с помощью данных методик. Дополнительно различные стадии синтеза, приведенные в данном описании, могут быть выполнены в другой последовательности с получением желаемых соединений. Схема I Соединения формул VIIIa и VIIIb могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме I. Соответственно соединение формулы II может быть превращено в соединение формулы III (где P1 представляет собой силильную защитную группу, например третбутилдиметилсилан, трет-бутилдифенилсилан или триизопропилсилан), которое затем может быть превращено в соединение формулы IV (где P1 является таким, как определено выше, R' и R" вместе образуют ацетальную защитную группу, например изопропилиден- или циклогексилиденацеталь). Соединение формулы IV может быть окислено с образованием соединения формулы V. Затем соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы VI (где E представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и т.п.), которое затем может быть гидрогенизировано с образованием соединений формул VIIa и VIIb. Соединения формул VIIa и VIIb могут быть восстановлены с образованием соединений формул VIIIa и VIIIb. Силилирование соединения формулы II с образованием соединения формулы III может быть выполнено силилирующими реагентами, такими как, например, трет-бутилдиметилхлорсилан, трифенилхлорсилан, трет-бутилдифенилхлорсилан, в присутствии основания, например имидазола или триэтиламина, в органическом растворителе, например в диметилформамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле. Ацетонирование соединения формулы III с образованием соединения формулы IV может быть выполнено избытком ацетона, в качестве растворителя, в присутствии мягкого кислотного катализатора,например безводного сульфата меди(II) и камфорсульфоновой кислоты, безводного хлорида цинка и небольшого количества фосфорной кислоты или безводного хлорида железа(III). Альтернативно, может быть использовано транс-ацетонирование диметоксипропаном в присутствии кислотных катализаторов,таких как паратолуолсульфоновая кислота, серная кислота или монтмориллонит-К. Соединение формулы IV может быть окислено с образованием соединения формулы V, например, с использованием окисления Сверна (диметилсульфоксидом и оксалилхлоридом) или окисления КориКима (N-хлорсукцинимидом и диметилсульфидом) в присутствии основания, например триэтиламина,диизопропилэтиламина, в растворителе, например в дихлорметане или толуоле. Альтернативно, соединение формулы IV может быть окислено в соединение формулы V, например, в дихлорметане или хло- 17016567 роформе с помощью окисляющих агентов, таких как реагент Десса-Мартина, хлорхромат пиридиния(PCC) или дихромат пиридиния (PDC). Окисление соединения формулы IV с образованием соединения формулы V также может быть выполнено каталитически с использованием, например, 2,2,6,6 тетраметилпиперидин-N-оксила (TEMPO) и его 4-замещенных производных, включая, например, 4 метокси-ТЕМРО, 4-этокси-ТЕМРО, 4-ацетокси-ТЕМРО, 4-ацетамино-ТЕМРО, 4-гидрокси-ТЕМРО, 4 бензоилокси-ТЕМРО, 4-амино-ТЕМРО, N,N-диметиламино-ТЕМРО или 4-оксо-ТЕМРО, в качестве катализатора, в присутствии сокатализатора, например бромида калия или бромида натрия, с помощью окислителя, например гипохлорита натрия, гипохлорита калия, гипохлорита кальция, гипобромита натрия или гипобромита калия, в растворителе, например в метиленхлориде, хлороформе, этилацетате, бутилацетате, ацетонитриле, тетрагидрофуране, толуоле, ацетоне, диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, пентане, гексане или в смеси таких растворителей. Соединение формулы V может быть превращено в соединение формулы VI, например, с использованием реакции Хорнера-Уодсворда-Эммонса, соответственно, соединение формулы V может быть подвергнуто взаимодействию с фосфонаткарбанионами (получаемыми in situ путем обработки триметилфосфоноацетата или триэтилфосфоноацетата основанием, например гидридом натрия, гидридом калия,трет-бутилатом калия, трет-бутилатом натрия, карбонатом калия, триэтиламином, в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране или диметоксиэтане) с получением соединения формулы VI. Альтернативно может быть выполнена реакция Виттига с использованием предварительно получаемого реагента Виттига, такого как (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфоран. Гидрогенизация соединения формулы VI с образованием соединений формул VIIa и VIIb может быть выполнена с участием палладия на углероде в присутствии водорода, в подходящем растворителе,например в метаноле, этаноле, пропаноле, тетрагидрофуране, этилацетате или в их смеси(ях). Соединения формул VIIa и VIIb могут быть восстановлены с получением соединений формулыVIIIa и VIIIb в присутствии восстанавливающего агента, например алюмогидрида лития, триэтилборгидрида лития или боргидрида натрия, в присутствии добавки, например хлорида лития или хлорида алюминия, в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диэтиловом эфире или диметиловом эфире диэтиленгликоля. Схема II Соединения формулы XX могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме II. Соответственно соединение формулы VIIIa (где Р 1, R' и R" являются такими, как определено выше) может