3-ариламинопиридиновые производные

013212 Данное изобретение относится к ряду замещенных 3-ариламинопиридиновых производных, которые пригодны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих. Также описываются применение таких соединений при лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и фармацевтические композиции, включающие такие соединения. Метаболический путь Ras/Raf/MEK/ERK представляет собой метаболический путь трансдукции центрального сигнала, по которому передаются сигналы от многочисленных рецепторов поверхности клетки через факторы транскрипции в ядро, регулирующее экспрессию гена. Этот метаболический путь часто рассматривают как метаболический путь МАР-киназы, так как MAPK означает активируемую митогеном протеинкиназу, что указывает на то, что этот метаболический путь может быть стимулирован митогенами, цитокинами и факторами роста (Steelman и др., Leukemia, 2004, 18, 189-218). В зависимости от типа стимула и типа клетки этим метаболическим путем могут передаваться сигналы, которые приводят к предотвращению или индукции апоптоза или прогрессированию клеточного цикла. Показано, что метаболический путь Ras/Raf/MEK/ERK играет важную роль в клеточной пролиферации и предотвращении апоптоза. Аберрантную активацию этого метаболического пути обычно наблюдают в случае злокачественно трансформированных клеток. Амплификацию протоонкогенов ras и активирующие мутации,которые приводят к экспрессии конститутивно активных белков Ras, наблюдают у приблизительно 30% всех раковых заболеваний человека (Stirewalt и др., Blood, 2001, 97, 3589-95). Мутированные онкогенные формы Ras обнаружены в случае 50% раковых заболеваний ободочной кишки и более чем 90% раковых заболеваний поджелудочной железы, а также в случае многих других типов рака (Kohl и др., Science,1993, 260, 1834-1837). Воздействия Ras на пролиферацию и онкогенез документально подтверждены в случае иммортализованных линий клеток (McCubrey и др., Int. J. Oncol., 1995, 7, 295-310). Мутации bRaf идентифицированы в случае более чем 60% злокачественной меланомы (Davies H. и др., Nature, 2002,417, 949-954). Обусловленный высоким уровнем мутаций, которые обнаруживают в случае Ras, этот метаболический путь всегда считали ключевой мишенью для терапевтического вмешательства (Chang и др., Leukemia, 2003, 17, 1263-93). Сигнальный метаболический путь Ras/Raf/MEK/ERK может оказывать пролиферативные или антипролиферативные воздействия через посредство факторов-мишеней транскрипции в прямом направлении по ходу транскрипции, включающих NF-B, CREB, Ets-1, АР-1 и с-Мус. ERK могут прямо фосфорилировать Ets-1, АР-1 и с-Мус, что приводит к их активации. Альтернативно, ERK могут фосфорилировать и активировать киназу-мишень RSK в прямом направлении по ходу транскрипции, которая затем фосфорилирует и активирует факторы транскрипции, такие как CREB. Эти факторы транскрипции индуцируют экспрессию генов, существенных для прогрессирования клеточного цикла, как, например, Cdks,циклины, факторы роста, и предотвращение апоптоза, как, например, антиапоптотический Вс 1-2 и цитокины. Повсеместно, обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK, которая, в свою очередь, приводит к пролиферации и, в некоторых случаях, к дифференцировке (Lewis и др., Adv. CancerMEK-белки являются первичными мишенями в прямом направлении по ходу транскрипции Raf.MEK-семейство генов состоит из пяти генов: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 и MEK5. Это семейство киназ с двойной специфичностью обладает как серин/треонин-активностью, так и тирозинкиназной активностью. Структура MEK состоит из аминоконцевого отрицательного регуляторного домена и карбоксиконцевого связывающего МАР-киназу домена, который необходим для связывания и активации ERK. Делеция регуляторного MEK1-домена приводит к конститутивному MEK1 и активации ERK (Steelman и др.,Leukemia, 2004, 18, 189-218).MEK1 представляет собой состоящий из 393 аминокислот белок с молекулярной массой 44 кДа(Crews и др., Science 1992, 258, 478-80). MEK1 умеренно экспрессируется при эмбриональном развитии,и его количество повышается в зрелой ткани с самыми высокими уровнями, определяемыми в ткани головного мозга. MEK1 необходимо фосфорилирование S218 и S222 для активации, и замена этих остатков на D или глутаминовую кислоту (Е) приводит к повышению активности и образованию локусов вNIH3T3-клетках (Huang и др., Mol. Biol. Cell, 1995, 6, 237-45). Конститутивная активность MEK1 в первичной клеточной культуре промотирует физиологическое старение и индуцирует р 53 и p16INK4a и противоположное наблюдают в иммортализованных клетках или клетках с дефицитом или р 53 или p16INK4a(Lin и др., Genes Dev., 1998, 12, 3008-3019). Конститутивная активность MEK1 ингибирует транскрипцию NF-B за счет отрицательно регулирующей р 38MAPK-активности (Carter и др., J. Biol. Chem., 2000,275, 27858-64). Основными физиологическими субстратами MEK являются члены семейства генов ERK(регулируемая внеклеточным сигналом киназа) или MAPK (активируемая митогеном протеинкиназа). Аберрантная экспрессия MEK1 обнаружена в случае многих различных типов рака, и мутированные формы MEK1 трансформируют фибробласты, гематопоэтические клетки и другие типы клеток. Конститутивная активация MEK1 приводит к клеточной трансформации. Следовательно, MEK1 представляет собой вероятную мишень для фармакологического вмешательства в случае пролиферативных и воспалительных заболеваний (Lee и др., Nature, 1994, 372, 739-746; Dudley и др., Proc. Natl. Acad.Sci., U.S.A. 1995, 92, 7686-7689). Обнаружены пригодные ингибиторы MEK, которые оказывают потенциальное благоприятное воздействие согласно некоторым исследованиям. Например, показано, что ингибиторы MEK, имеющие молекулу небольшого размера, ингибируют рост опухоли человека в ксенотрансплантатах голой мыши(Yen Т. и др., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, Abs 3889; и Lee P. и др., Proceedings of the American Association of Cancer Research, 2004, 45, Abs 3890). Ингибиторы MEK также прошли клинические испытания, т.е. ARRY142886 (Wallace E. и др., Proceedings of the AmericanWO 03/077914; WO 2004/005284; WO 2004/056789. Однако PD-184352 обладал недостаточной эффективностью при клинических испытаниях фазы II. Опухоли были значительно менее реактивными, так как не наблюдали частичных ответных реакций и проводили исследование только нескольких пациентов со стабильным заболеванием. В результате, клинические испытания этой молекулы были приостановлены (McInnes С, IDDB MEETING REPORT, 2003).PD-184352 ограничен для применения вследствие плохой растворимости, высокого метаболического клиренса и низкой биодоступности. Это служит примером в отношении потребности в новых ингибиторах MEK с лучшими фармакологическими свойствами. Описание изобретения Принимая во внимание вышеуказанное, объектом настоящего изобретения являются новые ингибиторы MEK, пригодные при лечении гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностьюMEK, а также заболеваний, модулируемых каскадом MEK, как, например, рак и воспаление, у млекопитающих, с лучшими фармакологическими свойствами в отношении их характеристик активности, а также их растворимости, метаболического клиренса и биодоступности. В результате, данное изобретение относится к новым замещенным 3-ариламинопиридиновым производным и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам, которые являются ингибиторами MEK и пригодны при лечении вышеуказанных заболеваний. Соединения отвечают формуле (I) их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства,где R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3,-C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 и С 1 С 10-алкила, C2-C10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, -S(О)j(C1 С 6-алкила), -S(O)j(CR4R5)m-арила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -О(CR4Rs)m-арила, -NR4(CR4R5)m-арила, -О(CR4R5)m-гетероарила, -NR4(CR4R5)mгетероарила, -O(CR4R5)m-гетероциклила, -NR4 (CR4R5)m-гетероциклила, и -S(C1-С 2-алкила), замещенного 1-5 атомами фтора, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R3 выбирают из водорода, трифторметила, C1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R4 выбирают из водорода или C1-С 6-алкила, где алкил может быть замещенным или незамещенным; илиR3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-10-членный гетероарильный цикл или гетероцикл, каждый из которых является замещенным или незамещенным;R5 выбирают из водорода или C1-С 6-алкила, где алкил может быть замещенным или незамещенным; илиR4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-10-членный карбоцикл, гетероарильный цикл или гетероцикл, каждый из которых является замещенным или незамещенным;R6 выбирают из трифторметила и C1-C10-алкила, C3-C10-циклоалкила, арила, арилалкила, гетероари-2 013212 ла, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;W выбирают из гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, или гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями ZR15; илиR15 независимо выбирают из водорода, трифторметила, C1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10 алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R16 выбирают из водорода или C1-С 10-алкила, или R15 и R16 вместе образуют 4-10-членный цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, с атомом кислорода, причем вышеуказанный цикл является замещенным или незамещенным;j означает 1 или 2. Предпочтительными являются соединения формулы (II) их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства,где R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, азидо, -OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(О)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6,-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 и С 1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила,С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, -S(O)j(C1-С 6-алкила), -S(О)j(CR4R5)mарила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила,-O(CR4R5)m-арила, -NR4(CR4R5)m-арила, -О(CR4R5)m-гетероарила, -NR4(CR4R5)m-гетероарила, -О(CR4R5)mгетероциклила, -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, и -S(C1-С 2-алкила), замещенного 1-5 атомами фтора, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R3 выбирают из