Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста

ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНОМАЛЬНОГО КЛЕТОЧНОГО РОСТА Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Аr представляет собой группу (III). Такие пиримидиновые производные полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Это изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям,содержащим такие соединения. 014551 Данное изобретение относится к новым пиримидиновым производным, которые полезны в лечении аномального клеточного роста, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального клеточного роста у млекопитающих, в особенности людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Известно, что клетка может стать раковой в результате трансформации части своей ДНК в онкоген(то есть ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, являющиеся аберрантными тирозинкиназами, способными вызывать клеточную трансформацию. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы также может вызывать пролиферативные расстройства, иногда приводящие к злокачественному фенотипу. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, пронизывающие клеточную мембрану и имеющие внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, которая функционирует как киназа, фосфорилируя конкретные тирозиновые остатки в белках и, следовательно, влияя на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают c-ebrB-2, c-met, tie-2, PDGFr (рецептор фактора роста тромбоцитов), FGFr (рецептор фактора роста фибробластов) и VEGFR (рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста). Известно, что такие киназы зачастую ненормально экспрессируются при таких распространенных видах рака человека, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечной области,такой как рак ободочной кишки, прямой кишки или желудка, лейкоз и рак яичников, бронхов или поджелудочной железы. Также было показано, что рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), обладающий тирозинкиназной активностью, мутирует и/или сверхэкспрессируется при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка,молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологической сферы и щитовидной железы. Соответственно, считается признанным фактом, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин,тирозинкиназный ингибитор, селективно ослабляет рост у бестимусных голых мышей пересаженной человеческой карциномы молочной железы, экспрессирующей рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (EGFR), но не влияет на рост другой карциномы, которая не экспрессирует EGFрецептор. Таким образом, селективные ингибиторы некоторых рецепторных тирозинкиназ полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. В дополнение к рецепторным тирозинкиназам селективные ингибиторы некоторых не-рецепторных тирозинкиназ, таких как FAK(киназа фокальной адгезии (focal adhesion kinase, lck, src, abl или серин/треонинкиназы (например, циклинзависимые киназы), полезны в лечении аномального клеточного роста, в частности рака, у млекопитающих. FAK также известна как протеин-тирозинкиназа 2, PTK2. Изложенное ниже относится к ингибиторам FAK. С убедительной очевидностью полагают, что FAK, цитоплазматическая не-рецепторная тирозинкиназа, играет важную роль в путях клеточно-матриксной сигнальной трансдукции (Clark and Brugge 1995,Science 268: 233-239), и ее аберрантная активация ассоциируется с увеличением метастатического потенциала опухолей (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). Первоначально FAK была идентифицирована как белок молекулярной массы 125 кДа с высокой степенью фосфорилирования тирозиновых остатков в клетках, трансформированных v-Src. Затем было обнаружено, что FAK представляет собой тирозинкиназу, которая локализована в местах фокальной адгезии, то есть в точках контакта между культивируемыми клетками и расположенным под ними слоем и сайтах усиленного фосфорилирования тирозиновых остатков. FAK фосфорилируется и, таким образом, активируется в ответ на связывание интегринов с внеклеточным матриксом (ЕСМ). Недавними исследованиями было продемонстрировано, что увеличение в уровнях мРНК FAK сопровождается инвазивной трансформацией опухолей, а ослабление экспрессии FAK (посредством использования антисмысловых олигонуклеотидов) запускает апоптоз в опухолевых клетках (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). В дополнение к тому, что она экспрессируется в большинстве типов тканей, обнаружены повышенные уровни FAK при большинстве типов рака человека, в особенности, в высоко инвазивных метастазах. Также было показано, что различные соединения, такие как производные стирола, обладают ингибиторными свойствами в отношении тирозинкиназ. В пяти европейских патентных публикациях, а именно ЕР 0566226 А 1 (опубликовано 20 октября 1993 г.), ЕР 0602851 А 1 (опубликовано 22 июня 1994 г.), ЕР 0635507 А 1 (опубликовано 25 января 1995 г.), ЕР 0635498 А 1 (опубликовано 25 января 1995 г.) и ЕР 0520722 А 1 (опубликовано 30 декабря 1992 г.), имеются ссылки на некоторые бициклические производные, в частности хиназолиновые производные, как обладающие противораковыми свойствами, что следует из их ингибиторных в отношении тирозинкиназ свойств. Кроме того, в международной заявке на патент WO 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992 г.) имеется ссылка на некоторые бис-моно- и бициклические арильные и гетероарильные соединения как тирозинкиназные ингибиторы, полезные в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. В международных заявках на патент WO 96/16960 (опубликована 6 июня 1996 г.), WO 96/09294 (опубликована 6 марта 1996 г.), WO 97/30034 (опубликована 21 августа 1997 г.), WO 98/02434 (опубликована 22 января-1 014551 1998 г.), WO 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.) и WO 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.) также имеется ссылка на замещенные бициклические гетероароматические производные как тирозинкиназные ингибиторы, полезные для той же самой цели. В дополнение к этому, следующий далее перечень публикаций относится к бис-моно- и бициклическим арильным и гетероарильным соединениям, которые могут быть возможно использованы в качестве тирозинкиназных ингибиторов: WO 03/030909, WO 03/032997, заявка на патент США 2003/0181474, заявка на патент США 2003/0162802, патент США 5863924, WO 03/078404, патент США 4507146, WO 99/41253, WO 01/72744, WO 02/48133, заявка на патент США 2002/156087, WO 02/102783 и WO 03/063794. Заявка на патент США 10/734039, поданная 11 декабря 2003 г., (Attorney DocketРС 25339 А) относится к широкому классу новых пиримидиновых производных, представляющих собой киназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы FAK. Кроме того, заявка на патент США 10/733215, поданная 11 декабря 2003 г., (Attorney DocketPC25937A) относится более конкретно к подгруппе пиримидиновых производных, то есть имеющих 5-аминооксиндол и представляющих собой тирозинкиназные ингибиторы, и более конкретно, ингибиторы FAK. Такие соединения полезны в лечении аномального клеточного роста. Изложенное ниже относится к ингибиторам Аврора-2. Многие киназы вовлечены в клеточные регуляторные каскады, где их субстраты могут включать многие другие киназы, активности которых регулируются посредством состояния их фосфорилирования. В конечном счете, активность некоторого действующего в прямом направлении (downstream) эффектора модулируется путем фосфорилирования, происходящего в результате активации такого пути. Члены серин/треонин(S/Т)-киназного семейства обнаружены на всех стадиях различных сигнальных каскадов, включая члены, вовлеченные в регуляцию клеточного роста, миграцию, дифференциацию и секрецию гормонов, фосфорилирование транскрипционных факторов, что выражается в изменении генной экспрессии, мышечного сокращения, метаболизма глюкозы, контроля синтеза клеточных белков и регуляции клеточного цикла. Одним из семейств митотических серин/треонинкиназ является семейство Аврора(AUR)киназ. Обнаружено, что AUR-киназное семейство является существенным для обеспечения сигналов, которые инициируют и способствуют митозу. Обнаружено, что Авроракиназы сверхэкспрессируются в некоторых типах опухолей, включая рак ободочной кишки, рак молочной железы и лейкоз. Идентифицированы две первичные изоформы Авроракиназ и обозначены как форма А и В. Аврора А также известна как Аврора-2 (AUR2), STK6, ARK1, Аврора/IPL1-родственная киназа, в то время как Аврора В также известна как Аврора-1 или AUR1. Авроракиназы охарактеризованы и идентифицированы в патентах Соединенных Штатов 5962312 и 5972676 (выделенного из патента -312), относящихся к Аврора-1 (AUR-1) и Аврора-2 (AUR-2) полипептидам, нуклеиновым кислотам, кодирующим такие полипептиды, клеткам,тканям и животным, содержащим такие нуклеиновые кислоты, антителам к таким полипептидам, анализам с использованием таких полипептидов, и способам, связанным со всем из перечисленного выше. Сверхэкспрессия Авроракиназ, в особенности Аврора-2, в опухолевых клетках обеспечивает привлекательную мишень для воздействия лекарственных средств и потенциал для значительной благоприятной возможности в отношении регуляции клеточного деления при многих типах рака и, в частности,для рака ободочной кишки и рака молочной железы. В настоящее время авторы заявки идентифицировали новые гетероароматические ингибиторы Авроракиназ, способные модулировать (уменьшать) активность Авроракиназ в раковых клетках. Соответственно, имеется необходимость в дополнительных селективных ингибиторах некоторых рецепторных и не-рецепторных тирозинкиназ, полезных в лечении аномального клеточного роста, такого как рак у млекопитающих. Согласно настоящему изобретению предложены новые пиримидиновые производные, которые представляют собой киназные ингибиторы и ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ, например FAK, Pyk, HgK, Аврора-1 и Аврора-2, и полезны в лечении аномального клеточного роста. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где-NR3SO2R6, где указанные D заместители: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил, -(С 1 С 9)гетероциклил,-(С 1-С 10)гетероциклоалкенил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил, -(С 6-С 10)арил, -(C1-С 9)гетероарил, -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6,-SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6 возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2,-CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=NNR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5, CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6, и где каждый из указанных заместителей, представляющих собой -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил, -(С 1 С 9)гетероциклил,-(С 1-С 10)гетероциклоалкенил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил, -(С 6-С 10)арил и -(C1-9)гетероарил, возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-,-(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4-,-(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-;R1 и R2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, перфторированного-(C1-С 9)гетероарил возможно могут быть замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из R5 и R6, и где n представляет собой целое число от 0 до 4;-(C1-С 9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -(C1-С 6)алкила, -CN, -NR3R4, -OR5, -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5, -SO2NR3R4, -NR3SO2R6, -SO2R6 и -CONR3R4; каждый RF представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(C1-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкенила, перфторированного -(С 3-С 6)алкинила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-C10)бициклоалкила,-(С 6-С 10)бициклоалкенила,-(С 2-С 9)гетероциклила,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенила,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, групп: -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -O(С 1 С 9)гетероциклил, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и-NR3SO2R6; где указанные RF заместители -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил,-(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкил, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил, -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил,-О(С 2-С 9)гетероциклил, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4, -SO2NR3R4, -NHCOR5,-NR3CONR3R4 и -NR5SO2R6 возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -NR3R4, -OR5,-(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5 и -CONR3R4; каждый RG представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, перфторированного -(С 2-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкенила, перфторированного -(С 3-С 6)алкинила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5 С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2 С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -CO2R5 и-(С 6 С 9)гетеробициклоалкенил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-С 6)алкила, -(С 2 С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5,-NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6,-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6, где указанные группировки RG -(С 1-С 6)алкил, -(С 2 С 6)алкенил и -(С 2-С 6)алкинил возможно могут быть замещены группами R10 в количестве от одной до трех;RE и RH могут быть взяты вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, с образовани-(С 2-С 10)гетероциклоалкенила,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкила,-(С 6 ем-(С 2-С 9)гетероциклила,С 9)гетеробициклоалкенила, где указанные -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил, -(С 5 С 10)гетеробициклоалкил и -(С 6-С 10)гетеробициклоалкенил возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-,-(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где указанные -(C2-С 9)гетероциклил, -(С 2 С 10)гетероциклоалкенил, -(С 5-С 10)гетеробициклоалкил и -(С 6-С 10)гетеробициклоалкенил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4,-CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и(б) -(С 6-С 10)арила или -(C1-С 9)гетероарила, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С 1-С 6)алкила,группы -(С 1-С 6)алкил-Р(О)(О(С 1-С 6)алкил)2, -(С 3-С 10)циклоалкила, -(С 6-С 10)арила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-(C1-С 9)гетероарила, -NR3R4, групп: -NHSO2(С 2-С 6)алкил, -NHSO2(С 3-С 6)циклоалкил, -NС 1 С 6)алкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил), -NС 1-С 6)алкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -NC3-С 6)циклоалкил)(SO2-(С 1 С 6)алкил), -NС 3-С 6)циклоалкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -О(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 1-С 6)алкил, -ОSO2(С 3-С 6)циклоалкил, -С(О)(С 1-С 6)алкил, -C(O)CF3, -С(О)(С 3-С 10)циклоалкил, -С(О)(С 6-С 10)арил,-С(О)(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)О(С 1-С 6)алкил, -С(О)О(С 3-С 10)циклоалкил,-С(О)О(С 6-С 10)арил, -С(О)О(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)О(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)(С 1-С 6)алкил-О(С 1 С 6)алкил, -SO2(С 1-С 6)алкил, -SO2(С 3-С 6)циклоалкил, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкил, -SO2NH(С 3 С 6)циклоалкил,-SO2NС 1-С 6)алкил)2,-SO2NC1-С 6)алкил)С 3-С 6)циклоалкил),-SO2NС 3 С 6)циклоалкил)2 и -SO2NR3R4, где указанные -(С 6-С 10)арил или -(С 1-С 9)гетероарил возможно прерваны-4 014551 элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -S-, -О-, -N-, -NH- и NR11, и где указанные -(С 6-С 10)арил или -(С 1-С 9)гетероарил возможно конденсированы с -(С 3 С 10)циклоалкильной или -(С 2-С 9)гетероциклильной группировкой, и где указанные -(С 3 С 10)циклоалкильная или -(С 2-С 9)гетероциклильная группировки возможно замещены элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С 1-С 6)алкила,группы -(С 1-С 6)алкил-Р(О)(О(С 1-С 6)алкил)2, -(С 3-С 10)циклоалкила, -(С 6-С 10)арила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-(C1-С 9)гетероарила, -NR3R4, групп: -NHSO2(С 1-С 6)алкил, -NHSO2(С 3-С 6)циклоалкил, -NС 1 С 6)алкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил), -NС 1-С 6)алкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -NC3-С 6)циклоалкил)(SO2-(С 1 С 6)алкил), -NС 3-С 6)циклоалкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -О(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 1-С 6)алкил, -ОSO2(С 3-С 6)циклоалкил, -С(О)(С 1-С 6)алкил, -C(O)CF3, -С(О)(С 3-С 10)циклоалкил, -С(О)(С 6-С 10)арил, С(О)(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)(С 1-С 9)гетероарил, -С(O)O(С 1-С 6)алкил, -С(О)О(С 3-С 10)циклоалкил, С(О)О(С 6-С 10)арил, -С(О)О(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)О(С 1-С 9)гетероарил, -С(O)(С 1-С 6)алкил-O(С 1 С 6)алкил, -SO2(C1-С 6)алкил, -SO2(C3-С 6)циклоалкил, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкил, -SO2NH(С 3 С 6)циклоалкил,-SO2NC1-С 6)алкил)2,-SO2NC1-С 6)алкил)С 3-С 6)циклоалкил),-SO2NС 3 С 6)циклоалкил)2 и -SO2NR3R4;(в) -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6 С 9)гетеробициклоалкенила и группы -(C1-С 6)алкил-(С 2-С 9)гетероциклил, возможно замещенных группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С 1-С 6)алкила, группы -(С 1-С 6)алкил-Р(О)(О(С 1-С 6)алкил)2, -(С 3-С 10)циклоалкила, -(С 6-С 10)арила, (С 2-С 9)гетероциклила, -(С 1-С 9)гетероарила, -NR3R4, групп -NSO2(С 1-С 6)алкил, -NHSO2(C3-С 6)циклоалкил,-NС 1-С 6)алкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил),-NC1-С 6)алкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил),-NС 3 С 6)циклоалкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил), -NC3-С 6)циклоалкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -О(С 1-С 6)алкил, -ОSO2(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 3-С 6)циклоалкил, -С(О)(С 1-С 6)алкил, -C(O)CF3, -C(O)(C3 С 10)циклоалкил, -С(О)(С 6-С 10)арил, -С(О)(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)О(С 1 С 6)алкил, -С(О)О(С 3-С 10)циклоалкил, -С(О)О(С 6-С 10)арил, -С(О)О(С 2-С 9)гетероциклил, -С(О)О(С 1 С 9)гетероарил, -С(О)(С 1-С 6)алкил-О(С 1-С 6)алкил, -SO2(C1-С 6)алкил, -SO2(С 3-С 6)циклоалкил, -SO2CF3,-SO2NH2,-SO2NH(С 1-С 6)алкил,-SO2NH(C3-С 6)циклоалкил,-SO2NС 1-С 6)алкил)2,-SO2NС 1 С 6)алкил)С 3-С 6)циклоалкил), -SO2NС 3-С 7)циклоалкил)2 и -SO2NR3R4, где указанные -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил, -(С 2 С 9)гетероциклил,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкил,-(С 6 С 9)гетеробициклоалкенил и -(С 1-С 6)алкил-(С 2-С 9)гетероциклил возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из -C(R3)-C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=NNR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-,-SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где указанные заместители: -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6 С 10)бициклоалкенил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил возможно конденсированы с -(С 6-С 10)арилом или -(С 1-С 9)гетероарилом,которые возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(С 1-С 6)алкила, группы -(С 1-С 6)алкил-Р(О)(О(С 1-С 6)алкил)2,-(C3-С 10)циклоалкила, -(С 6-С 10)арила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 1-С 9)гетероарила, -NR3R4, групп(г) -(С 1-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкенила и перфторированного -(С 3-С 6)алкинила, где указанный -(С 1-С 6)алкил возможно замещен группировками в количестве от одной до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -(C1-С 6)алкила,-(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, групп: -(С 1-С 6)алкил-Р(О)(О(С 1-С 6)алкил)2, -NR3R4, -NHSO2(C1C6)алкил, -NHSO2(С 3-С 6)циклоалкил, -NC1-С 6)алкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил), -NC1-С 6)алкил)(SO2(C3 С 6)циклоалкил), -NС 3-С 6)циклоалкил)(SO2-(С 1-С 6)алкил), -NC3-С 6)циклоалкил)(SO2(С 3-С 6)циклоалкил), -NHC(O)(С 1-С 6)алкил, -NHC(O)(C3-С 6)циклоалкил, -NHC(О)(С 2-С 9)гетероциклил, -NHC(О)(С 6 С 10)арил, -NHC(O)(C1-С 9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)С(О)(С 1-С 6)алкил, -NС 1-С 6)алкил)С(О)(С 3 С 6)циклоалкил, -NС 1-С 6)алкил)С(О)(С 2-С 9)гетероциклил, -NС 1-С 6)алкил)С(О)(С 6-С 10)арил, -NС 1 С 6)алкил)С(О)(С 1-С 9)гетероарил, -О(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 1-С 6)алкил, -О-SO2(С 3-С 6)циклоалкил,-С(О)(С 1-С 6)алкил, -C(O)CF3, -С(О)(С 3-С 10)циклоалкил, -С(О)(С 6-С 10)арил, -С(О)(С 2-С 9)гетероциклил,-С(О)(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)О(С 1-С 6)алкил, -С(О)О(С 3-С 10)циклоалкил, -С(О)О(С 6-С 10)арил, -С(О)О(С 2 С 9)гетероциклил, -С(О)О(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)(С 1-С 6)алкил-О(С 1-С 6)алкил, -SO2(С 1-С 6)алкил, -SO2(C3-5 014551 С 6)циклоалкил, -SO2CF3, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)алкил, -SO2NH(С 3-С 6)циклоалкил, -SO2NC1C6)алкил)2, -SO2NС 1-С 6)алкил)С 3-С 6)циклоалкил), -SO2NC3-С 6)циклоалкил)2 и -SO2NR3R4, где указанный -(С 1-С 6)алкил возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -С(О)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR11; и где каждый(ая) RH заместитель, группировка или элемент в (б)-(г) возможно замещен(а) радикалами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -(С 3-С 7)циклоалкила,-(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2 С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила, (С 1-С 9)гетероарила, групп: -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил, -CR3=N-NR3R4,-CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -CO2R5, -CONR3R4,-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6; А представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из -(С 3 С 10)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 2-С 10)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6 С 10)арила и -(С 