взаимодействовать с соединением формулы IX (где R2 представляет собой N-содержащий гетероциклил или гетероарил) с образованием соединения формулы X. Соединение формулы X может быть деблокировано с образованием соединения формулы XI, которое при окислении может давать соединение формулы XII. Соединение формулы XII, взаимодействуя с соединением формулы XIII (где Q является таким, как определено выше, hal представляет собой Cl, Br или I и Ar представляет собой фенил), может образовывать соединение формулы XIV. Затем соединение формулыXIV может взаимодействовать с соединением формулы XV (где R1 является таким, как определено выше) с образованием соединения формулы XVI, которое затем может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы XVII. Соединение формулы XVII может быть деблокировано с образованием соединения формулы XVIII, которое затем может быть подвергнуто окислительному расщеплению с образованием соединения формулы XIX. Соединение формулы XIX может быть подвергнуто деформилированию с образованием соединения формулы XX. Взаимодействие соединения формулы VIIIa с соединением формулы IX с образованием соединения формулы X может быть осуществлено с использованием трифенилфосфина или трибутилфосфина и диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата или 1,1'-азодикарбонилдипиперидина в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилформамиде или толуоле. Соединение формулы X может быть деблокировано с образованием соединения формулы XI с использованием деблокирующих агентов, например фторида тетрабутиламмония или фторида калия, в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилформамиде, диэтиловом эфире или диоксане, возможно в присутствии краун-эфиров, таких как, например, 18-краун-6. Окисление соединения формулы XI с образованием соединения формулы XII может быть выполнено аналогично окислению, используемому для превращения соединения формулы IV с образованием соединения формулы V. Соединение формулы XII может быть превращено в соединение формулы XIV путем взаимодействия с соединением формулы XIII (реагентом Виттига, т.е. илидом, получаемым в результате взаимодействия соли фосфония, которую, в свою очередь, получают из трифенилфосфина и алкилгалогенида, в растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде или диэтиловом эфире, с сильным основанием, например с н-бутиллитием, гидридом натрия или трет-бутилатом калия). Взаимодействие соединения формулы XIV с соединением формулы XV может быть осуществлено в присутствии металлического катализатора, например тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(трициклогексилфосфин)палладия(0), тетракис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) или ацетата палладия, и трифенилфосфина в присутствии основания, например карбоната калия или карбоната цезия, в органическом растворителе, например в толуоле, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире. Гидрогенизация соединения формулы XVI с образованием соединения формулы XVII может быть выполнена аналогично гидрогенизации, используемой для превращения соединения формулы VI в соединения формул VIIa и VIIb. Соединение формулы XVII может быть деблокировано с образованием соединения формулы XVIII с помощью перхлорной кислоты, уксусной кислоты или соляной кислоты в растворителе(ях), например в ацетонитриле, воде, тетрагидрофуране или их смеси(ях). Превращение соединения формулы XVIII в соединение формулы XIX может быть выполнено путем расщепления диола в присутствии, например, метайоднокислого натрия, тетраацетата свинца, хлорхромата пиридиния или диоксида марганца, в таких сорастворителях, как например трет-бутанол/вода, метанол/тетрагидрофуран или трет-бутанол/тетрагидрофуран, с последующим окислением, например, перманганатом калия или смесью однозамещенного фосфорно-кислого натрия, хлорита натрия и перекиси водорода. Соединение формулы XIX может быть деформилировано с образованием соединения формулы XX в присутствии основания, например карбоната калия, карбоната натрия или триэтиламина, в растворителе, например в метаноле, тетрагидрофуране или в их смеси(ях). Схема III Соединения формулы XXVI могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме III. Соответственно соединение формулы XII может взаимодейство- 19016567 вать с соединением формулы XXI (где Q является таким, как определено выше, и Ar представляет собой фенил) с образованием соединения формулы XXII (где R2 представляет собой N-содержащий гетероциклил или гетероарил), которое может быть дополнительно гидрогенизировано с образованием соединения формулы XXIII. Соединение формулы XXIII может быть деблокировано с образованием соединения формулы XXIV, которое затем может быть подвергнуто окислительному расщеплению с получением соединения формулы XXV. Затем соединение формулы XXV может быть подвергнуто деформилированию с образованием соединения формулы XXVI. Превращение соединения формулы XII в соединение формулы XXII путем взаимодействия с соединением формулы XXI может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы XII в соединение формулы XIV. Гидрогенизация соединения формулы XXII с получением соединения формулыXXIII