Димерные соединения-агонисты рецепторов fgf (fgfr), способ их получения и их применение в терапии

ДИМЕРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ FGF (FGFR), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ Соединения - агонисты рецепторов FGF, отвечающие общей формуле M1-L-M2, в которой M1 или М 2, одинаковые или разные, каждый независимо друг от друга, означает мономерное звено М и L означает связывающую группу, которая ковалентно связывает M1 и М 2, причем указанное мономерное звено М отвечает следующей общей формуле (I): 015046 Объектом настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, вызывающие димеризацию рецепторов факторов роста фибропластов (Fibroblast Growth Factors, или FGFR), способ их получения и их применение в терапии. В частности, объектом настоящего изобретения являются новые соединения с двумерной структурой в качестве агонистов FGFR. Ангиогенез является процессом образования новых капиллярных сосудов. При закупорке кровеносного сосуда ангиогенез, связанный с растяжением капилляров (артериогенез), улучшает реваскуляризацию заблокированной зоны. Было показано как in vitro, так и in vivo, что этот процесс стимулируют несколько факторов роста (таких как Fibroblast Growth Factors или FGF).FGF являются семейством полипептидов, синтезируемых большим числом клеток во время эмбрионального развития и клетками зрелых тканей в различных патологических условиях.FGF2 (или b-FGF) является первым и лучше всего охарактеризованным из этих факторов роста.FGF2 продставляет собой белок весом 18 кДа, который вызывает пролиферацию, миграцию и продукцию протеаз эндотелиальными клетками в культуре и неоваскуляризацию in vivo. FGF2 взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов: рецепторов с высоким сродством к активности тирозинкиназы (FGFR) и рецепторов низкого сродства типа гепарансульфатпротеогликана(HSPG), находящихся у поверхности клеток и в межклеточном матриксе. Таким образом, FGF2 и его рецепторы представляют собой очень подходящие мишени для терапии, имея в виду активацию или ингибирование процессов ангиогенеза. В связи с этим множество антагонистов связывания FGF с их рецепторами к активности тирозинкиназы (FGFR), таких как производные индолизина, описаны в международных патентных заявках WO 2003084956 и WO 2005028476 и производные имидазо[1,5-а]пиридина в международной патентной заявке WO 2006097625. Кроме того, известно, что рецепторы клеточной поверхности с активностью тирозинкиназы передают информацию через плазматическую мембрану, в частности, по механизму димеризации межклеточных доменов этих рецепторов. Известные лиганды, способные активировать эти механизмы димеризации, обычно являются натуральными соединениями, как FGF, PDGF (тромбоцитарный фактор роста), VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), ЕРО (эритропоэтин), G-CSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов) или ТРО (тромбопоэтин), цитокины или инсулин. Будучи димеризованными некоторые из этих рецепторов производят каскад сигналов, которые через пролиферацию и миграцию клеток приводят к образованию новых сосудов и, таким образом, к активации ангиогенеза. В. Seed (Chemistry and Biology, November, 1994, 1, 125-129) установил общий принцип, что агонисты клеточных рецепторов можно создавать путем димеризации натуральных или слегка модифицированных соединений, проявляющих антагонистическое действие к этим же самым клеточным рецепторам. Эти концептуальные рекомендации не были поддержаны или проиллюстрированы какой-либо конкретной молекулой, в частности синтезированными молекулами с низким молекулярным весом. Такие статьи, как S.A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), В.Е. Welm (The Journal of cell biology,2002, vol. 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 398-408) описывают соединения, не являющиеся пептидами или химическими индукторами димеризации (CID), эти соединения действуют на химерические рецепторы, а не на эндогенные рецепторы. Не представлено результатов, которые показывали бы, что CID позволяет активировать канал сигнализации эндогенного рецептора. С другой стороны, Ariad (WO 96/13613, WO 97/31898 и WO 97/31899) разработал димеры производных рапамицина, которые способны вызывать мультимеризацию химерических белков FKBP (ЕК 506 связывающий белок), содержащие домены, производные от иммунофилинов. Теперь же заявитель нашел новые синтезированные молекулы, способные активировать образование новых кровеносных сосудов (или ангиогенез), вызывая димеризацию рецепторов FGF. Целью изобретения является предложить новые соединения димерной структуры - агонисты рецепторов FGF. Эти соединения влекут за собой димеризацию рецепторов FGF, которая вызывает их активацию и, в конечном счете, активацию ангиогенеза. Объектом настоящего изобретения являются соединения - агонисты рецепторов FGF, отвечающие общей формуле в которой M1 или М 2, одинаковые или разные, каждый независимо друг от друга, означает мономерное звено М и L означает связывающую группу, которая ковалентно связывает M1 и М 2. Объектом настоящего изобретения являются такие соединения - агонисты рецепторов FGF, какие определены выше, отличающиеся тем, что указанная связывающая группа L содержит от 1 до 25 звеньев. Объектом настоящего изобретения являются такие соединения - агонисты рецепторов, какие определены выше, отличающиеся тем, что указанное мономерное звено М отвечает следующей общей формуле: в которой X означает N или C-R2,А означает радикал -СО- или -SO2-, означает центр связывания между L и мономерным звеном M1 с одной стороны и мономерным звеном М 2 с другой стороны, причем указанный центр связывания каждого мономерного звена M1 или М 2 находится на одном из заместителей R, R1 или R2;R означает атом водорода, атом галогена, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидрокси-радикал или радикал формулы в которых R5 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал;R6 и R7, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал,Alk означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;Ph означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами -COOR5;R1 означает атом водорода, атом галогена, гидрокси-радикал, радикал циано, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или радикал формулы-2 015046 арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами-CO2R5 или -CO-NR6R7, в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R;R2 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими карбокси-радикалами, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими бензилокси-радикалами или одним или несколькими алкоксикарбонильными радикалами с 2-6 атомами углерода;R3 и R4 независимо друг от друга означают атом водорода, гидрокси-радикал, радикал амино, нитро-радикал или радикал формулы в которых R8 означает атом водорода или радикал -Alk-COOR5, и Alk, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R; или же R3 и R4 одновременно вместе с атомами углерода фенильного ядра, с которым они связаны,образуют 6-звенный цикл, содержащий атом азота и другой гетероатом, такой как кислород; в состоянии основания или