3,7-диамино-10н-фенотиазиновые соли и их применение

Это изобретение относится в общем к области соединений фенотиазина и более подробно - к определенным стабильным восстановленным соединениям фенотиазина, а именно определенным соединениям 3,7-диамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ) следующей формулы: где каждый из R1 и R9 независимо выбран из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждый из R3NA и R3NB независимо выбран из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждый из R7NA и R7NB независимо выбран из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждый из НХ 1 и НХ 2 независимо является протонной кислотой; и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам. Эти соединения применимы в качестве лекарственных средств, например, для лечения тауопатий, таких как болезнь Альцгеймера, и также в качестве пролекарств для соответствующих окисленных тиониниевых лекарственных средств (например, метилтионин хлорида, МТС). Вишик Клод Мишель, Рикард Дженет Элизабет, Харрингтон Чарльз Роберт, Хорсли Дэвид, Стори Джон Мервин Дэвид, Маршалл Колин, Синклер Джеймс Питер, Баддели Томас Кравен (GB) 014552 Родственные заявки Заявка на данное изобретение связана с заявкой на патент Соединенных Штатов номер 60/786690,поданной 29 марта 2006 г., полное содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в общем относится к области соединений фенотиазина и более подробно - к определенным стабильно восстановленным соединениям фенотиазина, в частности к определенным соединениям 3,7-диамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ), например N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин 3,7-диамин бис-(гидрохлориду) и N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидройодиду). Эти соединения применимы в качестве лекарственных средств, например, для лечения тауопатий, таких как болезнь Альцгеймера, и также в качестве пролекарств для соответствующих окисленных тиониновых лекарственных средств (например, метилтионин хлорида, MTC). Уровень техники Ряд патентов и публикаций включены в настоящее описание для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники, к которому относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте в той же мере, как если бы каждая индивидуальная ссылка точно и индивидуально приводилась с целью включения при помощи ссылки. Во всем описании настоящего изобретения, включая следующую за описанием формулу изобретения, если контекст не требует иного, слово "включает" во всех его формах следует понимать как включение заданного целого числа или интервала либо группы целых чисел или интервалов и никоим образом не в качестве исключения какого-либо другого целого числа или интервала либо группы целых чисел или интервалов. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если это четко не указано в контексте. Таким образом, например, выражение "фармацевтический носитель" включает смеси двух или более таких носителей и т.п. Диапазоны здесь чаще всего указываются от "около" одного определенного значения и/или до"около" другого определенного значения. Когда такой диапазон указывают, другой вариант осуществления включает от одного определенного значения и/или до другого определенного значения. Аналогично,когда значения выражены как приближения путем использования предшествующего "около", следует понимать, что определенное значение образует другой вариант осуществления. Состояния деменции зачастую характеризуются прогрессирующим накоплением внутриклеточного и/или межклеточного осадка белковых структур, таких как -амилоидные бляшки или нейрофибриллярные клубки (NFTs), в мозге пациентов, подверженных этому заболеванию. Проявление этих поражений в значительной степени коррелирует с патологической нейрофибриллярной дегенерацией и атрофией мозга, а также с конгитивными ослаблениями (см., например, Mukaetova-Ladinska, Е.В. et al., 2000, Am. J.Pathol., vol. 157, No. 2, p. 623-636). Метилтионин хлорид (МТС) и другие диаминофенотиазины были описаны в качестве ингибиторов агрегации белков при таких заболеваниях, т.е. заболеваниях, при которых белки агрегируют патологически (см., например, WO 96/30766 и WO 02/055720). Метилтионин хлорид в настоящее время используют для лечения метгемоглобинемии (патологического состояния, которое возникает, когда кровь не может переносить кислород, когда это необходимо телу). МТС также используют в качестве медицинского красителя (например, для окрашивания определенных частей тела до или во время проведения операции); диагностического средства (например, в качестве индикаторного красителя для определения конкретных соединений, присутствующих в моче); мягкого мочевого антисептика; стимулятора слизистых поверхностей; лечения и профилактики почечных камней и при диагностике и лечении меланомы. МТС был использован для лечения малярии и самостоятельно (см., например, Guttmann, P. иVol. 60, p. 709-715). Малярия у людей вызывается одним из четырех видов простейших рода Plasmodium:P.falciparum, P.vivax, P.ovale или P.malariae. Все виды передаются при укусе инфицированными женскими особями Anopheles mosquito. Иногда передача возникает посредством переливания крови, трансплантации органов, общих игл или врожденно от матери к плоду. Малярия вызывает 300-500 миллионов заражений во всем мире и приблизительно 1 миллион смертей ежегодно. Однако устойчивость к лекарственным средствам - это главная проблема и это наиболее важно для Р.falciparum, вида, который служит причиной почти всех смертей, связанных с малярией. Лекарственные средства или комбинации лекарственных средств, которые в данный момент рекомендованы для профилактики малярии, включают хлорхинон/прогуанил гидрохлорид, мефлохин, доксициклин и примахин.-1 014552 МТС (под названием Virostat, производства Bioenvision Inc., Нью-Йорк) показал сильную вироцидную активность in vitro. В частности, Virostat эффективен против вирусов, таких как ВИЧ и вирус Западного Нила, в лабораторных тестах. Вирус Западного Нила (WNV) является, теоретически, серьезным заболеванием, поражающим центральную нервную систему. У большинства инфицированных людей могут не проявляться видимые симптомы или гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка и головная боль. Примерно у одного из 150 могут быть обнаружены выраженные симптомы, включающие тремор, конвульсии, мышечную слабость, снижение зрения, онемение, паралич или кому. Как правило,WNV распространяется при помощи укуса инфицированным москитом, но может также распространяться через переливание крови, трансплантацию органов, грудное вскармливание или в течение беременности от матери к ребенку.Virostat также в настоящее время находится в стадии клинических испытаний для лечения хронического гепатита С. Гепатит С является вирусной инфекцией печени. Вирус HCV является главной причиной, обусловливающей острый гепатит и хроническую болезнь печени, включая цирроз и рак печени.HCV передается в основном при непосредственном контакте с человеческой кровью. Большинство заражений, вызванных HCV, во всем мире обусловливаются использованием непроверенной крови при переливании и повторное использование игл и шприцов, которые не были должным образом стерилизованы. Всемирная Организация Здравоохранения признала гепатит С глобальной проблемой здравоохранения,при этом примерно 3% мирового населения инфицировано HCV, и оно варьируется в значительной мере по региону. Распространение в США составляет приблизительно 1,3% или приблизительно 3,5 миллионов человек. Население Египта приблизительно 62 миллиона человек, и в Египте наиболее высокое распространение гепатита С в мире, оцениваемое в более 20% от населения приблизительно в 62 миллиона человек. МТС при комбинации со светом может предотвращать репликацию нуклеиновых кислот (ДНК или РНК). Плазма, тромбоциты и красные кровяные тела не содержат ДНК или РНК. Когда