может быть выполнена в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы VI в соединения формул VIIa и VIIb. Деблокирование соединения формулы XXIII с получением соединения формулы XXIV может быть выполнено аналогично превращению соединения. Формулы XVII в соединение формулы XVIII. Окислительное расщепление соединения формулыXXIV с образованием соединения формулы XXV может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XVIII в соединение формулы XIX. Деформилирование соединения формулы XXV с образованием соединения формулы XXVI может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы XIX с образованием соединения формулы XX. Схема IV Соединения формулы XXXV могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме IV. Соответственно соединение формулы VIIIb (где P1, R' и R" являются такими, как определено выше) может взаимодействовать с соединением формулы IX (где R2 представляет собой N-содержащий гетероциклил или гетероарил) с образованием соединения формулыXXVII. Соединение формулы XXVII может быть деблокировано с образованием соединения формулыXXVIII, которое при окислении может давать соединение формулы XXIX. Соединение формулы XXIX,взаимодействуя с соединением формулы XIII, может образовывать соединение формулы XXX, которое затем может взаимодействовать с соединением формулы XV (где R1 является таким, как определено выше) с образованием соединения формулы XXXI. Затем соединение формулы XXXI может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы XXXII, которое затем может быть деблокировано с образованием соединения формулы XXXIII. Соединение формулы XXXIII может быть подвергнуто окислительному расщеплению с образованием соединения формулы XXXIV. Затем соединение формулыXXXIV может быть деформилировано с образованием соединения формулы XXXV.- 20016567 Превращение соединения формулы VIIIb в соединение формулы XXVII путем взаимодействия с соединением формулы IX может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы VIIIa с образованием соединения формулы X. Деблокирование соединения формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII может быть выполнено аналогично деблокированию соединения формулы X с образованием соединения формулы XI. Окисление соединения формулы XXVIII с получением соединения формулы XXIX может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы IV с образованием соединения формулы V. Взаимодействие соединения формулы XXIX с соединением формулы XIII с образованием соединения формулы XXX может быть осуществлено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XII с образованием соединения формулы XIV. Реакция сочетания соединения формулы XXX с соединением формулы XV с образованием соединения формулы XXXI может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы XIV с образованием соединения формулы XVI. Гидрогенизация соединения формулы XXXI с образованием соединения формулы XXXII может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы VI с образованием соединений формулVIIa и VIIb. Соединение формулы XXXII может быть деблокировано с образованием соединения формулы XXXIII в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XVII с образованием соединения формулы XVIII. Окислительное расщепление соединения формулы XXXIII с образованием соединения формулыXXXIV может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы XVIII с получением соединения формулы XIX. Деформилирование соединения формулы XXXIV с образованием соединения формулы XXXV может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XIX с образованием соединения формулы XX. Соединения формулы IIII могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме V. Соответственно, соединение формулы XXXVI (где R7 и R8 вместе образуют ацетальную защитную группу, например изопропилиденацеталь, R' и R" являются такими, как описано выше) может быть окислено с образованием соединения формулы XXXVII, которое затем может быть подвергнуто превращению с образованием соединения формулы XXXVIII (где R9 представляет собой алкил или арил). Соединение формулы XXXVIII может быть гидрогенизировано с получением соединения формулы XXXIX, которое затем может быть гидролизовано с получением соединения формулы XL. Соединение формулы XL может быть окислено с получением соединения формулы XLI, которое затем может быть подвергнуто превращению с образованием соединения формулы XLII. Соединение формулы XLII может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы XLIII, которое затем может быть восстановлено с образованием соединения формулы XLIV. Затем соединение формулыXLIV может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы IX (где R2 представляет собойN-содержащий гетероциклил или гетероарил) с получением соединения формулы XLV, которое затем может быть деблокировано с образованием соединения формулы XLVI. Соединение формулы XLVI может быть окислено с образованием соединения формулы XLVII, которое затем может взаимодействовать с соединением формулы XIII с образованием соединения формулы XLVIII. Затем соединение формулыXLVIII может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы XV (где R1 является таким,как определено