кислотно- или основно-аддитивной соли, а также в состоянии гидрата или сольвата. В частности, объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы M, в которой А означает радикал -СО-. В частности, объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы M, в которойR в положениях 6, 7 или 8 индолизина означает атом водорода, атом галогена, гидрокси-радикал или радикал формулы в которых R5 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 ато-3 015046 мами углерода или бензильный радикал;R6 и R7, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал,Alk означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;Ph означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами -COOR5;R1 означает атом водорода, атом галогена, гидрокси-радикал, радикал циано или радикал формулы арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, или одним или несколькими радикалами-CO2R5 или -CO-NR6R7, в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R;R2 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода или фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода,одним или несколькими карбокси-радикалами или одним или несколькими алкоксикарбонильными радикалами с 2-6 атомами углерода;R3 и R4, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, гидрокси-радикал, алкоксирадикал с 1-5 атомами углерода, радикал амино, радикал нитро, радикал формулы в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы М, в которойR в положениях 6, 7 или 8 индолизина означает атом водорода, гидрокси-радикал, карбоксирадикал или радикал формулы в которых R5 означает атом водорода, алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал;R6 И R7, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал;Alk означает алкильный радикал или линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;Ph означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами -COOR5; арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими радикалами -CO2R5 или -CO-NR6R7, в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R;R2 означает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода;R3 и R4, одинаковые или разные, каждый означает линейный или разветвленный алкокси-радикал с 15 атомами углерода, радикал амино, карбокси-радикал, гидрокси-радикал, радикал формулы CO-NR6R7 или радикал формулы -NH-SO2-Alk, в которых Alk, R6 и R7 такие, какие определены для группы R. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы М, в которойR в положениях 6 или 8 индолизина означает атом водорода или гидрокси-радикал; в которых Alk, Ph, R6 и R7 такие, какие определены выше,R2 означает алкильный радикал с 1-5 атомами углерода;R3 означает линейный или разветвленный алкокси-радикал с 1-5 атомами углерода или карбоксирадикал;R4 означает радикал амино. В частности, объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы М, в которойR в положениях 5, 6, 7 или 8 имидазо[1,5-а]пиридина означает атом водорода, атом галогена, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, гидрокси-радикал или радикал формулы в которых R5 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал;R6 и R7, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал,Alk означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;Ph означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами -COOR5;R1 означает атом водорода, атом галогена, радикал циано или радикал формулы арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими радикалами -CO2R5 или -CO-NR6R7, в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R;R3 и R4, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, гидрокси-радикал, линейный или разветвленный алкокси-радикал с 1-5 атомами углерода, радикал амино, радикал нитро или радикал формулы в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R; или R3 и R4 одновременно вместе с атомами углерода фенильного ядра, с которым они связаны, образуют 6-звенный углеродный цикл, содержащий атом азота и другой гетероатом, такой как кислород. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы М, в которой в которых R5 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал;R6 и R7, одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или бензильный радикал,Alk означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода или линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 1-5 атомами углерода;Ph означает фенильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена,одним или несколькими гидрокси-радикалами, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, или одним или несколькими радикалами -COOR5; арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-5 атомами углерода, одним или несколькими линейными или разветвленными алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода или одним или несколькими радикалами CO2R5 или -CO-NR6R7,в которых Alk, Ph, R5, R6 и R7 такие, какие определены для группы R;R3 и R4, одинаковые или разные, каждый означает линейный или разветвленный алкокси-радикал с 1-5 атомами углерода, радикал амино, карбокси-радикал, гидрокси-радикал или радикал формулы CONR6R7 или -NH-SO2-Alk. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, содержащие мономерное звено формулы М, в которойX=N,R в положении 8 имидазо[1,5-а]пиридина означает атом водорода, гидрокси-радикал или карбоксирадикал,R1 означает атом водорода, радикал формулы -NH-CO-Ph или арильный или гетероарильный радикал с 5 или 6 атомами, выбранными из С, N, О, S, возможно замещенный одним или несколькими радикалами -CO2R5, в которых Alk, Ph, R5 такие, какие определены выше,R3 означает линейный или разветвленный алкокси-радикал с 1-5 атомами углерода или карбоксирадикал,R4 означает радикал амино. В рамках настоящего изобретения под атомом галогена понимается фтор, хлор, бром или йод; под гетероатомом понимается атом азота, кислорода или серы; под линейной или разветвленной алкильной группой понимается линейная или разветвленная насыщенная алифатическая группа. В качестве примеров можно назвать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, метилциклопропильную, пентильную, 2,2 диметилпропильную, втор-бутильную, трет-бутильную группы; под линейной или разветвленной алкиленовой группой понимается алкильная группа, какая определена выше, которая является двухвалентной насыщенной, линейной или разветвленной. В качестве примера можно назвать метиленовый, этиленовый, пропиленовый радикалы; под линейной или разветвленной алкелиновой группой понимается линейная или разветвленная алифатическая группа, содержащая одну или несколько этиленовых ненасыщенностей; под линейной или разветвленной алкинильной группой понимается линейная или разветвленная алифатическая группа, содержащая одну или несколько ацетиленовых ненасыщенностей; под линейной или разветвленной алкоксигруппой понимается -О-алкильная группа, где алкильная группа определена выше; под циклом или циклоалкильной группой понимается циклическая алкильная группа, содержащая-7 015046 от 3 до 6 атомов углерода, у которой все атомы углерода входят в цикл. Можно назвать, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную группы; под полициклом понимается группа, содержащая