МТС проникает в компоненты крови, он пересекает стенки бактериальных клеток или мембрану вируса, затем входит во внутреннюю часть структуры нуклеиновой кислоты. При активации светом соединение затем связывается с нуклеиновой кислотой вирусных или бактериальных болезнетворных микроорганизмов, предотвращая репликацию ДНК или РНК. Благодаря тому, что МТС может инактивировать болезнетворные микроорганизмы, он обладает возможностью уменьшить риск передачи болезнетворных микроорганизмов,которые могут оставаться необнаруженными при тестировании. Пероральные и парентеральные композиции МТС коммерчески доступны в Соединенных Штатах обычно под названием Urolene Blue. Сущность изобретения Один аспект изобретения относится к определенным соединениям, в частности к определенным соединениям 3,7-диамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ), которые здесь описаны. Другой аспект изобретения относится к композиции, включающей описанное здесь соединениеDAPTZ и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей описанное здесь соединение DAPTZ и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающий добавление соединения DAPTZ, которое здесь описано, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу инверсии и/или ингибирования агрегации белка (например, белка тау, синуклеина, и т.д.), например агрегации белка, связанной с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией, включающему контактирование белка с эффективным количеством соединения DAPTZ, которое здесь описано. Такие способы могут быть осуществлены in vitro или in vivo. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики болезненных состояний у субъекта, включающий введение указанному субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения DAPTZ, которое здесь описано, предпочтительно в виде фармацевтической композиции. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению DAPTZ, которое здесь описано,для применения в способе лечения или профилактики (например, болезненного состояния) организма человека или животного при помощи терапии. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения DAPTZ, которое здесь описано, для получения лекарственного средства при лечении или профилактике болезненных состояний. В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой заболевание, связанное с агрегацией белков. В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой тауопатию, например нейродегенеративную тауопатию, например болезнь Альцгеймера.-2 014552 В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой рак кожи, например меланому. В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное болезненное состояние, например гепатит С, ВИЧ, вирус Западного Нила(WNV) или малярию. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу инактивации болезнетворных микроорганизмов в образце (например, образце крови или плазмы), включающему стадию введения соединения DAPTZ, которое здесь описано, в образец и затем выдержку образца на свету. Другой аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему (а) описанное здесь соединение DAPTZ предпочтительно в виде фармацевтической композиции и в подходящем контейнере и/или в подходящей упаковке; и (b) инструкции по применению, например письменную инструкцию о том, как вводить соединение. Как будет оценено специалистом в данной области техники, признаки и предпочтительные варианты осуществления одного из аспектов изобретения будут также относиться и к другому аспекту изобретения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В 1 (МТС); В 3 (N,N,N',N'-тетраметил-10 Нфенотиазин-3,7-диамин бис-(гидрохлорид и В 6 (N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин-3,7-диамин бис(гидройодид, которая определена, используя поглощение при 665 нм. На фиг. 2 показан график зависимости процентного содержания восстановленной формы (%) от времени (минуты) для каждого из трех соединений: В 1, В 3 и В 6, которая определена, используя поглощение при 610 нм. На фиг. 3 А показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В 1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В 3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 660 нм) и В 6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 660 нм) после 20 мин. На фиг. 3 В показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В 1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В 3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 605 нм) и В 6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 605 нм) после 3 ч. На фиг. 3 С показано поглощение УФ/видимой части спектра образцов в виде водного раствора каждого их трех соединений: В 1 (незаштрихованные кружки, максимум при 605 нм); В 3 (незаштрихованные квадратики, максимум при 605 нм) и В 6 (незаштрихованные треугольники, максимум при 605 нм) после 28 ч. На фиг. 4 показана кристаллическая структура N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромида). На фиг. 5 показан вид с боку N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин-3,7-диамин бис(гидробромида). На фиг. 6 показана часть одной спиралевидной колонны молекул N,N,N',N'-тетраметил-10 Нфенотиазин-3,7-диамин бис-(гидробромида) в кристалле. Подробное описание изобретения Метилтионин хлорид (МТС) (также известный как метиленовый синий (MB); метилтионин хлорид; тетраметилтионин хлорид; 3,7-бис-(диметиламино)фенотиазин-5-ий хлорид; C.I. Основной синий 9; тетраметилтионин хлорид; 3,7-бис-(диметиламино)фенотиоцианит хлорид; Швейцарский синий;(319,86), растворимым в воде трициклическим органическим соединением следующей формулы: Метилтионин хлорид (МТС) (также известный как метиленовый синий), возможно самый хорошо известный фенотиазиновый краситель и редокс-индикатор, также использовался как оптический датчик биофизических систем, как интеркалятор в нанопористых материалах, как редокс-медиатор в фотоэлектрохимическом построении изображения. МТС, фенотиазин-5-евую соль, можно условно рассматривать как "окисленную форму",если рассматривать по отношению к соответствующему 10 Н-фенотиазиновому соединению,N,N,N',N'-тетраметил-10 Н-фенотиазин-3,7-диамину, который условно можно рассматривать как "восстановленная форма":May и др. (Am. J. Cell Physiol, 2004, Vol. 286, p. 1390-1398) показал, что человеческие эритроциты последовательно восстанавливают и адсорбируют МТС; что МТС сам не адсорбируется клетками; что мембрану клетки пересекает восстановленная форма МТС; что скорость поглощения зависит от ферментов и что оба - МТС и восстановленный МТС - сконцентрированы в клетках (восстановленный МТС один раз выходит из равновесия, образуя МТС). МТС и похожие лекарственные средства адсорбируются в кишечнике и поступают в кровоток. Неадсорбированное лекарственное средство просачивается вниз по пищеварительному тракту к дистальному отделу кишечника. Один важный побочный эффект представляет собой действие неадсорбированного лекарственного средства в дистальном отделе кишечника, например сенсибилизацию дистального отдела кишечника и/или антимикробное действие неадсорбированного лекарственного средства на флору в дистальном отделе кишечника, что ведет к диарее. По этой причине желательно минимизировать количество лекарственного средства, которое просачивается в дистальный отдел кишечника. При увеличении всасываемости лекарственного средства (например, при увеличении биодоступности лекарственного средства) доза может быть уменьшена и нежелательные побочные эффекты, такие как диарея, могут быть снижены. Поскольку клетками адсорбируется восстановленная форма МТС, желательно вводить восстановленную форму. Это также уменьшит воздействие на скорость лимитирующей стадии ферментативного восстановления. Исследователи обнаружили класс соединений, который можно также рассматривать как "восстановленную форму", если рассматривать в отношении МТС, и которые удивительно и неожиданно