выше) с получением соединения формулы XLIX, которое затем может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы L. Соединение формулы L деблокируют с образованием соединения формулы LI, которое затем может быть подвергнуто окислительному расщеплению с образо- 22016567 ванием соединения формулы LII. Затем соединение формулы LII деформилируют с образованием соединения формулы LIII. Окисление соединения формулы XXXVI с образованием соединения формулы XXXVII может быть выполнено в условиях аналогичных условиям окисления соединения формулы IV с образованием соединения формулы V. Соединение формулы XXXVII может быть превращено в соединение формулыXXXVIII в присутствии, например, уксусного ангидрида или бензойного ангидрида, в присутствии основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин или морфолин. Гидрогенизация соединения формулы XXXVIII с образованием соединения формулы XXXIX может быть выполнена аналогично гидрогенизации соединения формулы VI с получением соединений формул VIIa и VIIb. Гидролиз соединения формулы XXXIX с образованием соединения формулы XL может быть выполнен с использованием основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия,карбоната натрия, карбоната калия или метилата натрия, в присутствии растворителя, например метанола, этанола или изопропанола. Окисление соединения формулы XL с образованием соединения формулыXLI может быть выполнено аналогично окислению, используемому для превращения соединения формулы IV в соединение формулы V. Превращение соединения формулы XLI с образованием соединения формулы XLII может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы V с образованием соединения формулы VI. Гидрогенизация соединения формулы XLII с образованием соединения формулыXLIII может быть выполнена аналогично гидрогенизации, используемой для превращения соединения формулы VI в соединения формул VIIa и VIIb. Восстановление соединения формулы XLIII с образованием соединения формулы XLIV может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям восстановления соединений формул VIIa и VIIb с образованием соединений формул VIIIa и VIIIb. Превращение соединения формулы XLIV в соединение формулы XLV путем взаимодействия с соединением формулы IX может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы VIIIa с образованием соединения формулы X. Селективное деблокирование соединения формулы XLV путем снятия ацетонидной защитной группы с образованием соединения формулы XLVI может быть выполнено с помощью перхлорной кислоты в растворителе, например в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Окисление соединения формулы XLVI с образованием соединения формулы XLVII может быть выполнено, например, с помощью метайоднокислого натрия, тетраацетата свинца, хлорхромата пиридиния или диоксида марганца в растворителе, например в ацетоне, метаноле,этаноле или трет-бутаноле. Превращение соединения формулы XLVII в соединение формулы XLVIII путем взаимодействия с соединением формулы XIII может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы XII с образованием соединения формулы XIV. Реакция сочетания соединения формулы XLVIII с соединением формулы XV с образованием соединения формулы XLIX может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы XIV с образованием соединения формулы XVI. Соединение формулы XLIX может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы L в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы VI в соединения формул VIIa и VIIb. Деблокирование соединения формулы L с получением соединения формулы LI может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XVII с образованием соединения формулы XVIII. Окислительное расщепление соединения формулы LI с образованием соединения формулы LII может быть выполнено аналогично превращению соединения формулы XVIII с образованием соединения формулы XIX. Соединение формулы LII может быть деформилировано с образованием соединения формулы LIII в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XIX с образованием соединения формулы XX. Соединения формулы LXVI могут быть получены, например, с использованием синтетических подходов, представленных на схеме VI. Соответственно соединение формулы XXXVII (где R7, R8, R' и R" являются такими, как описано выше) может быть подвергнуто превращению с образованием соединения формулы LIV, которое затем может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы LV. Соединение формулы LV может быть селективно деблокировано с образованием соединения формулыLVI, которое при окислении может давать соединение формулы LVII. Соединение формулы LVII может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы XIII с образованием соединения формулыLVIII, которое затем может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы XV (где R1 является таким, как определено выше) с получением соединения формулы LIX. Соединение формулы LIX может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы LX, которое затем может быть восстановлено с образованием соединения формулы LXI. Соединение формулы LXI может быть активировано с образованием соединения формулы LXII (где U представляет собой O-активирующую