водорода, трифторметила, C1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным; или арила, который является незамещенным или замещенным 1-5 группами, независимо выбираемыми из оксо, галогена, нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F,азидо, NR'SO2R, SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR, NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR,S(O)R, SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'С(NCN)NR"R"', OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила или гетероциклилалкила;R4 выбирают из водорода или С 1-С 6-алкила, где алкил может быть замещенным или незамещенным; илиR3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-10-членный гетероарильный цикл или гетероцикл, каждый из которых является замещенным или незамещенным;R5 выбирают из водорода или C1-С 6-алкила, где алкил может быть замещенным или незамещенным; илиR4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-10-членный карбоцикл, гетероарильный цикл или гетероцикл, каждый из которых является замещенным или незамещенным;R6 выбирают из трифторметила и С 1-С 10-алкила, С 3-С 10-циклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R', R" и R"' независимо выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила, С 2-С 4-алкенила, арила и арилалкила;W выбирают из гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, или гетероциклила, содержащего 1-4 гетероатома, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5 заместителями ZR15; или-С(О)NR4NR4C(О)R15; и когда W означает С(О)ОН, тогда R1, R2, R12, R13 и R14 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, азидо, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -S-C1-С 2-алкила, замещенного 1-5 атомами фтора,-NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(О)R3, -С(О)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4,-NR5C(NCN)NR3R4 и C1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10 циклоалкилалкила, -S(О)j(C1-С 6-алкила), -S(О)j(CR4R5)m-арила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -О(CR4R5)m-арила, -NR4 (CR4R5)m-арила, -О(CR4R5)mгетероарила, -NR4(CR4R5)m-гетероарила, -О(CR4R5)m-гетероциклила и -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным; -NR33R44, C(O)NR33R44 или OR33, где R33 выбирают из группы, состоящей из водорода, CF3, CHF2, CH2F, С 2-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10 циклоалкилалкила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила,где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным, и R44 выбирают из водорода, CF3, CHF2, CH2F и С 2-С 6-алкила;R15 независимо выбирают из водорода, трифторметила, C1-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10 алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является замещенным или незамещенным;R16 выбирают из водорода или C1-С 10-алкила, илиR15 и R16 вместе образуют 4-10-членный цикл с 1-2 атомами азота и, необязательно, с атомом кислорода, причем вышеуказанный цикл является замещенным или незамещенным;j означает 1 или 2. В одном воплощении соединения, отвечающие формуле (II), не включают следующие соединения: 3-(4-метоксифениламино)изоникотиновая кислота, которая описана как промежуточный продукт в синтезе бензонафтиридиновых производных в качестве противомалярийных агентов; метиловый эфир 3-фениламиноизоникотиновой кислоты, которая описана в качестве противоаллергического агента (Sherlock и др., J. Med. Chem., 1988, 31, 2108-21); 2,3,6-трифтор-5-фениламиноизоникотиновая кислота, синтез которой описан (Орлова и др., Известия Сибирского отделения Академии наук СССР, серия химических наук, 1994, 6, 93-7); и этиловый эфир 3-оксо-3-(3-фениламинопиридин-4-ил)пропионовой кислоты, который описан как промежуточный продукт в синтезе фенилдигидронафтидриновых производных для лечения диабета и связанных с диабетом нарушений. В предпочтительных воплощениях варианты имеют следующие значения.R1 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, С 1-С 4-алкил, С 3-С 4 циклоалкил, С 2-С 4-алкенил, С 2-С 4-алкинил, циано, нитро, OR3 или NR3R4, более предпочтительно водород, галоген или С 1-С 4-алкил, еще более предпочтительно водород или галоген, наиболее предпочтительно водород или фтор. В одном воплощении R1 означает водород.R2 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, С 1-С 4-алкил, С 3-С 4 циклоалкил, С 2-С 4-алкенил, С 2-С 4-алкинил, циано, нитро, OR3 или NR3R4, более предпочтительно водород, галоген или C1-С 2-алкил, еще более предпочтительно галоген или метил, наиболее предпочтительноR9 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, С 1-С 4-алкил, С 3-С 4 циклоалкил, С 2-С 4-алкенил, С 2-С 4-алкинил, циано, нитро, OR3 или NR3R4, более предпочтительно водород, галоген или С 1-С 4-алкил, еще более предпочтительно водород, метил или галоген, наиболее предпочтительно водород, метил, хлор или фтор. В одном воплощении R9 означает водород.R10 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, C1-С 10-алкил, С 3 С 10-циклоалкил, С 2-С 10-алкенил, С 2-С 10-алкинил, циано, нитро, азидо, NR4SO2R6, SO2NR3R4, SO2R6,C(O)NR3R4, C(O)OR3, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, OR3 или NR3R4, более предпочтительно водород, галоген, нитро, C1-C4-алкил, O-С 1-С 4-алкил, SO2NR3R4 или C(O)NR3R4, еще более предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, нитро, метил, O-метил, SO2NR3R4 или C(O)NR3R4, наиболее предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, метил или O-метил. В одном воплощении R10 означает водород. В другом воплощении R10 означает метил, еще в другом воплощении - метил, далее, предпочтительно замещен 1, 2 или 3 атомами фтора, предпочтительно 3 атомами фтора. В предпочтительных воплощениях R10, R3 и R4 независимо означают C1-С 6-алкил, более предпочтительно C1-C4-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами алкиламино, диалкиламино, амино, O-алкил, гидрокси; или R3 и R4 вместе образуют цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, с атомом кислорода, причем вышеуказанный цикл необязательно замещен 1 или 2 группами алкиламино, амино, гидрокси или O-алкила.R11 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, С 1-С 4-алкил, С 3 С 4-циклоалкил, С 2-С 4-алкенил, С 2-С 4-алкинил, циано, нитро, OR3 или NR3R4, более предпочтительно водород, галоген или С 1-С 4-алкил или O-C1-C4-алкил, еще более предпочтительно водород, метил, O-метил или галоген, наиболее предпочтительно водород, метил, хлор, бром или фтор. В одном воплощении R11 означает водород. В другом воплощении R11 означает метил; еще в другом воплощении - метил, далее,предпочтительно замещен 1, 2 или 3 атомами фтора, предпочтительно 3 атомами фтора.C(O)NR3R4, еще более предпочтительно водород, фтор, хлор, бром, нитро, метил, О-метил, SCF3, SCHF2,SCH2F, SO2NR3R4 или C(O)NR3R4, наиболее предпочтительно водород, йод, хлор, бром, SCF3, SCHF2,SCH2F, метил или О-метил. В одном воплощении R12 означает водород. В другом воплощении R12 означает метил, SCF3, SCHF2, SCH2F или О-метил, где метил или О-метил предпочтительно не замещены или, далее, замещены 1, 2 или 3 атомами фтора, предпочтительно 2 или 3 атомами фтора. В предпочтительных воплощениях R12, R3 и R4 независимо означают С 1-С 5-алкил, более предпочтительно С 1-С 4 алкил, необязательно замещенный 1 или 2 группами алкиламино, диалкиламино, амино, О-алкил, гидрокси; или R3 и R4 вместе образуют цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, с атомом кислорода,причем вышеуказанный цикл необязательно замещен 1 или 2 группами алкиламино, амино, гидрокси или О-алкила. Наиболее предпочтительно R12 означает бром или йод.R13 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, С 1-С 4-алкил, С 3 С 4-циклоалкил, С 2-С 4-алкенил или С 2-С 4-алкинил, более предпочтительно водород, фтор, хлор или метил, наиболее предпочтительно водород или фтор. В одном воплощении, R13 означает водород.R14 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, галоген, C1-C4-алкил, С 3 С 4-циклоалкил, С 2-С 4-алкенил или С 2-С 4-алкинил, более предпочтительно водород, фтор, хлор или метил, наиболее предпочтительно водород или фтор. В одном воплощении R14 означает водород. Как описано выше, варианты каждого из R1, R2 и R9-R14 могут быть замещены. В этом случае они могут быть замещены 1-5, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из оксо, галогена, циано, нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2,SCH2F, азидо, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, C(O)NR3R4,NR3R4, NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, предпочтительно оксо, галогена, циано, нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3,OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, азидо, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, OR3, более предпочтительно оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси или азидо, наиболее предпочтительно галогена, циано, нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3,SCHF2, SCH2F, ОН, О-метила, NH2 или N(метил)2.R3 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, трифторметил, С 1-С 4-алкил,С 2-С 4-алкенил, С 2-С 4-алкинил, С 3-С 6-циклоалкил, С 3-С 6-циклоалкилалкил, более предпочтительно водород или С 1-С 4-алкил, наиболее предпочтительно водород, метил или этил.R4 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород или C1-C4-алкил, более предпочтительно водород, метил или этил. В одном предпочтительном воплощении R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены,могут образовывать 4-7-, предпочтительно 5-6-членный гетероарильный цикл или гетероцикл.R5 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород или С 1-С 4-алкил, более предпочтительно водород, метил или этил. В одном воплощении R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-7-, предпочтительно 5-6-членный карбоцикл, гетероарильный цикл или гетероцикл.R6 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает трифторметил, C1-C4-алкил, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4-алкинил, С 3-С 6-циклоалкил, С 3-С 6-циклоалкилалкил, более предпочтительно C1-C4-алкил,наиболее предпочтительно метил или этил. Как описано выше, варианты каждого из R3, R4, R5, R6 или циклов, образованных радикалами R3 иR4 и радикалами R4 и R5, могут быть замещены. В этом случае, они могут быть замещены 