стабильны. Соединения можно в связи с этим описать как "стабилизированная восстановленная форма",например МТС. Эти соединения сами по себе активны как лекарственные средства и могут также служить пролекарствами, давая после окисления соответствующие окисленные соединения (например, МТС), которые также активны, как лекарственные средства. Один иллюстративный член этого класса соединений показан ниже Другой иллюстративный член этого класса соединений показан ниже-4 014552 Соединения. В общем настоящее изобретение относится к определенным соединениям 3,7-диамино-10 Нфенотиазина следующей формулы (обобщенно называемые здесь как "соединения диаминофенотиазина" и/или "соединения DAPTZ"): где каждый из R1 и R9 независимо выбран из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждый из R3NA и R3NB независимо выбран из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждый из R7NA и R7NB независимо выбрана из -Н, C1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила; каждая из НХ 1 и НХ 2 является независимо протонной кислотой; и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам. Без ссылки на конкретную теорию, авторы настоящего изобретения полагают, что возможно, если не вероятно, что соединения существуют в следующей форме: Несмотря на то что соединения DAPTZ сами по себе соли, они так же могут быть получены в виде смешанной соли (т.е. DAPTZ в комбинации с другими солями). Предполагается, что такие смешанные соли охвачены термином "его фармацевтически приемлемые соли". Во всех случаях, за исключением оговоренных отдельно, упоминание конкретного соединения также включает его соли. Соединения DAPTZ также можно получить в форме сольвата или гидрата. Термин "сольват" используют здесь в общепринятом смысле, относя его к комплексу растворенного вещества (например,соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно условно называть гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д. Во всех случаях, за исключением оговоренных отдельно, упоминание конкретного вещества включает в себя его сольватные формы. В одном варианте осуществления С 1-4 алкильные группы выбраны из линейных С 1-4 алкильных групп, таких как -Me, -Et, -nPr, -iPr и -nBu; разветвленных С 3-4 алкильных групп, таких как -iPr, -iBu, -sBu и -tBu; и циклических С 3-4 алкильных групп, таких как -cPr и -cBu. В одном варианте осуществления С 2-4 алкенильные группы выбраны из линейных С 2-4 алкенильных групп, таких как -СН=СН 2 (винил) и -CH2-CH=CH2 (аллил). В одном варианте осуществления галогенированные C1-4 алкильные группы выбраны из -CF3,CH2CF3 и -CF2CF3. Группы R1 и R9. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н, -Me, -Et или CF3. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н, -Me или -Et. В одном варианте осуществления R1 и R9 одинаковы. В одном варианте осуществления R1 и R9 различные. В одном варианте осуществления R1 и R9 независимо являются -Н. В одном варианте осуществления R1 и R9 независимо являются -Me. В одном варианте осуществления R1 и R9 независимо являются -Et. Группы R3NA и R3NB. Каждая из R3NA и R3NB независимо выбрана из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо выбран из С 1-4 алкила,С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Me, -Et,-nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 или CF3. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Me, -nPr,-nBu, -CH2-CH=CH2 или CF3. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Me или-Et. В одном варианте осуществления R3NA и R3NB одинаковы.-5 014552 В одном варианте осуществления R3NA и R3NB различны. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Me. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Et. Группы R7NA и R7NB. Каждая из R7NA и R7NB независимо выбрана из -Н, С 1-4 алкила, С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB независимо выбран из С 1-4 алкила,С 2-4 алкенила и галогенированного С 1-4 алкила. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB независимо является -Me, -Et, -nPr, -nBu,-CH2-CH=CH2 или CF3. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB независимо является -Me, -nPr, -nBu,-СН 2-СН=СН 2 или CF3. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB независимо является -Me или -Et. В одном варианте осуществления R7NA и R7NB одинаковы. В одном варианте осуществления R7NA и R7NB различны. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB является независимо -Me. В одном варианте осуществления каждый из R7NA и R7NB является независимо -Et. В одном варианте осуществления R3NA и R3NB и R7NA и R7NB одинаковы. В одном варианте осуществления R3NA и R3NB и R7NA и R7NB определены в настоящем описании при условии, что по меньшей мере одна из R3NA и R3NB и R7NA и R7NB отлична от -Et. Необязательные условия. В одном варианте осуществления соединение является соединением, как определено здесь, но при условии, что каждый из R3NA и R3NB и R7NA и R7NB отличен от -Et. В одном варианте осуществления соединение является соединением, как определено здесь, но при условии что если каждый R1 и R9 представляет собой -Н, тогда каждый из R3NA и R3NB и R7NA и R7NB отличен от -Et. Группы -N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB). В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой C1-4 алкил, С 2-4 алкенил или галогенированный С 1-4 алкил; каждый из R7NA и R7NB независимо представляет собой C1-4 алкил, С 2-4 алкенил или галогенированный С 1-4 алкил; необязательно при условии, что по меньшей мере одна из R3NA и R3NB и R7NA и R7NB отлична от -Et. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB представляет собой независимо -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2- или CF3; каждый из R7NA и R7NB представляет собой независимо -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2- или CF3; необязательно при условии, что по меньшей мере один из R3NA и R3NB, а также R7NA и R7NB отличен от -Et. В одном варианте осуществления каждый из R3NA и R3NB независимо представляет собой -Me или -Et; каждый из R7NA и R7NB независимо представляет собой -Me или -Et; необязательно при условии, что по меньшей мере одна из R3NA и R3NB, а также R7NA и R7NB отлична от -Et. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) одинаковые. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) различные. В одном варианте осуществления каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо выбрана из -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) и N(CH2CH=CH2)2. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) одинаковы и независимо выбраны из -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) и N(CH2CH=CH2)2. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) одинаковы и независимо выбраны из -NMe2 и -NEt2. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) представляют собой-NMe2+. В одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) отличны от -Net2. В одном варианте осуществления каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) отлична от -Net2. Например, в одном варианте осуществления группы N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) одинаковы и выбраны из -NMe2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) и N(CH2CH=CH2)2. Группы НХ 1 и НХ 2. Каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо является протонной кислотой. Примеры протонных кислот включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты (например, HCl, HBr, HI), азотная кислота (HNO3), серная кислота (H2SO4), и органические кислоты, такие как угольная кислота (Н 2 СО 3) и уксусная кислота (СН 3 СООН).-6 014552 В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо является одноосновной кислотой. В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо является галогеноводородной кислотой (т.