2-С 9)гетероарила, где указанные -(С 3-С 10)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 2 С 10)гетероциклил, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил, -(С 6-С 10)арил и -(С 2-С 9)гетероарил указанного кольца А возможно прерваны элементами в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где указанная кольцевая система А возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы,состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила,-CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2 С 9)гетероциклила,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенила,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкила,-(С 6 С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила, -(С 1-С 9)гетероарила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6,-SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6;Z1 и Z2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из -С-,7-CR - и -N-, где каждый R7 является одинаковым или разным;Y1 и Y2 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из -CR7 и -N-, где каждый R7 является одинаковым или разным; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой линкерную группу, выбранную из группы, состоящей из -CR8R9-, -C(R3)=C(R3)-, -С(О)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -N-C(O)R8-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, где L1 не являетсяq представляет собой целое число от 0 до 3;L1 и заместитель в А, или L2 и заместитель в А могут быть взяты вместе с образованием -(С 5 С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6 С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила, где каждый из указанных -(С 5-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила,-(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 10)арила и -(C1-С 9)гетероарила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из-C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где каждый из указанных -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 3 С 10)циклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила и -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3,-CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16,-SO2N(R16)2 и -NR16SO2R16;X и W являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из-CR8R9-, -NR12-, -C(O)-, -(C=NR3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-N-OR5)-, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)OR6)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)(NR3R4)- и -O-, где один или более чем один соседний атом углерода или гетероатом, выбранный из X, Y1, Y2 или W, возможно конденсирован с кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила и-(С 1-С 9)гетероарила, где каждый из указанных -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6 С 10)арила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-, -(C=CR3)-,(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где каждая из указанных -(С 3 С 7)циклоалкильной, -(С 2-С 9)гетероциклильной, -(С 6-С 10)арильной и -(С 1-С 9)гетероарильной кольцевых систем возможно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1-С 6)алкил,-NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(С 6-С 10)арил, -NH(C1-C9)гетероарил, -NС 1 С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NС 2-С 9)гетероциклил)2, -NС 6-С 10)арил)2, -NС 1-С 9)гетероарил)2,-О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил, -(С 3-6 014551 С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2H, -SO2 С 1-С 6)алкил), -SO2NH2,-SO2NHС 1-С 6)алкил), -SO2NC1-C6)алкил)2, -NHSO2 С 1-С 6)алкил) и -NС 1-С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил);-(С 2 С 10)гетероциклоалкенил, где каждый из указанных -(С 5-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 2 С 9)гетероциклила и -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=NNR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-,-SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где каждый из указанных -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 3-С 10)циклоалкенила, -(С 2 С 9)гетероциклила и -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(C1 С 6)алкила, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 и-(С 3-С 7)циклоалкил,-(С 5-С 10)циклоалкенил,-(С 2-С 9)гетероциклил,-(С 2 С 10)гетероциклоалкенил, -(С 6-С 10)арил или -(С 1-С 9)гетероарил, где каждый из указанных -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила и -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила возможно прерван элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(С=N-NR3R4)-, -C=N-N-C(O)-R5, -C=N-N-C(O)OR3, -(C=CR3R4)-,-(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, и где каждый из указанных -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 3-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6 С 10)бициклоалкенила,-(С 2-С 9)гетероциклила,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенила,-(С 5-С 10)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 10)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила и -(C1-С 9)гетероарила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2,-NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 и -NR16SO2R16; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(C1-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 11)бициклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6 С 10)арила, -(С 1-С 9)гетероарила, -СО 2 Н, групп -С(О)С 1-С 6)алкил), -С(О)С 2-С 9)гетероциклоалкил),-C(O)OR8, -C(O)NR8R9 и -SO2 С 1-С 6)алкил); где указанные заместители: -(C1-С 6)алкил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 5-С 11)бициклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил, -(С 1-С 9)гетероарил,-C(O)C1-С 6)алкил), -С(О)С 2-С 9)гетероциклоалкил) и -SO2 С 1-С 6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из амино, водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, =O, =S, =NR8, -C(O)NR5R6, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1 С 6)алкил, -NR8C(O)R9, -NR8CONR8R9, -NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(C6-C10)арил,-NH(C1-С 9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NС 2-С 9)гетероциклил)2, -NC6C10)арил)2, -NС 1-С 9)гетероарил)2, -O(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -O(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6 С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(O)С 1-С 6)алкил),-SO2H, -SO2 С 1-С 6)алкил), -SO2NH2, -SO2NHС 1-С 6)алкил), -SO2NC1-С 6)алкил)2, -NHSO2 С 1-С 6)алкил),-NC1-С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил), -NHSO2NR8R9, где R3 и R4, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С 2-С 9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3,-NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR5=N-NR5R6, -CR5=N-OR10, -CR5=NNR5C(O)R10, -CR5=N-NR5C(O)OR10, -NR5R6, -OR5, -(C3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5,-CONR5R6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR5R6, -NHCOR5, -NR5CONR5R6 и -NR5SO2R6;R5 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(C1-С 6)алкила,-(С 2-С 6)алкенила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 7)циклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила,-(С 1-С 9)гетероарила, -СО 2 Н, групп -С(О)С 1-С 6)алкил) и -P(O)(OR16)2, где указанные заместители -(С 1 С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил, -(C1-С 9)гетероарил и -С(О)С 1 С 6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1 С 6)алкил, -NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(С 6-С 10)арил, -NH(С 1-С 9)гетероарил, NС 1-С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NС 2-С 9)гетероциклил)2, -NС 6-С 10)арил)2, -NC1 С 9)гетероарил)2, -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -O(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил, -О(С 1 С 9)гетероарил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2H, -SO2 С 1 С 6)алкил), -SO2NH2, -SO2NHС 1-С 6)алкил), -SO2NС 1-С 6)алкил)2, -NHSO2 С 1-С 6)алкил) и -NС 1 С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил);-С(О)С 1-С 6)алкил) и -SO2 С 1-С 6)алкил): где указанные заместители: -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил,-(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил, -(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)С 1-С 6)алкил) и -SO2C1-C6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы,-7 014551 состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1-С 6)алкил, NН(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(C6-С 10)арил, -NH(C1-C9)гетероарил, -NС 1 С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NC2-С 9)гетероциклил)2, -NС 6-С 10)арил)2, -NС 1-С 9)гетероарил)2, О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2H, -SO2C1-С 6)алкил), -SO2NH2,-SO2NHС 1-С 6)алкил), -SO2NС 1-С 6)алкил)2, -NHSO2C1-С 6)алкил) и -NС 1-С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил);-(С 6-С 10)арила, перфторированного -(С 1-С 9)гетероарила, где указанные заместители: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2 С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 3-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6 С 10)бициклоалкенил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил, -(С 5-С 10)гетеробициклоалкил,-(С 6-С 10)гетеробициклоалкенил и -(С 6-С 10)арил, -(С 1-С 9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила,галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1-С 6)алкил, -NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2 С 9)гетероциклил, -NH(С 6-С 10)арил, -NH(C1-C9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2,-NC2-С 9)гетероциклил)2,-NС 6-С 10)арил)2,-NC1-C9)гетероарил)2,-О(С 1-С 6)алкил,-О(С 3 С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2 С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2H, -SO2C1-С 6)алкил), -SO2NH2, -SO2NHС 1 С 6)алкил), -SO2NС 1-С 6)алкил)2, -NHSO2C1-С 6)алкил) и -NС 1-С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил); каждый из R8 и R9 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, галогена, -(С 1-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5 С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2 С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила,-(C1-С 9)гетероарила, перфторированного -(С 6-С 10)арила, перфторированного -(С 1-С 9)гетероарила, -СО 2 Н,групп -С(О)С 1-С 6)алкил), -OR10, -SO2 С 1-С 6 алкил) и -P(O)(OR16)2, где указанные заместители -(С 1 С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил,-(С 2-С 9)гетероциклил,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкил,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил, -(С 6-С 10)арил, -(C1-С 9)гетероарил, -С(О)С 1-С 6)алкил) и -SO2 С 1-С 6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, групп -NH(С 1-С 6)алкил, -NH(С 3 С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(С 6-С 10)арил, -NH(С 1-С 