1-5, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2 группами, независимо выбираемыми из оксо, галогена,циано, нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидо, NR'SO2R, SO2NR", C(O)R', C(O)OR',OC(O)R', NR'C(O)OR, NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR, S(O)R, SO2R', NR'R", NR'С(О)NR"R"',NR'C(NCN)NR"R"', OR', арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, предпочтительно оксо, галогена, циано, нитро, CF3, CHF2; CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидо,NR'SO2R, SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR, NR'C(O)R", С(O)NR'R", SR, S(O)R,SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R"', NR'С(NCN)NR"R"' или OR', более предпочтительно оксо, галогена, циано,нитро, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидо, SR, S(O)R, SO2R', NR'R" или OR', наиболее предпочтительно в одном воплощении R3 предпочтительно означает оксо, галоген, нитро, трифторметил,ОН, O-метил, NH2 или N(метил)2.R' выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила, С 2-С 4-алкенила, арила и арилалкила, предпочтительно водорода или С 1-С 4-алкила, более предпочтительно водорода или метила.R" выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила, С 2-С 4-алкенила, арила и арилалкила, предпочтительно водорода или С 1-С 4-алкила, более предпочтительно водорода или метила.R"' выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила, С 2-С 4-алкенила, арила и арилалкила, предпочтительно водорода или С 1-С 4-алкила, более предпочтительно водорода или метила.R выбирают из С 1-С 4-алкила, С 1-С 4-алкенила, арила и арилалкила, предпочтительно С 1-С 4-алкила,более предпочтительно метила. Альтернативно, любые два из R', R", R"' или R вместе с атомом, к которому они присоединены,могут образовывать 4-10-членный карбоцикл, гетероарильный цикл или гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, циано, нитро, CF3, CHF2,CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидо, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, предпочтительно галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и азидо.W имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, или гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, более предпочтительно гетероарил,каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-5, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 заместителями ZR15; или W означает -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -С(О)(С 3-С 10 циклоалкил), -С(O)(С 2-С 10-алкил), -S(О)jNR4C(О)R15, -С(О)NR4S(О)jR6, S(O)jNR4R15 или S(О)jNR4OR15,более предпочтительно W означает гетероарил, содержащий 1, 2 или 3, особенно 2 или 3, атома азота,-C(O)NR4OR15 или S(O)2NR4OR15. Когда W означает гетероарил, он предпочтительно представляет собой где Z и R15 имеют вышеуказанные значения, причем предпочтительно Z означает связь, NR16, NR16SO2 или О, более предпочтительно NR16, где R16 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород или С 1-С 4-алкил, более предпочтительно водород.R15 предпочтительно выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила, С 1-С 4-алкенила, С 4-С 8 циклоалкилалкила, каждый из которых может содержать 1 атом азота, необязательно, атом кислорода,где алкил, алкенил или циклоалкилалкил могут быть, далее, замещены 1 или 2 группами ОН, О-С 1-С 4 алкила или NR'R", где R'и R" независимо означают водород или C1-C4-алкил, где R' и R" образуют 3-7 членный цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, с атомом кислорода. Альтернативно, R16 и R15 вместе могут образовывать 4-10-членный цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, атомом кислорода, причем вышеуказанный цикл будет необязательно замещен 1 или 2 группами алкиламино, амино,гидрокси или О-алкила. Более предпочтительно R15 означает С 1-С 4-алкил или С 1-С 4-алкенил, необязательно замещенный одним заместителем, таким как ОН, О-Ме, NH2, N(метил)2 или N(этил)2.-6 013212 В соответствии с формулой (II), когда W означает С(О)ОН, тогда R1, R2, R12, R13 и R14 независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро, азидо, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4,-S(О)jNR4C(О)R3, -С(О)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 и C1-С 10 алкила, C2-C10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10-циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, -S(О)j(С 1-С 6 алкила), -S(О)j(CR4R5)m-арила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, -O(CR4R5)m-арила, -NR4(CR4R5)m-арила, -О(CR4R5)m-гетероарила, -NR4(CR4R5)mгетероарила, -О(CR4R5)m-гетероциклила, -NR4(CR4R5)m-гетероциклила и -S-(С 1-С 2-алкила), замещенного 1-5 атомами фтора, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил является незамещенным или замещенным, как описано выше; -NR33R44, C(O)NR33R44 или OR33, где R33 выбирают из водорода, CF3, CHF2, CH2F, С 2-С 10-алкила, С 2-С 10-алкенила, С 2-С 10-алкинила, С 3-С 10 циклоалкила, С 3-С 10-циклоалкилалкила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклил является незамещенным или замещенным, и R44 выбирают из водорода, CF3, CHF2, CH2F и С 2-С 6-алкила. В этом случае, в предпочтительных воплощениях, R1, R2, R12, R13 и R14 имеют значения, как указанные выше, и R33 предпочтительно выбирают из водорода, CF3, CHF2, CH2F, C2-C4-алкила и С 2-С 10-алкенила, aR15 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород, С 1-С 4-алкил, С 1-С 4-алкенил,С 4-С 6-циклоалкилалкил, более предпочтительно С 1-С 4-алкил или С 1-С 4-алкенил, еще более предпочтительно С 1-С 4-алкил. Алкил или алкенил, далее, может быть замещен 1-5, предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 заместителями, выбираемыми из OR3 или NR'R", где R3 выбирают из водорода, С 1-С 4-алкила или C1-C4-алкенила, С 4-С 6-циклоалкилалкила, более предпочтительно водорода, метила или этила, и где R' и R" независимо означают водород или C1-C4-алкил, более предпочтительно водород, метил или этил, еще более предпочтительно и R', и R" означают метил. Еще более предпочтительно R15 может быть замещен 1 или 2 группами ОН, O-C1-C4-алкил или NR'R". Наиболее предпочтительно R15 означает С 3-С 4-алкил или C1-C4-алкенил, необязательно замещенный одним заместителем ОН, О-Ме, NH2, N(метил)2 или N(этил)2.R16 имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает водород или C1-C4-алкил, более предпочтительно водород. Альтернативно, R16 и R15 вместе могут образовывать 4-10-, предпочтительно 5-6-членный цикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, атомом кислорода, причем вышеуказанный цикл необязательно замещен 1 или 2 группами алкиламино, амино, гидрокси или О-алкила.j имеет вышеуказанное значение, предпочтительно означает 2. Как указано выше, любое из предпочтительных значений каждого варианта можно комбинировать с предпочтительным значением других вариантов. Комбинации, которые указаны в формуле изобретения, являются особенно предпочтительными. Как указано выше и в последующем, используемые термины, независимо, имеют указанные ниже значения: Термин арил означает ароматический моно- или полициклический остаток, предпочтительно с 620 атомами углерода, который предпочтительно выбирают из фенила, бифенила, нафтила, тетрагидронафтила, флуоренила, инденила или фенантренила, более предпочтительно из фенила или нафтила. Термин гетероарил означает ароматический остаток, имеющий 6-20 атомов углерода, по меньшей мере с одним циклом, содержащим гетероатом, выбираемый из О, N и/или S, или гетероарил означает ароматический цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбираемый из О, N и/или S, и 1-6 атомов углерода. Предпочтительно, гетероарил содержит 1-4, более предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из О и/или N, и его предпочтительно выбирают из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, триазолила, пиразинила, тетразолила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила,оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, триазинила, изоиндолила, птеридинила, пуринила, оксадиазолила, тиадиазолила, фуразанила, бензофуразанила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензооксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила. Спиро-остатки также входят в объем данного определения. Предпочтительный гетероарил включает пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, изоксазолил,оксазолил, изотиазолил, оксадиазолил. Гетероарильные группы необязательно являются моно-, ди- или тризамещенными, например, галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеналкилом, арилом,гетероарилом и гидрокси. Термин гетероциклил означает насыщенный или ненасыщенный цикл, содержащий по меньшей-7 013212 мере один гетероатом, выбираемый из О, N и/или S, и 1-6 атомов углерода. Предпочтительно гетероциклил содержит 1-4, более предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из О и/или N, и его предпочтительно выбирают из пирролидинила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, тетрагидротиенила,тетрагидропиранила, дигидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанила, пиперазинила, гомопиперазинила, азетидинила, оксетанила, тиетанила, гомопиперидинила, оксепанила, тиепанила, оксазепинила, диазепинила, тиазепинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 2 пирролинила, 3-пирролинила, индолинила, 2 Н-пиранила, 4 Н-пиранила, диоксанила, 1,3-диоксоланила,пиразолинила, дитианила, дитиоланила, дигидротиенила, дигидрофуранила, пиразолидинилимидазолинила, имидазолидинила, азетидин-2-он-1-ила, пирролидин-2-он-1-ила, пиперид-2-он-1-ила, азепан-2-он 1-ила, 3-азабицикло[3,1,0]гексанила, 3-азабицикло[4,1,0]гептанила, азабицикло[2,2,2]гексанила, 3 Ниндолила и хинолизинила. Спиро-остатки также входят в объем данного определения. Термин карбоциклил означает моноциклическую или полициклическую систему из 3-20 атомов углерода, которая может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Термин алкил означает насыщенный углеводородный остаток, а именно, с линейной цепью или разветвленный алкил с 1-10, предпочтительно 1-8 атомами углерода, более предпочтительно 1-4 атомами углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, гексил или гептил. Термин циклоалкил означает алкильный цикл, имеющий 3-10, предпочтительно 3-8 атомов углерода, более предпочтительно 3-6 атомов углерода, такой