две или несколько циклоалкильных групп, таких,какие определены ранее; под гетероциклом понимается циклоалкильная группа, какая определена выше, содержащая один или несколько гетероатомов, таких как О, N и/или S; под арильной группой понимается ароматическая моноциклическая группа, например фенильная группа; под гетероарильной группой понимается циклическая ароматическая группа, содержащая 5 или 6 атомов и содержащая один или несколько гетероатомов, таких, какие определены выше. В качестве примера гетероарильных групп можно назвать тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиридинил. Димерные агонисты Агонисты формулы M1-L-М 2 по изобретению содержат два мономерных звена общей формулы М,называемые M1 и М 2, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранные так, чтобы каждый имел антагонистическую активность к FGFR. Соединения формулы M1-L-М 2 могут существовать в состоянии оснований или быть переведены в соль фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. Такие аддиционные соли также составляют часть изобретения. Соединения согласно изобретению могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения. Связывающая группаL означает связывающую группу, которая ковалентно связывает M1 и М 2 так, чтобы расстояние между двумя мономерами M1 и М 2 позволяло димеризовать два рецептора FGF. Указанная связывающая группа предпочтительно содержит от 1 до 25 звеньев. В частности, указанная связывающая группа L содержит от 8 до 20 звеньев. Под звеньями понимаются только связи между атомами, которые позволяют соединить мономерные звенья M1 и М 2. Связывающая группа L отличается гибкостью, которая позволяет каждому мономерному звену соединения формулы M1-L-M2 установить контакт с внеклеточными центрами связывания трансмембранных рецепторов FGFR.L, с одной стороны, связана с мономерным звеном формулы M1 через атом, находящийся на любом из заместителей R, R1 или R2, a с другой стороны, связана с другим мономерным звеном формулы М 2 через атом, находящийся на любом из заместителей R, R1 или R2, причем M1 и М 2 являются одинаковыми или разными. Еще более конкретно объектом настоящего изобретения являются такие соединения, какие определены выше, отличающиеся тем, чтоL соединяет 2 мономерных звена М 1 и М 2, с одной стороны, радикалом R1, а с другой стороны, радикалом R в его положении 8. Соединяющие атомы, которые находятся на любом из заместителей R, R1 или R2 мономерного звена формулы М, могут быть представлены атомами О, N, С, S. Соединения между L и мономерными звеньями могут представлять собой связи С-O, C-N, С-С илиC-S. Эти связи могут быть выбраны из таких функциональных групп, как сложные эфиры, амиды, простые эфиры, карбаматы, мочевины, сульфонамиды, тиоэфиры, сульфоны, тиомочевины, а также из алкил-алкильной, алкил-арильной или арил-арильной связи С-С. Связывающие группы L, подходящие для изобретения, могут быть выбраны из структур типа алифатических радикалов, которые могут быть линейными или разветвленными и, возможно, разъединенными одним или несколькими гетероатомами, такими как О, N и/или S, одним или несколькими циклами, одним или несколькими полициклами, одним или несколькими гетероциклами (такими как пиперазин), одним или несколькими арилами (такими, как фенил) или гетероарилами (такими, как пиридин). Связывающие группы в L при необходимости могут содержать одну или несколько функциональных групп, таких как амид, мочевина, тиомочевина, карбамат, карбонат, сульфонамид, тиокарбамат,-8 015046 сложный эфир, тиоэфир, кетон, N-сульфамат, гуанидин, сульфон и/или сульфоксид. Разветвления в связывающей группе L сами могут содержать алифатические радикалы, которые могут быть линейными или разветвленными и, возможно, разъединенными одним или несколькими гетероатомами, такими как О, N и/или S, одним или несколькими циклами, одним или несколькими полициклами, одним или несколькими гетероциклами, одним или несколькими арилами или гетероарилами,и/или при необходимости одной или несколькими функциональными группами, такими как амид, мочевина, тиомочевина, карбамат, сульфонамид, тиокарбамат, сложный эфир, тиоэфир, кетон, гидроксил, Осульфат, N-сульфамат, гуанидин, сульфон и/или сульфоксид. Связывающие группы L могут быть выбраны, в частности, из следующих радикалов: линейный или разветвленный алкиленовый радикал с 2-25 атомами углерода, линейная или разветвленная алкенильная группа с 2-25 атомами углерода или линейная или разветвленная алкинильная группа с 2-25 атомами углерода,или из радикала, представленного формулами в которыхуказывает на атом, соединяющий L с мономерным звеном M на одном из заместителей R, R1 илиZ означает связь, или карбонильный радикал, или линейный, разветвленный или циклический алкиленовый радикал, насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный, с 1-6 атомами углерода,возможно замещенный 1 или 2 карбонильными радикалами, или же радикал-[СН 2]s-[-СН-(СН 2)q-OR3']-[СН 2]s-[CH2]s-[-СН-(СН 2)q-N R3'R4']-[CH2]s-[CH2-CH2-O]t-CH2-CH2 фенил или алкилфенилалкил, причем фенильная группа возможно замещена одним или несколькими алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода, или гетероарил или алкилгетероарилалкил, причем гетероарильная группа возможно замещена одним или несколькими алкокси-радикалами с 1-5 атомами углерода,n означает целое число от 1 до 7,m и m', одинаковые или разные, означают целое число от 0 до 8,р означает целое число от 0 до 11,-9 015046r означает целое число от 1 до 11,q означает целое число от 0 до 5,s означает целое число от 0 до 5,t означает целое число от 0 до 5,х означает целое число от 1 до 5,причем m, m', n, p, r, s, t, x таковы, что число звеньев в связывающей группе L не превышает 25,R1' и R1", одинаковые или разные, означают атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода,R2' и R2", одинаковые или разные, означают атом водорода или линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, или бензильный радикал, или сульфатную группу,причем R1' и R1", а также R2' и R2" при необходимости могут быть соединены с образованием цикла,R3' и R4', одинаковые или разные, каждый означает атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода, или бензильный радикал, или сульфатную группу,R5' означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-5 атомами углерода. Мономерные звенья Мономерные звенья формулы М, какие определены выше, являются лигандами рецепторов FGF,обладающими антагонистической активностью к FGF2. Получение мономеров формулы M, в которой А представляет собой -СО- или -SO2-, X означает CR2, описано в документах WO 2003084956 и WO 2005028476, а для X, означающего N, в документе WO 2006097625. Синтез димеров осуществляется путем димеризации мономерных соединений общей формулы М,причем M само является антагонистическим соединением, которое содержит соединяющий атом, свободный для связывания, или антагонистическим соединением, у которого один из возможных соединяющих атомов высвобождается либо в результате химической реакции либо из самого антагониста, либо потому что оно является промежуточным продуктом синтеза антагонистического соединения. Настоящее