9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)2,-NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NС 2-С 9)гетероциклил)2, -NС 6-С 10)арил)2, -NC1-С 9)гетероарил)2, -О(С 1 С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2H, -SO2 С 1-С 6)алкил), -SO2NH2,-SO2NHC1-C6)алкил), -SO2NС 1-С 6)алкил)2, -NHSO2C1-C6)алкил) и -NС 1-С 6)алкил)SO2 С 1-С 6)алкил);R8 и R9, когда соединены с одним и тем же атомом углерода, могут соединяться с образованием-(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила или -(C1-С 9)гетероарила, где каждый из вышеупомянутых -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2 С 9)гетероциклила,-(С 2-С 10)гетероциклоалкенила,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкила,-(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1 С 6)алкила, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 и-NR16SO2R16; каждый из R10 и R11 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(C1-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 5C10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 2 С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила,-(C1-С 9)гетероарила, перфторированного -(С 6-С 10)арила, перфторированного -(C1-С 9)гетероарила, -СО 2 Н,групп -С(О)С 1-С 6)алкил), -SO2 С 1-С 6)алкил) и -P(O)(OR16)2, где указанные заместители: -(С 1-С 6)алкил, (С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил, -(С 1-С 9)гетероарил, -С(О)С 1-С 6)алкил) и-SO2 С 1-С 6)алкил) возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила,групп -NH(С 1-С 6)алкил, -NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(C6-С 10)арил, -NH(С 1 С 9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NC2-С 9)гетероциклил)2, -NС 6-С 10)арил)2,-NС 1-С 9)гетероарил)2, -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -O(С 2-С 9)гетероциклил, -О(С 6-С 10)арил,-8 014551R12 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, -(C1-С 6)алкила,-(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила, -(C1-С 9)гетероарила, -C(O)R15, -C(O)OR15,-C(O)N(R15)2, -C(O)NR15C(O)NR15 и -SO2(R15)2, где указанные заместители: -(С 1-С 6)алкил, -(С 3 С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9 гетероциклил, -(С 6-С 10)арил и -(С 1-С 9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3,-CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, -OR16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)OR16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16,-SO2N(R16)2 и -NR16SO2R16;R15 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода,-(C1-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила, где указанные -(С 1-С 6)алкил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил и -(С 1-С 9)гетероарил возможно замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы,состоящей из галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(С 1-С 6)алкила, -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16, -OC(O)R16,-N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 и -NR16SO2R16; две группы R15, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С 2 С 9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2 С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR16=N-N(R16)2, -CR16=N-OR16, -CR16=N-NR16C(O)R16, -CR3=NNR16C(O)OR16, -N(R16)2, -OR16, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R16, -CON(R16)2, -SR16,-SOR16, -SO2R16, -SO2N(R16)2, -NHCOR16, -NR16CON(R16)2 и -NR16SO2R16;R16 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода,-(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила; две группы R16, когда они присоединены к одному и тому же атому азота, могут образовывать -(С 2 С 9)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила;m представляет собой целое число от 1 до 4 и р представляет собой целое число от 1 до 4. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы II где Ar представляет собой конденсированную бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно мостиковое кольцо, конденсированное по меньшей мере с одним насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из -(С 3-С 10)циклоалкила, -(С 5 С 10)циклоалкенила, -(С 2-С 10)гетероциклила, -(С 2-С 10)гетероциклоалкенила, -(С 6-С 10)арила и -(С 2 С 9)гетероарила, где Ar возможно замещен заместителями в количестве от одного до пяти, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2 С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5,-NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, - C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6,-SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6; и один или более чем один соседний атом углерода или гетероатом указанного мостикового кольца или указанного насыщенного, ненасыщенного или ароматического кольца возможно конденсирован с кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9 гетероциклила,-(С 6-С 10)арила и -(C1-С 9)гетероарила, где указанные кольцевые системы: -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2 С 9)гетероциклил, -(С 6-С 10)арил и -(С 1-С 9)гетероарил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена, -CF3, -CN, -NO2,-(С 1-С 6)алкила, групп -NH(C1-С 6)алкил, -NH(С 3-С 7)циклоалкил, -NH(С 2-С 9)гетероциклил, -NH(С 6 С 10)арил, -NH(C1-С 9)гетероарил, -NС 1-С 6)алкил)2, -NС 3-С 7)циклоалкил)2, -NС 2-С 9)гетероциклил)2,-NС 6-С 10)арил)2, -NС 1-С 9)гетероарил)2, -О(С 1-С 6)алкил, -О(С 3-С 7)циклоалкил, -О(С 2-С 9)гетероциклил,-О(С 6-С 10)арил, -О(С 1-С 9)гетероарил -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 2-С 9)гетероциклил, -СО 2 Н, -С(O)С 1 С 6)алкил), -SO2H, -SO2 С 1-С 6)алкил), -SO2NH2, -SO2NHC1-C6)алкил), -SO2NC1-C6)алкил)2,-9 014551n является таким, как определено выше; и р является таким, как определено выше. Если не оговорено особо, соединения формулы I и II обозначаются далее совместно как "соединения по изобретению". В одном воплощении М представляет собой N. В другом воплощении Q представляет собой C(D). В другом воплощении по меньшей мере одно мостиковое кольцо выбрано из группы, состоящей из 2.1.1, 2.2.1, 2.2.2, 3.2.1, 3.2.2 и 3.3.2 кольцевой системы. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из водорода,галогена, -OR5, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, перфторированного-(С 2-С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкенила, перфторированного -(С 3-С 6)алкинила, где указанные D заместители: -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена,-CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 5-С 10)циклоалкенила, -(С 6-С 10)бициклоалкила, -(С 6-С 10)бициклоалкенила, -(С 1 С 9)гетероциклила, -(С 1-С 10)гетероциклоалкенила, -(C6-С 9)гетеробициклоалкила, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенила, -(С 6-С 10)арила и -(C1-С 9)гетероарила, где указанные D заместители -(С 3-С 7)циклоалкил,-(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6-С 10)бициклоалкил, -(С 6-С 10)бициклоалкенил, -(C1-С 9)гетероциклил, -(С 1 С 10)гетероциклоалкенил, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкил, -(С 6-С 9)гетеробициклоалкенил, -(С 6-С 10)арил и-(С 1-С 9)гетероарил возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2 С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5,-NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6,-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из -NR3R4,5-NR3SO2R6, где указанные D заместители: -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6,-SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6 возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN,-(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3,-CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -CO2R5, -CONR3R4,-SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из водорода,галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN и -(С 1-С 6)алкила, где указанный D заместитель, представляющий собой -(С 1-С 6)алкил, возможно замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2, -CN и -(С 1-С 6)алкила. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из водорода,галогена, гидрокси, -CF3, -NO2 и -CN. В другом воплощении Q представляет собой C(D), и D представляет собой -(C1-С 6)алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, -CF3, -NO2,-CN и -(С 1-С 6)алкила. В предпочтительном воплощении Q представляет собой C(D), и D выбран из группы, состоящей из галогена, -CF3 и -NO2. В другом предпочтительном воплощении Q представляет собой C(D), и D представляет собой -(С 1 С 6)алкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, представляющими собой галоген. В более предпочтительном воплощении Q представляет собой C(D), и D представляет собой -CF3. В другом воплощении K представляет собой C(R1). В другом воплощении K представляет собой C(R1), и R1 выбран из группы, состоящей из водорода,- 10014551 галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, перфторированного -(С 2 С 6)алкила, перфторированного -(С 2-С 6)алкенила, перфторированного -(С 3-С 6)алкинила, -(С 3 С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила, -(С 1-С 9)гетероарила, -OR5, -C(O)R5, -CO2R5,-CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R6 и В другом воплощении R2 выбран из группы, состоящей из -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2 С 6)алкинила, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила и -(С 1-С 9)гетероарила, где указанные -(С 1-С 6)алкил, -(С 2-С 6)алкенил, -(С 2-С 6)алкинил, -(С 3-С 7)циклоалкил, -(С 5-С 10)циклоалкенил, -(С 6 С 10)арил и -(C1-С 9)гетероарил возможно могут быть замещены группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из R5 и R6. В другом воплощении R2 выбран из группы, состоящей из -NR3R4, -OR5, -C(O)R5, CO2R5,-CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении R2 представляет собой В более предпочтительном воплощении R2 представляет собой В другом предпочтительном воплощении R2 представляет собойRE представляет собой водород, и n равен 0. В другом предпочтительном воплощении R2 представляет собойRE представляет собой водород, n равен 0, и RH представляет собой -(С 3-С 7)циклоалкил. В другом предпочтительном воплощении R2 представляет собойRE представляет собой водород, n равен 0, и RH выбран из группы, состоящей из -циклопропила,-циклобутила, -циклопентила и -циклогексила. В другом воплощении А представляет собой -(С 6-С 10)арил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена,-CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А представляет собой -(С 3-С 10)циклоалкил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, циклононила и циклодецила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4,-CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(C2 С 9)гетероциклила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15,-NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А представляет собой -(С 5-С 