как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Термин алкенил означает ненасыщенный углеводородный остаток с одной или более двойными связями, предпочтительно с одной двойной связью, а именно с линейной цепью, или разветвленный алкенил, имеющий 1-10, предпочтительно 2-8 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атома углерода,как, например, винил, аллил, металлил, бутен-2-ил, бутен-3-ил, пентен-2-ил, пентен-3-ил, пентен-4-ил, 3 метилбут-3-енил, 2-метилбут-3-енил, 1-метилбут-3-енил, гексенил или гептенил. Термин алкинил означает ненасыщенный углеводородный остаток с одной или более тройными связями, предпочтительно с одной тройной связью, а именно, с линейной цепью, или разветвленный алкинил, имеющий 1-10, предпочтительно 2-8 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атома углерода,как, например, этинил, пропинил, бутин-2-ил, бутин-3-ил, пентин-2-ил, пентин-3-ил, пентин-4-ил, 2 метилбут-3-инил, 1-метилбут-3-инил, гексинил или гептинил. Термин галоген означает атом галогена, предпочтительно выбираемый из F, Cl, Br и I, предпочтительно F, Cl и Br. В определениях циклоалкилалкила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклилалкила подразумевают, что циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил связаны посредством алкиленового остатка. Этот алкиленовый остаток может быть группой с линейной или разветвленной цепью. Вышеуказанный алкиленовый остаток предпочтительно имеет 1-6 атомов углерода. Примеры этого остатка включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-пентилен, н-гексилен, изопропилен, втор-бутилен, третбутилен, 1,1-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,1-диметилбутилен, 1,2 диметилбутилен, 1,3-диметилбутилен, 2,2-диметилбутилен, 2,3-диметилбутилен, 3,3-диметилбутилен, 1 этилбутилен,2-этилбутилен,3-этилбутилен,1-н-пропилпропилен,2-н-пропилпропилен,1 изопропилпропилен, 2-изопропилпропилен, 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, 3-метилпентилен и 4 метилпентилен. Более предпочтительно вышеуказанный алкиленовый остаток имеет 1-3 атома углерода,как, например, метилен, этилен, н-пропилен и изопропилен. Наиболее предпочтительным является метилен. Термин карбокси относится к группе -С(О)OR, где R включает водород или С 1-С 6-алкил. Термин ацил относится к группе -C(O)R, где R включает С 1-С 6-алкил, арил, гетероарил,С 3-С 8-циклоалкил, С 3-С 8-гетероциклоалкил, C1-С 6-алкиларил или C1-C6-алкилгетероарил. Термин ацилокси относится к группе -OC(O)R, где R включает С 1-С 6-алкил, арил, гетероарил, C1-С 6-алкиларил или C1-С 6-алкилгетероарил. Термин арилацил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2 ацетилфенил и т.п. Термин гетероарилацил относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель,включая 2-ацетилпиридил и т.п. Термин алкокси относится к группе -O-R, где R включают C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2 С 6-алкинил, С 3-С 8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-С 6-алкиларил илиC1-С 6-алкилгетероарил, С 2-С 6-алкениларил, С 2-С 6-алкенилгетероарил, С 2-С 6-алкиниларил, С 2 С 6-алкинилгетероарил, C1-С 6-алкилциклоалкил, C1-C6-алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные алкоксильные группы включают, в качестве примера, метокси, этокси, фенокси и т.п. Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)OR, где R включает C1-С 6-алкил или арил или гетероарил или C1-C6-алкиларил или C1-С 6-алкилгетероарил. Термин алкоксикарбониламино относится к группе -NR'C(O)OR, где R включает C1-С 6-алкил или арил или гетероарил или C1-С 6-алкиларил или C1-С 6-алкилгетероарил и R' включает водо-8 013212 род или C1-С 6-алкил. Термин аминокарбонил относится к группе -C(O)NRR', где каждый R и R' независимо включают водород или C1-С 6-алкил или арил или гетероарил или C1-С 6-алкиларил или C1-C6 алкилгетероарил. Термин ациламино относится к группе -NR(CO)R', где каждый R и R' независимо означают водород или C1-С 6-алкил или арил или гетероарил или С 1-С 6-алкиларил или C1-C6 алкилгетероарил. Термин сульфонилокси относится к группе -OSO2-R, где R выбирают из водорода, C1-С 6 алкила, C1-C6-алкила, замещенного атомами галогена, как, например, группа -OSO2-CF3, С 2-С 6 алкенила, С 2-С 6-алкинила, С 3-С 8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1 С 6-алкиларила или С 1-С 6-алкилгетероарила, С 2-С 6-алкениларила, С 2-С 6-алкенилгетероарила, С 2 С 6-алкиниларила, С 2-С 6-алкинилгетероарила, С 2-С 6-алкилциклоалкила, C1-C6-алкилгетероциклоалкила. Термин сульфонил относится к группе -SO2-R, где R выбирают из водорода, арила, гетероарила, C1-С 6-алкила, C1-С 6-алкила, замещенного атомами галогена, как, например, группа -SO2-CF3,С 2-С 6-алкенила, С 2-С 6-алкинила, С 3-С 8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила,C1-С 6-алкиларила илиC1-С 6-алкилгетероарила,С 2-С 6-алкениларила,С 2-С 6 алкенилгетероарила, С 2-С 6-алкиниларила, С 2-С 5-алкинилгетероарила, C1-С 6-алкилциклоалкила,C1-С 6-алкилгетероциклоалкила. Термин сульфинил относится к группе -S(O)-R, где R выбирают из водорода, C1-С 6-алкила,C1-С 6-алкила, замещенного атомами галогена, как, например, группа -SO-CF3, С 2-С 6-алкенила, С 2 С 6-алкинила, С 3-С 8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, C1-С 6-алкиларила илиC1-С 6-алкилгетероарила,С 2-С 6-алкениларила,С 2-С 6-алкенилгетероарила,С 2-С 6 алкиниларила,С 2-С 6-алкинилгетероарила,C1-С 6-алкилциклоалкила,C1-C6-алкилгетероциклоалкила. Термин сульфанил относится к группе -S-R, где R означает водород, C1-С 6-алкил, C1-С 6 алкил, необязательно замещенный атомами галогена, как, например, группа -S-CF3, С 2-С 6-алкенил,С 2-С 6-алкинил, С 3-С 8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, C1-С 6-алкиларил или С 1-С 6-алкилгетероарил, С 2-С 6-алкениларил, С 2-С 6-алкенилгетероарил, С 2-С 6-алкиниларил,С 2-С 6-алкинилгетероарил, С 1-С 6-алкилциклоалкил, C1-С 6-алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п. Термин сульфониламино относится к группе -NRSO2-R', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-С 6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил, С 3-С 8-циклоалкил, гетероциклоалкил,арил, гетероарил, C1-С 6-алкиларил или C1-С 6-алкилгетероарил, С 2-С 6-алкениларил, С 2-С 6 алкенилгетероарил, С 2-С 6-алкиниларил, С 2-С 6-алкинилгетероарил, C1-С 6-алкилциклоалкил, C1 С 6-алкилгетероциклоалкил. Термин аминосульфонил относится к группе -SO2-NRR', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-C6-алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил, С 3-С 8-циклоалкил, гетероциклоалкил,арил, гетероарил, C1-C6-алкиларил или С 1-С 6-алкилгетероарил, С 2-С 6-алкениларил, С 2-С 6 алкенилгетероарил, С 2-С 6-алкиниларил, С 2-С 6-алкинилгетероарил, С 1-С 6-алкилциклоалкил, C1C6-алкилгетероциклоалкил. Термин амино относится к группе -NRR', где каждый R, R' независимо означает водород, C1-С 6 алкил, С 2-С 6-алкенил, С 2-С 6-алкинил, С 3-С 8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил,гетероарил, C1-С 6-алкиларил или С 1-С 6-алкилгетероарил, С 2-С 6-алкениларил, С 2-С 6 алкенилгетероарил, С 2-С 6-алкиниларил, С 2-С 6-алкинилгетероарил, C1-C6-алкилциклоалкил, C1 С 6-алкилгетероциклоалкил, и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать 3-8-членный гетероциклоалкил. Термины замещенный или незамещенный: за исключением иначе указанного при определении индивидуального заместителя, вышеуказанные группы, как алкил, алкенил, алкинил, алкокси,арил и гетероарил и т.д., необязательно могут быть независимо замещены 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из C1-С 6-алкила, C1-С 6-алкиларила, С 1-С 6-алкилгетероарила, С 2 С 6-алкенила, С 2-С 6-алкинила, первичных, вторичных или третичных аминогрупп или четвертичных аммониевых групп, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино,алкоксикарбонила, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, нитро, сульфанила, сульфокси, сульфонила, сульфонамида, алкокси, тиоалкокси, тригалогенметила и т.п. В рамках настоящего изобретения подразумевают, что вышеуказанный термин замещение включает также случаи, где соседние заместители подвергаются реакции замыкания цикла, в частности, когда вовлекаются вицинальные функциональные заместители, таким образом образуя, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, но также ацетали, тиоацетали, аминали, образуемые путем замыкания цикла, например, при попытке получения защитной группы. Соединения в соответствии с формулой (I) включают, в частности, таковые из группы, состоящей из следующего.-9 013212 Предпочтительные воплощения соединений согласно настоящему изобретению показаны на схеме 1. Схема 1 Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в форме пролекарства. Термин пролекарство означает производное, которое превращается в соединение согласно настоящему изобретению путем реакции с ферментом, желудочной кислотой или т.п. в физиологических условиях в живом организме, например, путем реакций окисления, восстановления, гидролиза или т.п., каждая из которых осуществляется ферментативно. Примерами пролекарств являются соединения, где аминогруппа в соединении согласно настоящему изобретению ацилирована, алкилирована или фосфорилирована с образованием, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или где гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат, как, например, ацетилокси,пальмитоилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или где карбоксильная группа этерифицирована или амидирована. Эти соединения можно получать из соединений согласно настоящему изобретению в соответствии с хорошо известными способами. Другими примерами пролекарств являются соединения, где карбоксилат в соединении согласно настоящему изобретению, например, превращен в алкил-, арил-, холин-, амино, ацилоксиметиловый сложный эфир, линоленоиловый сложный эфир. Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению также входят в объем настоящего изобретения. Там, где может встречаться таутомерия, как, например, кетоенольная таутомерия, соединений согласно настоящему изобретению или их пролекарств, отдельные формы, как, например, кетоформа и енольная форма, заявляются отдельно или вместе, в виде смесей в любом соотношении. То же самое касается стереоизомеров, как, например, энантиомеров, цис/транс-изомеров, конформеров и т.