Фармацевтическая композиция индапамида с замедленным высвобождением

011810 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции индапамида с замедленным высвобождением, которая может быть представлена в форме таблетки, получаемой способом прямого прессования. Предшествующий уровень техники Препараты с замедленным высвобождением позволяют применять режим сниженного дозирования лекарств, в особенности вводимых пациенту перорально. Преимущества режима сниженного дозирования для пациента заключаются в большем удобстве, большей гарантии комплаентности, уменьшении тяжести и частоты побочных эффектов, поскольку такие препараты сохраняют, по существу, постоянный уровень в крови и позволяют избежать колебаний, свойственных обычным препаратам с немедленным высвобождением, вводимым более одного раза в сутки. Замедленное высвобождение может быть достигнуто, в частности, при использовании специфических материалов для образования гидрофильной или липофильной матрицы внутри препарата или путем покрытия препарата оболочкой особого типа. Можно использовать два основных способа изготовления таблеток с гидрофильной матрицей. Первый способ представляет собой процесс прямого прессования и включает непосредственное смешивание сухих компонентов желаемого препарата с последующей стадией прессования для изготовления таблеток. Для применения этого способа необходимы эксципиенты, обладающие хорошей прессуемостью, а порошковая смесь должна обладать очень высокой гомогенностью. Второй способ представляет собой влажную грануляцию. В этом случае порошок, получаемый после исходного смешивания компонентов,гранулируют с использованием соответствующего количества гранулирующей жидкости. После сушки и добавления, при необходимости, других эксципиентов получают гранулят, обладающий нормальными свойствами прессуемости. Препараты с замедленным высвобождением индапамида известны. В ЕР-В-519820 описаны матричные таблетки с замедленным высвобождением индапамида, в которых замедленное высвобождение контролируется путем использования определенного количества метилгидроксипропилцеллюлозы и поливидона. Способ изготовления таблетки включает стадию влажной грануляции, при которой индапамид, поливидон и лактозу комбинируют с водно-спиртовой гранулирующей жидкостью, получая гранулы, которые затем сушат и смешивают с метилгидроксипропилцеллюлозой. В завершение процесса добавляют смазывающее вещество и смесь прессуют с получением таблеток. Похожий способ изготовления таблеток индапамида описан G. Damien et al. в обзорной статье вClin. Pharmacokinetic, 1999, 37 Suppl. 1, p. 13-19, который отличается от способа, описанного в ЕР-В-519820, тем, что при этом способе в качестве гранулирующей жидкости используют воду. Однако в результате осуществления этих способов, известных из предшествующего уровня техники, получают таблетки, количественный состав которых в высокой степени непостоянен, что для фармацевтических препаратов, служащих для введения действующих ингредиентов в организм человека, является весьма нежелательным. Помимо упомянутого выше низкого постоянства количественного состава таких таблеток, они имеют недостаток, заключающийся в значительных различиях профиля растворимости свежеприготовленных таблеток и тех, которые хранились в течение некоторого времени. Очевидно,что стабильность профиля растворимости даже после хранения представляет собой крайне важный фактор, влияющий на качество фармацевтической композиции. Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать фармацевтическую композицию, которая не только способна обеспечить замедленное высвобождение индапамида, но также позволяет избежать вышеупомянутых проблем, свойственных композициям, известным из предшествующего уровня техники, заключающихся в нежелательно высоких вариациях постоянства количественного состава и профиля растворимости. Эта задача неожиданно решена при помощи фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по пп.1-12. Изобретение также относится к способу изготовления композиции по п.13. Подробное описание изобретения Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением по изобретению включает:(а) индапамид или его гидрат, или сольват, или соль;(б) смесь по меньшей мере одного олигосахарида и порошковой целлюлозы в качестве эксципиента для прямого прессования и(в) производное целлюлозы в качестве компонента, образующего гидрофильную матрицу. Неожиданно было показано, что путем использования специфического эксципиента для прямого прессования (б) в комбинации со специфическим компонентом, образующим гидрофильную матрицу, (в) возможно получить композицию, которую можно подвергать обработке с использованием способов прямого прессования, получая лекарственные формы, такие как таблетки, без необходимости проведения стадий влажной грануляции. Хотя стадия влажной грануляции не используется, постоянство дозировки получающейся композиции является превосходным. Этот фактор является неожиданным, посколькуG. Damien et al. утверждают в вышеупомянутой статье, что высокое постоянство дозировки вряд ли мо-1 011810 жет быть достигнуто при прямом прессовании. Кроме того, как также показано и более подробно описано в примерах, фармацевтическая композиция индапамида по изобретению демонстрирует лишь очень незначительные различия профиля растворимости при сравнении свежеприготовленных композиций с композициями, которые хранились в течение некоторого времени в условиях влажного воздуха. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением, несомненно, сочетает выгодную особенность, которую обычно относят к результатам применения способа влажной грануляции, а именно высокую гомогенность, с преимуществами способа прямого прессования, а именно с возможностью избежать использования гранулирующих жидкостей, которое может быть основной причиной нестабильности лекарственных форм, и, кроме того, требует дополнительной стадии сушки для удаления гранулирующей жидкости, чтобы получить конечную лекарственную форму. Индапамид, используемый в фармацевтической композиции по изобретению, также может быть представлен в форме гидрата. Содержание воды в гидрате зависит от влажности воздуха и в норме может составлять до 3% у полугидрата. Подходящим гидратом является полугидрат индапамида. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена в различных формах,предпочтительно в формах, которые можно применять перорально. Особенно предпочтительной формой композиции является таблетка. Любая форма, предназначенная для перорального введения, обычно включает индапамид или гидрат индапамида, или его сольват, или соль в количестве от 1,5 до 5 мг в пересчете на количество индапамида. Кроме того, было показано, что предпочтительными являются фармацевтические композиции,включающие индапамид или его гидрат в виде частиц, имеющих определенный размер. Причина этого заключается в том, что размер частиц может оказывать влияние на постоянство количественного состава,а также на профиль высвобождения композиций. Предпочтительно частицы индапамида или его гидрата обладают таким гранулометрическим составом, определяемым при помощи лазерного дифракционного анализа, что 90% частиц имеют размер меньше 80 мкм, предпочтительно меньше 70 мкм и 50% частиц имеют размер меньше 40 мкм, предпочтительно меньше 30 мкм. Специфический эксципиент (б) для прямого прессования композиции по изобретению в основном придает композиции хорошую текучесть и прессуемость и, таким образом, дает возможность легкого и удовлетворительного прямого прессования композиции. Этот эксципиент для прямого прессования представляет собой смесь по меньшей мере одного олигосахарида и порошковой целлюлозы в качестве эксципиента для прямого прессования. Подходящие олигосахариды представляют собой соединения,имеющие от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 3 моносахаридных остатков. Подходящие полисахариды представляют собой соединения, включающие более 6 моносахаридных остатков. Олигосахарид предпочтительно выбран из группы, включающей лактозу и сахарозу. Особенно предпочтительным примером лактозы является -лактоза, предпочтительно моногидрат -лактозы. Помимо порошковой целлюлозы, иногда также называемой целлюлозным порошком, также могут быть использованы другие формы целлюлозы, но эти формы обычно не являются предпочтительными,например микрокристаллическая целлюлоза имеет относительно высокую гигроскопичность, которая может отрицательно влиять на стабильность конечной композиции. Предпочтительно смесь, используемая в качестве эксципиента для прямого прессования (б), включает относительно массы смеси от 70 до 80 мас.% олигосахарида и от 20 до 30 мас.% порошковой целлюлозы. Более предпочтительно смесь (б) включает от 73 до 77 мас.% олигосахарида и от 23 до 27 мас.% порошковой целлюлозы. Наиболее предпочтительно смесь (б) включает приблизительно 75 мас.% олигосахарида и приблизительно 25 мас.% порошковой целлюлозы. Компонент, образующий гидрофильную матрицу, (в) включаемый в композицию по изобретению,представляет собой производное целлюлозы, которое главным образом служит для достижения желаемого профиля растворимости индапамида, таким образом обеспечивая замедленное высвобождение активного ингредиента. Указанное производное целлюлозы может быть одним веществом или смесью производных целлюлозы. Предпочтительно, чтобы это производное целлюлозы было выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. Предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Имеющаяся в продаже гидроксипропилметилцеллюлоза обладает различной степенью вязкости. Было показано, что особенно предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость от 1000 до 100000 сП. Наиболее предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую вязкость от 1000 до 15000 сП.