Применение производных метиленамида при лечении сердечно-сосудистых нарушений

011811 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных метиленамида формулы (I) для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как коронарная окклюзия и сердечная недостаточность, прежде всего для профилактики и/или лечения эндотелиальной дисфункции при сердечной недостаточности. Соединения по настоящему изобретению используют прежде всего при лечении повышенного сужения периферических сосудов при хронической сердечной недостаточности. Предпосылки создания изобретения Несмотря на значительные достижения, которые были достигнуты в области кардиологии и кардиохирургии за последние несколько десятилетий, сердечная недостаточность все еще является причиной высокой заболеваемости и смертности. Приблизительно 5 млн американцев страдают от сердечной недостаточности, причем заболеваемость составляет приблизительно 10 человек на 1000 человек в популяции среди людей старше 65 лет(см. статью Jessup и др., N. Engl. J. Med., 348 (20), 2007-2018 (2003. За последнее десятилетие интенсивность госпитализации пациентов с диагнозом сердечная недостаточность увеличилась на 159% (см. цитированную выше статью Jessup и др. (2003. Некоторые причины такого прогрессирующего возрастания заболеваемости заключаются в увеличении продолжительности жизни популяции, в более эффективном лечении сердечных заболеваний, таких как острый инфаркт миокарда, и не сердечных заболеваний, таких как рак. Термин сердечная недостаточность означает совокупность признаков и симптомов, вызванных механической несостоятельностью сердца. Эволюционная и прогрессирующая природа таких признаков и симптомов позволяет выделить 4 степени сердечной недостаточности (с 1 по 4) от высокого риска развития сердечной недостаточности до прогрессирующей структурной аномальности функции сердца и до последней стадии (см. статью Hunt и др., J. Am. Coll. Cardiol., 38, 2101-13 (2001. В большинстве случаев сердечную недостаточность определяют по неспособности сердца перекачивать кровь и обеспечивать достаточное кровоснабжение периферических органов. Сердечная недостаточность влияет не только на миокард, а также вызывает ряд последствий на периферический кровоток. Более подробно, сердечная недостаточность связана с повышенным сопротивлением периферических сосудов, а затем с сужением периферических сосудов. Такое сужение сосудов является неоднородным и в большинстве случаев влияет на не жизненно важные участки организма, такие как кожа, кишечник и скелетные мышцы, поддерживая тем самым кровоснабжение жизненно важных участков организма,таких как мозг или сердце, за счет уменьшения минутного объема сердца. Однако такой исходно адаптивный механизм в течение длительного периода времени может привести к увеличению постнагрузки желудочков сердца (устойчивость к сокращению желудочков сердца) и к возрастанию работы сердца, и тем самым привести к сократительной дисфункции и вносит вклад к переходу от компенсированной сердечной недостаточности к декомпенсированной сердечной недостаточности. Долговременное ухудшение или потеря активности сердечной мышцы приводит к развитию хронической сердечной недостаточности(CHF). Эндотелий представляет собой монослой клеток, расположенных на границе между кровью и стенкой сосуда. Эндотелий играет важную роль в контроле тонуса сосудов человека и в регуляции функции тромбоцитов и лейкоцитов за счет высвобождения из эндотелия оксида азота (NO). Дисфункцию эндотелия обычно оценивают по сниженному уровню NO в эндотелии в ответ на кровоток, и такая дисфункция приводит к повышенному периферийному сужению сосудов и, следовательно,к повышенному сопротивлению периферических сосудов. По данным лабораторных и клинических исследований установлено, что дисфункция наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях в ранней стадии, включая долгосрочную сердечную недостаточность.NO является местным фактором, играющим основную роль при контроле сосудистого тонуса, местного кровотока и кровяного давления. NO непрерывно высвобождается из клеток эндотелия при активации синтазы эндотелиального NO (eNOS). Кровоток является основным физиологическим стимулом для непрерывного высвобождения NO,что приводит к зависимому от кровотока расширению сосудов или к опосредованному потоком крови расширению сосудов (FMD). Опосредованное кровотоком расширение сосудов возникает вследствие опосредованной потоком активации eNOS. Конститутивное образование NO противоположно влиянию вазоконстриктора, например, на симпатическую систему, или пептидов сужения сосудов, ангиотенсина II или эндотелина, и данное явление в большинстве случаев считают связанным с существованием значительного непрерывного тонуса расширения сосудов при циркуляции крови. Физиологическая роль NO не ограничивается расширением сосудов. Действительно, образующийся в эндотелии NO является также потенциальным ингибитором агрегации и адгезии тромбоцитов при повышенном содержании цГМФ в тромбоцитах (Radomski и др., Br. J. Pharmacol., 92, 639-646 (1987. При образовании в физиологических концентрациях NO также оказывает значительный противовоспалительный эффект и прежде всего ингибирует адгезию лейкоцитов на клетках эндотелия. Пониженное образование NO в эндотелии вызывает повышенное сужение периферических сосудов и повышенную агрегацию тромбоцитов, что приводит к соответствующему повышению риска возникно-1 011811 вения спазма сосудов и тромбоза, соответственно. Более того, с учетом ингибирующего действия NO на активацию и адгезию лейкоцитов, дисфункцию эндотелия считают одним из факторов, инициирующих местную воспалительную ответную реакцию в сосудах, которая приводит к развитию атеросклероза(Ross, Nature, 362, 801-809 (1993. Современные данные нескольких клинических испытаний свидетельствуют о роли дисфункции эндотелия, снижения образования NO или мутаций или дефицита генов eNOS в развитии сердечнососудистых заболеваний. Гипотеза наличия взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и развитием атеросклероза подтверждается несколькими эпидемиологическими исследованиями, в которых установлено, что дисфункция эндотелия в начальной стадии является предшественником развития атеросклероза и заболевания коронарной артерии (Suwaidi и др., Circulation, 101, 948-954 (2000), Schachinger и др., Circulation, 101, 18991906 (2000), Perticone и др., Circulation, 104, 191-196 (2001. Результаты современных клинических исследований, свидетельствующие о том, что мутации в генеeNOS, снижающие период полураспада NOS в организме пациента, связаны со снижением выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью (McNamara и др., Circulation, 107, 1598-1602 (2003, что согласуется с результатами, полученными при испытаниях на мышах с дефицитом eNOS (ScherrerCrosbie и др., Circulation, 104, 1286-1291 (2001. Производные замещенного метиленамида формулы (I) были разработаны в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы (РТР), прежде всего ингибиторов протеинтирозинфосфатазы IB (PTPIB), для лечения нарушений метаболизма, вызванных резистентностью к инсулину или гипергликемией(WO 03/064376). Протеинтирозинфосфатазы (РТР) играют важную роль в регуляции фосфорилирования белков и являются аналогами киназ. РТР модулируют взаимодействие инсулина с его рецептором и пострецепторный сигнальный путь при катализе дефосфорилирования клеточных субстратов инсулинрецепторной киназы. Ингибиторы РТР-1 В используют при лечении диабета (Moller и др., Current Opinion in Drug DiscoveryDevelopment, 3(5), 527-540 (2000. Для лечения сердечной недостаточности предложен ряд лекарственных препаратов, таких как блокаторы, диуретики, блокаторы рецепторов ангиотензина, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) (Chin и др., Current Opinion in Investigational drugs, 2(7), 923-928 (2001. Однако многофакторная и прогрессирующая природа сердечной недостаточности обеспечивают широкую возможность для терапевтического вмешательства и необходимость в разработке новых способов лечения сердечной недостаточности, прежде всего хронической сердечной недостаточности. Результаты клинических испытаний, перечисленных выше, позволяют предположить, что повышенная резистентность периферических сосудов возникает частично вследствие влияния вазодилататора и, прежде всего, вследствие постоянного индуцированного кровотоком высвобождения оксида азота(NO). Следовательно, нарушение образования NO в периферических сосудах может вносить вклад в развитие острой сердечной недостаточности, и, таким образом, фармацевтическое вмешательство, позволяющее восстановить образование NO при сердечной недостаточности, может оказывать благоприятное действие при лечении данного заболевания. Краткое изложение сущности настоящего изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных замещенного метиленамида формулы (I) для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как окклюзия коронарных сосудов и сердечная недостаточность, прежде всего для лечения дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности. Соединения по настоящему изобретению используют прежде всего для лечения повышенного сужения периферических сосудов при хронической сердечной недостаточности. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения Ниже приведены определения различных химических групп, которые входят в состав соединений по настоящему изобретению и которые используются в данном контексте и в пунктах формулы изобретения, если специально не указано более широкое определение. Термин РТР означает протеинтирозинфосфатазы и включает, например, РТР 1 В, ТС-РТР, РТР-,DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, РТР-, РТР-, VHR, hVH5, LMW-РТР, PTEN. Термин C1-C12 алкил или C1-C15 алкил означает одновалентные алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 или от 1 до 15 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-октил, н-нонил,н-додецил, тридецил, пентадецил, н-пентил и т.п., с прямой или разветвленной цепью.-2 011811 Термин арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и включающую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Примеры предпочтительных арильных групп включают фенил, нафтил,фенантренил и т.п. Термин C1-C12 алкиларил означает C1-C12 алкильную группу, содержащую арильный заместитель,включающий бензил, фенетил и т.п. Термин гетероарил означает моноциклическую гетероароматическую или бициклическую или трициклическую конденсированную гетероароматическую группу. Предпочтительные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенные пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3 оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3 триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил,бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил,5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил. Термин C1-C12 алкилгетероарил означает C1-C12 алкильные группы, содержащие гетероарильный заместитель, включающий 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1 Н-индол-3-ил)этил и т.п. Термин алкенил означает алкенильные группы, предпочтительно содержащие от 2 до 6 атомов углерода и включающие по крайней мере 1 или 2 алкенильных ненасыщенных связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2) и т.п. Термин алкинил включает алкинильные группы, содержащие от 2 до 18 атомов углерода и включающие по крайней мере 1 или 2 алкинильные ненасыщенные связи, например, этинил (-СCH), пропаргил (-CH2CCH) или - CCH-(С 2-С 16)алкил. Термин ацил означает группу -C(O)R, где R включает C1-C12 алкил, арил, гетероарил, C1C12 алкиларил или C1-C12 алкилгетероарил. Термин ацилокси означает группу -OC(O)R, где R включает C1-С 12 алкил, арил, гетероарил,C1-C12 алкиларил или C1-C12 алкилгетероарил. Термин алкокси означает группу -O-R, где R включает C1-C12 алкил, или арил, или гетероарил, или C1-C12 алкиларил, или C1-С 12 алкилгетероарил. Предпочтительные примеры алкоксигрупп включают, например, метокси, этокси, фенокси и т.