изобретение относится также к способу получения димеров формулы M1-L-М 2, включающему реакцию по меньшей мере одного реагента с мономерным звеном формулы M-W с реагентом формулы U-L-U', где M и L имеют указанные выше значения,U и U' могут быть одинаковыми или разными,причем W находится на одном из заместителей R, R1 или R2, таких, какие определены выше,W и U, а также W' и U' каждый означает функциональные группы, способные реагировать друг с другом с образованием ковалентной связи типа С-С, С-O, C-N, С-С или C-S. Эти связи могут быть выбраны из таких функциональных групп, как сложные эфиры, амиды, простые эфиры, карбаматы, мочевины, сульфонамиды, тиоэфиры, сульфоны, тиомочевины, а также из алкил-алкильных, алкил-арильных или арил-арильных связей С-С.W, U и U' могут быть, например, амино-, гидрокси-, карбоксигруппой, хлорформиатной, изоцианатной, тиоловой, тиоизоцианатной, амидо, карбаматной, галогеновой, сульфонилхлоридной группой,группой хлорангидрида кислоты, фторангидрида кислоты, алкеновой, алкиновой группой или металлоорганическим реагентом, таким как борный эфир или борная кислота. Описанные выше реагенты U-L-U' имеются в продаже или могут быть получены способами, описанными в литературе, или способами, выбранными из известных специалисту. Приготовление реагентовU-L-U', применяющихся при получении димеров по настоящему изобретению, цитировано или описано в экспериментальной части (примеры R1-R66). Реагенты U-L-U', которые могут применяться в настоящем изобретении, являются агентами алкилирования, известными специалистам, такими как дигалоидзамещенные производные, агентами ацилирования, такими как дикарбоновые кислоты, активируемые в присутствии агентов сочетания, дихлорангидриды кислоты, дифторангидриды кислоты, дихлорформиаты, диизоцианаты, дитиоизоцианаты, металлоорганическими реагентами, такими как сложные бороновые диэфиры или дибороновые кислоты,или агентами сульфонирования, такими как сульфонил дихлорид. Указанные агенты сочетания могут быть, в частности, агентами типа фосфония, такими как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинонфосфоний(РуВОР),гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний (ВОР), тетрафторборат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний (TBTU), или агентами сочетания карбодиимидного типа, такими как хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (EDCI). Например, дикарбоновые кислоты получают из карбоновой кислоты m, какая определена выше, такой как 4-[(бензилокси)карбонил]феноксиуксусная кислота (описанная в патентной заявке WO 2001060813) или [3-(этоксикарбонил)фенокси]уксусная кислота (A. Banerjee, М.М. Adak, S. Das, S. Banerjee, S. Sengupta, Indian Chem. Soc, 1987, 64, 1, 34-37), которую активируют в форму хлорангидрида кислоты, или с агентом сочетания, таким как ВОР, в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, которую затем приводят в реакцию с диамином, причем R1', R1", Z и r такие, как определено выше. Искомые дикарбоновые кислоты получают после омыления.R' = -CH2Ph или -CH2CH3. Дикарбоновые кислоты получают также реакцией амина с R1' и m, какие определены выше, такими как этил-3-(2-аминоэтокси)бензоат, либо с дикарбоновой кислотой с Z, р, такими, какие определены выше, в присутствии агента сочетания, такого как ВОР или EDCI, и слабого основания, такого как триэтиламин, либо с дисульфонилхлоридом с Z, r, такими, какие определены выше, в присутствии основания,такого как триэтиламин. Искомые дикарбоновые кислоты получают после омыления. Дикарбоновые кислоты получают также алкилированием диамина с такими R2', R2", Z и r, какие определены выше, с галоидпроизводным, у которого m такое, как определено выше, таким как этил-3-(2 иодоэтокси)бензоат или этил-4-(2-иодоэтокси)бензоат [CAS 56703-36-7] в присутствии основания, такого как карбонат калия. Искомые дикарбоновые кислоты получают после омыления. Дикарбоновые кислоты получают также реакцией диамина, у которого R1', R1", Z, r такие, как определено выше, с ангидридом с такими R5', х, как определено выше, согласно методике, описанной в R.E. Играя на стехиометрии реагентов, можно также получить такие дикарбоновые кислоты, как выше, с агентом сочетания по формулам (В), (С), (D), (G), в которых m и m' разные. Сложные диэфиры бороновой кислоты, применяющиеся в реакциях димеризации через сочетание по Сузуки (Synth. Commun., 1981, 11, 513), получены алкилированием гидрокси-производного, такого как 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол или 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолдигалоидпроизводным в присутствии основания, такого как карбонат калия. Мономеры М могут быть димеризованы с получением гомодимеров в случае, когда M1 и М 2 одинаковые, а также одинаковы их атомы соединения со связывающей группой L,гетеродимеров в случае, когда M1 и М 2 одинаковые, а их атомы, соединяющие со связывающей группой L, разные, а также в случае, когда M1 и М 2 различны.- 11015046 Мономеры М могут быть димеризованы с получением гомодимеров или гетеродимеров общей формулы M1-L-M2 разными способами синтеза, как показано на следующих схемах. Описанные ниже способы и схемы применяются и могут быть обобщены для соединений M-W с такими А, X, R, R1, R2, R3 и R4, какие определены выше, и такой связывающей группой L, какая определена выше, если не указано иное. Способ I). Когда хотят димеризовать мономер M-W, в котором R или R1 означает или содержит функциональную аминогруппу W, можно использовать такой мономер M-W, чтобы осуществить алкилирование, используя агент диацилирования, такой как дикарбоновая кислота, активированная в присутствии подходящего агента сочетания, такого как ВОР или РуВОР, или дихлорангидрид кислоты или дифторангидрид кислоты, и слабое основание, такое как триэтиламин или пиридин. Способ II). Когда хотят димеризовать мономерные звенья M-W, в которых R, R1, R2, R3 или R4 представляют собой или содержат карбоновую кислоту и в которых R или R1 означает или включает аминогруппу W,можно привести в реакцию такой мономер M-W с агентом силилирования, таким как триметилсилихлорид, и слабым основанием, таким как триэтиламин, чтобы защитить функциональную группу карбоновой кислоты в форме силилового эфира и активировать функциональную аминогруппу W в форме силилированного амина и затем осуществить реакцию ацилирования, используя агент диацилирования, такой как активированная дикарбоновая кислота, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как ВОР или РуВОР, или дихлорангидрид кислоты, или дифторангидрид кислоты, и слабого основания, такого как триэтиламин, с последующим гидролизом в кислой среде. Иллюстрации случая, когда М содержит группу карбоновой кислоты и когда R1=NH2 Способ III). Когда хотят димеризовать мономер M-W, в котором R, R1 или R2 означают или включают группу W карбоновой кислоты, можно использовать такой мономер M-W, чтобы провести алкилирование, используя, например, диамин, подходящий агент сочетания, такой как ВОР, или РуВОР, или TBTU, и слабое Способ IV). Когда хотят димеризовать мономер M-W, в котором R, R1 или R2 означают или включают гидрокси-,амино-, амидо-, карбамато- или