п. Если желательно, изомеры могут быть разделены методами, хорошо известными в уровне техники,например, путем жидкостной хроматографии. То же самое является приемлемым для энантиомеров при использовании, например, хиральных неподвижных фаз. Кроме того, энантиомеры могут быть разделены путем превращения их в диастереомеры, т.е. путем связывания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, последующего разделения полученных диастереомеров и отщепления вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения согласно настоящему изобретению можно получать стереоселективным синтезом, используя оптически чистые исходные вещества. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, получаемым с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случае соединений согласно настоящему изобретению, содержащих одну или более кислотных или основных групп, данное изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат кислотные группы, могут быть представлены с этими группами и могут быть использованы со- 10013212 гласно данному изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов или в виде аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия,соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими, как,например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут быть представлены и могут быть использованы согласно данному изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами. Примеры пригодных кислот включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту,малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные квалифицированному специалисту в данной области. Если соединения согласно настоящему изобретению одновременно содержат кислотные и основные группы в молекуле, данное изобретение также включает, в дополнение к указанным солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли можно получать обычными способами, которые известны квалифицированному специалисту в данной области, например, путем введения их во взаимодействие с органической или неорганической кислотой или органическим или неорганическим основанием в растворителе или диспергирующем агенте, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также включает все соли соединений согласно настоящему изобретению, которые, вследствие низкой физиологической совместимости, не являются непосредственно пригодными для использования в фармацевтике, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение согласно настоящему изобретению или его пролекарство либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Термин фармацевтическая композиция означает один или более активных ингредиентов и один или более инертных ингредиентов, которые составляют носитель, а также любой продукт, который приводит, прямо или косвенно, к комбинации, комплексообразованию или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или к другим типам реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любую композицию, получаемую путем смешения соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или более других соединений в качестве активных ингредиентов, как одно или более дополнительных соединений согласно настоящему изобретению, или пролекарство или другие ингибиторы MEK. Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмологическое), легочного (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, хотя наиболее пригодный путь,в любом данном случае, зависит от природы и тяжести излечиваемых состояний и природы активного ингредиента. Они могут быть подходящим образом представлены в стандартной лекарственной форме и получены любым из способов, хорошо известных в данной области фармации. В одном воплощении вышеуказанные соединения и фармацевтическая композиция предназначаются для лечения рака, такого как рак мозга, рак легкого, рак сквамозной клетки, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, ренальный рак, рак почки, рак яичника, рак простаты, рак ободочной кишки, рак пищевода, тестикулярный рак, рак гинекологической области и рак щитовидной железы. В другом воплощении вышеуказанная фармацевтическая композиция предназначается для лечения незлокачественного гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноза или простаты (например,доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН. Данное изобретение также относится к применению соединений согласно формуле (I) или формуле(II) для получения лекарственного средства в целях лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью MEK, а также заболеваний, модулируемых каскадом MEK, у млекопитающих, или нарушений, опосредуемых аберрантной пролиферацией, как, например, рак. Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцируемое диабетом ренальное заболевание) или боли у млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой- 11013212 соли, пролекарства или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для предотвращения имплантации бластоцитов в случае млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая включает терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении вышеуказанное соединение или фармацевтическая композиция предназначается для лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из неоплазматического ангиогенеза,хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, кишечного воспалительного заболевания, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии при недоношенности, связанной с возрастом дегенерации сетчатки, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Калоши и рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака ободочной кишки и эпидермоидного рака. Данное изобретение также относится к применению для лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, которое включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном воплощении вышеуказанное применение относится к лечению рака, такого как рак мозга, рак легкого, рак сквамозной клетки, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак головы, рак шеи, ренальный рак, рак почки, рак яичника, рак простаты, рак ободочной кишки, рак пищевода, тестикулярный рак, рак гинекологической области или рак щитовидной железы. В другом воплощении вышеуказанное применение относится к лечению незлокачественного гиперпролиферативного заболевания, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноза или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН. Данное изобретение также относится к применению для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, которое включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, вклинивающихся антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Данное изобретение также относится к применению для лечения панкреатита или заболевания почек или боли у млекопитающего, которое включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. Данное изобретение также относится к применению для предотвращения имплантации бластоцитов в случае млекопитающего, которое включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. Данное изобретение также относится к применению для лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, которое включает введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном воплощении вышеуказанный способ предназначается для лечения заболевания, выбираемого из группы, состоящей из неоплазматического ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кишечного воспалительного заболевания, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретинопатии при недоношенности, связанной с возрастом дегенерации сетчатки, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака простаты, рака ободочной кишки и эпидермоидного рака. Пациенты, которых можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению или фармацевтическими приемлемых солей, пролекарств и гидратов вышеуказанных соединений, в соответствии со способами согласно данному изобретению, включают, например, пациентов, у которых установлено наличие псориаза, рестеноза, атеросклероза, ВРН, рака легкого, рака костей,CMML, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы и шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичника, ректального рака, рака анальной области, рака желудка, рака ободочной кишки, рака молочной железы, тестикулярного рака, гинекологических опухолей (например, саркома матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, вагинальная карцинома или карцинома вульвы), болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы (например, рака щитовидной железы, рака околощитовидной железы или рака надпочечни- 12013212 ков), саркомы мягких тканей, рака уретры, рака пениса, рака простаты, хронической или острой лейкемии, солидных опухолей в подростковом периоде, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почек или рака мочеточника (например, карцинома клеток почечного эпителия, карцинома почечной лоханки) или неоплазм центральной нервной системы (например, первичная лимфома центральной нервной системы, опухоли спинного мозга, глиомы стволовой части мозга или аденомы гипофиза). Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая включает необходимое количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в комбинации с необходимым количеством химиотерапевтического средства, причем эти количества данного соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства вместе являются эффективными для ингибирования аномального клеточного роста. В настоящее время известно множество химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтическое средство выбирают из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, вклинивающихся антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла,ингибиторов ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Данное изобретение, далее, относится к способу ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего или лечения гиперпролиферативного нарушения, причем способ включает введение млекопитающему необходимого количества соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией, причем эти количества данного соединения, соли, сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией являются эффективными в отношении ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. Способы применения лучевой терапии известны в уровне техники, и эти способы могут быть использованы в комбинированной терапии, описываемой в данном описании. Введение соединения согласно данному изобретению в случае этой комбинированной терапии может быть установлено, как описывается в данном описании. Полагают, что соединения согласно настоящему изобретению могут придавать аномальным клеткам большую чувствительность к лечению путем облучения в целях уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Следовательно, данное изобретение, далее, относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего для обработки путем облучения, который включает введение млекопитающему необходимого количества соединения согласно настоящему изобретению,или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, причем данное количество является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения путем облучения. Количество соединения, соли или сольвата в случае этого способа может быть определено в соответствии со способом установления эффективных количеств таких соединений, описываемым в данном контексте. Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая включает необходимое количество соединения согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства, или его изотопно-меченного производного, и необходимое количество одного или более веществ, выбираемых из агентов против ангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов. При практическом применении соединения согласно настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента, могут быть объединены, при тщательном смешении, с фармацевтическим носителем, в соответствии со стандартными фармацевтическими способами смешения. Носитель может иметь большое разнообразие форм, в зависимости от лекарственной формы, желательной для введения, например,перорально или парентерально (включая внутривенное введение). При получении композиций для пероральной лекарственной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и т.п., в случае пероральных жидких готовых лекарственных форм, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители,гранулирующие агенты, смазочные вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае пероральных твердых готовых лекарственных форм, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, причем твердые пероральные готовые лекарственные формы предпочтительны по отношению к жидким готовым лекарственным формам. Вследствие их легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, на таблетки можно наносить покрытие с помощью стандартных водных или неводных технологий. Такие композиции и готовые лекарственные формы должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание активного соединения в этих композициях может, конечно, изменяться и может, подходящим образом, составлять от примерно 2% до примерно 60% массы композиции. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях является таковым, которое должно составлять эффективную дозу. Активные соединения также можно вводить интраназально, например, в виде капель или спрея.- 13013212 Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазочное вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, в дополнение к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жировое масло. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации физической формы стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком,сахаром или и тем и другим. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений можно получать подходящим образом в воде при смешении с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях с маслами. В обычных условиях хранения и использования эти готовые лекарственные формы содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Фармацевтические формы, пригодные для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий в момент употребления. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей в такой степени, чтобы ее можно было легко впрыскивать. Она должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворяющей или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Можно использовать любой пригодный путь введения для обеспечения млекопитающего, главным образом, человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно использовать пероральное, ректальное, местное, парентеральное, глазное, легочное, назальное и т.п. введение. Лекарственные формы включают таблетки, пилюли, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы,кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально. Эффективная доза активного ингредиента может изменяться в зависимости' от используемого конкретного соединения, способа введения, излечиваемого состояния и тяжести излечиваемого состояния. Такая доза может быть без труда установлена квалифицированным специалистом в данной области. При лечении или предупреждении рака, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения согласно настоящему изобретению, как правило, удовлетворительные результаты получают, когда соединения согласно настоящему изобретению вводят в суточной дозировке от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно в виде одной суточной дозы или в виде разделенных доз от двух до шести раз в сутки, или в виде формы с пролонгированным высвобождением. Для наиболее крупных млекопитающих суммарная суточная доза составляет от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 50 мг. В случае взрослого человека массой 70 кг суммарная суточная доза, как правило, должна составлять от примерно 7 мг до примерно 350 мг. Эту схему приема лекарственного средства можно регулировать для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Некоторые аббревиатуры, которые могут встречаться в данной заявке, являются следующими: Аббревиатуры Соединения согласно настоящему изобретению можно получать в соответствии с методиками нижеследующих схем и примеров, используя соответствующие вещества, и далее проиллюстрированы нижеследующими конкретными примерами. Кроме того, при использовании методик, приведенных в данном контексте, в сочетании с квалификацией специалистов в данной области, могут быть без труда получены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в данном описании. Соединения, проиллюстрированные в примерах, однако, не должны быть истолкованы как образующие только один вид, который рассматривается в качестве изобретения. Далее, в примерах приводятся подробности в отношении получения соединений согласно настоящему изобретению. Квалифицированному специалисту в данной области без труда должно быть понятно, что известные вариации условий и процессов последующих препаративных методик можно использовать для получения этих соединений. Соединения согласно настоящему изобретению обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых солей, как, например, таковые, указанные выше. Свободные аминные основания, соответствующие выделяемым солям, могут быть получены путем нейтрализации с помощью подходящего основания, такого как водный гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстракции выделившегося свободного аминного основания с помощью органического растворителя, с последующим выпариванием. Свободное аминное основание, выделенное таким способом, далее, можно превращать в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе,затем добавления подходящей кислоты и последующего выпаривания, осаждения или кристаллизации. Пояснение получения соединений согласно настоящему изобретению представлено на схемах 2 и 3. За исключением иначе указанного на схемах, переменные имеют те же значения, как указанные выше. Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации конкретных воплощений данного изобретения. Схема 2 Схема 2 иллюстрирует синтез соединений согласно настоящему изобретению. На стадии 1 анилин 1 взаимодействует с 3-фторизоникотиновой кислотой в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ,- 15013212 при добавлении основания, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, LiHMDS. На стадии 2 3 анилиноизоникотиновую кислоту 2 связывают с О-алкилгидроксаламином, используя подходящий связующий агент, включая, но не ограничиваясь этим, PyBOP; EDC или DCC, в подходящих органических растворителях, как, например, ДМФА, ТГФ или DCM, получая гидроксамат 3. Соединение 3 затем превращают в соответствующий пиридин-N-оксид 4, используя окисляющие реагенты, как, например,МСРВА или надуксусная кислота, в подходящем растворителе, как, например, ТГФ или DCM. Пригодные анилины и производные изоникотиновой кислоты коммерчески доступны и выпускаются фирмами Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Мюнхен, Германия, или Acros Organics, Бельгия, или FisherScientific GmbH, 58239 Schwerte, Германия, или могут быть легко получены способами, описанными вSons. Схема 3 иллюстрирует получение соединений согласно настоящему изобретению, где W означает гетероцикл. На стадии 1 производное 3-анилиноизоникотиновой кислоты 5 взаимодействует с пентафторфенилтрифторацетатом и основанием, например, пиридином, с получением активного сложного эфира 6, который, далее, превращают на стадии 2 в гидразид 7 путем введения его во взаимодействие с гидразином или гидразингидратом, в инертном растворителе, таком как DCM, ДМФА или ТГФ. При взаимодействии соединения 7 с CDI или любым подходящим эквивалентом карбоната в предпочтительном растворителе, таком как ДМФА или DCM, например, получают оксадиазолон 8, который образует Nзамещенный гидразинкарбоксамид 9 при обработке подходящим амином, в этаноле. Циклизации достигают путем добавления трифенилфосфина и основания, такого как триэтиламин или DIPEA, в инертном растворителе, как, например, CCl4, получая соединение 10. Соединения с другими заместителями в положении W можно получать путем дериватизации группы СООН подходящим образом, как известно квалифицированному специалисту в данной области и как описывается в руководстве Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles;Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2-е издание, Wiley-VCH, 2003. Введение альтернативных гетероциклических или гетероарильных групп показано, например, в WO-03/077855 и WO-01/05391. За исключением иначе указанного, все реакции в неводных средах осуществляют или в атмосфере аргона, или в атмосфере азота, в коммерчески доступных безводных растворителях. Соединения очищают колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель Merck 60 (230-400 меш), или препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку с Reprosil-Pur ODS3, 5 мкм, размером 20125 мм, с насосом Shiraadzu LC8A и диодно-матричным детектором SPD-10Avp UV/Vis. Спектры 1 Н-ЯМР регистрируют на приборе Varian VXR-S (300 МГц для 1 Н-ЯМР), используя d6-диметилсульфоксид или d4 метанол в качестве растворителя; химические сдвиги представляют в м.