п. Термин алкоксикарбонил означает группу -C(O)OR, где R включает C1-С 12 алкил, или арил,или гетероарил, или C1-C12 алкиларил, или C1-C12 алкилгетероарил. Термин аминокарбонил означает группу -C(O)NRR', где каждый R и R' независимо означает водород, или C1-C12 алкил, или арил, или гетероарил, или C1-C12 алкиларил, или C1-C12 алкилгетероарил. Термин ациламино означает группу -NR(CO)R', где каждый R и R' независимо означает водород,или C1-C12 алкил, или арил, или гетероарил, или C1-C12 алкиларил, или C1-C12 алкилгетероарил. Термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода. Термин замещенный или незамещенный: если в определении конкретного заместителя не указано иное, то указанные выше группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил и т.п.,являются необязательно замещенными 1-5 заместителями, которые выбирают из группы, включающейC1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, C1-C6 алкиларил,C1-C6 алкилгетероарил, C1-С 6 алкилциклоалкил, C1-C6 алкилгетероциклоалкил, амино, аммоний, ацил, ацилокси, ациламино, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидо, арил, карбамат, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкокси, сульфанил, галоген, карбокси,тригалогенметил, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п. В другом варианте замещение включает случаи, когда соседние заместители образуют кольцо, а именно когда в кольцо включены соседние функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образующиеся, например, при циклизации при введении защитной группы. Термин сульфонил означает группу -SO2-R, где R выбирают из группы, включающей водород,арил, гетероарил, C1-C12 алкил, C1-С 12 алкил, замещенный атомом галогена, например, группа-SO2-CF3, C1-С 12 алкиларил или C1-C12 алкилгетероарил. Термин сульфокси означает группу -S(O)-R, где R выбирают из группы, включающей водород,C1-C12 алкил, C1-C12 алкил, замещенный атомом галогена, например, группа-SO-CF3, арил, гетероарил С 1-С 12 алкиларил или C1-C12 алкилгетероарил. Термин тиоалкокси означает группу -S-R, где R выбирают из группы, включающей C1C12 алкил, или арил, или гетероарил, или C1-С 12 алкиларил, или C1-C12 алкилгетероарил. Примеры предпочтительных тиоалкоксигрупп включают тиометокси, тиоэтокси и т.п.-3 011811 Термин резистентная артерия означает артерию с достаточно малым диаметром (300 мкм), при этом сосуд проявляет значительную местную устойчивость к кровотоку и его регуляции. Резистентные артерии обеспечивают основную периферическую резистентность сосудов к кровотоку, и, следовательно, играют важную роль в контроле и регуляции кровяного давления, а также кровотока через системы основных органов. Термин сердечная недостаточность включает различные стадии развития и прогрессирования заболевания, как, например, описано в статье Jessup и др., 2003, упомянутой выше. Данный термин включает, например, структурные аномалии сердца, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность. Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы означает соли или комплексы указанных ниже соединений формулы (I). Примеры таких солей включают, без ограничения перечисленным, основно-аддитивные соли, образующиеся при взаимодействии соединений формулы (I) с органическими и неорганическими основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты катионов металлов, таких как металлы, которые выбирают из группы, включающей щелочные металлы (натрий,калий или литий), щелочно-земельные металлы (например, кальций или магний), или с органическими первичными, вторичными или третичными алкиламинами. В объем настоящего изобретения, без ограничения перечисленным, включены соли аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, морфолин, N-Me-D-глюкамин, N,N'-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамин,трометамин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилморфолин, прокаин, пиперидин, пиперазин и т.п. В объем настоящего изобретения включены также кислотно-аддитивные соли, образующиеся при взаимодействии с неорганическими кислотами (например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.п.), а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Термин фармацевтически активное производное означает любое соединение, которое после введения субъекту проявляет активность прямым или опосредованным способом, как описано в данном контексте. Термин опосредованный способ означает также действие пролекарства, которое превращается в активную форму лекарственного соединения в присутствии эндогенных ферментов или в процессе метаболизма. Такое пролекарство включает активное лекарственное соединение и химическую маскирующую группу. Термин энантиомерный избыток (ее) означает продукты асимметрического синтеза, т.е. синтеза из нерацемических исходных материалов и/или реагентов, или синтеза, включающего по крайней мере одну энантиоселективную стадию, в ходе которой получают избыточное количество одного энантиомера, т.е. величина ее составляет по крайней мере приблизительно 52%. В отсутствие асимметрического синтеза получают, например, соответствующие сложные эфиры замещенных метиленамидов формулы(I) в виде рацемических продуктов, которые проявляют ингибирующую активность в отношении РТР. Указанная формула соединений включает также их таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические формы, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают основно-аддитивные соли, которые получают при взаимодействии соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как N-метил-Dглюкамин, трометанин, карбонаты, бикарбонаты или гидроксиды натрия, калия или кальция. Производные метиленамида по настоящему изобретению представлены формулой (I) Формула (I) включает также геометрические изомеры, оптически активные формы, включая энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, а также фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые активные производные указанных выше соединений. Заместители