5,7-диаминопиразоло [4,3-d] пиримидины c ингибирующей pde – 5 активностью

011772 Настоящее изобретение относится к группе новых 5,7-диаминопиразоло[4,3-d]пиримидинов, которые являются ингибиторами циклический гуанилатмонофосфат (cGMP)-специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (называемыми далее ингибиторами PDE-5), которые полезны в лечении гипертензии и других расстройств, к способам их получения, к промежуточным соединениям, используемым в их получении, к композициям, содержащим их, и к применению указанных соединений и композиций. 1) Гипертензия Кровяное давление (КД) определяется множеством гемодинамических параметров, либо в отдельности, либо в комбинации. Систолическое кровяное давление (СКД) представляет собой пик артериального давления, достигнутый в момент сокращения сердца. Диастолическое кровяное давление (ДКД) представляет собой минимальное артериальное давление, достигнутое в момент релаксации сердца. Разница между СКД и ДКД определяется как пульсовое давление (ПД). Гипертензию, или повышенное КД, определяют, когда СКД составляет по меньшей мере 140 мм рт. ст. и/или ДКД составляет по меньшей мере 90 мм рт. ст. В соответствии с этим определением распространенность гипертензии в развитых странах составляет приблизительно 20% взрослого населения, возрастая до приблизительно 60-70% у лиц, имеющих возраст 60 лет или более, хотя значительная доля этих страдающих гипертензией субъектов имеют нормальное КД, когда его измеряют не в клинической обстановке. 60% пожилого населения, страдающего гипертензией, имеют изолированную систолическую гипертензию (ИСГ), то есть они имеют повышенное СКД и нормальное ДКД. Гипертензия ассоциируется с повышенным риском инсульта, инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, сердечной недостаточности, заболевания периферических сосудов и почечной недостаточности (Fagard, R.H.; Am. J. GeriatricCardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, M.J. and Haycock, S.; Drugs 59 (Suppl 2), 1-12, 2000). Патофизиология гипертензии является предметом непрерывных дискуссий. Хотя имеется общее согласие в том, что гипертензия представляет собой результат дисбаланса между минутным сердечным выбросом и сопротивлением периферических сосудов, и что большинство субъектов, страдающих гипертензией, имеют аномальный минутный сердечный выброс и повышенное сопротивление периферических сосудов, остается неопределенность относительно того, какой параметр изменяется первым (Beevers G. etal.; BMJ 322, 912-916, 2001). Несмотря на большое количество доступных лекарственных средств в различных фармакологических категориях, включая диуретики, альфа-адренергические антагонисты, бета-адренергические антагонисты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) и антагонисты рецепторов ангиотензина, потребность в эффективном лечении гипертензии до сих пор не удовлетворена. 2) Ингибиторы PDE-5 Сосудистые эндотелиальные клетки секретируют оксид азота (NO). Он действует на сосудистые гладкомышечные клетки и приводит к активации гуанилатциклазы и аккумуляции циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Аккумуляция cGMP вызывает расслабление мышц и расширение кровеносных сосудов. Это расширение снижает сосудистое сопротивление и, соответственно, приводит к снижению кровяного давления.cGMP инактивируется гидролизом до гуанозин-5'-монофосфата (GMP) cGMP-специфичной фосфодиэстеразой. Одна ценная фосфодиэстераза была идентифицирована как фосфодиэстераза типа 5 (PDE5). Ингибиторы PDE-5 уменьшают скорость гидролиза cGMP и таким образом усиливают действие оксида азота. Об ингибиторах PDE-5 сообщалось в нескольких химических классах, включая: пиразоло[4,3d]пиримидин-7-оны (например, публикации международных патентных заявок WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 и WO 01/27113); пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-оны (например, публикация международной патентной заявки WO 93/07149); пиразоло[4,3-d]пиримидины (например, публикация международной патентной заявки WO 01/18004); хиназолин-4-оны (например, публикация международной патентной заявки WO 93/12095); пиридо[3,2-d]пиримидин-4-оны (например, публикация международной патентной заявкиWO 94/05661); пурин-6-оны (например, публикация международной патентной заявки WO 94/00453); гексагидропиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дионы (например, публикация международной патентной заявкиWO 95/19978) и имидазо[5,1-f][1,2,4]триазиноны (например, публикация международной патентной заявки WO 99/24433). Хотя ингибиторы PDE-5 были предложены в качестве агентов для лечения родственных состояний,таких как стенокардия, они еще не признаны в качестве агентов для лечения гипертензии. Известно применение ингибиторов PDE-5 для лечения эректильной дисфункции у мужчин, например силденафил,тадалафил и варденафил. Потребность в новых ингибиторах PDE-5, в частности, с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами остается. Предложенные здесь соединения являются сильнодействующими ингибиторами PDE-5, которые имеют улучшенную селективность in vitro и/или более длительный период полувыведения in vivo. В WO 02/00660 и WO 01/18004 раскрыты пиразоло[4,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующимPDE-5 действием, которые могут быть использованы для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы.-1 011772 Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) где R1 представляет собой циклическую группу, выбранную из RA, RB, RC и RD, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой R7;R2 представляет собой водород или С 1-С 2 алкил; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой С 1-С 8 алкил, С 1-С 8 алкенил, С 2-С 8 алкинил или С 3 С 10 циклоалкил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или RE,который возможно замещен одной или более чем одной группой R9, или водород; или -NR3R4 образует группу RF, которая возможно замещена одной или более чем одной группой 10R6, который может быть присоединенным к N1 или N2, представляет собой С 1-С 6 алкил, С 1 С 6 галогеноалкил, С 2-С 6 алкенил или С 2-С 6 алкинил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 6 алкокси,С 1-С 6 галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из RJ, RK, RL и RM, или R6 представляет собой RN, С 3-С 7 циклоалкил или С 3-С 7 галогеноциклоалкил, каждый из которых возможно замещен С 1 С 6 алкокси или С 1-С 6 галогеноалкокси, или R6 представляет собой водород;NR C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, С 3-С 6 циклоалкил, RG или RH, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9;R10 представляет собой галогено, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 10 галогеноциклоалкил, фенил, OR12,OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены R11;R11 представляет собой фенил, NR12R13 или NR12CO2R14; каждый из R12 и R13 независимо представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил;R15 представляет собой водород или С 1-С 6 алкил, возможно замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, ОН, С 1-С 6 алкилокси, NH2, NH(С 1-С 6 алкил) и N(С 1-С 6 алкил)2;R16 представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из тетразол-5-ила, 5 трифторметил-1,2,4-триазол-3-ила, 5-(метилсульфонил)-1,2,4-триазол-3-ила, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4 оксадиазол-3-ила, -SO2NHR17 и -CONHR18;R18 выбран из -SO2(C1-C6 алкил) и -SO2-фенил; каждый из RA и RJ независимо представляет собой C3-C10 циклоалкильную или C3C10 циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть либо моноциклической, либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической, и которая может быть конденсированным либо(а) с моноциклическим ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6 членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота,кислорода и серы, либо(б) с 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вполь до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из RB и RK независимо представляет собой фенильную или нафтильную группу, каждая из которых может быть конденсированной с(а) C5-C7 циклоалкильным или C5-C7 циклоалкенильным кольцом,(б) 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов,выбранных из азота, кислорода и серы, или(в) 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из RC, RL и RN независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем это кольцо может быть конденсированным с C5-C7 циклоалкильной или С 5-С 7 циклоалкенильной группой или моноциклическим-2 011772 ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; каждый из RD и RM независимо представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо,содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, причем это кольцо может быть также конденсированным с(а) вторым 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;(в) 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов,выбранных из азота, кислорода и серы; или(г) бензольным кольцом; каждый из RE, RF и RG независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом,выбранный из азота, кислорода и серы;RH представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; иY представляет собой ковалентную связь, -СН 2-О-СН 2-, С 1-С 6 алкиленил или С 3-С 7 циклоалкиленил; их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или таутомеров. В данном описании "алкиленил" означает алкил-m,n-диильную единицу, где m и n одинаковые или разные, такую как метилен (-СН 2-), этилен (-СН 2 СН 2-) и пропан-1,2-диил (-СН(СН 3)СН 2-). В данном описании "циклоалкиленил" означает циклоалкил-m,n-диильную единицу, где m и n одинаковые или разные, такую как циклопропан-1,1-диил и циклогексан-1,4-диил. Если не указано иное, алкильная или алкоксигруппа, которая может быть прямоцепочечной или разветвленной, содержит от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 и в частности от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, пентил и гексил. Примеры алкокси включают метокси, этокси, изопропокси и н-бутокси. Если не указано иное, алкенильная или алкинильная группа, которая может быть прямоцепочечной или разветвленной, содержит от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 и в частности от 2 до 4 атомов углерода, и может содержать до 3 двойных или тройных связей, которые могут быть сопряженными. Примеры алкенила и алкинила включают винил, аллил, бутадиенил и пропаргил. Если не указано иное, циклоалкильная или циклоалкоксигруппа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов, может быть моноциклической или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклопентил,циклогексил и адамантил. Если не указано иное, циклоалкенильная группа может содержать от 3 до 10 кольцевых атомов,может быть моноциклической или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической и может содержать до 3 двойных связей. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенил и циклогексенил."Арил" охватывает фенил, нафтил, антраценил и фенантренил. Если не указано иное, гетероалициклильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, до 4 из которых могут представлять собой гетероатомы, такие как азот, кислород и сера, и может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Примерами гетероалициклильных групп являются оксиранил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тиоланил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил,сульфоланил, диоксоланил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиразолинил, пиразолидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, тиазолинил и диазапанил. Если не указано иное, гетероарильная группа содержит от 3 до 10 кольцевых атомов, до 4 из которых могут представлять собой гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Примерами гетероарильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил,изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил,тетразолил, триазинил. Кроме того, термин "гетероарил" охватывает конденсированные гетероарильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил,оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, фталимидо,бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил.-3 011772 Если не указано иное, термин "замещенный" означает замещение одной или более чем одной определенной группой. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. В одном предпочтительном воплощении R1 представляет собой RA, который возможно замещен одной или более чем одной группой R7; иRA представляет собой С 3-С 10 циклоалкильную группу, которая может быть либо моноциклической,либо, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклической, которая может быть конденсированной либо(а) с моноциклическим ароматическим кольцом, выбранным из бензольного кольца и 5- или 6 членного гетероароматического кольца, содержащего вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота,кислорода и серы, либо(б) с 5-, 6- или 7-членным гетероалициклическим кольцом, содержащим вплоть до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Предпочтительно RA представляет собой моноциклическую С 3-С 8 циклоалкильную группу. Более предпочтительно RA представляет собой моноциклическую C5-С 7 циклоалкильную группу. Наиболее предпочтительно RA представляет собой циклопентил или циклогексил. В еще одном предпочтительном воплощении R1 представляет собой RB, который возможно замещен одной или более чем одной группой R7. Предпочтительно RB представляет собой фенил. В еще одном предпочтительном воплощении R1 представляет собой RC, который возможно замещен одной или более чем одной группой R7. Предпочтительно RC представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно RC представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Наиболее предпочтительно RC представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В еще одном предпочтительном воплощении R1 представляет собой RD, который возможно замещен одной или более чем одной группой R7. Предпочтительно RD представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно, RD представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота. Более предпочтительно RD представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил,изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. Наиболее предпочтительно RD представляет собой пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил,оксадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. Предпочтительно R7 представляет собой галогено, С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 галогеноалкил, OR12 илиCONR12R13. Более предпочтительно R7 представляет собой галогено, C1-С 3 алкил, С 1-С 3 алкокси, гидрокси или СОМН(С 1-С 3 алкил). Наиболее предпочтительно R7 представляет собой фторо, метил, этил, гидрокси, метокси, пропокси или CONHMe. Предпочтительно R2 представляет собой водород или метил. Более предпочтительно R2 представляет собой водород. Предпочтительно R3 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или RE, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9; и где RE представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно R3 представляет собой водород, С 1-С 4 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или RE, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9; и где RE представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В одном из предпочтительных воплощений R3 представляет собой RE, который возможно замещен-4 011772 одной или более чем одной группой R9, и где RE представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота. Более предпочтительно RE представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. В еще одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой С 1-С 4 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, и где R8 представляет собой галогено, фенил, С 1 С 6 алкоксифенил, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG или RH, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9. Предпочтительно R8 представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, NH2, NHMe, NMe2,NHCO2tBu, NMeCO2tBu, СО 2 Н, CONHMe, RG или RH, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9. В одном предпочтительном воплощении R8 представляет собой RG, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9, и где RG представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно RG представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему,содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота и возможно один атом кислорода. Наиболее предпочтительно RG представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолинил. В еще одном предпочтительном воплощении R8 представляет собой RH, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9, и где RH представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота. Более предпочтительно RH представляет собой пиразолил. Предпочтительно R9 представляет собой метил или CO2tBu. В еще одном предпочтительном воплощении R3 представляет собой водород или С 1-С 4 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или R3 представляет собой азетидинил,пирролидинил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой R9, где R8 представляет собой гидрокси, метокси, метоксифенил, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu,NMeCO2tBu, CO2H, CONHMe, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или пиразолил, последние четыре из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9, и где R9 представляет собой метил или CO2tBu. В одном предпочтительном воплощении R4 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил, С 1 С 6 галогеноалкил, С 2-С 6 алкенил или С 2-С 6 алкинил. Более предпочтительно R4 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил. Наиболее предпочтительно R4 представляет собой водород, метил или этил. В еще одном предпочтительном воплощении -NR3R4 образует RF, который возможно замещен одной или более чем одной группой R10, и где RF представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему,содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы. Более предпочтительно RF представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих один или два атома азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы. Наиболее