д. относительно тетраметилсилана. Анализ путем жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC/MS) осуществляют, используя колонки с Reprosil-Pur ODS3, 5 мкМ, размером 160 мм, при скорости потока 250 мкл/мин, проба 2,5 мкл; время удерживания указывается в минутах. Способы представляют собой (I) выполнения при использовании насоса LC10Advp (Shimadzu) с диодно-матричным детектором SPD-M10Avp UV/Vis иMS-детектором QP2010, при способе ионизации ECI+, с УФ-детектированием при 214, 254 и 275 нм, с градиентом 15-95% ацетонитрила (В) в воде (А) (0,1% муравьиной кислоты), 5 мин, линейный градиент;(II) то же самое, но линейный градиент 8 мин и 1-30% В; (III) то же самое, но линейный градиент 8 мин и 10-60% В; (IV) то же самое, но линейный градиент 8 мин и 15-99% В; (V) то же самое, но линейный градиент 5 мин и 10-90% В; (VI) то же самое, но линейный градиент 5 мин и 5-95% В. Примеры Примеры, представленные ниже, предназначены для иллюстрации отдельных воплощений согласно данному изобретению и подразумевают, что они не ограничивают каким-либо путем объем данного описания или данной формулы изобретения. Пример 1. 3-[(2,4-Дихлорфенил)амино]изоникотиновая кислота (2 а) 2,4-Дихлоранилин (162 мг, 1,00 ммоль) и 3-фторпиридин-4-карбоновую кислоту (141 мг,1,00 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6,0 мл) в атмосфере аргона и смесь охлаждают до температуры -78 С. Добавляют раствор LiHMDS (1,0 М раствор в ТГФ, 3,5 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 18 ч реакцию гасят путем добавления раствораHCl в диоксане (4,0 М, 2,0 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и градиент 0-10% метанола в DCM в качестве элюента, получая 204 мг (721 мкмоль; выход 72%) чистого желательного продукта. 4-Бром-2-метиланилин (186 мг, 1,00 ммоль) и 3-фторпиридин-4-карбоновую кислоту (141 мг,1,00 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6,0 мл) в атмосфере аргона и смесь охлаждают до температуры -78 С. Добавляют раствор LiHMDS (1,0 М раствор в ТГФ, 3,5 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 24 ч реакцию гасят путем добавления раствораHCl в диоксане (4,0 М, 2,0 мл). Летучие вещества удаляют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и градиент 0-10% метанола в DCM в качестве элюента, получая 215 мг (701 мкмоль; выход 70%) чистого желательного продукта. 4-Йод-2-метиланилин (233 мг, 1,00 ммоль) и 3-фторпиридин-4-карбоновую кислоту (141 мг,1,00 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (6,0 мл) в атмосфере аргона и смесь охлаждают до температуры -78 С. Добавляют раствор LiHMDS (1,0 М раствор в ТГФ, 3,5 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Спустя 36 ч реакцию гасят путем добавления твердогоNH4Cl. После фильтрации летучие вещества удаляют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и градиент 0-10% метанола в DCM в качестве элюента, получая 208 мг (588 мкмоль; выход 59%) чистого желательного продукта. 3-[(4-Бром-2-метилфенил)амино]изоникотиновую кислоту (2b) (320 мг, 1,04 ммоль) растворяют в 15 мл безводного ДМФА, затем добавляют DIPEA (2,08 ммоль, 373 мкл), ВуВОР (1,25 ммоль, 651 мг) и О-этилгидроксиламингидрохлорид (2,08 ммоль, 203 мг). Смесь перемешивают в течение 2 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и градиент 0-5% метанола в DCM в качестве элюента, получая 280 мг (800 мкмоль; выход 77%) чистого желательного продукта. 3-[(4-Йод-2-метилфенил)амино]изоникотиновую кислоту (2 с) (60 мг, 0,17 ммоль) растворяют в 6 мл безводного ДМФА, затем добавляют DIPEA (0,20 ммоль, 37 мкл), ВуВОР (0,20 ммоль, 107 г) и О-этилгидроксиламингидрохлорид (0,34 ммоль, 34 мг). Смесь перемешивают в течение 4 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 36 мг (91 мкмоль; выход 53%) чистого желательного продукта. 3-[(4-Бром-2-метилфенил)амино]-N-этоксиизоникотинамид (3b) (80,0 мг, 0,228 ммоль) растворяют в 4 мл безводного DCM и добавляют 3-хлорнадбензойную кислоту (чистота 73%, 60 мг) при температуре окружающей среды. Спустя 2 ч растворитель удаляют в вакууме и сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и градиент 0-10% метанола в DCM в качестве элюента, получая 37 мг (101 мкмоль; выход 44%) чистого желательного продукта. Общая методика 1 начинается с введения во взаимодействие различных 3-галогенированных изоникотиновых кислот с замещенными анилинами в присутствии основания. Получаемые кислоты далее дериватизируют путем введения во взаимодействие с 1,1-карбонилдиимидазолом в ДМСО, а затем путем добавления желательного нуклеофила. Промежуточный продукт 1. 3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]изоникотиновая кислота (R=фтор). Смесь 2-фтор-4-йоданилина (20,0 г, 84,38 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) охлаждают до температуры -67 С (баня: сухой лед/IPA), в атмосфере азота, до медленного добавления 1,0 М раствора литийбис-(триметилсилил)амида (255 мл, 255 ммоль) через капельную воронку со скоростью, при которой поддерживается внутренняя температура ниже -59 С (2 ч). После окончания добавления желто-зеленую суспензию перемешивают в течение 30 мин и затем обрабатывают 2-фторизоникотиновой кислотой(8,0 г, 56,69 ммоль). Баню не отставляют, но ее содержимое оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Спустя 4 дня суспензию темного цвета выливают в двухфазную смесь 2,0 н. водного раствора гидроксида натрия (1000 мл) и этилацетата (150 мл). Водный слой отделяют и органические слои снова экстрагируют основанием (1000 мл). Значение рН двух водных слоев доводят до 2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Осаждается желтое твердое вещество, которое отфильтровывают. Полученный в результате осадок желтого цвета промывают водой (2 раза по 400 мл) и сушат в высоком вакууме при температуре 40 С (17-19 г).LC/MS [5,2 мин; 359 (М+1)]. Промежуточный продукт 2. 3-[(2-Хлор-4-йодфенил)амино]изоникотиновая кислота (R=хлор). Синтезируют как промежуточный продукт 1 путем взаимодействия 15,7 ммоль 2-хлор-4 йоданилина с 23,55 ммоль 2-фторизоникотиновой кислоты.LC/MS [5,9 мин; 376 (М+1)]. Промежуточный продукт 3. 3-[(2-Метил-4-йодфенил)амино]изоникотиновая кислота (R=метил). Синтезируют как промежуточный продукт 1 путем взаимодействия 4,7 ммоль 2-метил-4 йоданилина с 7,0 ммоль 2-фторизоникотиновой кислоты (см. подробную методику в примере 3).LC/MS [5,3 мин; 355 (М+1)]. Синтез ингибиторов MEK. Общая методика дериватизации карбоновых кислот, в частности 3-фениламиноизоникотиновых кислот. Карбоновую кислоту (см. промежуточные продукты 1-3) (0,2-8 ммоль) и CDI (1,1 карбонилдиимидазол) (1,3 экв.) в безводном ДМСО (10-20 объемов) перемешивают при комнатной температуре (13-18 ч). Раствор темно-желтого цвета затем обрабатывают замещенным амином, замещенным гидразином или O-замещенным гидроксиламином (1-2 экв.). Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 4-18 ч и полученный в результате раствор темно-желтого цвета выливают в этилацетат, промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют. Способ синтеза производных 3-фениламино-1-оксиизоникотиновой кислоты. Общая методика 2. 1-Оксипроизводные синтезируют подобным образом. На первой стадии этого синтеза осуществляют N-окисление 3-фторизоникотиновой кислоты. Следующие стадии выполняют, как ранее описано в общей методике 1. Подробности методики для этого синтеза являются следующими. 1-Оксид 3-фторизоникотиновой кислоты К раствору 3-фторизоникотиновой кислоты (5,0 г, 35,33 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавляют пероксид водорода (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70-80 С в течение ночи. Растворитель удаляют, получая 5,5 г 1-оксида 3-фторизоникотиновой кислоты с количественным выходом. 3-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-оксиизоникотиновая кислота Литий-1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ид (62 мл, 62,0 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-4 йоданилина (7,24 г, 30,55 ммоль) в ТГФ при температуре -78 С. Смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре -78 С, после чего добавляют еще 1,2 экв. литий-1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ида(31 мл, 31,0 ммоль), затем 1-оксид 3-фторизоникотиновой кислоты (4,0 г, 25,46 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и добавляют воду (50 мл). Значение рН водного слоя доводят до 3 и слой промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 20 мл). Продукт осаждается в виде твердого вещества желтого цвета. Его отфильтровывают и высушивают, получая 3,50 г (выход 36%) 3-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-оксиизоникотиновой кислоты.LC/MS [7,32 мин; 375 (М+1)]. Способ синтеза производных 2-бром-3-фениламиноизоникотиновой кислоты. Общая методика 3. Производные 2-бром-3-фениламиноизоникотиновой кислоты синтезируют подобным образом. Типичная методика такого синтеза аналогична нижеследующей. 2-Бром-5-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотиновая кислота Литий-1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан-2-ид (11,9 мл, 1,00 М, 11,82 ммоль) добавляют к раствору 2 фтор-4-йоданилина (1,40 г, 5,91 ммоль) при температуре -78 С. Раствор, окрашенный в бледно-зеленый цвет, перемешивают в течение 1 ч при температуре -78 С. Затем добавляют литий-1,1,1,3,3,3 гексаметилдисилазан-2-ид (5,45 мл, 1,00 М, 5,45 ммоль) с последующим добавлением 2-бром-5 фторизоникотиновой кислоты (1,00 г, 4,55 ммоль) в ТГФ (5 мл). Гомогенную смесь, окрашенную в темный цвет, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Сырой продукт разбавляют EtOAc (300 мл). Затем его промывают разбавленным раствором HCl (20 мл), водой (20 мл), сушат и очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster II, используя картридж массой 100 г,с получением 1,18 г (выход 59%) 2-бром-5-(2-фтор-4-йодфениламино)изоникотиновой кислоты.N,N-диметилформамиде (1,50 мл) добавляют 1,1'-карбонил-бис-(1 Н-имидазол) (60 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, получая гомогенный раствор. Добавляют ацетат аммония (65 мг, 0,83 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду (10 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают горячим метанолом, получая 2-бром-5-(2-фтор 4-йодфениламино)изоникотинамид в виде твердого вещества желтого цвета (85 мг, выход 58%).LC/MS [9,59 мин; 436, 438]. Способ синтеза производных 2-алкил-3-фениламиноизоникотиновой кислоты. Общая методика 4. Типичная методика синтеза производных 2-алкил-3-фениламиноизоникотиновой кислоты: Метил-2-бром-5-фторизоникотинат К раствору 2-бром-5-фторизоникотиновой кислоты (1,5 г, 6,82 ммоль) в метаноле (75 мл) по каплям добавляют тионилдихлорид (2,5 мл, 34,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи.- 20013212 Растворитель удаляют в высоком вакууме. Оставшееся твердое вещество перегоняют при температуре 90 С в вакууме, получая 1,3 г (выход 81%) чистого метил-2-бром-5-фторизоникотината. Метил-5-фтор-2-метилизоникотинат К раствору метил-2-бром-5-фторизоникотината (1,0 г, 4,27 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (495,0 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют триметилалюминий (5,13 мл, 1,00 М раствор в гептане, 5,13 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и реакционную смесь контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (TLC) (10% EtOAc - гексан). Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc(75 мл) и добавляют несколько капель насыщенного раствора хлорида аммония. Смесь отфильтровывают через небольшой слой силикагеля с последующим удалением растворителя. Сырой продукт повторно растворяют в 5 н. водном растворе NaOH и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster II, получая 250 мг 5-фтор 2-метилизоникотиновой кислоты. 5-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-2-метилизоникотиновая кислотаLC/MS [5,5 мин; 473 (М+1)]. Способ синтеза производных 2-арил-3-фениламиноизоникотиновой кислоты. Общая методика 5. Типичная методика синтеза производных 2-алкил-3-фениламиноизоникотиновой кислоты. 5-Фтор-2-фенилпиридин К раствору 2-бром-5-фторпиридина (10,0 г, 56,82 ммоль, Aldrich) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют комплекс тетракис(трифенилфосфин)палладий и перемешивают в течение 10 мин. Затем по каплям добавляют фенилмагнийбромид (68,2 мл, 1,00 М раствор в ТГФ, 68,19 ммоль) при температуре 0 С. Смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (600 мл) и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией, элюируя с помощью 2% EtOAcгексан, с получением 6,8 г (выход 69%) 5-фтор-2-фенилпиридина. 5-Фтор-2-фенилизоникотиновая кислота К раствору 5-фтор-2-фенилпиридина (760,0 мг, 4,39 ммоль) в тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляют н-бутиллитий (2,11 мл, 2,50 М раствор в ТГФ, 5,27 ммоль) при температуре -45 С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -45 С, затем выливают в ТГФ, содержащий сухой лед. Перемешива- 21013212 ют в течение 1 ч, затем добавляют МеОН (2 мл). Раствор концентрируют и очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster II, получая 560 мг (выход 58%) 5-фтор-2-фенилизоникотиновой кислоты. 5-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]-2-фенилизоникотиновая кислота Литий-бис-(триметилсилил)амид (2,8 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 2,76 ммоль) добавляют к суспензии 5-фтор-2-фенилизоникотиновой кислоты (500 мг, 2,30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -78 С. Окрашенную в темный цвет суспензию перемешивают в течение 30 мин. В другой колбе 2-фтор-4 йоданилин (709,30 мг, 2,99 ммоль, 1,30 экв.) растворяют в ТГФ (15 мл) и охлаждают до температуры-78 С. К этому раствору добавляют литий-бис-(триметилсилил)амид (5 мл, 1,00 М раствор, 5,06 ммоль,2,20 экв.) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционная смесь становится очень вязкой. К этой реакционной смеси посредством шприца добавляют гомогенный раствор смеси кислота-LiHMDS. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Разбавляют EtOAc (300 мл), промывают разбавленным раствором HCl (20 мл), водой (20 мл) и затем сушат и концентрируют. Очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster, используя картридж массой 100 г, с получением 565 мг 5-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-2-фенилизоникотиновой кислоты.N-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метокси-3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]изоникотинамида (синтез описывается ниже) (3,0 г, 6,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (20 мл) и светло-желтый раствор перемешивают при комнатной температуре. После перемешивания в течение 8 ч содержимое концентрируют с получением желтого масла, которое растворяют в этилацетате (100 мл) и выливают в воду (150 мл). Значение рН двухфазной смеси доводят до 6-7 с помощью 2,0 н. водного раствора гидроксида натрия и слои разделяют. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют с получением желтого масла и выдерживают в высоком вакууме при температуре 40 С. Полученная в результате твердая пена желтого цвета имеет массу 2,39 гN-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]окси-3-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]изоникотинамидгидрохлорид. Диол из предыдущего примера (2,09 г, 4,67 ммоль) суспендируют в воде (20 мл) и обрабатывают 1,0 н. водным раствором HCl (4,7 мл). После завершения растворения раствор помещают в устройство для лиофилизации. Спустя 18 ч получают желтое твердое вещество массой 2,23 г (4,61 ммоль, выход 99%). Смесь промежуточного продукта 1, являющегося карбоновой кислотой (3,00 г, 8,38 ммоль), и CDI(1,70 г, 10,48 ммоль) суспендируют в безводном ДМСО (40 мл) и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Спустя это время, раствор темно-желтого цвета обрабатывают амином (2,05 г, 13,93 ммоль) и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выливают в насыщенный солевой раствор (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Органические- 22013212 слои промывают насыщенным солевым раствором (2 раза по 250 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением твердого вещества (3,06 г, выход 75%). К суспензии 3-фторизоникотиновой кислоты (2,00 г, 14,17 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре -78 С добавляют литий-бис-(триметилсилил)амид (14,3 мл, 17,01 ммоль). Окрашенную в темный цвет суспензию перемешивают в течение 15 мин. В другой колбе к раствору 2-хлор-4 йоданилина (4,7 г, 18,43 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют литий-бис-(триметилсилил)амид (24,9 мл,29,77 ммоль) при температуре -78 С в атмосфере азота. Полученный раствор, окрашенный в зеленый цвет, перемешивают в течение 15 мин. К этому окрашенному в зеленый цвет раствору добавляют раствор смеси кислоты с литийорганическим соединением. Охлаждающую баню отставляют, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь отфильтровывают и сырое вещество разбавляют EtOAc (400 мл). Затем его промывают разбавленной HCl (25 мл), водой(25 мл) и сушат. Во время выпаривания растворителя выделяется 3-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]изоникотиновая кислота в виде твердого вещества желтого цвета (1,3 г, выход 24%). Пример 7b. 3-[(2-Хлор-4-йодфенил)амино]-N-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метоксиизоникотинамид 3-[(2-Хлор-4-йодфенил)амино]изоникотиновую кислоту, полученную путем предыдущей реакции(120,00 мг, 0,32 ммоль), суспендируют в дихлорметане (5 мл). Добавляют пиридин (50,68 мг, 0,64 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (82,81 мг, 0,64 ммоль) (DIEA способствует получению гомогенного раствора). К этой смеси добавляют оксалилхлорид (121,99 мг, 0,96 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток высушивают в вакууме. Сырой хлорангидрид кислоты растворяют в DCM (5 мл) и добавляют DIEA (83 мг, 0,64 ммоль), затем О-[(4R)-2,2-диметил 1,3-диоксолан-4-ил]метилгидроксиламин (142 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster II, получая 125 мг 3-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-N-[(4R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метоксиизоникотинамида с выходом 77%. Пример 8. 3-[(2-Хлор-4-йодфенил)амино]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]оксиизоникотинамид(100,00 мг, 0,198 ммоль), полученный путем описанной выше реакции, растворяют в уксусной кислоте(1 мл) и нагревают при температуре 90 С в течение 2 ч. Реакционную смесь контролируют с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции уксусную кислоту удаляют и сырое вещество очищают колоночной хроматографией на приборе Flashmaster II, получая 40 мг (выход 43%) 3-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-N[(2R)-2,3-дигидроксипропил]оксиизоникотинамида. 3-[(2-Метил-4-йодфенил)амино]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]оксиизоникотинамид синтезируют как 3-[(2-хлор-4-йодфенил)амино]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]оксиизоникотинамид, используя промежуточный продукт 3 вместо промежуточного продукта 2.(0,095 г, 0,586 ммоль) в безводном ДМСО (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Светло-желтый раствор затем обрабатывают безводным метанолом (0,5 мл) и 1,8 диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (0,090 г, 0,591 ммоль) и содержимое нагревают до температуры 50 С. Спустя 2 дня, раствор темно-желтого цвета выливают в смесь воды и этилацетата. Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат и концентрируют с получением желтого твердого вещества (0,207 г, выход 100%).LC/MS [8,29 мин; 374 (М+1)]. 3-[(2-Хлор-4-йодфенил)амино]изоникотинамидгидрохлорид. Амид из предыдущего примера (4,5 ммоль) суспендируют в воде (10 мл) и обрабатывают 1,0 н. водным раствором HCl (9 мл). Содержимое перемешивают в течение 15 мин, охлаждают до температуры 3 С и отфильтровывают. Твердое вещество желто-зеленого цвета высушивают в высоком вакууме при температуре 40 С.LC/MS [7,27 мин; 358 (М+1)]. 3-[(2-Фтор-4-йодфенил)амино]изоникотинамидгидрохлорид. Амид из предыдущего примера (4 ммоль) суспендируют в воде (12 мл) и обрабатывают 1,0 н. водным раствором HCl (8 мл). Содержимое перемешивают в течение 15 мин, охлаждают до температуры 3 С и отфильтровывают. Твердое вещество желто-зеленого цвета высушивают в высоком вакууме при температуре 40 С.