-2 011810 Предпочтительная композиция по изобретению включает в себя:(а) от 0,5 до 5,0 мас.% индапамида или его гидрата, или сольвата, или соли в пересчете на количество индапамида;(б) от 40 до 80 мас.% эксципиента для прямого прессования и(в) от 10 до 50 мас.% компонента, образующего гидрофильную матрицу. Предпочтительно количество индапамида в композиции по изобретению составляет от 0,5 до 1,5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 1,0 мас.%. В частности, композиция включаетв себя приблизительно 0,75 мас.% индапамида или его гидрата, или сольвата, или соли в пересчете на количество индапамида. Помимо компонентов (а), (б) и (в), композиция по изобретению, предпочтительно представленная в форме таблеток, также может включать в себя другие эксципиенты и добавки, общепринятые в данной области техники, например связывающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества и их комбинации. Количество связывающего вещества составляет от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.%, смазывающего вещества от 0,2 до 3,0 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 1,0 мас.% и скользящего вещества от 0,1 до 0,5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 0,3 мас.%. В изобретении также предложен способ изготовления композиции по изобретению, который включает в себя:(I) сухое смешивание индапамида или его гидрата, сольвата, или соли (а), эксципиента для прямого прессования (б), компонента, образующего гидрофильную матрицу, и (в) возможных дополнительных компонентов;(II) (необязательно) прессование получающейся в результате смеси в желаемую форму. В предпочтительном воплощении на стадии (I) компоненты (а), (б), (в) и, возможно, связывающее вещество и скользящее вещество смешивают всухую, к этой смеси добавляют смазывающее вещество и гомогенизируют е. В завершение гомогенизированную смесь прессуют с получением желаемой формы,предпочтительно таблеток. Любая подходящая твердая лекарственная форма композиции по изобретению может быть покрыта обычными веществами оболочки, такими как полимеры. Такая оболочка может обеспечивать эффект,способствующий контролируемому высвобождению или модифицирующий его, или служить для маскировки вкуса или запаха, или дополнительно улучшать стабильность лекарственной формы. Неожиданно было показано, что комбинация индапамида или его гидрата со специфическим эксципиентом для прямого прессования (б) и специфическим компонентом, образующим гидрофильную матрицу, (в) позволяет получить композиции, которые не имеют недостатков, связанных с неприемлемо высокими вариациями постоянства количественного состава и стабильности профиля растворимости. Также особенно выгодным является то, что композиции по изобретению можно подвергать в сухом состоянии прямому прессованию с получением желаемой формы, например таблеток, без необходимости прохождения стадии влажной грануляции, достигая при этом высокой степени гомогенности. При этом таблетки по изобретению не имеют существенных вариаций содержания индапамида, и профиль растворимости композиций, которые хранили в условиях влажного воздуха, не показывает существенных отличий от свежеприготовленных композиций. Наконец, в ходе выполнения описываемого способа контроль продемонстрировал, что относительное стандартное отклонение вариации массы таблеток по изобретению, как правило, находится в диапазоне лишь от 0,8 до 1,5% при работе на таблетировочной машине с различными скоростями прессования. Следовательно, композиции по изобретению показывают существенные преимущества по сравнению с препаратами индапамида с замедленным высвобождением, известными из предшествующего уровня техники. Изобретение далее более подробно проиллюстрировано примерами. Примеры Примеры 1-4. Способ изготовления таблеток. Таблетки готовили с использованием способа прямого прессования (примеры 3 и 4) и, для сравнения, с использованием способа влажной грануляции (примеры 1 и 2, для сравнения). В примерах 1 и 2 (способ влажной грануляции) просеивали индапамид, поливидон (связывающее вещество) и лактозу. Просеянные вещества смешивали всухую и затем обычным образом гранулировали с водой в примере 1 или раствором вода/этанол (50/50 мас.%) в примере 2. Полученные влажные грануляты сушили до тех пор, пока содержание воды в грануляте не становилось менее 2 мас.