предпочтительно RF выбран из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ила, гомопиперазинила, 2,5-диазабицикло[4.3.0]нон-2-ила,3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ила,1,4-диазабицикло[4.3.0]нон-4-ила и 1,4-диазабицикло[3.2.2]нон-4-ила. Предпочтительно R10 представляет собой галогено, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R13, оксо, С 1 С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены R11. Более предпочтительно R10 представляет собой галогено, метил, этил, изопропил, гидрокси, метокси, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2tBu, CO2H, CO2tBu, оксо, бензил, -CH2NH2, -CH2NHMe, CH2NMe2 или-CH2NMeCO2tBu. В одном предпочтительном воплощении R5 представляет собой -Y-CO2R15. Предпочтительно R15 представляет собой водород или С 1-С 3 алкил. Более предпочтительно R15 представляет собой водород. Предпочтительно Y представляет собой ковалентную связь или С 1-С 6 алкиленил. Более предпочтительноY представляет собой ковалентную связь или метилен. Наиболее предпочтительно Y представляет собой ковалентную связь. В еще одном предпочтительном воплощении R5 представляет собой -Y-R16. Предпочтительно R16 представляет собой изостер карбоновой кислоты, выбранный из -CONHR18, тетразол-5-ила и 2,5 дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ила. Предпочтительно Y представляет собой ковалентную связь или С 1-С 6 алкиленил. Более предпочтительно Y представляет собой ковалентную связь или метилен. Предпочтительно R6 расположен на N1, образуя соединение формулы (IA) В альтернативном воплощении настоящего изобретения R6 может быть расположен на N2, образуя соединение формулы (IB) Предпочтительно R6 представляет собой С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из RJ, RL иRJ представляет собой С 3-С 7 моноциклическую циклоалкильную группу; каждый из RL и RN независимо представляет собой моноциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 4 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; иRM представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно R6 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 галогеноалкокси или циклической группой, выбранной изRJ представляет собой циклопропил или циклобутил; каждый из RL и RN независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; иRM представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Более предпочтительно R6 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 4 алкокси или циклической группой, выбранной из RJ, RL и RM, или R6 представляет собой RN или водород;RJ представляет собой циклопропил или циклобутил; каждый из RL и RN независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, содержащих один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; иRM представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом азота. Более предпочтительно R6 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 4 алкокси, циклопропилом, циклобутилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом или пиридинилом, или R6 представляет собой водород или тетрагидропиранил. Наиболее предпочтительно R6 представляет собой водород, метил, этил, изопропил, изобутил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрагидрофуранилметил, тетрагидропиранилметил, тетрагидропиранил или пиридинилметил. Предпочтительными воплощениями соединений формулы (I) являются соединения, которые воплощают два или более чем два из вышеуказанных предпочтений. Предпочтительно R1 представляет собой циклическую группу, выбранную из RA, RB, RC и RD, каждая из которых возможно замещена одной или более чем одной группой R7;R2 представляет собой водород или С 1-С 2 алкил;R3 представляет собой водород, С 1-С 4 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или RE, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9;R4 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил; или -NR3R4 образует RF, который возможно замещен одной или более чем одной группой R10;R6 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из RJ, RL и RM, или R6 представляет собой RN или водород;NR C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG или RH, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9;R10 представляет собой галогено, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 10 галогеноциклоалкил, фенил, OR12,OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены R11;R11 представляет собой фенил, NR12R13 или NR12CO2R14; каждый из R12 и R13 независимо представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил;R15 представляет собой водород или С 1-С 3 алкил;RA представляет собой моноциклическую С 3-С 8 циклоалкильную группу;RC представляет собой моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;RD представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;RE представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; каждый из RF и RG независимо представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;RH представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;RJ представляет собой циклопропил или циклобутил; каждый из RL и RN независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;Y представляет собой ковалентную связь или С 1-С 6 алкиленил. Более предпочтительно R1 представляет собой циклическую группу, выбранную из RA, RB, RC и RD,каждый из которых возможно замещен одной или более чем одной группой R7;R2 представляет собой водород или С 1-С 2 алкил;R3 представляет собой водород, С 1-С 4 алкил, который возможно замещен одной или более чем одной группой R8, или RE, который возможно замещен одной или более чем одной группой R9;R4 представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил; или -NR3R4 образует RF, который возможно замещен одной или более чем одной группой R10;R6 представляет собой С 1-С 4 алкил или С 1-С 4 галогеноалкил, каждый из которых возможно замещен С 1-С 4 алкокси, С 1-С 4 галогеноалкокси или циклической группой, выбранной из RJ, RL и RM, или R6 представляет собой RN или водород;R8 представляет собой галогено, фенил, С 