группу, например мезил, тозил или трифлат), которое затем может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы IXa (где R2 представляет собой N-содержащий гетероциклил или гетероарил и М представляет собой металл, например калий, литий или натрий) с образованием соединения формулы LXIII. Затем соединение формулы LXIII может быть деблокировано с образованием соединения формулы LXIV, которое может быть подвергнуто окислительному расщеплению с образованием соединения формулы LXV. Соединение формулы LXV может быть деформилировано с образованием соединения формулы LXVI. Соединение формулы XXXVII может быть подвергнуто превращению с образованием соединения формулы LIV в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы V с образованием соединения формулы VI. Гидрогенизация соединения формулы LIV с образованием соединения формулы LV может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы VI с образованием соединений формул VIIa и VIIb. Соединение формулы LV может быть селективно деблокировано с образованием соединения формулы LVI в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XLV с получением соединения формулы XLVI. Окисление соединения формулы LVI с образованием соединения формулыLVII может быть выполнено аналогично окислению, используемому для превращения соединения формулы XLVI в соединение формулы XLVII. Взаимодействие соединения формулы LVII с соединением формулы XIII с образованием соединения формулы LVIII может быть осуществлено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XII с образованием соединения формулы XIV. Соединение формулы LVIII может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы XV с получением соединения формулы LIX в условиях,аналогичных условиям превращения соединения формулы XIV с образованием соединения формулыXVI. Гидрогенизация соединения формулы LIX с образованием соединения формулы LX может быть выполнена в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы VI с образованием соединений формул VIIa и VIIb. Соединение формулы LX может быть восстановлено с образованием соединения формулы LXI в- 24016567 условиях, аналогичных условиям превращения соединений формул VIIa и VIIb с образованием соединений формул VIIIa и VIIIb. Соединение формулы LXI может быть активировано с образованием соединения формулы LXII в растворителе, например в дихлорметане, толуоле или дихлорэтане, с использованием основания, например триэтиламина, диизопропиламина или N-метилморфолина, и с использованием подходящего сульфохлорида, например метансульфохлорида или лара-толуолсульфохлорида. Взаимодействие соединения формулы LXII с соединением формулы IXa с образованием соединения формулы LXIII может быть осуществлено в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле, диоксане, диметилацетамиде. Альтернативно, взаимодействие соединения формулы LXII с соединением формулы IX с образованием соединения формулы LXIII может быть осуществлено в присутствии основания, например гидрида натрия, трет-бутилата калия, метилата/этилата натрия, в органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитриле, диоксане или диметилацетамиде. Альтернативно, соединение формулы LXI может быть превращено в соединение формулы LXIII в соответствии с протоколом, аналогичным протоколам осуществления взаимодействия соединения формулы VIIIa с соединением формулы IX с образованием соединения формулы X. Деблокирование соединения формулы LXIII с образованием соединения формулы LXIV может быть выполнено аналогично деблокированию, используемому для превращения соединения формулыXVII в соединение формулы XVIII. Окислительное расщепление соединения формулы LXIV с получением соединения формулы LXV может быть выполнено аналогично окислительному расщеплению, используемому для превращения соединения формулы XVIII в соединение формулы XIX. Соединение формулы LXV может быть деформилировано с образованием соединения формулы LXVI в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы XIX с образованием соединения формулы XX. Схема VII Соединения формулы XX также могут быть получены, например, с использованием альтернативных синтетических подходов, представленных на схеме VII. Соответственно, соединение формулыLXVII может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы LXVIII с образованием соединения формулы LXIX (где R1 и Q являются такими, как определено выше), которое затем может быть превращено в соединение формулы LXX (путь А) (где E является таким, как определено выше). Альтернативно,- 25016567 соединение формулы LXVIIIa может быть подвергнуто эстерификации с получением соединения формулы LXIXa, которое может быть подвергнуто сочетанию с соединением формулы XV с образованием соединения формулы LXX (путь Б) (где E является таким, как определено выше). Соединение формулыLXX может быть гидрогенизировано с образованием соединения формулы LXXI, которое затем может быть восстановлено с образованием соединения формулы LXXII. Соединение формулы LXXII может быть окислено с образованием соединения формулы LXXIII, которое затем может взаимодействовать с соединением формулы LXXIV (где, когда R2 представляет собой N-содержащий гетероциклил или