10)циклоалкенил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода,галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=NOR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15,-NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из циклопентенила, циклогексенила, циклогептенила, циклооктенила, циклононенила и циклодеценила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена,-CF3, -NO2, -CN, -(C1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А представляет собой -(С 2-С 10)гетероциклил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода,галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=NOR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15,-NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А представляет собой -(С 2-С 10)гетероциклоалкенил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(C1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4,-CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15,-NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А представляет собой -(C1-С 9)гетероарил, возможно замещенный заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=N-NR3R4, -CR3=N-OR5,-CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2-С 9)гетероциклила,-C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15, -NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В другом воплощении А выбран из группы, состоящей из оксазола, имидазола, тиазола, фурила,- 12014551 тиенила, пирроло, пиридила, пиразила, пиримидила, хинолина, изохинолина, хиназолина, бензимидазола и пиридопиримидина, где каждая из указанных групп, представляющих собой оксазол, имидазол, тиазол,фурил, тиенил, пирроло, пиридил, пиразил, пиримидил, хинолин, изохинолин, хиназолин, бензимидазол и пиридопиримидин, возможно прервана элементами в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -С(О)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -(C=N-NOR5)-,-(C=CR3)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-. В предпочтительном воплощении А выбран из группы, состоящей из фенила и нафтила, возможно замещенных заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -CR3=NNR3R4, -CR3=N-OR5, -CR3=N-NR3C(O)R3, -CR3=N-NR3C(O)OR5, -NR3R4, -OR5, -(С 3-С 7)циклоалкила, -(С 2 С 9)гетероциклила, -C(O)R5, -CO2R5, -CONR3R4, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR15,-NR3CONR3R4 и -NR3SO2R6. В более предпочтительном воплощении А представляет собой фенил. В одном воплощении Z1 и Z2 представляют собой -CR7-. В другом воплощении Y1 и Y2 каждый представляет собой -СН-. В другом воплощении L1 и L2 каждый независимо представляет собой -CR8R9-. В предпочтительном воплощении q равен 0. В другом предпочтительном воплощении X и W являются одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -CR8R9- и -NR12-. В другом воплощении X выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -S(O)NR3-. В другом воплощении X представляет собой -CR8R9-. В другом воплощении X представляет собой -С(О)-. В другом воплощении X представляет собой -C(=NR3)-. В другом воплощении X представляет собой -О-. В предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12-. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12- и m равен 1. В другом воплощении R12 представляет собой -C(O)R15. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN, -NO2, -(C1 С 6)алкила, -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16, -SO2N(R16)2 и-NR16SO2R16. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF3, -CN и -NO2. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -OR16, -C(O)(R16)2, -C(O)OR16 и-OC(O)R16. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(С 1-С 6)алкил, возможно замещенный группировками в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(R16)2, -NR16C(O)R16, -SO2R16,-SO2N(R16)2 и -NR16SO2R16. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, замещенный -N(R16)2. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, замещенный -NR16C(O)R16. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, замещенный -SO2R16. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, замещенный -SO2N(R16)2. В другом предпочтительном воплощении X представляет собой -NR12, m равен 1, R12 представляет собой -C(O)R15 и R15 представляет собой -(C1-С 6)алкил, замещенный -NR16SO2R16. В другом воплощении W выбран из группы, состоящей из -S-, -S(O)-, -S(O)2- и -S(O)NR3-. В другом воплощении W представляет собой -CR8R9-. В другом воплощении W представляет собой -С(О)-. В другом воплощении W представляет собой -C=NR3. В другом воплощении W представляет собой -О-. В предпочтительном воплощении, другом воплощении, W представляет собой -NR12-. В наиболее предпочтительном воплощении W представляет собой -CR8R9- и р равен 2. В другом воплощении W представляет собой -СН 2- и р равен 2. В другом предпочтительном воплощении Ar выбран из группы, состоящей из -(С 6-С 10)арила и -(С 1- 13014551 С 9)гетероарила. В другом воплощении Ar выбран из группы, состоящей из- 14014551 В другом предпочтительном воплощении Z1 и Z2 каждый представляет собой -CR7-. В другом более предпочтительном воплощении Y1 и Y2 каждый представляет собой -CR7-, каждый 7R является одинаковым или разным, и каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF3, -NO2, -CN, -(С 1-С 6)алкила, -(С 2-С 6)алкенила, -(С 2-С 6)алкинила, -(С 3-С 7)циклоалкила,-(С 2-С 9)гетероциклила, -(С 6-С 10)арила, -(С 1-С 9)гетероарила, -NR3R4, -OR5, -COR5, -CO2R5, -CONR3R4,-SR6, -SOR6, -SO2R6, -SO2NR3R4, -NHCOR5, -NR5CONR3R4 и -NR3SO2R6. В одном воплощении изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений 1-490, которые описаны в разделе Примеры этой заявки. В предпочтительном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей изN-(3-[2-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-иламино)-5-трифторметилпиримидин-4-иламино]метилпиридин-2-ил)-N-метил-метансульфонамида,и фармацевтически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых соединений. В другом предпочтительном воплощении соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из(+/-)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,[(1S,4R)-6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,N-2-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксо-этил -N-метилацетамида,1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,(+/-)-1-[6-(4-метокси-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,(+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанола,(+/-)-N4-циклобутил-N2-(9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,(+/-)-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,циклопропил-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]метанона,1-[6-(4-циклопролиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,(+/-)-N2-(9-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-N4-метил-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина,(+/-)-N4-циклопропил-N2-(9-этил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5-трифторметилпиримидин-2,4-диамина,2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтилового эфира (+/-)-уксусной кислоты,2-метил-1-[6-(4-пропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]пропан-1-она,(+/-)-N4-циклобутил-N2-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил-5-трифторметилпиримидин 2,4-диамина,изопропиламида 6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,(+/-)-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,- 15014551 2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,(+/-)-2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,2-фтор-1-6-[4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,N-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтил-N-метилацетамида,2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,N-2-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтилацетамида,2-амино-1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,(+/-)-2-гидрокси-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,2-фтор-1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,изопропиламида 6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,2-фтор-1-6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,изопропиламида 6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,(+/-)-1-6-[4-(1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,изопропиламида 6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,изопропиламида 6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,(+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,1-[6-(4-этиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,2-метил-1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]пропан-1-она,метилового эфира 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,2-метокси-1-[6-(4-метиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,2-метокси-1-6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,и фармацевтически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых соединений. В другом предпочтительном воплощении соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из: 1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- 16014551 эпиазанонафталин-9-ил]-2-гидроксиэтанона,2-амино-1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(5-хлор-4-циклобутиламинопиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,N-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтилацетамида,этил-амида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,2R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,N4-циклобутил-N2-[(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил)-5 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,(+/-)-1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]эталона,1-[6-(4-циклопропиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-циклопропиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-этиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-этиламино-5-фторпиримидин-2-иламино-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин 9-ил]этанона,1-[6-(4-этиламино-5-хлорпиримидин-2-иламино)-(1S,4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин 9-ил]этанона,1-6-[5-фтор-4-S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-(1S,4R)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-илэтанона,N4-циклобутил-N2-[(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,1-[6-(4-циклобутиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,N-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-эпиазанонафталин-9-ил]-2-оксоэтилацетамида,метилового эфира [6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-ил]уксусной кислоты,[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-(R)-пирролидин-2-ил-метанона,[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]циклопропилметанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,изопропиламида 6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-9-карбоновой кислоты,1-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метиламиноэтанона,1-[6-(5-хлор-4-циклобутиламинопиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-фторпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-этилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,1-[6-(4-циклобутиламино-5-метилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]этанона,N4-циклопропил-N2-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил-5 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,N4-циклопропил-N2-[(1R,4S)-9-метансульфонил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиазанонафталин-6-ил]-5- 17014551 трифторметилпиримидин-2,4-диамина,1-[6-(4-циклопропиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-(1R,4S)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-2-метоксиэтанона,(+/-)-1-6-[4-(2-метоксиэтиламино)-5-трифторметилпиримидин-2-иламино]-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-илэтанона,(+/-)-2-[6-(4-циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-иламино)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 эпиазанонафталин-9-ил]-N,N-диметилацетамида,и фармацевтически приемлемых солей каждого из вышеупомянутых соединений. Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описанным формулами 1 и 2, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 18 О, 17 О, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно, но не ограничиваются ими. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены такие радиоактивные изотопы, как 3 Н и 14 С, полезны для изучения распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритиевый, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, изотопы особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества,вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличенный in vivo период полувыведения или сниженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения по данному изобретению и их пролекарства в общем случае можно получить посредством выполнения процедур, описанных ниже на Схемах и/или в Примерах и Подготовительных примерах, путем замещения реагента, немеченного изотопами,легко доступным реагентом, меченным изотопами. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений по изобретению. Кислотами, которые используются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по этому изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, без ограничения, соли хлорид, бромид,йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат,бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Изобретение также относится к солям присоединения основания соединений по изобретению. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей таких соединений по изобретению, которые являются кислотными по своей природе, являются основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают соли, полученные на основе фармакологически приемлемых катионов, таких как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия), катионы щелочноземельных металлов (например, кальция и магния), аммоний, или водорастворимые соли присоединения аминов, таких как N-метилглюкамин (меглумин) и низший алканоламмоний, и другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но этим не ограничиваются. Фраза "фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)", использованная в данном описании, если не указано иначе, включает соли с кислотными или основными группами, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по природе, способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты таких основных соединений, являются кислоты,которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат,сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основную группировку, такую как аминогруппа, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к кислотам, упомянутым выше. Кроме того, данное изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие пролекарства соединений по изобретению. Соединения по изобретению, имеющие свободные амино-, амидо-,- 18014551 гидрокси- или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например,двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством пептидных связей к свободной амино-, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений по изобретению. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3 метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Кроме того, пролекарства включают соединения, где карбонаты,карбаматы, амиды и алкиловые сложные эфиры являются ковалентно связанными с вышеупомянутыми заместителями соединений по изобретению через углерод карбонильной группы боковой цепи пролекарства. Данное изобретение также охватывает соединения по изобретению, содержащие защитные группы. Специалисту в данной области также будет очевидно, что также могут быть получены соединения по изобретению, содержащие некоторые защитные группы, полезные для очистки или хранения, и которые могут быть удалены перед введением пациенту. Введение защиты и снятие защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, WileyInterscience (1999). Соединения по этому изобретению включают все стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединений по изобретению (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Соединения, соли и пролекарства по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму енола и имина и форму кето и енамина, и геометрические изомеры и их смеси. Все такие таутомерные формы включены в пределы объема настоящего изобретения. Таутомеры существуют в виде смесей таутомерного ряда в растворе. В случае твердой формы обычно преобладает один таутомер. Даже если может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры представленных соединений. Настоящее изобретение также включает атропоизомеры по настоящему изобретению. Атропоизомеры относятся к соединениям по изобретению, которые можно разделить на изомеры с ограничением по вращению. Соединения по этому изобретению могут содержать олефиноподобные двойные связи. Когда такие связи присутствуют, соединения по изобретению находятся в цис- и транс-конфигурациях и в виде их смесей. Термин "подходящий заместитель" предназначен для обозначения химически и фармацевтически приемлемой функциональной группы, то есть группировки, которая не отвергает биологическую активность соединений по изобретению. Такие подходящие заместители могут быть традиционно выбраны специалистами в данной области. Иллюстративные примеры подходящих заместителей включают труппы галогено, перфторалкильные группы, группы перфторалкокси, алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, группы гидрокси, группы оксо, группы меркапто, группы алкилтио, группы алкокси, арильные или гетероарильные группы, группы арилокси или гетероарилокси, аралкильные или гетероаралкильные группы, группы аралкокси или гетероаралкокси, группы НО-С(О)-, аминогруппы,алкил- и диалкиламиногруппы, карбамоильные группы, алкилкарбонильные группы, алкоксикарбонильные группы, алкиламинокарбонильные группы, диалкиламинокарбонильные группы, арилкарбонильные группы, арилоксикарбонильные группы, алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы и тому подобное, но этим не ограничиваются. Специалистам в данной области будет очевидно, что многие заместители могут быть замещены дополнительными заместителями. Другие примеры подходящих заместителей включают заместители, перечисленные в определениях соединений по изобретению, включаяR1-R12, которые определены выше. Термин "прерван (чем-либо)" относится к соединениям, в которых элемент, выбранный из группы,состоящей из -C(R3)=C(R3)-, -C(O)-, -(C=N-R3)-, -(C=N-NR3R4)-, -C-N-N-C(O)-R5, -C-N-N-C(O)OR3,-(OCR3R4)-, -(C=C(R3)C(O)-NR3R4)-, (C=C(R3)C(O)OR6)-, -SO2-, -S-, -О- и -NR3-, вставлен, например, в ациклическую систему или кольцевую систему. Например, если заместителем является гетероциклическая группа, такая как азетидиновая группа то это кольцо может быть прервано, например, -С(О)- с образованием пирролидиноновой группы так что два кольцевых атома азетидиновой группы прерваны группой -С(О)-. В соединениях по изобретению может быть до трех включительно таких замен или разрывов. Использованный в данном описании "алкил", а также алкильные группировки других групп, на которые имеется ссылка в данном описании (например, алкокси), могут быть линейными или разветвленными (такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил); возможно замещенными 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо,хлоро, трифторметил, -(С 1-С 6)алкокси, -(С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1 С 6)алкил. Фраза "каждый указанный алкил", использованная в данном описании, относится к любой из предшествующих алкильных группировок в пределах такой группы, как алкокси, алкенил или алкиламино. Предпочтительные алкилы включают (С 1-С 6)алкил, более предпочтительные представляют собой (С 1 С 4)алкил, а наиболее предпочтительные представляют собой метил и этил. Использованный в данном описании термин "галоген" включает фторо, хлоро, бромо или йодо, или фторид, хлорид, бромид или йодид. Использованный в данном описании термин "алкенил" означает прямые или разветвленные ненасыщенные радикалы из 2-6 атомов углерода, включая этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное, но этим не ограничиваясь; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро,трифторметил, -(С 1-С 6)алкокси, -(С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1-С 6)алкил. Использованный в данном описании термин "алкинил" использован для обозначения прямых или разветвленных углеводородных радикалов, имеющих одну тройную связь, включая этинил, пропинил,бутинил и тому подобное, но этим не ограничиваясь; возможно замещенных 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С 1-С 6)алкокси, -(С 6 С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1-С 6)алкил. Термин "перфторированный" относится к соединению, содержащему 4 или более групп фтора. Использованный в данном описании термин "карбонил" или "С(О)" (как он использован в таких фразах, как алкилкарбонил, алкил-С(О)- или алкоксикарбонил) относится к объединению группировки С=О со второй группировкой, такой как алкильная или аминогруппа (то есть к амидогруппе). Алкоксикарбониламино (то есть алкокси-С(О)-NH-) относится к алкилкарбаматной группе. Карбонильная группа также равнозначно определена в данном описании как С(О). Алкилкарбониламино относится к таким группам, как ацетамидная. Использованный в данном описании термин "циклоалкил" относится к монокарбоциклическому кольцу (например, циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному, циклогексильному, циклогептильному, циклооктильному, циклононильному, циклопентенильному, циклогексенильному); возможно замещенному 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо,хлоро, трифторметил, -(C1-С 6)алкокси, -(С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1 С 6)алкил. Использованный в данном описании термин "циклоалкенил" относится к циклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи. Использованный в данном