сульфонамидогруппу W, можно использовать такой мономер M-W, чтобы осуществить алкилирование, применяя дигалоидпроизводное и основание, такое как гидрид натрия или гексаметилдисилиламид калия Способ V). Когда хотят димеризовать мономер M-W, в котором R, R1 или R2 означает или содержит галоген,можно использовать такой мономер M-W, чтобы провести реакцию сочетания с таким катализатором,как палладий, например сочетание по Сузуки (Synth. Commun., 1891, 11, 513) с дибороновой кислотой или подходящим диэфиром бороновой кислоты в присутствии катализатора, такого как хлорид палладия(dppf), и основания, такого как фосфат калия Способ VI). Можно также получить гомодимер, проводя реакции, описанные в способах выше, на одном соединении M1-W (играя на стехиометрии реагентов M1-W и U-L-U'), и затем приводя в реакцию полученный промежуточный продукт M1-L-U со вторым соединением М 2-W (М 2 идентично M1) Иллюстрация случая двухстадийной гомодимеризации Способ VII). Можно получить гетеродимер, проводя реакции, описанные в способах выше, на одном соединении формулы M1-W (играя на стехиометрии реагентов M1-W и U-L-U'), и затем приводя в реакцию полученный промежуточный продукт M1-L-U со вторым соединением формулы M2-W (отличающимся от первого), получая гетеродимер либо гомогенного типа (каждое мономерное звено относится к одному и тому же семейству индолизина (Х=С-R2) или имидазо[1,5-а]пиридина (X=N, либо гетерогенного типа (одно мономерное звено принадлежит семейству индолизина (Х=С-R2), а другое - семейству имидазо[1,5 а]пиридина (X=N. После этапа димеризации, проведенного в соответствии с одним из описанных выше способов, проводят один или несколько этапов соответствующего удаления зашиты, чтобы получить искомый агонист. Когда R, R1, R3 и/или R4 содержат функциональную группу бензильного эфира, восстановление палладием на угле в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, позволяет получить карбоновую кислоту, как показанная ниже Когда R, R1, R3 и/или R4 содержат функциональную группу трет-бутилкарбамата, удаление защиты кислотой, такой как трифторуксусная кислота, дает амин, какой показан ниже Когда R, R1, R3 и/или R4 содержат сложноэфирную функциональную группу и/или функциональную амидогруппу (такую как ацетамидо, трифторацетамидо), гидролиз в основной среде, например, содой или гидроксидом лития, с последующим подкислением дает искомые димеры, какие показаны ниже Из соединений - объектов изобретения можно назвать следующие: динатриевая соль 3,3'-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диилбис[окси(1-метокси-2-метилиндолизин-8,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-(3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диилбисокси[3-(4-амино-3-метоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-8,1-диил])дибензойной кислоты,динатриевая соль 3,3'-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозан-1,20-диилбис[окси(1-метокси-2-метилиндолизин-6,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диилбис[окси(1-метокси-2-метилиндолизин-6,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозан-1,20-диилбис[окси(2-метилиндолизин-1,3 диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[оксиэтан-2,1-диилокси-3,1-фениленметиленокси(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-октан-1,8-диилбис[окси-3,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3 диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[оксиэтан-2,1-диилокси-3,1-фениленкарбонилимино(2 метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-(1,4-диоксобутан-1,4-диил)бис[иминоэтан-2,1-диилокси-3,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-карбонилбис[иминоэтан-2,1-диилокси-3,1-фениленкарбонилимино(2 метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-3,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-пропан-1,3-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-3,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-бутан-1,4-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-3,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-4,1-фениленкарбонилимино(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[оксиэтан-2,1-диилокси-4,1-фениленкарбонилимино(2 метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-оксибис[этан-2,1-диилоксиэтан-2,1-диилокси-4,1-фенилен(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),- 20015046 динатриевая соль 3,3'-этан-1,2-диилбис[оксиэтан-2,1-диилокси-3,1-фенилен(2-метилиндолизин 1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-оксибис[этан-2,1-диилоксиэтан-2,1-диилокси-3,1-фенилен(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-гексан-1,6-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-3,1-фенилен(2 метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 3,3'-гексан-1,6-диилбис[имино(2-оксоэтан-2,1-диил)окси-4,1-фенилен(2-метилиндолизин-1,3-диил)карбонил]бис(6-аминобензойной кислоты),динатриевая соль 2-амино-5-[(1-[3-(2-[2-([3-([3-(4-амино-3-карбоксибензоил)имидазо[1,5-а]пиридин-1-ил]аминокарбонил)фенокси]ацетиламино)этил]амино-2-оксоэтокси)бензоил]амино-2 метилиндолизин-3-ил)карбонил]дибензойной кислоты. Итак, соединения по изобретению обладают агонистической активностью к рецепторам FGF. Они вызывают также димеризацию рецепторов и благодаря своей слабой токсичности и фармакологическим и биологическим свойствам, соединения по настоящему изобретению представляют собой терапию выбора при патологиях, связанных с активацией ангиогенеза. Ишемия является уменьшением артериальной циркуляции в органе, влекущей снижение концентрации кислорода в пораженных тканях. Из механизмов постишемической реваскуляризации в основном задействовано два механизма: ангиогенез и артериогенез. Ангиогенез предтавляет собой процесс образования новых капиллярных сосудов из ранее существовавших сосудов. Артериогенез способствует развитию (увеличению размера и диаметра) обходных сосудов вокруг затронутой ишемией или аваскулярной зоны. Из факторов роста, вовлеченных в эти процессы реваскуляризации, наиболее широко было описано семейство FGF, в частности FGF-2 (Post, M.J., Laham, R., Sellke, F.W., Simons, M. Therapeutic angiogenesisin cardiology using protein formulations. Cardiovasc Res 49, 522-31, 2001). FGF2 представляет собой белок весом 18 кДа, который вызывает пролиферацию, миграцию и продукцию протеаз эндотелиальными культуралными клетками. FGF2 вызывает также неоваскуляризацию in vivo, а также развитие обходных сосудов после перевязки сосуда в фармакологических моделях.FGF2 взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством двух классов рецепторов: рецепторов высокого сродства к активности тирозинкиназы (FGF-R1, -R2, -R3, -R4) и рецепторов низкого сродства типа гепарансульфатпротеогликана, расположенных у поверхности клеток и составляющих неотъемлемую часть внеклеточного матрикса. Хотя паракринная роль FGF2 для эндотелиальных клеток широко описана, FGF2 могут также вмешиваться в эти клетки через автокринные процессы: FGF2 стимулирует продукцию других ангиогенных факторов (в частности, VEGF) (Janowska-Wieczorek, A., Majka,M., Ratajczak, J., Ratajczak, M.Z. Autocrine/paracrine mechanisms in human hematopoiesis. Stem Cells 19, 99107, 2001), синтез протеаз на эндотелиальных клетках (включая плазминогенный активатор и металлопротеиназы), необходимый для усвоения внеклеточного матрикса в процессах ангиогенеза (Carmeliet, P.Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat Med 6, 389-95, 2000). Кроме того, FGF2 имеет пролиферативную активность и активирует миграцию в других клеточных типах, вовлеченных в вызревание сосудов: клетки гладких мышц, фибробластов и перицитов. Таким образом, FGF2 и их рецепторы представляют собой очень подходящие мишени для терапии, чтобы вызвать процессы ангиогенеза и артериогенеза (Khurana, R., Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Множество фактов свидетельствует, что FGF2 вовлечены также в дифференцировку ангиобластов в эндотелиальных клетках-предшественниках и таким образом участвуют в реваскуляризации после окклюзии(Burger, P.E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100,3527-35, 2002). Хотя в затронутой ишемией зоне последующие явления гипоксии вызывают экспрессию ангиогенных факторов (в частности, VEGF и FGF2), естественных процессов компенсации ангиогенеза и артериогенеза достаточно не всегда. Возможны два объяснения: производство ангиогенных цитокинов не соответственное, или их отклик ослаблен. Кроме того, пациенты, нуждающиеся в постишемической реваскуляризации, часто являются пожилыми и имеют патологические характеристики (диабеты, гиперхолестеринемия и т.д.), которые ограничивают роль ангиогенных цитокинов после ишемии. Было показано, что эти пациенты реагируют на введение экзогенных ангиогенных и артериогенных цитокинов. Так, стратегиями, предназначенными для повышения отклика клеток сосудистого дерева, являются стратегии, способные усилить постишемическую реваскуляризацию и, в частности, сердечную или коронарных артерий (Freedman, S.B., Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis for ishemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S.B., Isner, J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. AnnIntern Med 136, 54-71, 2002). Соединения, представленные в данном изобретении, являются мощными и селективными агонистами FGFR. Их способность вызывать ангиогенез была продемонстрирована in vitro и in vivo. Одним из применений соединений по изобретению является постишемическое лечение после окклюзии на уровне сердца или периферических артерий. Что касается лечения ишемии сердца, одним из- 21015046 наиболее обещающих клинических испытаний является испытание, в котором FGF-2 были заключены в микросферы альгината в присутствии гепарина (Laham, R.J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Эти микросферы были введены вблизи очага ишемии на уровне миокарда. Через 90 дней все пациенты, которых лечили FGF2, не проявляли никаких симптомов ишемии сердца. Для сравнения, в контрольной группе 3 из 7 пациентов имели через 90 дней стойкие симптомы, и к 2 пациентам была применена сосудистая хирургия. Интересно, что польза от лечения сохранялась спустя 3 последующих года. Эти наблюдения предполагают, что соединения, имитирующие FGF2, могут быть терапией выбора для лечения последствий ишемии сердца. Три клинических исследования на инъекцию FGF2 в коронарную артерию были проведены в ходе лечения сужения коронарных артерий (Laham, R.J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2)Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93,2002; Unger, E.F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). Результат этих трех испытаний показывает, что внутрикоронарные вливания FGF2 хорошо переносятся и значительно улучшают состояние пациентов. Таким образом, соединения, описываемые в изобретении, могут найти применение в лечении заболеваний, связанных с сужением коронарных артерий и, в частности, в лечении стенокардии. Заболевания дистальных артерий и, в частности, артерииты нижних конечностей вызваны хронической закупоркой артериол, промывающих конечности. Наиболее характерными симптомами являются онемение, слабость и болезненная несгибаемость из-за утомления группы дистальных мышц. Эти явления являются результатом уменьшения диаметра артерий на уровне конечностей, вызванного атеросклерозом. Эти патологии затрагивают в основном нижние конечности. В клиническом испытании фазы I,пациенты с патологиями периферических артерий, влекущими хромоту, получали инъекции FGF2trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). В этой связи, FGF2 хорошо переносились пациентами, и клинические данные предполагают полезный эффект FGF2, в частности для улучшения ходьбы. Эти клинические данные дают основания считать, что соединения по изобретению представляют собой терапевтическое средство выбора при лечении заболеваний, связанных с закупоркой дистальных артерий. Болезнь Бюргера, или облитерирующий тромбангиит, действует на дистальные сосудистые системы и характеризуется дистальным артериитом ног с болями и язвами. В этой связи, индукция ангиогенеза и васкулогенеза означает терапию этой патологии. Соединения согласно указанному изобретению представляют собой терапию выбора для облитерирующего тромбангиита. Глутамат является предполагаемым переносчиком нейронов тыльных нервных узлов, а брадикинин является молекулой, образуемой при воспалении, которая может активировать и сенсибилизировать ноцицептивные волокна. В этой связи, FGF2 может корректировать боль, вызванную воспалением, несмотря на то, что какой-либо регулирующий эффект FGF2 на ноцицептивные волокна не был продемонстрирован in vivo. Однако было показано in vitro, что FGF2 полностью блокирует глутамат, стимулированный брадикинином (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Благодаря антагонистической активности рецепторов FGF, соединения по настоящему изобретению означают терапию выбора в лечении ноцицепции, а также в лечении хронических болей. Периферическая невропатия является аксональным или демиелинизирующим расстройством периферического двигательного и/или сенсорного нерва, которое влечет снижение чувствительности нижних конечностей. Одним из последствий расстройства нервов может быть прободная язва, которой нужно особенно опасаться, когда имеется серьезное расстройство глубокой чувствительности, так как в этом случае вес тела имеют тенденцию переноситься всегда на одни и те же точки опоры. Одним из основных вторичных осложнений диабета является хроническое распространение периферической невропатии. В этой связи было продемонстрировано, что FGF2 вызывает аксональную регенерацию, которая могла бы быть терапией выбора при лечении заболеваний периферических нервов и, таким образом, периферической невропатии (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult(2):347-53). Благодаря антигонистической активности к рецепторам FGF, соединения по изобретению представляют собой лечение выбора при периферической невропатии у здоровых пациентов или больных диабетом. Пролиферация и миграция сосудистых клеток гладкой мускулатуры способствует интимальной гипертрофии артерий и также играет решающую роль в атеросклерозе и рестенозе после ангиопластики и эндоартерэктомии. Было показано, что один из ангиогенных факторов, VEGF, существенно снижает уплотнение интимы, ускоряя повторную эндотелиализацию (Van Belle, E., Maillard, L., Tio, F.