R1, R2a, R2b и Cy в формуле (I) имеют следующие значения: R выбирают из группы,включающей замещенный или незамещенный (C1-С 15)алкил, замещенный или незамещенный (C1C12)алкил, замещенный или незамещенный (C1-С 6)алкил, замещенный или незамещенный (С 2 С 12)алкенил, замещенный или незамещенный (С 2-С 12)алкинил, замещенный или незамещенный арил,замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный (C1-C12)алкиларил или замещенный или незамещенный (C1-C12)алкилгетероарил, замещенный или незамещенный (С 2-С 12)алкениларил или -гетероарил,замещенный или незамещенный (С 2-С 12)алкиниларил или -гетероарил,R2a и R2b, каждый независимо, выбирают из группы, включающей Н или замещенный или незаме-4 011811 щенный (С 1-С 12)алкил, предпочтительно R2a и R2b каждый означает Н,Cy выбирают из D и E,D выбирают из группы, включающей замещенный тиенил и замещенный фенил, причем заместители выбирают из группы, включающей фенил, оксадиазол и 1 или 2 остатка выбирают из группы, включающей -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' и -CO-NR3R3', где R3, R3' независимо выбирают из группы, включающей Н, замещенный или незамещенный (C1-C15)алкил, замещенный или незамещенный (C2-C12)алкенил, замещенный или незамещенный (С 2-С 12)алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный) циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный (C1-C12)алкиларил или-гетероарил, замещенный или незамещенный (C2-C12)алкениларил или -гетероарил, замещенный или незамещенный (C2-C12)алкиларил или -гетероарил,E выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил и гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил и гетероциклоалкил замещены необязательно замещенным (C2-C18)алкинилом. Примеры групп арил или гетероарил включают фенил, нафтил, фенантренил, пирролил, фурил,тиенил, имидазолил, пиридил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3 триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, бензо(1,2,5)оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5 оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензопиримидинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиримидил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил,ксантенил, бензохинолил, оксоланил, пиролидинил, пиразолидинил, 2H-бензо[d]1,3-диоксоленил, инданил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил или изоксазолидинил. В предпочтительных вариантах R2a и R2b означают H. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает A, где A выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный) гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный (3-8-членный) циклоалкил, прежде всего замещенный или незамещенный фенил. В еще одном предпочтительном варианте R1 означает остаток формулы -CH2-A или -CH2-CH2-A,где А выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный (3-8-членный) гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный (3-8-членный) циклоалкил. Прежде всего A означает фенил, пиридинил, бензо-1,3-диоксоленил, бифенил, нафтил, хиноксалинил, тиазолил, тиенил, фуранил или пиперидинил, не обязательно замещенные 1 или 2 остатками, которые выбирают из группы, включающей циано, галоген, NO2, (C1-С 6)алкокси, арилокси или гетероарилокси, (C1-С 6)тиоалкокси, (C1-C12)алкил, необязательно галогенированный (С 1-С 12)алкил, (С 2-С 12)алкенил,(С 2-C12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил, (C1-C12)алкиларил или -гетероарил, (C2-C12)алкениларил или -гетероарил, (C2-C12)алкиниларил или -гетероарил, -COR3,-COOR3, -CO-NR3R3', -NHCOR3, где R3 означает (С 1-С 12)алкил или (С 2-C12)алкенил, -SOR3, -SO2R3,-SO2NR3R3', где R3, R3', каждый независимо, выбирают из группы, включающей Н, прямой или разветвленный (C1-C12)алкил, (C2-C12)алкенил, (C2-C12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил. В одном варианте Cy означает D. В другом варианте R3' означает Н, a R3 выбирают из группы, включающей дифенилэтил, додецил,октил, 4-пентилбензил, 4-феноксифенетил, этилтиофен-2-ил, пентадецил, тридецил, гексилоксифенил,(2-этил)гексил. В еще одном варианте Cy означает E, где E выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил,нафтил и бензофуранил, причем фенил, пиридинил, нафтил и бензофуранил замещены группой B-R4, гдеB означает этинил, a R4 означает замещенный или незамещенный (C6-C16)алкил, замещенный или незамещенный (3-8-членный) циклоалкил, замещенный или незамещенный (C1-C12)алкил (3-8-членный) циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный (C1C12)алкилфенил. Более предпочтительно, E означает фенил, замещенный группой B-R4, где B означает этинил, a R4 означает замещенный или незамещенный (C6-C16)алкил. В другом варианте R2a и R2b каждый означает Н, R1 означает -CH2-A или -CH2-CH2-A, где A означает фенил или тиенил, необязательно замещенный группами циано, галоген, метокси, гидрокси, фенокси,-NO2, трифторметил, и Cy означает D, где D выбирают из группы, включающей тиенил, фенил и бифенил, причем тиенил, фенил и бифенил замещены группами -SO2R3, -CO-NR3R3', где R3' означает H, a R3 означает (C7-C12)алкил, предпочтительно (С 8-С 12)алкил и более предпочтительно додецил. В еще одном варианте R2a и R2b, каждый независимо, означают Н, R1 означает -CH2-A или -CH2-5 011811CH2-A, где A означает фенил или тиенил, необязательно замещенный группами циано, галоген, метокси,гидрокси, фенокси, -NO2, трифторметил, и Cy означает D, где D выбирают из группы, включающей тиенил, фенил и бифенил, причем тиенил, фенил и бифенил замещены группами -SO2R3, -CO-NR3R3', где R3' означает H, a R3 означает (С 7-С 15)алкил, предпочтительно (C8-C15)алкил и более предпочтительно додецил. В другом варианте R2a и R2b каждый означает Н, R1 выбирают из группы, включающей фенил, бензил, фенетил, 1-метилбензил, которые замещены группами (С 1-С 6)алкил или циклоалкил, Cy означает D,где D выбирают из группы, включающей фенил и бифенил, причем фенил и бифенил замещены группой,которую выбирают из -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, и оксадиазол, замещенный группой R3, где R3 означает(С 7-С 15)алкил, предпочтительно (C8-С 15)алкил и более предпочтительно додецил. Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I') где R1 выбирают из группы, включающей фенил, бензил, фенетил, 1-метилбензил, который замещен группой (С 1-C6)алкил или циклоалкил,Cy означает D, где D выбирают из группы, включающей фенил и бифенил, причем фенил и бифенил замещены группой, которую выбирают из -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, и оксадиазол, замещенный группой R3, где R3 означает (С 7-С 15)алкил, предпочтительно (C8-C15)алкил и более предпочтительно додецил. Соединения по настоящему изобретению включают прежде всего соединения из группы, включающей(4-додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил[2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино(оксо)уксусную кислоту,2-(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту,([2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(додецилокси)-1-нафтил]метиламино)(оксо)уксусную кислоту,[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил 1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламино)(оксо)уксусную кислоту,[4-(5-циклогексилпент-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,3-[(4-гексилфенил)этинил]бензил[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(4-этил-3-гидроксиокт-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(2-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат L-лизина,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат трометамина (т.е. (2-амино-2 гидроксиметил)-1,3-пропандиола),(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат L-аргинина,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат натрия. Соединения формулы (I) можно использовать для профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как окклюзия коронарных сосудов и сердечная недостаточность. Соединения формулы (I) можно использовать прежде всего для профилактики и/или лечения хронической сердечной недостаточности. Соединения по настоящему изобретению используют прежде всего для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, которые выбирают из группы,включающей дисфункцию эндотелия, нарушение образования NO в эндотелии и повышенное сужение периферических сосудов при сердечной недостаточности. В другом варианте предлагается применение соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В предпочтительном варианте предлагается применение соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения сердечной недостаточности,прежде всего хронической сердечной недостаточности. В еще одном варианте предлагается применение соединения формулы (I) для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и/или лечения дисфункции эндотелия, нарушения образования NO в эндотелии и повышенного сужения периферических сосудов при сердечной недостаточности, прежде всего при хронической сердечной недостаточности. В другом варианте предлагается способ профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как окклюзия коронарных сосудов, сердечная недостаточность, включая хроническую сердечную недостаточность, причем способ включает введение соединения формулы (I) пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Производные метиленамида по настоящему изоберетению получают из доступных исходных материалов с использованием общих способов и методик, как описано в заявке WO 03/064376. Соединения по настоящему изобретению в смеси со стандартными адъювантом, носителем, разбавителем или экципиентом используют в виде фармацевтических композиций и стандартных лекарственных форм, в твердой форме, такой как таблетки или капсулы, или жидкой форме, такой как растворы,суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные указанными составами для перорального введения или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и лекарственные формы на их основе включают ингредиенты в стандартных пропорциях, в присутствии или отсутствии дополнительных активных соединений или составных частей, причем такая лекарственная форма может включать любое пригодное эффективное количество активного ингредиента, которое соответствует предполагаемой суточной дозе. Производные метиленамида по настоящему изобретению в большинстве случаев вводят в виде фармацевтических композиций. Такие композиции получают по стандартным фармацевтическим методикам и включают по крайней мере одно активное соединение. В основном соединения по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Реальное количество вводимого соединения в большинстве случаев определяется лечащим врачом в зависимости от обстоятельств, которые включают тип заболевания, способ введения, природувводимого соединения, возраст больного, массу и ответную реакцию конкретного пациента, тяжесть заболевания и т.п. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят несколькими способами, включающими пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный способы введения. Композиции для перорального введения получают в виде жидких растворов или суспензий либо порошков. Однако в большинстве случаев для повышения точности введения композиции используют в виде стандартных лекарственных форм. Термин стандартная лекарственная форма означает физически дискретную лекарственную форму, пригодную для однократного введения- 16011811 человеку и млекопитающему, причем каждая форма содержит предварительно определенное количество активного материала, обеспечивающее требуемый терапевтический эффект, в комбинации с пригодным фармацевтическим эксципиентом. В случае твердых композиций стандартная лекарственная форма включает заполненные ампулы и шприцы с жидкими композициями или гранулами, таблетки, капсулы или т.п. В таких композициях производные замещенного метиленамида по настоящему изобретению обычно включены в качестве минорного компонента (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 40 мас.