гетероарил, Y и W могут представлять собой атом кислорода или атом серы, R10 может представлять собой алкил, арил или аралкил и n имеет такое значение, как определено выше) с образованием соединения формулы LXXV. Дополнительно соединение формулы LXXII может быть гидролизовано с образованием соединения формулы XX. Реакция сочетания соединения формулы LXVII с соединением формулы LXVIII с образованием соединения формулы LXIX может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы XIV с образованием соединения формулы XVI. Превращение соединения формулы LXIX с образованием соединения формулы LXX может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям превращения соединения формулы V с образованием соединения формулы VI. Эстерификация соединения формулы LXVIIIa с получением соединения формулыLXIXa может быть выполнена в растворителе, например в метаноле, этаноле, трет-бутаноле или бензиловом спирте, с использованием галогенирующего агента, например тионилхлорида или оксалилхлорида. Реакция сочетания соединения формулы LXIXa с соединением формулы XV с образованием соединения формулы LXX может быть выполнена аналогично превращению соединения формулы XIV с образованием соединения формулы XVI. Гидрогенизация соединения формулы LXX с образованием соединения формулы LXXI может быть выполнена аналогично гидрогенизации, используемой для превращения соединения формулы VI в соединения формул VIIa и VIIb. Восстановление соединения формулы LXXI с образованием соединения формулы LXXII может быть выполнено в условиях, аналогичных условиям восстановления соединений формул VIIa и VIIb с образованием соединений формул VIIIa и VIIIb. Окисление соединения формулыLXXII с образованием соединения формулы LXXIII может быть выполнено аналогично окислению соединения формулы IV с образованием соединения формулы V. Асимметричное альдольное присоединение соединения формулы LXXIII к соединению ФормулыLXXIV с образованием соединения формулы LXXIV может быть выполнено путем синтеза енолатов с использованием хлорида титана, дибутилбортрифлата, диалкилборхлорида или трифлата олова(II) в присутствии основания, например диизопропилэтиламина, тетраметилэтилендиамина, трибутиламина, Nэтилпиперидина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, тетраметилпропилендиамина или (-)спартеина, в растворителе, например в дихлорметане или диэтиловом эфире. Гидролиз соединения формулы LXXIV с образованием соединения формулы XX может быть выполнен с использованием перекиси водорода и гидроксида лития в присутствии растворителя, например тетрагидрофурана, воды или их смеси(ей). Соединения 1-81, 86-88, 90-95, 97-119, 121-142, 144-203, 211-213 и 226-232 получали в соответствии со схемами I и II. Соединения 82-85 и 204 получали в соответствии со схемами I-III. Соединения 143 и 208 получали в соответствии со схемой IV. Соединения 120 и 205-207 получали в соответствии со схемой V. Соединения 89 и 96 получали в соответствии со схемой VI. Соединения 86, 209210 и 214-225 получали в соответствии со схемой VII. Необходимо понимать, что в вышеприведенных схемах наряду с упомянутыми конкретными основаниями, кислотами, растворителями, конденсирующими агентами, восстанавливающими агентами, деблокирующими агентами, гидролизующими агентами, металлическими катализаторами и т.д. также могут быть использованы и другие кислоты, основания, растворители, конденсирующие агенты, восстанавливающие агенты, деблокирующие агенты, гидролизующие агенты, металлические катализаторы и т.д.,известные специалистам в данной области техники. Аналогично, температура реакционной смеси и продолжительность реакции могут подбираться, исходя из условий, которые возникают во время выполнения данных реакций. Следующие примеры приведены для демонстрации общих методик синтеза типичных соединений по настоящему изобретению. Данные примеры приведены для иллюстрации конкретного аспекта описания изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.- 26016567 Примеры Синтез исходных веществ Синтез 6-метил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-она. Указанное в заголовке соединение получали в соответствие с методикой, изложенной в J. Med.Chem., (1992), 35(14), 2626-2630. Аналогично получали следующие аналоги 6-метил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-она: 8-метил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 7-метил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 6-метил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 8-метокси-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 6-метокси-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 8-хлор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 7-хлор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 6-хлор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 5-хлор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 6,7-дифтор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 8-фтор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 5-фтор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 6-фтор-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он; 7-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он и 