е. галогеноводородная кислота). В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо выбрана из HCl, HBr и HI. В одном варианте осуществления НХ 1 и НХ 2 одинаковые. В одном варианте осуществления НХ 1 и НХ 2 различные. В одном варианте осуществления НХ 1 и НХ 2 одинаковые и независимо выбраны из HCl, HBr и HI. В этом случае соединение (соединение диаминофенотиазина) может быть удобно названо как "диаминофенотиазин бис-(галогеноводородная) соль". В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 является HCl. В этом случае соединение может быть удобно названо как "диаминофенотиазин бис-(гидрохлоридная) соль". В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 является HBr. В этом случае соединение может быть удобно названо как "диаминофенотиазин бис-(гидробромидная) соль". В одном варианте осуществления каждая из НХ 1 и НХ 2 является HI. В этом случае соединение может быть удобно названо как "диаминофенотиазин бис-(гидройодидная) соль". Некоторые предпочтительные комбинации. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо представляет собой -Н, -Me или -Et и каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 или -NEt2. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н, -Me или -Et и каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н и каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 или -NEt2. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н и каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н, -Me или Et; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 или -NEt2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо выбрана из HCl, HBr и HI. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н, -Me или Et; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо выбрана из HCl, HBr и HI. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 или -NEt2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо выбрана из HCl, HBr и HI. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 независимо выбрана из HCl, HBr и HI. В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 является HCl В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 является HBr В одном варианте осуществления каждый из R1 и R9 независимо является -Н; каждая из групп N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) независимо является -NMe2 и каждая из НХ 1 и НХ 2 является HI. Изотопный состав. В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 11 С, 13 С или 14 С. В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 11 С. В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 13 С. В одном варианте осуществления один или более атомов углерода соединения - это 14 С. В одном варианте осуществления один или более атомов азота соединения - это 15N. В одном варианте осуществления один или более или все атомы углерода одной, или более, или всех групп R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, R1, R9 и R10 - это 11 С (или 13 С; или 14 С). В одном варианте осуществления один или более или все атомы углерода одной, или более, или всех групп R3NA, R3NB, R7NA и R7NB - это 11 С (или 13 С; или 14 С). В одном варианте осуществления группы -N(R3NA)(R3NB) и N(R7NA)(R7NB) одинаковые и являются 11-N( CH3)2; или -N(13CH3)2; или -N(14CH3)2. Совместимые комбинации. Все совместимые комбинации вариантов осуществления, описанные выше, подробно описаны в настоящем описании, как если бы каждая комбинация была бы конкретно и индивидуально описана. Некоторые предпочтительные варианты осуществления. В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.- 11014552 В одном варианте осуществления соединение выбрано из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Чистота. Соединения DAPTZ по настоящему изобретению можно удобно описать как соединения, существующие в "стабилизированной восстановленной форме". Окисление соединений (например, аутоокисление) дает соответствующую окисленную форму. Таким образом, возможно, если не постоянно, композиции, содержащие соединения DAPTZ по настоящему изобретению, будут содержать в качестве примеси,по меньшей мере, немного соответствующего окисленного соединения. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям DAPTZ, которые здесь описаны, по существу, в очищенной форме и/или в форме, по существу, свободной от примесей(например, соответствующее окисленное соединение, другие примеси). В одном варианте осуществления, по существу, очищенная форма составляет по меньшей мере 50 вес.% чистоты, например по меньшей мере 60 вес.% чистоты, например по меньшей мере 70 вес.% чистоты, по меньшей мере 80 вес.% чистоты, например по меньшей мере 90 вес.% чистоты, по меньшей мере 95 вес.% чистоты, например по меньшей мере 97 вес.% чистоты, по меньшей мере 98 вес.% чистоты, например по меньшей мере 99 вес.% чистоты. В одном варианте осуществления примеси присутствуют не более чем 50 вес.%, например не более чем 40 вес.%, например не более чем 30 вес.%, например не более чем 20 вес.%, например не более чем 10 вес.%, например не более чем 5 вес.%, например не более чем 3 вес.%, например не более чем 2 вес.%,например не более чем 1 вес.%. Продукт, описываемый способом его получения. В одном варианте осуществления соединение DAPTZ представляет собой соединение, которое получено при помощи или получаемое при помощи способа, описанного здесь.- 13014552 Химические синтезы. Здесь описаны способы химического синтеза соединений DAPTZ по настоящему изобретению. Эти и/или другие хорошо известные способы могут быть модифицированы и/или приспособлены известными путями для облегчения синтеза дополнительных соединений DAPTZ в объеме настоящего изобретения. Например,подходящий фенотиазин может быть превращен в соответствующий 3,7-динитрофенотиазин, например используя нитрит натрия и уксусную кислоту и хлороформ. Кольцевую аминогруппу затем можно защитить, например, в виде ацетата, например, используя уксусный ангидрид и пиридин. Нитрогруппы затем могут быть восстановлены до аминогрупп, например, при использовании хлорида олова(II) в этаноле. Затем аминогруппы могут быть замещены, например дизамещены,например замещены двумя метильными группами, например с использованием метилйодида, гидроксида натрия, ДМСО и тетра-н-бутиламмоний-бромида. Затем можно снять защиту с аминогруппы, напримерN-ацетильная группа может быть удалена, например при использовании концентрированной водной соляной кислоты. Затем получают соответствующую соль, например, используя концентрированный водный раствор соляной кислоты, например, во время снятия защитной группы. Пример такого способа показан на схеме 1. Схема 1 Таким образом, другой аспект изобретения предусматривает способ получения соединения 3,7-диамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ) следующей формулы: где R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, НХ 1 и НХ 2 определены выше (например, где каждая НХ 1 и НХ 2 является HCl),включающий стадию (vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(iv) замещение аминогруппы (AS); необязательно, (v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии: необязательно, (ii) защиту кольцевой аминогруппы (АР);(v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии: нитрование (NO); защиту кольцевой аминогруппы (АР);(v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(vi) образование соли (SF). В одном варианте осуществления стадии выполняют в перечисленном порядке (т.е. любая стадия в списке выполняется одновременно или последовательно после предыдущей стадии в списке). В одном варианте осуществления стадию (v) снятия защиты кольцевой аминогруппы (DP) и стадию(vi) образования соли выполняют одновременно (т.