%), при этом остальное количество включает различные наполнители или носители, а также вспомогательные вещества, упрощающие процесс переработки в требуемую лекарственную форму. Жидкие формы, пригодные для перорального введения, включают пригодные водные или неводные носители, включающие буферные вещества, суспендирующие и диспергирующие агенты, красители,ароматизаторы и т.п. Твердые формы включают, например, любые следующие ингредиенты или соединения аналогичной природы: связующий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин, эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал, замасливатель, такой как стеарат магния, глидант, такой как коллоидный диоксид кремния, подсластитель, такой как сахароза или сахарин, или ароматизатор,такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Композиции для инъекций прежде всего включают стерильный солевой раствор для инъекций или буферный фосфатно-солевой раствор или другие носители для инъекций, известные в данной области техники. Как было упомянуто выше, производные замещенного метиленамида формулы (I) в составе таких композиций включены в качестве минорного компонента, в большинстве случаев в интервале от 0,05 до 10 мас.%, при этом остальная часть включает носитель для инъекций и т.п. Указанные выше компоненты для перорального введения или композиций для инъекций описаны только в качестве примеров. Другие материалы, методики переработки и т.п. описаны в разделе 8 книгиRemington's Pharmaceutical Sciences, 17 е изд., Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, (1985),включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Соединения по настоящему изобретению вводят также с использованием лекарственных форм с замедленным высвобождением или системы доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание материалов для замедленного высвобождения также представлено в книге Remington'sPharmaceutical Sciences. Получение фармацевтических составов на основе производных метиленамида по настоящему изобретению описано в заявке WO 03/064376. Представленные ниже примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. Краткое описание фигур На фиг. 1 показана опосредованная кровотоком ответная реакция расширения брыжеечных артерий(% расширения) в зависимости от внутрисосудистого кровотока (мкл/мин) у мышей после предварительного сужения, индуцированного фенилэфрином. Опосредованная кровотоком ответная реакция расширения у нормальных мышей (незакрашенные кружки) приведена для сравнения с опосредованной кровотоком ответной реакции расширения брыжеечных артерий у нормальных мышей, которым вводили ингибитор синтеза NO (левый график, черные кружки) или у мышей, страдающих хронической сердечной недостаточностью (CHF), индуцированной, как описано в примере 1 (правый график, черные кружки). На фиг. 2 показана опосредованная кровотоком ответная реакция расширения брыжеечных артерий(% расширения) в зависимости от внутрисосудистого кровотока (мкл/мин) после предварительного сужения, индуцированного фенилэфрином у мышей, страдающих хронической сердечной недостаточностью (CHF). Опосредованная кровотоком ответная реакция расширения у страдающих CHF и нелеченных мышей (левый и правый графики, незакрашенные кружки) приведена для сравнения с опосредованной кровотоком ответной реакции расширения брыжеечных артерий у страдающих CHF мышей после введения 10-5 М соединения (1) по настоящему изобретению (левый график, черные кружки) и 10-6 М соединения (1) по настоящему изобретению (правый график, черные кружки), как описано в примере 1. В приведенных ниже примерах использовали следующие сокращения: мин (минута), мкм (микрометр), мкл (микролитр), М (молярная концентрация), АСЕ (ангиотензин-конвертирующий фермент),CHF (хроническая сердечная недостаточность), FMD (опосредованная кровотоком ответная реакция расширения), NO (оксид азота), РТР (протеинтирозинфосфатаза). Примеры Биологические испытания. С целью оценки активности соединений формулы (I) в отношении восстановления опосредованного кровотоком расширения сосудов при хронической сердечной недостаточности соединения формулы (I) испытывали по следующей методике. Опосредованное кровотоком высвобождение NO в малых периферических артериях (т.е. в артериях, которые вызывают повышение сопротивления сосудов при сердечной недостаточности) оценивали в эксперименте in vitro с использованием перфузионных артерий под давлением, таких как малые (диаметр- 17011811 менее 300 мкм) брызжеечные артерии или участки из нижней четверти артерии. Пример 1. Модель окклюзии коронарной артерии. Хроническую сердечную недостаточность вызывали у мышей C57BL6 (n=12) путем коронарного лигирования по методике, разработанной на модели крыс, как описано в работе Varin и др., Circulation,99, 2951-2957 (1999). С использованием данной модели установлено, что при хронической сердечной недостаточности подавляется опосредованное кровотоком и NO расширение малых периферических артерий в отношении фиксированной опосредованной NO ответной реакции на ацетилхолин. Мышей анестезировали, подключали к аппарату искусственной вентиляции легких и проводили торактомию (иссечение плевральной полости). Главную левую коронарную артерию лигировали в области ее ответвления. После лигирования наблюдалось развитие инфаркта приблизительно в 40% ткани левого желудочка. Постинфарктная смертность мышей данной модели составляла приблизительно 40-50%. Развитие сердечной недостаточности оценивали эхокардиографией грудного отдела в закрытом состоянии через 7 суток и 2 месяца после лигатуры коронарной артерии. Контрольную (нормальную) мышь подвергали аналогичной процедуре, за исключением лигирования артерии. В каждую группу включали по 6 мышей и для дальнейших испытаний использовали выживших после инфаркта миокарда мышей. Через 2 месяца мышей анастезировали и проводили лапаротомию (иссечение брюшной полости). Часть брызжеечной артерии (диаметр 250-359 мкм) осторожно извлекали с использованием хирургического микроскопа и разрезали на сегменты размером 1,5-2,0 мм, сегменты канюлировали с двух сторон и помещали в артериограф (Living Systems Instrumentation), затем давление повышали до 60 мм рт.