7-(трифторметил)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он. Синтез 5-трет-бутил-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона. Указанное в заголовке соединение получали в соответствие с методикой, изложенной в Chem. Ber.,(1877), 10, 1163. Масса (масса/заряд): 204,12 (M1). Аналогично получали следующие аналоги 5-трет-бутил-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона: 4-фтор-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион и 5-хлор-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион. Синтез (4-бромбензил)(трифенил)фосфония бромида. Смесь 1-бром-4-(бромметил)бензола (5 г) и трифенилфосфина (5,24 г) в ксилоле (20 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, промывали гексаном и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (8 г). Масса (масса/заряд): 433,9 (M1). Аналогично получали следующие соли Виттига:(4-хлор-3-фторбензил)(трифенил)фосфония бромид. Синтез 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)бутановой кислоты. Стадия а. Синтез этил 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)бутаноата. 1,2,3-Бензотриазин-4(3H)-он (50 г), этил 4-бромбутаноат (86,2 г) и карбонат калия (141 г) загружали в сухую круглодонную колбу, растворяли в диметилформамиде (350 мл) и нагревали до 60-70C в течение 3-4 ч. После охлаждения до комнатной температуры к данной реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 20% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (68 г). Стадия б. Синтез 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)бутановой кислоты. К перемешиваемому раствору соединения (40 г), полученного ранее на стадии а, в смеси растворителей тетрагидрофуран/метанол/вода (3:1:1, 400 мл) при 0C в атмосфере азота добавляли моногидрат гидроксида лития (6,43 г). Данную реакционную смесь перемешивали при 0C до завершения гидролиза. Выпаривали растворители, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водные слои подкисляли насыщенным водным раствором гидросульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои промывали водой, солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители- 27016567 выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 г). Аналогично получали следующий аналог 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)бутановой кислоты: 3-(4-оксо 1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)пропановую кислоту. Синтез 3-4-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-тиазолидин-3-ил]-4-оксобутил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)она. Стадия а. Синтез (2S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ола (ссылка: J. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571). К суспензии боргидрида натрия (16,5 г) в сухом тетрагидрофуране (600 мл) за один прием добавляли (L)-фенилаланин (30 г). Колбу охлаждали до 0C в атмосфере азота. Медленно по каплям в течение 40 мин добавляли раствор йода (46,18 г) в тетрагидрофуране (150 мл), при этом происходило интенсивное выделение H2. После завершения добавления йода реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили метанолом до тех пор, пока реакционная смесь не стала прозрачной. Полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем ротационного выпаривания с получением белой пасты, которую растворяли в 20% водном растворе гидроксида калия(450 мл). Данный раствор перемешивали в течение 4 ч и затем добавляли дихлорметан. Органические слои отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 32,5 г (L)-фенилаланинола в виде вязкой жидкости. Данный неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. Стадия б. Синтез (4S)-4-бензил-1,3-тиазолидин-2-тиона (ссылка: J. Org. Chem. 1995, 60, 6604-6607). К раствору соединения (32,5 г), полученного ранее на стадии а, в 1 н. водном растворе гидроксида калия (1 л) добавляли дисульфид углерода (68 мл, 5,0 экв.) и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя 15% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (22,5 г). Стадия в. Синтез (4S)-4-бензил-1,3-тиазолидин-2-она. К охлажденному до 0C раствору (4S)-4-бензил-1,3-тиазолидин-2-тиона (38 г) в дихлорметане(350 мл) добавляли окись пропилена (12,7 мл) и трифторуксусную кислоту (14 мл). После перемешивания данной реакционной смеси в течение 2 ч, растворители выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 20% этилацетат в гексане, с выходом указанного в заголовке соединения (0,9 г). Масса (масса/заряд): 194,18. Стадия г. Синтез 3-4-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-тиазолидин-3-ил]-4-оксобутил-1,2,3-бензотриазин 4(3H)-она. К охлажденному до 0C раствору соединения (2,1 г), полученного ранее на стадии в, в дихлорметане (25 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,334 г) и триэтиламин (5,7 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (3,9 г) и 4-(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3(4H)-ил)бутановую кислоту (3 г), данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 25% этилацетат в гексане, с выходом указанного в заголовке соединения (4,4 г). Масса (масса/заряд): 409,16. Аналогично получали следующий аналог 3-4-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-тиазолидин-3-ил]-4 