е. в одну стадию). В одном варианте осуществления стадия нитрования (NO) представляет собой: В одном варианте осуществления нитрование выполняют, используя нитрит, например нитрит натрия, например нитрит натрия с уксусной кислотой и хлороформ. В одном варианте осуществления R10 представляет собой Н. В одном варианте осуществления стадия защиты кольцевой аминогруппы (АР) представляет собой:(ii) защиту кольцевой аминогруппы (АР), где кольцевую аминогруппу (-NH-) 3,7-динитро-10 Нфенотиазина превращают в защищенную кольцевую аминогруппу (-NHprot), например В одном варианте осуществления кольцевую аминогруппу защищают ацетатной группой, например используя уксусный ангидрид, например используя уксусный ангидрид и пиридин. В одном варианте осуществления стадия восстановления нитрогруппы (NR) представляет собой:(iii) восстановление нитрогруппы (NR), где каждую из нитрогрупп (-NO2) защищенного 3,7-динитро-10 Н-фенотиазина превращают в аминогруппу (-NH2), например В одном варианте осуществления восстановление нитрогруппы может быть осуществлено c использованием, например, хлорида олова (II), наприме, хлорид олова (II) в этаноле. В одном варианте осуществления стадия замещения аминогруппы (AS) представляет собой:(iv) замещение аминогруппы (AS), где каждую из аминогрупп (-NH2) защищенного 3,7-диамино 10 Н-фенотиазина превращают в дизамещенную аминогруппу, например В одном варианте осуществления замещение аминогруппы выполняют, используя алкилгалогенид,например алкилйодид, например метилйодид, например метилйодид с гидроксидом натрия, ДМСО и третра-н-бутиламмоний бромид. В одном варианте осуществления стадия снятия защиты кольцевой аминогруппы (DP) представляет собой:(v) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP), где защитную группу, Rprot, удаляют, например В одном варианте осуществления снятие защиты кольцевой аминогруппы может быть выполнено при использовании кислоты, например хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты.- 15014552 В одном варианте осуществления стадия представляет собой:(vi) образование соли (SF), где соответствующая соль образована, например В одном варианте осуществления образование соли может быть выполнено при использовании кислоты, например при использовании хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. В одном варианте осуществления стадии снятия защиты кольцевой аминогруппы и образования соли выполнены одновременно (т.е. как одна стадия), например соединение (1) образуется из соединения(2) в одну стадию. В другом подходе подходящий тионин хлорид (например, метилтионин хлорид, МТС, также известный как метиленовый синий) превращают в соответствующий галогенид, например, при помощи реакции с йодидом калия, например водным раствором йодида калия. Образовавшийся тионин йодид затем восстанавливают, например, этилйодидом и этанолом, с образованием соответствующей соли. Подобный способ описан в Drew, H.D.K и Head, F.S.H., "Derivatives of Methylene-Blue", Journal of theChemical Society, 1933, p. 248-253. Пример такого способа показан на схеме 2. Схема 2 Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу получения соединения 3,7-диамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ) следующей формулы: где R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, НХ 1 и НХ 2 определены выше (например, где каждая НХ 1 и НХ 2 являетсяHI),включающий стадию (ii) восстановления и образования йодистой соли (RISF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(ii) восстановление и образование йодистой соли (RIFS). В одном варианте осуществления стадии выполняют в перечисленном порядке (т.е. любая стадия в списке выполнена в то же самое время или последовательно после предыдущей стадии в списке). В одном варианте осуществления стадия обмена йодида (IE) представляет собой:(i) обмен йодида (IE), где соль 3,7-ди(дизамещенный амино)тионина превращают в соответствующий 3,7-ди(дизамещенный амино)тионин йодид, например где Y- представляет собой отрицательный противоион, например галогенид, например хлорид или бромид: В одном варианте осуществления обмен йодида (IE) достигают при помощи реакции с йодидом калия, например водным раствором йодида калия.- 16014552 В одном варианте осуществления стадия восстановления и образования йодистой соли (RISF) представляет собой:(ii) восстановление и образование йодистой соли (RISF), где 3,7-ди(дизамещенный амино)тионин йодид восстанавливают и превращают в соответствующее соединение 3,7-диамино-10 Н-фенотиазин йодида, например В одном варианте осуществления восстановление и образование йодистой соли (RISF) достигают при помощи реакции с этилйодидом, например этилйодидом и этанолом. При другом подходе подходящую тиониновую соль, например этилтионин полухлорид цинка, одновременно восстанавливали и защищали кольцевую аминогруппу, например, при помощи реакции с фенилгидразином, этанолом, уксусным ангидридом и пиридином. Соответствующая соль затем может быть получена, например, при использовании концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты, например, одновременно со снятием защитной группы. Пример такого способа проиллюстрирован на схеме 3. Схема 3 Таким образом, другой аспект изобретения предусматривает способ получения соединения 3,7-дамино-10 Н-фенотиазина (DAPTZ) следующей формулы: где R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, НХ 1 и НХ 2 определены выше (например, где каждая НХ 1 и НХ 2 являетсяHI),включающий стадию (iv) образования соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(iii) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP);(iv) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(ii) защиту кольцевой аминогруппы (АР);(iii) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(iv) образование соли (SF). В одном варианте осуществления способ включает стадии:(ii) защиту кольцевой аминогруппы (АР);(iii) снятие защиты кольцевой аминогруппы (DP) и(iv) образование соли (SF). В одном варианте осуществления стадии выполнены в перечисленном порядке (т.е. любую стадию в списке выполняют одновременно или последовательно после предыдущей стадии в списке). В одном варианте осуществления стадию (i) восстановления (RED) и стадию (ii) защиты кольцевой аминогруппы (АР) выполняли одновременно (т.е. в одну стадию).- 17014552 Например, в одном варианте осуществления комбинированные стадии восстановления (RED) и защиты кольцевой аминогруппы (АР) представляют собой:(i) восстановление (RED) и защиту кольцевой аминогруппы (АР), где соль 3,7-ди(дизамещенный амино)тионина восстанавливали с получением соответствующего 3,7-ди(дизамещенный амино)-10 Нфенотиазина и кольцевую аминогруппу (-NH-) 3,7-ди(дизамещенного амино)-10 Н-фенотиазина превращали в защищенную кольцевую аминогруппу (-Rprot) с получением соответствующего защищенного 3,7-ди(дизамещенный амино)-10 Н-фенотиазина, например В одном варианте осуществления Y- представляет собой Cl-. В одном варианте осуществления объединенные стадии восстановления (RED) и защиты кольцевой аминогруппы (АР) выполняли, используя фенилгидразин и уксусный ангидрид, например фенилгидразин, этанол, уксусный ангидрид и пиридин. В одном варианте осуществления стадии (iii) снятия защиты аминогруппы (DP) и (iv) образования соли (SF) выполняли одновременно (т.е. в одну стадию). Например, в одном варианте осуществления объединенные стадии снятия зашиты кольцевой аминогруппы (DP) и образования соли (SF) представляют собой:(ii) снятие защиты аминогруппы (DP) и образования соли (SF), где защитную группу защищенного 3,7-ди(дизамещенного амино)-10 Н-фенотиазина снимали с получением 3,7-ди(дизамещенный амино)10 Н-фенотиазина и образовалась соответствующая соль, например В одном варианте осуществления объединенные стадии снятия защиты аминогруппы (DP) и образования соли (SF) могут быть выполнены при использовании кислоты, например, хлористо-водородной кислоты, например концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. В аналогичном подходе соответствующий тионин хлорид (например, метилтионин хлорид,этилтионин хлорид) сначала восстанавливали и ацилировали с получением соответствующего 1-(3,7-бис-диметиламинофенотиазин-10-ил)этанона, например, при помощи реакции с гидразином(NH2NH2), метилгидразином (MeNHNH2) или боргидридом натрия (NaBH4) и уксусным ангидридом СН 3 СО)2 О), например, в присутствии подходящего основания, например пиридина (C5H5N), или основания Хенинга (диизопропилэтиламин, C8H19N), например, в подходящем растворителе, например этаноле или ацетонитриле. В восстановленном и ацилированном соединении затем снимали защитную группу(путем удаления ацетильной группы), например, при помощи реакции с подходящей галогеноводородной кислотой, например хлористо-водородной кислотой или бромисто-водородной кислотой, в подходящем растворителе, например этаноле, или необязательно, при добавлении подходящего эфира, например диэтилового эфира. Композиции. Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение DAPTZ,которое здесь описано, и фармацевтически подходящему носителю или разбавителю. Применения. Инверсия и/или ингибирование агрегации белка. Одним аспектом изобретения является применение соединения DAPTZ, которое здесь описано, для регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка,связанного с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией. Агрегация может осуществляться in vitro или in vivo и может быть связана со степенью заболевания, как обсуждено ниже. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка, связанного с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией, включающим контактирование белка с эффективным количеством соединения DAPTZ, которое здесь описано. Способ может быть выполнен in vitro или in vivo. Аналогично, один аспект изобретения относится к способу регулирования (например, инверсии и/или ингибирования) агрегации белка в мозге млекопитающего, агрегация которого ассоциирована с болезненным состоянием, которое здесь описано, лечением, включающим стадию введения указанному млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, профилактически или терапевтически эффек- 18014552 тивного количества соединения DAPTZ, которое здесь описано, т.е. ингибитора указанной агрегации. Способы лечения. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, профилактически или терапевтически эффективного количества описанного здесь соединения DAPTZ предпочтительно в форме фармацевтической композиции. Применение в способах терапии. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению DAPTZ, которое здесь описано,для применения в способе лечения (например, болезненного состояния) человеческого тела или тела животного при помощи терапии. Применение при получении лекарственных средств. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения DAPTZ, которое здесь описано, при получении лекарственного средства для применения в лечении (например, болезненного состояния). В одном варианте осуществления лекарственное средство включает соединение DAPTZ. Болезненные состояния, которые можно лечить, болезни, связанные с агрегацией белков. Соединения DAPTZ по настоящему изобретению применимы для лечения или профилактики болезней, связанных с агрегацией белков. Таким образом, в одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой болезнь, связанную с агрегацией белков, и, например, лечение осуществляется некоторым количеством соединения DAPTZ, которое здесь описано, достаточным для ингибирования агрегации белка, ассоциированного с указанным болезненным состоянием. В общем агрегация белка представляет собой агрегацию, которая возникает из индуцированного конформационного полимеризационного взаимодействия, т.е. агрегацию белка, при которой конформационное изменение белка или в его фрагменте вызывает образование матрицы связывания и агрегацию последующих (предшествующих) молекул белка самораспространяющимся образом. После начала нуклеации может произойти агрегационный каскад, который включает индуцированную конформационную полимеризацию последующих молекул белка, ведущий к образованию фрагментов токсичного продукта в агрегатах, которые, по существу, устойчивы к дальнейшему протеолизу. Агрегаты белков, образованные таким образом, считаются проксимальной причиной болезненных состояний, проявляющихся как нейродегенерация, клиническая деменция и другие патологические симптомы. В следующей таблице представлен список различных агрегирующих белков, связанных с болезнью,и соответствующие заболевания, связанные с агрегацией белков.filament of Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 85, 4506-4510. Как описано в WO 02/055720 и заявке на патент США 60/786700, поданной 29 марта 2006 г. (название: Ингибиторы агрегации белков) диаминофенотиазины способны ингибировать такие заболевания,связанные с агрегацией белков.- 25014552 Таким образом, за исключением случаев, где контекст требует иного, описание вариантов осуществления в отношении белка-тау или белков, подобных белку-тау (например, МАР 2), следует применять в равной степени к другим обсуждаемым здесь белкам (например, -амилоид, синуклеин, прион и т.д.) или другим белкам, которые могут инициировать или подвергаться аналогичной патологической агрегации благодаря конформационному изменению в домене, критическому для распространения агрегации, или которые придают протеолитическую стабильность агрегату их образовавшему (см., например, статьюWischik и др. в "Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J.,The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Все такие белки можно назвать здесь как "агрегирующие белки, связанные с болезнью". Подобным образом в тех случаях, когда упоминается "тау-тау агрегация" или подобное, ее также можно считать применимой к другой "агрегации агрегированных белков", таким как агрегация-амилоида, агрегация приона, агрегация синуклеина и т.д. То же самое применимо для "тау протеолитической деградации" и т.д. Предпочтительные агрегирующие белки, связанные с болезнью. Предпочтительные варианты осуществления основаны на белке тау. Термин "белок тау", как здесь используется, относится обычно к любому белку из семейства белков тау. Белки тау - это белки из большого числа семейств белков, которые совместно очищают с микротрубочками в течение многократных циклов сборки и разборки (см., например, Shelanski и др., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 70, p. 765768) и известны как белки, ассоциированные с микротрубочками (MAPs). Члены тау-семейства обладают общими признаками - наличием характерных N-концевых сегментов, последовательностями приблизительно из 50 аминокислот, введенными в N-концевой сегмент, развитие которого регулируется в мозге,характерной последовательности области, содержащей 3 или 4 тандемных повтора 31-32 аминокислот, и С-концевого хвоста. МАР 2 - это доминирующий ассоциированный с микротрубочками белок в соматодендрическом отделе (см., например, Matus, А. в "Microtubules" [Hyams and Lloyd, Eds], p. 155-166, John Wiley and Sons,New York, USA). Изоформы МАР 2 почти идентичны белку тау в области тандемного повтора, но существенно различны и в последовательности, и в длине N-концевого домена (см., например, Kindler andGarner, 1994, Mol. Brain Res. Vol. 26, p. 218-224). Тем не менее агрегация в области тандемного повтора не селективна для домена тау-повтора. Таким образом, следует принять во внимание, что в данной работе все описания, в которых обсуждается агрегация белков тау или агрегация тау-тау, относятся в равной степени и к агрегации тау-МАР 2, МАР 2-МАР 2 и т.