ст. Опосредованное кровотоком расширение сосудов (FMD), т.е. изменение диаметра сосуда в ответ на постепенное повышение внутрисосудистого кровотока (0-200 мкл/мин) оценивали после предварительного сужения сосуда под действием фенилэфрина (инкубирование в течение 2 мин при 10-5 М) и после достижения постоянной величины сокращения, в исходных условиях (базовая линия) и после инкубирования в присутствии соединения по настоящему изобретению. 1) Дисфункция эндотелия у мышей с сердечной недостаточностью. В данной модели хронической сердечной недостаточности ответная реакция расширения сосудов в ответ на увеличение кровотока (опосредованное кровотоком расширение сосудов) практически отсутствует (расширение при потоке 200 мл/мин: контрольная мышь: 242% и мышь с CHF: 51%). Подавление ответной реакции расширения аналогично ответной реакции после введения ингибитора синтеза NO(NG-нитро-L-аргинин, 10-5 М) в здоровые артерии, как показано на фиг. 1. 2) Восстановление опосредованного кровотоком расширения сосудов. В артериях, в которых индуцирована хроническая сердечная недостаточность, опосредованное кровотоком расширение сосудов можно восстановить до исходного уровня при инкубации артерий in vitro(30 мин) в присутствии 4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусной кислоты (1) по настоящему изобретению, разбавленного перфузионным буферным раствором (буфер Кребса) от исходной концентрации 10-3 М до конечной концентрации 10 М и 10-6 М, как показано на фиг. 2 (левый и правый графики соответственно). Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения по настоящему изобретению в значительной степени восстанавливают функцию эндотелия у мышей с хронической сердечной недостаточностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение производного метиленамида формулы (I) а также его геометрических изомеров, оптически активных форм, включая энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, а также фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически активных производных указанных выше соединений, причемR1 выбирают из группы, включающей (С 1-C15)алкил, (С 2-С 12)алкенил, (С 2-С 12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил, (C1-С 12)алкиларил или (С 1-С 12)алкилгетероарил, (С 2-С 12)алкениларил или -гетероарил, (C2-С 12)алкиниларил или -гетероарил,R2a и R2b, каждый независимо, выбирают из группы, включающей Н или (C1-С 12)алкил,Cy выбирают из D и E,D выбирают из группы, включающей замещенный тиенил и замещенный фенил, причем заместители выбирают из группы, включающей фенил, оксадиазол и 1 или 2 остатка выбирают из группы, включающей -NH-CO-R3, -SO2-NR3R3' и -CO-NR3R3',E выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил и гетероциклоал- 18011811 кил, причем арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил и гетероциклоалкил замещены (С 2 С 18)алкинилом,R3, R3' независимо выбирают из группы, включающей Н, (C1-C15)алкил, (C2-С 12)алкенил, (С 2 С 12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил, (C1-C12)алкиларил или-гетероарил, (С 2-С 12)алкениларил или -гетероарил, (С 2-C12)алкиниларил или -гетероарил,где арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и включающую одно или несколько конденсированных колец, а гетероарил означает моноциклическую гетероароматическую или бициклическую либо трициклическую конденсированную гетероароматическую группу, содержащую атомы N, О, S в качестве гетероатомов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 2. Применение по п.1, в котором R2a и R2b каждый означает Н. 3. Применение по п.1 или 2, в котором Cy означает D. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором R3' означает Н, a R3 выбирают из группы, включающей дифенилэтил, додецил, октил, 4-пентилбензил, 4-феноксифенетил, этилтиофен-2 ил, пентадецил, тридецил, гексилоксифенил или (2-этил)гексил. 5. Применение по п.1, в котором Cy означает E. 6. Применение по п.5, в котором E означает фенил, пиридинил, нафтил или бензофуранил, причем фенил, пиридинил, нафтил и бензофуранил замещены группой B-R4, где В означает этинил, a R4 означает(С 6-C16)алкил, (3-8-членный) циклоалкил, (С 1-С 12)алкил(3-8-членный) циклоалкил, фенил или (C1 С 12)алкилфенил. 7. Применение по п.6, в котором E означает фенил, замещенный группой B-R4, где В означает этинил, a R4 означает (С 6-С 16)алкил. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 означает остаток формулы-CH2-А или -CH2-CH2-A, где А выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, (3-8-членный) гетероциклоалкил и (3-8-членный) циклоалкил. 9. Применение по любому из пп.1-7, в котором R1 означает А и А выбирают из группы, включающей арил, гетероарил, (3-8-членный) гетероциклоалкил и (3-8-членный) циклоалкил. 10. Применение по п.8 или 9, в котором А выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил,бензо-1,3-диоксоленил, бифенил, нафтил, хиноксалинил, тиазолил, тиенил, фуранил или пиперидинил,не обязательно замещенные 1 или 2 остатками, которые выбирают из группы, включающей циано, галоген, NO2, (C1-С 6)алкокси, арилокси или гетероарилокси, (C1-С 6)тиоалкокси, (C1-C12)алкил, (С 1-С 12)алкилХ, где X означает галоген, (C2-С 12)алкенил, (С 2-С 12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил, (C1-C12)алкиларил или -гетероарил, (С 2-С 12)алкениларил или -гетероарил, (С 2 С 12)алкиниларил или -гетероарил, -COR3, -COOR3, -СО-NR3R3', -NHCOR3, где R3 означает (С 1-С 12)алкил или (С 2-С 12)алкенил, -SOR3, -SO2R3, -SO2NR3R3', где R3, R3', каждый независимо, выбирают из группы,включающей Н, прямой или разветвленный (C1-C12)алкил, (С 2-С 12)алкенил, (C2-С 12)алкинил, арил, гетероарил, (3-8-членный) циклоалкил или гетероциклоалкил. 