О.Isner,J.M. Accelerated endothelialization by local delivery of recombinant human vascular endothelial growth factorreduces in-stent intimal formation. Biochem Biophys Res Commun 235, 311-6, 1997). Так, такие соединения,как соединения по настоящему изобретению, имеющие проангиогенную активность, являются терапией- 22015046 выбора при лечении атеросклероза и при ингибировании рестеноза после ангиопластики или эндоартерэктомии. Сосудистое русло важно для развития и сохранения тканей. Способствуя доставке питательных веществ, кислорода и клеток, здоровые сосуды помогают сохранить функциональную и структурную целостность тканей. В этой связи, ангиогенез и васкулогенез позволяют сохранить и осуществить перфузию тканей после ишемии. Так, ангиогенные факторы роста, как VEGF и FGF2, способствуют реваскуляризации для регенерации тканей. Соединения, представленные в изобретении, могли бы быть терапией выбора в лечении для регенерации мышц. Процессы мышечной регенерации на дистрофических или нормальных мышцах зависят от поступления цитокинов и ангиогенных факторов роста на локальный уровень (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M.,Cerletti, M.Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells requirethe cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002). Было высказано предположение, что система FGF является критической системой для мышечного восстановления, выживаемости и пролиферации миобластов (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblastsmight contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48, 2003). FGF2, а также указанные соединения по изобретению можно было бы использовать для стимулирования сердечной регенерации. Так, они будут улучшать перфузию миокарда после ишемии (Hendel, R.C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000), а также выживаемость и развитие трансплантированных миобластов, в частности, при мышечной дистрофии Дюшенна. Ангиогенез является существенной проблемой при заживлении кожи. Образованные новые сосуды приносят кислород и необходимые питательные вещества для восстановления тканей. В случае пациентов, больных диабетом, заживление является медленным и трудным процессом, отличающимся недостатком ангиогенеза. FGF составляют часть факторов роста, наиболее вовлеченных в процессы ангиогенеза в фазе заживления. Некоторые FGF являются сильно перерегулированными в клетках кожи после ранения кожи. Благодаря своей активности как агонистов рецепторов FGF, соединения по изобретению представляют собой терапию выбора для лечения заживления ран у здоровых пациентов или больных диабетом. Трансплантация искусственной поджелудочной железы является очень обещающим методом для лечения определенных типов диабета. Недавно было ясно показано на крысах, больных диабетом, что васкуляризация в искусственной поджелудочной железе была намного сильнее, когда поджелудочная железа была пропитана микросферами, несущими FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi,Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced byFibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancras. Pancreas. 28(3):e70-e79, April 2004). Эта реваскуляризация улучшает также выживаемость имплантированной искусственной поджелудочной железы и, следовательно, приживаемость трансплантата. Благодаря своей агонистической активности к рецепторам FGF соединения по указанному изобретению представляют собой лечение выбора в улучшении выживаемости трансплантата искусственной поджелудочной железы у пациентов, больных диабетом, и, более обобщенно, в улучшении реваскуляризации трансплантатов и, следовательно, в приживаемости пересадок. Пигментарный ретинит является патологией, влекущей прогрессирующее вырождение сетчатки,отличающейся вырождением фоторецепторов и закупоркой сосудов сетчатки. Недавно Lahdenranta et al. в "An anti-angiogenic state in mice and humans with retinal photoreceptor cell degeneration" (Proc. Natl. Acad.Sci. USA 98, 10368-73, 2001) предложили, чтобы ангиогенные факторы роста регулировали нейронную координацию и васкуляризацию, связанную с сетчаткой, действуя одновременно как факторы сохранения фоторецепторов и как регуляторы эндотелиальных клеток. В этой связи, инъекция FGF2 в стекловидное тело замедляет вырождение фоторецепторов, действуя на выживаемость и на ретинальный ангиогенез (Faktorovich, E.G., Steinberg, R.H., Yasumura, D., Matthes, M.T.LaVail, M.M. Basic fibroblastgrowth factor and local injury protect photoreceptors from light damage in the rat. J Neurosci 12, 3554-67,1992). Эти наблюдения демонстрируют интерес к соединениям, описанным в изобретении, как подходящих для лечения вырождения сетчатки и, в частности, пигментарного ретинита. В области костного восстановления одной из существенных потребностей является нахождение агентов, которые стимулируют образование кости. Из основных факторов роста в настоящее время четко установлено, что систематический прием FGF2 способствует восстановлению кости (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H., Nakamura K., Tabata Y., IkadaY., Aoyama I., Anzai J., Nakamura T., Hiyama Y., Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875880). Локальное введение FGF2 в желатиновые матриксы ускоряет костное восстановление у приматов,что побуждает к клиническому применению FGF2 в лечении переломов. Благодаря агонистическим свойствам к рецепторам FGF, соединения по изобретению могут представлять собой терапию выбора при костном восстановлении. Преэклампсия является патологией плаценты, связанной с дефектом васкуляризации (Sherer, D.М.Abulafia, О. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22,- 23015046 1-13, 2001). Эти дефекты васкуляризации могут быть вызваны недостатком ангиогенеза и повлечь повреждения на уровне плаценты, что может закончиться смертью эмбриона. Соединения по настоящему изобретению могут быть терапией выбора для смягчения недостатка ангиогенеза в преэкламптических плацентах. Помимо действия как индукторов ангиогенеза, факторы роста, такие как VEGF или FGF2, защищают эндотелиальные клетки внутренних и внешних индукторов тканевого ожирения. Канал внутренней сигнализации активируется митохондриями в ответ на стресс, такой как голодание или повреждения в ДНК, тогда как канал внешней сигнализации индуцируется связью проароптических факторов, как TNF или Fas. В настоящее время четко описано, что VEGF и FGF2 являются двумя факторами выживаемости эндотелиальных клеток (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J.D.Hood, R. Frausto, D.G. Stupack, D.A. Cheresh: Science 4 July 2003: Vol. 301. no. 5629, pp. 94-96). Синдром острого нарушения дыхания (ARDS) отличается сердечно-сосудистыми и психоневрологическими проблемами. В рамках сердечно-сосудистых проблем пациенты имеют серьезные сосудистые заболевания, в частности повышенную индукцию апоптоза эндотелиальных клеток. Недавно Hamacher и др. продемонстрировали, что жидкости для бронхоальвеолярного промывания у пациентов, больных ARDS, имели проапоптическую активность