оксобутил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-она: 3-3-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-тиазолидин-3-ил]-3 оксопропил-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он. Пример 1. СинтезD-арабинозу (200 г) и имидазол (199 г) помещали в трехгорлую круглодонную колбу, которую на 30 мин подсоединяли к магистрали глубокого вакуума. Вакуум сбрасывали в атмосфере азота и к вышеупомянутой смеси сначала при комнатной температуре добавляли диметилформамид (1,8 л), затем в течение 10 мин в атмосфере азота по каплям добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (443 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при той же температуре. Диметилформамид выпаривали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 80% этилацетат в гексане, с выходом указанного в заголовке соединения (273 г).- 28016567 Масса (масса/заряд): 389,37 (M1). Стадия б. Синтез 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-1,2-O-изопропилиденD-арбинофуранозы. К раствору соединения (273 г), полученного ранее на стадии а, в ацетоне (2,5 л) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли DL-камфорсульфоновую кислоту (16 г) и безводный сульфат меди (346 г). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при той же температуре. По каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 л) до достижения щелочного pH и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Полученную смесь фильтровали с использованием воронки Бюхнера и остаток промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали,растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (295 г). Масса (масса/заряд): 429,41 (M1). Стадия в. Синтез 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-1,2-O-изопропилиденD-трео-пентофураноз-3 улозы. Оксалилхлорид (145 мл) и дихлорметан (1 л) вносили в трехгорлую круглодонную колбу и охлаждали до -75C в атмосфере азота. К данному раствору по каплям добавляли диметилсульфоксид (212 мл),поддерживая температуру реакционной смеси при -70C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре, затем в полученную смесь медленно добавляли раствор соединения(285 г), полученного ранее на стадии б, в дихлорметане (1 л), поддерживая температуру реакционной смеси при -70C. Через 20 мин после этого добавления по каплям при той же температуре добавляли триэтиламин (560 мл). Затем через 30 мин добавляли насыщенный раствор хлорида аммония в воде(1,5 л) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (285 г). Стадия г. Синтез 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-1,2-ОизопропилиденD-арбинофуранозы. К суспензии гидрида натрия (29,4 г, 60% в масле) в тетрагидрофуране (1 л) при 0C добавляли триэтилфосфоноацетат (200 мл). Через 20 мин добавляли по каплям раствор соединения (285 г), полученного ранее на стадии в, в тетрагидрофуране (2 л) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония в воде (1,5 л). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 15% этилацетат в гексане, с выходом указанного в заголовке соединения (275 г). Масса (масса/заряд): 497,43 (M1). Стадия д. Синтез 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,2-OизопропилиденD-ликсофуранозы и 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-этокси-2 оксоэтил)-1,2-O-изопропилиденL-рибофуранозы. К раствору соединения (275 г), полученного ранее на стадии г, в тетрагидрофуране (2 л) и метаноле(1 л) при комнатной температуре добавляли 10% палладий на углероде (100 г) и выдерживали в атмосфере водорода при давлении 50 psi (фунт на квадратный дюйм, 3,45105 Па) (в аппарате Парра) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением смеси 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-этокси 2-оксоэтил)-1,2-O-изопропилиденD-ликсофуранозы и 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3(2-этокси-2-оксоэтил)-1,2-O-изопропилиденL-рибофуранозы (275 г). Масса (масса/заряд): 499,42 (M1). Стадия е. Синтез 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-гидроксиэтил)-1,2-OизопропилиденD-ликсофуранозы и 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-гидроксиэтил)1,2-O-изопропилиденL-рибофуранозы. К суспензии алюмогидрида лития (48 г) в тетрагидрофуране (1 л) добавляли раствор соединения(275 г), полученного ранее на стадии д, в тетрагидрофуране (1,5 л) при -50C. Полученную смесь оставляли нагреваться до температуры 0C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при той же температуре и снова охлаждали до -50C. Поддерживая температуру при -50C, медленно добавляли этилацетат (2 л). При той же температуре добавляли водный раствор хлорида аммония (100 г) в воде(2,5 л). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и при той же температуре реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через подушку целита и остаток промывали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате этого остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюанта 50% этилацетат в гексане, с выходом 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2-гидроксиэтил)-1,2O-изопропилиден-р-O-ликсофуранозы (130 г) и 5-O-[трет-бутил(дифенил)силил]-3-дезокси-3-(2- 29