описании термин "бициклоалкил" относится к циклоалкилу, определенному выше, который соединен мостиковой связью со вторым карбоциклическим кольцом (например,бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил и бицикло[5.2.0]нонанил и так далее). Использованный в данном описании термин "бициклоалкенил" относится к бициклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи. Использованный в данном описании термин "арил" означает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тому подобное; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше. Использованный в данном описании термин "гетероарил" относится к ароматической гетероциклической группе обычно с одним гетероатомом в кольце, выбранным из О, S и N. В дополнение к указанному гетероатому ароматическая группа возможно может иметь в кольце до четырех включительно атомов N. Например, гетероарильная группа включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил,тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, оксазолил (например, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил), тиазолил(например, 1,2-тиазолил, 1,3-тиазолил), пиразолил, тетразолил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил,1,2,4-триазолил), оксадиазолил (например, 1,2,3-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4 тиадиазолил), хинолил, изохинолил, бензотиенил, бензофурил, индолил и тому подобное; возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро, трифторметил, -(С 1-С 6)алкокси, -(С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1-С 6)алкил. Использованный в данном описании термин "гетероатом" относится к атому или группе, выбран- 20014551 ным из N, О, S(O)n или NR, где n представляет собой целое число от 0 до 2, a R представляет собой группу заместителя. Термин "гетероциклический", использованный в данном описании, относится к циклической группе, содержащей 1-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома. Примеры таких колец включают азетидинил, тетрагидрофуранил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, бензоксазинил и тому подобное. Примерами указанных моноциклических насыщенных или частично насыщенных кольцевых систем являются тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2 ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2 ил, пиперазин-3-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидин, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил,1,3-пиразолидин-1-ил, тиоморфолин-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазин-ил, морфолин-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-2 ил, 1,2,5-оксатиазин-4-ил и тому подобное; возможно содержащие 1 или 2 двойные связи и возможно замещенные 1-3 подходящими заместителями, как они определены выше, такими как фторо, хлоро,трифторметил, -(С 1-С 6)алкокси, -(С 6-С 10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси или -(С 1-С 6)алкил. Использованный в данном описании термин "гетеробициклоалкил" относится к бициклоалкилу, определенному выше, где по меньшей мере один из углеродных кольцевых атомов заменен по меньшей мере одним гетероатомом (например, тропан). Использованный в данном описании термин "гетеробициклоалкенил" относится к гетеробициклоалкилу, определенному выше и дополнительно содержащему 1 или 2 двойные связи."Воплощение", как использовано в данном описании, относится к сведению в специфические группы соединений или применений в отдельные подтипы. Такие подтипы могут быть распознаны по одному конкретному заместителю, например конкретной группе R1 или R3. Другие подтипы распознаются по комбинациям различных заместителей, например все соединения, где R2 представляет собой водород, иR1 представляет собой -(С 1-С 6)алкил. Термин "перфторированный" или "перфторо" относится к соединению, имеющему 4 или более групп фтора. Кроме того, данное изобретение относится к способам получения соединений по изобретению. В одном воплощении изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему предоставление соединению формулы с получением соединений по изобретению; где R17 выбран из группы, состоящей из R12, как она определена, и защитной группы. В другом воплощении изобретение относится к способу получения соединений по изобретению,включающему предоставление соединению формулы с получением соединений по изобретению, где R7 является таким, как определено выше. Очевидно, что при получении соединений по изобретению в соответствии с изобретением специалист в данной области техники будет осуществлять традиционный выбор формы промежуточного соединения, которая обеспечивает наилучшую комбинацию свойств для достижения этой цели. Такие свойства включают точку плавления, растворимость, способность к обработке и выход промежуточной формы и в результате легкость, с которой продукт может быть очищен при выделении. Изобретение также относится к способам получения промежуточных соединений, полезных для получения соединений по изобретению. Как отмечено выше, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по изобретению. Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению включают их соли присоединения кислоты и соли с основаниями. Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры подходящих солей присоединения кислоты включают, без ограничения, следующие соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат,2-напсилат,никотинат,нитрат,оротат,оксалат,пальмитат,памоат,фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, салицилат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат,тозилат, трифторацетат и ксинофоат. Подходящие соли с основаниями получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры подходящих солей с основаниями включают, без ограничения, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия,натрия, трометамина и цинка. Также могут быть получены гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатная и гемикальциевая соли. Обзор подходящих солей смотри в Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений по изобретению известны специалисту в данной области техники. Соединения по изобретению также могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах. Соответственно, изобретение также относится к гидратам и сольватам соединений по изобретению. Термин "сольват" используется в данном описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и молекулы одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин "гидрат" используется, когда указанным растворителем является вода. Одной из принятых в настоящее время систем классификации органических гидратов является система, которая вводит определения гидратов с изолированными сайтами, канальных гидратов или гидратов, координированных с ионами металлов, - смотри K.R. Morris, "Polymorphism in Pharmaceutical Solids" (Ed. H.G. Brittain, MarcelDekker, 1995). Гидратами с изолированными сайтами являются такие, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом с помощью промежуточных органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды расположены в каналах решетки, где они соседствуют с другими молекулами воды. В гидратах, координированных с ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла. В тех случаях, когда растворитель или вода связаны прочно, комплекс будет иметь хорошо определяемую стехиометрию независимо от влажности. Однако, в случаях, когда растворитель или вода связаны слабо, как в канальных гидратах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя бу- 22014551 дет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой. Изобретение также относится к пролекарствам соединений по изобретению. Так, некоторые производные соединений по изобретению, которые сами могут иметь незначительную или не иметь фармакологическую активность, могут при введении внутрь организма или на его поверхность превращаться в соединения по изобретению, имеющие желаемую активность, например, посредством гидролитического расщепления. Такие производные обозначаются как "пролекарства". Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS SymposiumRoche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, определенными группировками, известными специалистам в данной области в качестве "прогруппировок", как описано, например, в Н. Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают, без ограничения:(1) если соединение по изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-COOH),то его сложный эфир, например соединение, где водород функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы (I) заменен (С 1-С 6)алкилом;(2) если соединение по изобретению содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, например соединение, где водород спиртовой функциональной группы соединения по изобретению заменен (C1-С 6)алканоилоксиметилом; и(3) если соединение по изобретению содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где R не является Н), то его амид, например соединение, где, в зависимости от обстоятельств, один или оба водорода функциональной аминогруппы соединения по изобретению заменен/заменены (С 1-С 6)алканоилом. Дополнительные примеры заменяющих групп в соответствии с изложенными выше примерами и примеры других типов пролекарств могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках. Более того, некоторые соединения по изобретению сами могут действовать в качестве пролекарств других соединений по изобретению. В объем изобретения также включены метаболиты соединений по изобретению, то есть соединения,которые образуются in vivo после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов по изобретению включают:(1) если соединение по изобретению содержит метальную группу, то его гидроксиметильное производное (например, -СН 3-СН 2 ОН);(2) если соединение по изобретению содержит алкоксигруппу, то его гидроксипроизводное (например, -OR7-ОН);(3) если соединение по изобретению содержит третичную аминогруппу, то его производное в виде вторичного амина (например, -NR3R4 -NHR3 или -NHR4);(4) если соединение по изобретению содержит вторичную аминогруппу, то его производное в виде первичного амина (например, -NHR3-NH2);(5) если соединение по изобретению содержит фенильную группировку, то его фенольное производное (например, -Ph-PhOH); и(6) если соединение по изобретению содержит амидную группу, то его производное в виде карбоновой кислоты (например, -CONH2-COOH). Соединения по изобретению, содержащие один или более чем один асимметрический атом углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение по изобретению содержит алкенильную или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера, то может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях по изобретению, содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии. В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, в том числе соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Также включены соли присоединения кислот или соли с основаниями, где противоион является оптически активным, например d-лактат или lлизин, или рацемическим, например dl-тартрат или dl-аргинин. Цис/транс-изомеры могут быть разделены с помощью традиционных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого- 23014551 давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение по изобретению содержит кислотную или основную группировку, с основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, а один или оба-диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) методами, хорошо известными специалисту. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могуть быть получены в энантитомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего 0-50% об. спиртового растворителя, такого как изопропанол, обычно от 2 до 20%, и 0-5% об. алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь. В процессе кристаллизации любого рацемата возможно получение кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая их которых содержит единичный энантиомер. Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, их физические свойства по сравнению с истинным рацематом могут отличаться. Рацемические смеси могут быть разделены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, - смотри, например, Е. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistryof Organic Compounds (Wiley, 1994). Данное изобретение также относится к способам лечения аномального клеточного роста у млекопитающего. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста. В другом воплощении аномальный клеточный рост представляет собой рак. В другом воплощении рак выбран из группы, состоящей из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника,рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника,саркомы мягкой ткани, рака уретры, рака пениса, рака предстательной железы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечноклеточного рака, карциномы почечной лоханки, опухолей в центральной нервной системе (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей спинного мозга, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более чем одного вышеупомянутого вида рака. Изобретение также относится к способам лечения раковых твердых опухолей у млекопитающего. В одном воплощении изобретение относится к лечению раковой твердой опухоли у млекопитающего,включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении указанной раковой твердой опухоли. В другом воплощении раковая твердая опухоль относится к молочной железе, легкому, ободочной кишке, головному мозгу, предстательной железе, желудку, поджелудочной железе, яичникам, кожи (меланома), эндокринной системе, матке, яичку или мочевому пузырю. В другом воплощении изобретение относится к способу лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему соединения по изобретению в количестве, которое эффективно в лечении аномального клеточного роста, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов,антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов ростовых факторов, радиоизлучения,ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антител, цитотоксических средств, антигормонов и антиандрогенов. В еще одном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, полезной для лечения аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения или предупреждения состояния, характеризующегося сниженной костной массой, у млекопитающего (в том числе человека), включающим введение млекопитающему, нуждающему в таком лечении состояния, характеризующегося сниженной костной массой, лечащего количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения по изобретению.- 24014551 Это изобретение, в частности, относится к таким способам, где состоянием, характеризующимся сниженной костной массой, является остеопороз, хрупкость, ассоциированный с остеопорозом перелом,дефект кости, детская идиопатическая потеря кости, альвеолярная потеря кости, мандибулярная потеря кости, перелом кости, остеотомия, периодонтит или врастание протеза. Конкретный аспект этого изобретения относится к способам лечения остеопороза у млекопитающего (в том числе человека), включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,лечащего остеопороз количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Другой аспект этого изобретения относится к способам лечения перелома кости или ассоциированного с остеопорозом перелома у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, лечащего перелом кости или лечащего ассоциированный с остеопорозом перелом количества соединения по изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Термин "остеопороз" включает первичный остеопороз, такой как старческий, постменопаузальный и юношеский остеопороз, а также вторичный остеопороз, такой как остеопороз вследствие гипертиреоза или синдрома Кушинга (из-за приема кортикостероидов), акромегалии, гипогонадизма, дизостеогенеза и гипофосфатасемии. Подробное описание изобретения Соединения по изобретению могут быть получены следующими общими способами и способами,которые подробно описаны в экспериментальной части. Синтез 2,4-диаминопиримидинов На схемах 1 и 2 изображены два неограничивающих способа получения 2,4-диаминопиримидинов по изобретению. На схеме 1 показан способ получения 2,4-диаминопиримидинов, где D является группой, отличной от трифторметильной группы. Схема 1 На схеме 2 показан способ получения 2,4-диамино-5-трифторметилпиримидинов, где положение С 5 в пиримидине замещено трифторметильной группой. где указанный "R17" может представлять собой либо группу R12, как она определена выше, либо защитную группу. В качестве защитных групп могут быть использованы следующие неограничивающие примеры защитных групп: трет-бутоксикарбонил-(ВОС), бензилоксикарбонил- (CBZ), трифторацетамидо-(TFA) или бензил (Bn), как описано в Green and Wutts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley Interscience. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент осуществления последовательности синтеза, так что открывающийся незащищенный атом далее может быть функционализирован с получением соединений, изображенных на схеме 3, где R17 может представлять собой либо группу R12, как она определена выше, либо другую группу, которая далее может быть модифицирована с получением R12. Схема 3 Соединения общих формул А, В и С имеются в продаже или могут быть получены известными способами (смотри, например, WO 2004056786, WO 2004056807; WO 2005023780; Angewandte Chemie, International Edition, 41(22), (2002); Angewandte Chemie, International Edition, 43(33), 4364-4366 (2004); Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 314(1), 26-34 (1981); Bulletin of the Chemical Society of Japan,59(12), 3988-90 (1986); ChemicalPharmaceutical Bulletin, 33(6), 2313-22 (1985); Chemical Communications, 5, 143 (1966); Journal of Medicinal Chemistry, 31(2), 433-44 (1988); Journal of Organic Chemistry,49(21), 4025-9 (1984); Journal of Organic Chemistry, 67(23), 8043 (2002); Journal of Organic Chemistry, 55(2),405-6 (1990); Journal of Organic Chemistry, 60(21), 6904-11 (1995); Journal of the American Chemical Society, 109(18), 5393-403 (1987); Journal of the American Chemical Society, 125(49), 15191-15199 (2003); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (15),1647-54 (1976); Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic ChemistryJournal of the American Chemical Society, 91(24), 6775-8 (1969); Journal of the American Chemical Society,91(5), 1170-5 (1969); Journal of the American Chemical Society, 88(1.8), 4289-90 (1966); и ссылки, приведенные в вышеупомянутых ссылках). Эти соединения, изображенные на схемах 1-3, также полезны для получения других подобных кольцевых систем, а также колец как большего, так и меньшего размера для соединений формулы С,описанных ниже. Как отмечено выше, соединения общей формулы С могут быть получены известными способами,следуя общей методике, изображенной на схеме 4. Основываясь на знании химии и на литературных данных, специалист в области органической химии может получить любые соединения общей структурной формулы С. Схема 4 Исходя из промежуточного соединения в приведенной выше последовательности, следующая последовательность реакций (схема 5) может быть использована для получения желаемых, по-разному функционализированных аминов. Схема 5 Альтернативно, арильное кольцо уже может быть функционализировано и включено в последовательность реакций циклоприсоединения с получением соединений общей формулы С, как изображено на схеме 6. где А представляет собой, например, -CR8R9-, -C(O)-, -N(CO2-R5)- или -N(C(O)R12)-; и X представляет собой, например, -N(CO2-R5) (например, -N-Boc), -N(C(O)R12)-, -N(TFA)- или -О-. Соединения формулы D и другие реагенты имеются в продаже или могут быть получены известными способами (смотри приведенные выше ссылки). Альтернативно, для получения соединений общей формулы С могут быть использованы следующие схемы реакций (схемы 7 а и 7b) (см. приведенные выше ссылки): Схема 7 а где "олефин" определен как группа, содержащая или двойную связь, или тройную связь, a R17 такой, как он определен выше. Количество групп олефина может изменяться от 1 до 4 в зависимости от используемого диенофила. Примерами, без ограничения, полезных этиленовых олефинов являются ациклические нефункционализированные олефины, циклические функционализированные олефины,циклические нефункционализированные олефины и циклические функционализированные олефины. Примеры, без ограничения, полезных ацетиленовых олефинов включают замещенные ацетилены и незамещенные ацетилены. Соединения общей формулы С также могут быть получены путем расширения кольца, исходя из гетероцикла, известными способами (см. приведенные выше ссылки), как изображено на схеме 8. где X представляет собой N-Boc, N-TFA или кислород; "Y" представляет собой Na2S или H2Nбензил; Y представляет собой серу или N-R; Lg представляет собой уходящую группу (такую как мезилатная, тозилатная); О представляет собой кислород; DEAD представляет собой диэтилазодикарбоксилат и ТРР представляет собой трифенилфосфин. Альтернативно, соединения общей формулы С могут быть получены известными способами (смотри приведенные выше ссылки), исходя из гетероалкана, путем расширения кольца в соответствии с известными способами, как изображено на схеме 9. Схема 9 где X представляет собой N-Boc, N-CO2R или N-TFA; А представляет собой СН 2, С=О или N-CO2R;"Y" представляет собой Na2S или H2N-бензил; Y представляет собой серу или N-R; Lg представляет собой уходящую группу (такую как мезилатная, тозилатная); О представляет собой кислород; DEAD представляет собой диэтилазодикарбоксилат и ТРР представляет собой трифенилфосфин. Неограничивающие способы функционализации олефинов включают реакцию 2-3 дипольного циклоприсоединения, азиридинирование (aziridination), циклопропанирование, реакции декарбоксилирования, конденсацию Дикмана, реакцию Дильса-Альдера, еновую (ene) реакцию, эпоксидирование, реакцию