д. В одном варианте осуществления белком является белок тау. В одном варианте осуществления белком является синуклеин, например - или -синуклеин. Когда белок представляет собой белок тау, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ ингибирования продуцирования агрегатов белка (например, в форме спаренных спиралевидных филаментов (PHFs), необязательно в нейрофибриллярных клубах (NFTs) в мозге млекопитающего, причем лечение осуществляется, как описано выше). Предпочтительные патологические процессы агрегации белков. Белок тау (и его аберрантная функция или обработка) играет роль не только при болезни Альцгеймера. Патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Пика и синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), также соотносится с накоплением патологических процессированных тау-агрегатов в зубчатой извилине и звездчатых пирамидальных клетках новой коры головного мозга соответственно. Другие деменции включают лобно-височную деменцию (FTP), болезнь Паркинсона,связанную с 17-й хромосомой (FTDP-17); растормаживание-деменция-паркинсонизм-амиотрофический комплекс (DDPAC), дегенерацию pallido-ponto-nigral (PPND), ALS синдром Гуама, дегенерациюMolecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford; особенно табл. 5.1). Все эти заболевания, которые характеризуются в основном или отчасти аномальной тау-агрегацией, обозначаются здесь как "таупатии". Таким образом, в одном варианте осуществления болезненное состояние является таупатией. В одном варианте осуществления болезненное патологическое состояние является нейродегенеративной тауопатией. В одном варианте осуществления болезненное состояние является болезнью Альцгеймера. В одном варианте осуществления лечение (например, лечение нейродегенеративной тауопатии, например болезни Альцгеймера) необязательно может осуществляться в комбинации с одним или более другими средствами, например одним или более ингибиторами холинэстеразы (такими как ДонепезилEbixa, Namenda), агонистами мускаринового рецептора и/или ингибиторами образования амилоидного предшественника белка, что приводит к улучшенному формированию бета-амилоида.- 26014552 Болезненные состояния, подвергаемые лечению, другие болезненные состояния. В одном варианте осуществления болезненное состояние является раком кожи. В одном варианте осуществления болезненное состояние является меланомой. В одном варианте осуществления болезненное состояние представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное болезненное состояние. В одном варианте осуществления (протозойное) болезненное состояние представляет собой малярию. В одном варианте осуществления лечение может осуществляться в комбинации с одним или более антимикробными средствами, например хлорхинином или атовахином (atovaquone). В одном варианте осуществления (вирусное) болезненное состояние вызвано гепатитом С, ВИЧ или вирусом Западного Нила (WNV). Другие применения. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения DAPTZ, которое здесь описано, в способе инактивации патогена в образце (например, в образце крови или плазмы), включающему стадии введения соединения DAPTZ в образец и экспозиции образца на свету. Например, в одном варианте осуществления способ включает стадии введения соединения DAPTZ в образец и затем экспозицию образца на свету. Применение в качестве лигандов. Соединения DAPTZ, которые способны ингибировать агрегацию белка тау, также могут выступать в роли лигандов или меток белка тау (или агрегированного белка тау). Таким образом, в одном варианте осуществления соединение DAPTZ является лигандом белка тау (или агрегированного белка тау). Такие соединения DAPTZ (лиганды) могут включать, могут быть конъюгированы с, хелатированы с или иным способом быть связаны с другими классами химических соединений, такими как стабильные или нестабильные обнаруживаемые изотопы, радиоактивные изотопы, позитронно-активные атомы, магнитно-резонансные метки, красители, флуоресцентные маркеры, антигенные группы, терапевтические компоненты или любая другая группа, которая может способствовать прогностическому, диагностическому или терапевтическому применению. Например, в одном варианте осуществления соединение DAPTZ является таким, как определено здесь, но с дополнительным ограничением того, что соединение включает, конъюгировано с, хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками, например изотопами, радиоизотопами, позитронно-активными атомами, магнитно-резонансными метками, красителями, флуоресцентными маркерами, антигенными группами или терапевтическими компонентами. В одном варианте осуществления соединение DAPTZ представляет собой лиганд, также как и метку, например метку для белка тау (или агрегированного белка тау), и включает, конъюгировано с, хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками. Например, в одном варианте осуществления соединение DAPTZ является определенным здесь выше соединением, но с дополнительным ограничением того, что соединение включает, конъюгировано с,хелатировано с или иным способом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками. Меченые соединения DAPTZ (например, когда лигировано с белком тау или агрегированным белком тау) могут быть обнаружены или определены любыми подходящими способами, и специалист в данной области понимает, что могут быть использованы любые подходящие методы определения, которые известны в уровне техники. Например, соединение DAPTZ (лиганд-метка) может быть подходящим образом определено при помощи введения позитронно-активного атома (например, 11C) (например, в качестве атома углерода одного или более заместителей алкильной группы, например заместителей метильной группы) и определения соединения при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), как известно из уровня техники. Такие 11 С-меченые соединения DAPTZ могут быть получены путем адаптирования здесь описанного способа известными путями, например по аналогии со способом, описанным в WO 02/075318(см. фиг. 11 а, 11b, 12) и WO 2005/030676. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу маркирования белка тау (или агрегированного белка тау), включающему стадию (i) контактирования белка тау (или агрегированного белка тау) с соединением DAPTZ, которое включает, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками. Другой аспект настоящего изобретения относится к способу определения белка тау (или агрегированного белка тау), включающему следующие стадии: (i) взаимодействия белка тау (или агрегированного белка тау) с соединением DAPTZ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или какимлибо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками; и (ii) определение наличия и/или количества указанного соединения, связанного с белком тау (или агрегированным- 27014552 белком тау). Другой аспект настоящего изобретения относится к способу диагностики или прогнозирования таупротеинопатии у субъекта, который, как полагают, страдает указанным заболеванием, включающему следующие стадии: (i) введение субъекту соединения DAPTZ, способного метить белок тау или агрегированный белок тау, в частности белок тау (например, соединение DAPTZ, которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками); (ii) определение наличия и/или количества указанного соединения, связанного с белком тау или агрегированным белком тау в мозгу субъекта; и (iii) корреляция результата анализа,полученного в пункте (ii), со стадией заболевания субъекта. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению DAPTZ, способному метить белок тау или агрегированный белок тау (например, соединение DAPTZ, которое связано с, конъюгировано с,хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками) для применения в способе диагностики или прогнозирования тау-протеинопатии. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения DAPTZ, способного метить белок тау или агрегированный белок тау, в частности в белок тау (например, соединение DAPTZ,которое связано с, конъюгировано с, хелатировано с или каким-либо образом связано с одной или более(например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) определяемыми метками), в способе получения дигностических или прогностических реагентов для применения в диагностике или прогнозировании тау-протеинопатии. Специалисты в данной области оценят то, что вместо введения лигандов/меток DAPTZ напрямую их можно ввести в форме предшественника для превращения в активную форму (например, лигирующую форму, маркирующую форму) с помощью активирующего агента, присутствующего или введенного тому же самому субъекту. Описанные здесь лиганды могут быть использованы как часть способа диагностики или прогнозирования. Их можно использовать для выбора пациента для лечения или для оценки эффективности лечения или терапевтического средства (например, ингибитора агрегации белка тау), введенного субъекту. Лечение. Термин "лечение", как используется здесь, в контексте лечения состояния относится в общем к лечению или человека, или животного (например, в ветеринарном применении), при котором достигается некоторый требуемый терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, уменьшение скорости развития,регрессию патологического состояния, улучшение состояния и излечение патологического состояния. Также включено лечение как профилактическое мероприятие (т.е. профилактика, предотвращение). Термин "терапевтически эффективное количество", как используется здесь, относится к такому количеству соединения DAPTZ или материалу, композиции или лекарственной форме, содержащей соединение DAPTZ, которое эффективно для получения некоторого требуемого терапевтического эффекта,соизмеримого с рациональным уровнем пользы/риска, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения. Аналогично, термин "профилактически эффективное количество", как используется здесь, относится к такому количеству соединения DAPTZ или материалу, композиции или лекарственной форме, содержащей соединение DAPTZ, которое эффективно для получения некоторого требуемого профилактического эффекта, соизмеримого с уровнем пользы/риска, при введении в соответствии с требуемым режимом лечения. Термин "лечение" включает комбинацию способов лечения и терапий, в которых два или более способов лечения или терапий объединены, например, последовательно или одновременно. Примеры способов лечения и терапий включают, но не ограничиваются ими, химиотерапию (введение активных средств, включающих, например, лекарственные средства, антитела (например, как в иммунотерапии),пролекарства (например, как в фотодинамической терапии, GDEPT, ADEPT и т.д.; хирургическое лечение; радиотерапию и генную терапию. Например, может быть полезно комбинированное лечение соединением DAPTZ, которое здесь описано, с одним или более (например, 1, 2, 3, 4) другими средствами или терапевтическими средствами. Конкретная комбинация будет на усмотрении врача, который будет выбирать дозировки, используя свои знания, и схемы дозировки, известные квалифицированному практикующему врачу. Средство (например, соединение DAPTZ, как здесь описано, плюс одно или более средств) может быть введено последовательно или одновременно и может быть введено в индивидуально изменяющихся режимах доз и различными путями. Например, при введении последовательно средства можно вводить в узких интервалах (например, в течение 5-10 мин) или в больших интервалах (например, 1, 2, 3, 4 ч или более отдельно или еще более длинных периодах при необходимости), причем точный режим дозировки соизмерим со свойствами терапевтического средства(в). Средства (например, соединение DAPTZ, которое здесь описано, плюс одно или более других средств) могут быть рецептированы в единичной дозированной форме или в качестве альтернативы могут быть раздельно рецептированы индивидуальные средства и представлены вместе в виде набора, необязательно, с инструкцией по использованию.- 28014552 Пути введения. Соединение DAPTZ, или включающая его фармацевтическая композиция, может быть введено субъекту/пациенту любым удобным путем введения: или систематически/периферически, или топически(т.е. в месте необходимого действия). Пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, путем приема внутрь); буккальный; сублингвальный; чрескожный (включающий, например, посредством повязки, пластыря и т.д.); введение через слизистые (включающий, например, повязку, пластырь); интраназальный(например, при помощи назального спрея); офтальмогический (например, путем глазных капель); пульмональный (например, при помощи ингаляции или использования нагнетательной терапии, например посредством аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, при помощи суппозитория или клизмы); вагинальный (например, при помощи пессария); парентеральный (например, при помощи инъекций), включая подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный,внутрисердечный, интратетальный, внутрипозвоночный, внутрисуставный, субкапсулярный, интраорбитальный, внутрибрюшной, внутритрахеальный, под кутикулу, в кутикулу, субарахноидальный и в грудину (включающий, например, инъекции посредством катетера в мозг); при помощи имплантирования депо или резервуара, например подкожно или внутримышечно. Субъект/пациент. Субъект/пациент может быть животным, млекопитающим, плацентарным млекопитающим, грызуном (например, морской свинкой, хомяком, крысой, мышью), мышиным (например, мышью), зайцеобразным (например, кроликом), птичьим (например, птицей), псовым (например, собакой), кошачьим (например, кошкой), лошадиным (например, лошадью), свиньим (например, свиньей), овечьим (например,овцой), бычьим (например, коровой), приматом, обезьяньим (например, обезьяной или приматом), обезьяной (например, мартышкой, бабуином), приматом (например, гориллой, шимпанзе, орангутангом, гиббоном) или человеком. Кроме того, субъект/пациент может быть в любой своей форме развития, например плодом. В одном предпочтительном варианте осуществления субъект/пациент является человеком. В одном варианте осуществления субъект/пациент не является человеком. Составы. Несмотря на то что возможно применение (например, введение) соединения DAPTZ отдельно, часто является предпочтительным использовать его в виде композиции или состава. В одном варианте осуществления композиция является фармацевтической композицией (например,составом, препаратом, лекарственным средством), содержащим соединение DAPTZ, которое здесь описано, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. В одном варианте осуществления композиция - это фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение DAPTZ, которое здесь описано, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты, адъюванты, наполнители, буферизаторы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие средства, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверностно-активные вещества (например, увлажняющие средства), маскирующие средства, красители, ароматизаторы и подсластители. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит другие активные средства,например другие терапевтические или профилактические средства. Подходящие носители, разбавители, эксципиенты и т.д. могут быть найдены в стандартных фармацевтических руководствах. См., например, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds.Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, содержащей добавку по меньшей мере одного 11 С меченого соединения DAPTZ, которое здесь описано, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области, например носители, разбавители, эксципиенты и т.д. Если состав составлен в виде отдельных единиц (например, таблеток и т.д.), каждая единица содержит заранее установленное количество (дозировку) соединения DAPTZ. Термин "фармацевтически приемлемый", как используется здесь, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозированным формам и т.д., которые являются, в объеме медицинских знаний, подходящих для использования при контакте с тканями нужного субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергии или других проблем или сложностей, соизмеряя с приемлемым соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, эксципиент и т.д. также должен быть "приемлемым" в смысле являться совместимым с другими ингредиентами состава.