%. Высушенные грануляты просеивали и смешивали с гидроксипропилметилцеллюлозой, стеаратом магния (смазывающее вещество) и коллоидным безводным диоксидом кремния (скользящее вещество). Получающуюся в результате смесь затем прессовали с использованием роторной таблетировочной машины, получая таблетки. В примерах 3 и 4 (способ прямого прессования) индапамид и все эксципиенты и дополнительные компоненты просеивали. Просеянные материалы за исключением стеарата магния (смазывающее вещество) смешивали всухую. Затем к получающейся в результате смеси добавляли смазывающее вещество и-3 011810 смесь гомогенизировали. Окончательную смесь прессовали с использованием роторной таблетировочной машины, получая таблетки. Состав таблеток. Состав таблеток в примерах 1-4 приведен в табл. 1. Таблица 1 Постоянство количественного состава таблеток. Анализировали содержание индапамида в таблетках, изготовленных в примере 3 и в сравнительных примерах 1 и 2. Этот анализ осуществляли способом высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ). Использовали жидкостную хроматографическую систему с двойным насосом и детектором с изменяющейся длиной волны, установленным на длину волны 254 нм. Подвижная фаза состояла в основном из смеси метанола и ацетонитрила. Для разделения использовали колонку из нержавеющей сталиSymmetry C18, наполненную частицами, имеющими размер 3,5 мкм. Вводили 10 мкл стандартного раствора и раствора образца, имеющего рабочую концентрацию приблизительно 0,06 мг/мл индапамида в смеси равных объемов метанола и ацетонитрила. Для анализов выбрали 30 таблеток, из которых 10 таблеток помещали в соответствующую мерную колбу и обрабатывали таким же образом. Для каждой таблетки рассчитывали процентное содержание индапамида относительно указанного количества.-4 011810 Результаты этого анализа приведены в табл. 2. Таблица 2 Как можно видеть из вышеприведенных данных, относительное стандартное отклонение количественного состава таблеток в примере 3 составляло лишь 1,1. Относительное стандартное отклонение в использованных для сравнения примерах 1 и 2 было существенно больше, а именно 5,2 и 3,3 соответственно. Это показывает, что содержание индапамида в таблетках по изобретению, в отличие от обычных таблеток, не подвержено высоким вариациям. Испытания растворимости таблеток. Таблетки, изготовленные в примере 3 и в примере 1 (использованном для сравнения), подвергали испытаниям на растворимость, используя свежеприготовленные таблетки и таблетки, которые хранились в течение одного месяца при 40 С в условиях относительной влажности воздуха (ОВ) 74%. Эти жесткие условия были выбраны для того, чтобы имитировать хранение в течение длительного периода времени,как это обычно происходит на практике. Испытание на растворимость проводили в 500 мл фосфатного буфера (фармакопея США (USP, рН которого составлял 6,8, с использованием лопастной мешалки II USP при 50 об/мин и 37 С. В табл. 3 представлен кумулятивный процент высвобождения индапамида в определенные моменты времени. Таблица 3 Вышеприведенные данные показывают, что для таблеток в примере 3 по изобретению различия между свежим образцом и образцом, который хранили в течение одного месяца, существенно меньше,чем для таблеток в примере 1, использованном для сравнения. В примере 3 свежий образец высвобождал 79%, а хранившийся образец - 73% индапамида в течение 24 ч. В противоположность этому в примере 1 свежеизготовленный образец также высвобождал 79%, а хранившийся образец - только 68% индапамида. Таким образом, можно заключить, что таблетки по изобретению обладают большей стабильностью по сравнению с обычными таблетками с замедленным высвобождением.(а) индапамид или его гидрат, или сольват, или соль,(б) смесь по меньшей мере одного олигосахарида и порошковой целлюлозы в качестве эксципиента для прямого прессования и(в) производное целлюлозы в качестве компонента, образующего гидрофильную матрицу. 2. Композиция по п.1, где олигосахарид выбран из лактозы и сахарозы. 3. Композиция по п.2, где лактоза представляет собой -лактозу, предпочтительно моногидрат-лактозы. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где смесь (б) включает от 70 до 80 мас.% олигосахарида и от 20 до 30 мас.% порошковой целлюлозы. 5. Композиция по п.4, где смесь (б) включает от 73 до 77 мас.% олигосахарида и от 23 до 27 мас.% порошковой целлюлозы. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где производное целлюлозы выбрано из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлозы. 7. Композиция по п.6, где гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от 1000 до 15000 сП. 8. Композиция по любому из пп.1-7, включающая:(г) от 0,5 до 5,0 мас.% индапамида или его гидрата, или сольвата, или соли,(д) от 40 до 80 мас.% эксципиента для прямого прессования и(е) от 10 до 50 мас.% компонента, образующего гидрофильную матрицу. 9. Композиция по п.8, включающая от 0,5 до 1,5 мас.% индапамида. 10. Композиция по любому из пп.1-9, которая представлена в форме таблетки. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где индапамид, или его гидрат, или сольват, или соль имеет такой гранулометрический состав, что размер 90% частиц меньше 70 мкм и размер 50% частиц меньше 30 мкм. 12. Способ изготовления композиции в соответствии с любым из пп.1-11, который включает:(I) сухое смешивание индапамида или его гидрата, или сольвата, или соли (а), эксципиента для прямого прессования (б), компонента, образующего гидрофильную матрицу, и (в) возможных дополнительных компонентов; и возможно