против эндотелиальных микроваскулярных клеток легких (Tumor necrosisR., Lijnen H.R., Buschke S., Dunant Y., Wendel A., Grau G.E., Suter P.M., Ricou В.). Благодаря своей антиапоптической активности на эндотелиальных клетках продукты по изобретению могли бы стать терапией выбора для улучшения сосудов у пациентов, страдающих заболеваниями сосудов, в частности у пациентов, больных ARDS. По-видимому, эндогенная сверхрегуляция FGF7 (или KGF) и FGF18 является важным механизмом,способствующим пролиферации, миграции и защите волосяных фолликул в патологических случаях или как следствие лечения опухолей (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 IsKawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang and Toru Imamura). Благодаря своей агонистической активности к рецепторам FGF соединения по настоящему изобретению могли бы быть терапией выбора для восстановления и защиты волосяных фолликул и для защиты и регулирования капиллярного роста. Степень распространения ожирения и диабета II типа постоянно повышается и сочетается с растущей заболеваемостью и смертностью. Четко показано, что это тканевое ожирение аккумулируется в основном в виде триглицеридов. В этой связи сообщалось, что трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие FGF19 (активатор FGFR4), имеют повышенную степень метаболизма, связанную с уменьшением тканевого ожирения (Е. Tomlinson, Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 displayincreased metabolic rate and decreased adiposity. Endocrinology. 2002 May; 143(5): 1741-7). Кроме того, мыши, не экспрессирующие FGFR-4, показали увеличение экспрессии желчной кислоты в сочетании с возрастанием CYP7A1 - фермента, связанного с продукцией этой кислоты. Благодаря своей антагонистической активности к рецепторам FGF и, в частности, к FGFR4 соединения по изобретению могли бы способствовать уменьшению холестерина, связанному с уменьшением тканевого ожирения. Согласно одному из других его аспектов объектом настоящего изобретения является применение соединения, какое определено выше, для получения лекарственного средства, полезного в лечении заболеваний, требующих активации рецепторов FGF. Еще более конкретно, объектом настоящего изобретения является применение такого соединения,какое определено выше, для получения лекарственного средства, подходящего для лечения ишемии сердца, лечения заболеваний, связанных с сужением или закупоркой артерий, или артериитов, лечения стенокардии, лечения облитерирующего тромбангиита, лечения атеросклероза, лечения ингибирования рестеноза после ангиопластики или эндоартерэктомии, лечения заживления, лечения для регенерации мышц, лечения для выживания миобластов, лечения ноцицепции и лечения хронических болей, лечения периферической невропатии, лечения для улучшения приживаемости трансплантата искусственной поджелудочной железы у пациентов, страдающих диабетом, лечения для снижения холестерина, связанного с уменьшением тканевого ожирения, лечения для улучшения реваскуляризации трансплантатов и для приживаемости пересадок, лечения вырождения сетчатки, лечения пигментарного ретинита, лечения остеоартрита, лечения преэклампсии, лечения сосудистых заболеваний и синдрома острого нарушения дыхания, лечения для защиты костей или лечения для защиты волосяных фолликул. Согласно одному из других его аспектов объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества соединение формулы M1-L-M2 по изобретению или одну из его фармацевтически приемлемых солей, при необходимости в сочетании с одним или несколькими подходящими инертными эксципиентами. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения: оральным, сублингвальным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным,чрезмышечным, местным или ректальным.- 24015046 Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться, в частности, перорально, сублингвально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, чрескожно, чрезмышечно, местно или ректально. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для орального приема активные вещества могут вводиться в виде отдельных готовых форм, в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Подходящими отдельными готовыми формами введения могут быть, например, таблетки,которые при необходимости можно делить, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии. Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, основной активный компонент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и т.п. Можно покрыть таблетки сахарозой или другими подходящими веществами, или же можно обработать их так, чтобы они проявляли пролонгированную или замедленную активность, и чтобы они непрерывно выделяли заданное количество действующего вещества. Препарат в желатиновых капсулах получают, смешивая активный компонент с разбавителем и вливая полученную смесь в твердые или мягкие капсулы. Препарат в виде сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подсластителем, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептических средств, а также с веществом, придающим вкус, и подходящим красителем. Порошки или гранулы, разводимые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с дисперсантами или смачивателями, или с суспендирующими агентами, как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими средствами или регуляторами вкуса. Действующее вещество может готовиться также в виде микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или добавками. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению действующее вещество может также находиться в виде комплекса включения в циклодекстринах, их простых или сложных эфирах. Количество вводимого действующего вещества зависит, как всегда, от степени распространения заболевания, возраста и веса пациента, а также от способа приема. Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, какая определена выше, подходящая для лечения ишемии сердца, лечения заболеваний, связанных с сужением или закупоркой артерий, или артериитов, лечения стенокардии, лечения облитерирующего тромбангиита, лечения атеросклероза, лечения ингибирования рестеноза после ангиопластики или эндоартерэктомии, лечения заживления, лечения для регенерации мышц, лечения для выживания миобластов, лечения ноцицепции и лечения хронических болей, лечения периферической невропатии, лечения для улучшения приживаемости трансплантата искусственной поджелудочной железы у пациентов, страдающих диабетом, лечения для снижения холестерина, связанного с уменьшением тканевого ожирения, лечения для улучшения реваскуляризации трансплантатов и для приживаемости пересадок, лечения вырождения сетчатки, лечения пигментарного ретинита, лечения остеоартрита, лечения преэклампсии, лечения сосудистых заболеваний и синдрома острого нарушения дыхания, лечения для защиты костей или лечения для защиты волосяных фолликул. Таблица примеров: M1-L-M2 с М нижеследующей общей формулы: Для описываемых ниже примеров А означает радикал СО. Когда R определен как радикал 8-O, 6-O, это означает, что R представляет собой гидроксирадикал в положении 8 или 6 гетероцикла. Когда R определяется как радикал 7-CONH, это означает, что