11. Применение по любому из пп.1-4 или 8-10, в котором R2a и R2b каждый означает Н, R1 означает-CH2-А, где А означает фенил или тиенил, необязательно замещенный группами циано, галоген, метокси,гидрокси, фенокси, -NO2, трифторметил, а Cy означает тиенил, фенил и бифенил, причем тиенил, фенил и бифенил замещены группами -SO2R3, -CO-NR3R3', где R3' означает Н, a R3 означает (С 7-С 12)алкил. 12. Применение по любому из пп.1-4 или 8-10, в котором R2a и R2b каждый означает Н, R1 означает-CH2-А, где А означает фенил или тиенил, необязательно замещенный группами циано, галоген, метокси,гидрокси, фенокси, -NO2, трифторметил, а Cy означает тиенил, фенил и бифенил, причем тиенил, фенил и бифенил замещены группами -SO2R3, -CO-NR3R3', где R3' означает Н, a R3 означает (С 7-С 15)алкил. 13. Применение по любому из пп.1-4 или 8-10, в котором производные метиленамида представлены формулой (I') где R1 выбирают из группы, включающей фенил, бензил, фенетил, 1-метилбензил, который замещен группой (С 1-С 6)алкил или циклоалкил, а Cy означает фенил и бифенил, причем фенил и бифенил замещены группой, которую выбирают из -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, или оксадиазол, замещенный группой R3,где R3 означает (С 7-С 15)алкил. 14. Применение по п.13, в котором R3 означает (C8-C15)алкил. 15. Применение по пп.13 и 14, в котором R3 означает додецил. 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором производное метиленамида выбирают из группы, включающейNметил-D-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцита),[(3-дец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[(3-додец-1-инил-1-бензофуран-5-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,оксо(3-[(4-пропилфенил)этинил]-1-бензофуран-5-илметил)[4-(трифторметил)бензил]аминоуксусную кислоту,[(4-додец-1-инилбензил)(4-фторбензил)амино](оксо)уксусную кислоту,[бис(4-окт-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту,[(6-додец-1-инилпиридин-3-ил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(3-додец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(2-фторфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(2-фторфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(3,4-дихлорфенил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил][4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,оксо 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,оксо 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил](5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)амино](оксо)уксусную кислоту,(1,1'-бифенил-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(1,1'-бифенил-3-илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную ки- 28011811 слоту,(1,1'-бифенил-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(1-бензотиен-3-илметил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(1-бензотиен-3-илметил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,киоксо[2-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную слоту,оксо[2-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,оксо[3-(трифторметил)бензил][4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,оксо[3-(трифторметил)бензил][3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил][3-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(2-метоксибензил)[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(2-метоксибензил)[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(2-метоксибензил)[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,оксо 4-[(трифторметил)сульфонил]бензил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,оксо 4-[(трифторметил)сульфонил]бензил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,([4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]4-[(трифторметил)сульфонил]бензиламино)(оксо)уксусную кислоту,1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,1,3-бензодиоксол-5-ил[3-(3-ундецил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,1,3-бензодиоксол-5-ил[4-(3-октил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[(4-додец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[(4-дец-1-инил-1-нафтил)метил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,оксо[4-(трифторметил)бензил][4-(4-ундецил-1,3-тиазол-2-ил)бензил]аминоуксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-додец-1-инилбензил)[2-(2-фторфенил)этил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил[2-(2-фторфенил)этил]амино(оксо)уксусную кислоту,[2-(2-фторфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-додец-1-инилбензил)[2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(додецилокси)-1-нафтил]метил[2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(октилокси)бензил][2-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[2-(3,4-дихлорфенил)этил]амино(оксо)уксусную кислоту,2-(3,4-дихлорфенил)этил](4-додец-1-инилбензил)амино](оксо)уксусную кислоту,([2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(додецилокси)-1-нафтил]метиламино)(оксо)уксусную кислоту,[2-(3,4-дихлорфенил)этил][4-(октилокси)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-[(4-гексилфенил)этинил]бензил 1-метил-1-[4-(трифторметил)фенил]этиламино)(оксо)уксусную кислоту,[4-(5-циклогексилпент-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,3-[(4-гексилфенил)этинил]бензил[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,[4-(4-этил-3-гидроксиокт-1-инил)бензил][4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(2-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)уксусную кислоту,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат L-лизина,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат трометамина (т.е. (2-амино-2 гидроксиметил)-1,3-пропандиола),(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат L-аргинина,(4-дец-1-инилбензил)[4-(трифторметил)бензил]амино(оксо)ацетат натрия. 17. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является сердечная недостаточность. 18. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является хроническая сердечная недостаточность. 19. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является дисфункция эндотелия.