1-С 6 алкоксифенил, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12,CONR12R13, RG или RH, последние два из которых возможно замещены одной или более чем одной группой R9;R10 представляет собой галогено, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 10 галогеноциклоалкил, фенил, OR12,OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил, последние два из которых возможно замещены R11;R11 представляет собой фенил, NR12R13 или NR12CO2R14; каждый из R12 и R13 независимо представляет собой водород, С 1-С 6 алкил или С 1-С 6 галогеноалкил;RA представляет собой моноциклическую С 5-С 7 циклоалкильную группу;RC представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 5 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;RD представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и возможно вплоть до двух дополнительных атомов азота в кольце, или 6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота;RE представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, содержащих один атом азота;RF представляет собой моноциклическую или, когда имеется соответствующее количество кольцевых атомов, полициклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов, содержащих по меньшей мере один атом азота и возможно один другой атом, выбранный из кислорода и серы;RG представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;RH представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее вплоть до двух атомов азота; каждый из RL и RN независимо представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему, содержащую 5 или 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;Y представляет собой ковалентную связь или метилен. В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I-AA) где R1 представляет собой пиридил, возможно замещенный одной или более чем одной С 1 С 6 алкильной группой; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или С 1-С 6 алкил;R18 выбрана из группы, состоящей из -SO2-(С 1-С 6 алкил) и -SO2-фенил; и их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или таутомеров. В еще одном воплощении соединений формулы I-AA R1 представляет собой 2-пиридинил, замещенный одним или более чем одним метилом. В еще одном воплощении соединений формулы I-AA R3 иR4 независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила. В еще одном воплощении соединений формулы I-AA R18 выбран из группы, состоящей из -SO2CH3 и -SO2CH2CH3. В еще одном воплощении соединений формулы I-AA R6 представляет собой этил, возможно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, метокси, этокси, пропокси, фторметокси,фторэтокси, фторпропокси, дифторметокси, дифторэтокси, дифторпропокси, трифторметокси, трифторэтокси, трифторпропокси и циклобутилокси. В еще одном воплощении соединений формулы I-AA R1 представляет собой пиридинил, замещенный одним или более чем одним метилом;R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и изопропила;R18 выбран из группы, состоящей из -SO2CH3 и -SO2CH2CH3. В еще одном альтернативном воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I-BB) где каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила;R18 выбран из группы, состоящей из -SO2CH3 и -SO2CH2CH3. Наиболее предпочтительными соединениями являются: метил-5-1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2 иламино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоксилат,метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(6-метилпиридин-2-иламино)-1 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоксилат,этил-1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоксилат,2-(диметиламино)этил 5-диметиламино-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Hпиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоксилат,1-(2-этоксиэтил)-5-(N-метил-N-пропиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-пропоксиэтил)-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,7-(4,6-диметилпиридин-2-иламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,5-(N-циклобутил-N-метиламино)-1-(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-этоксиэтил)-5-изопропиламино-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин 3-карбоновая кислота,1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(2-метоксипиримидин-4-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,3-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-ил]-2H-1,2,4-оксадиазол-5-он,3-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-ил]-2 Н-1,2,4-оксадиазол-5-он,1-(2-этоксиэтил)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-1H-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-фтор-3-метилфениламино)-1 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,7-(3,4-диметилфениламино)-1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-(циклопропилметокси)этил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1H-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбоновая кислота,1-(2-изопропоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбоновая кислота,N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-изопропил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид иN-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1H-пиразоло[4,3d]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид и их таутомеры и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений или таутомеров. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисуль-9 011772 фат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат,оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат,тартрат, тозилат и трифторацетат. Подходящие основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Обзор подходящих солей смотри в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) без труда может быть получена путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, как подходит. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной. Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и сольватированной формах. Термин "сольват" в данном описании относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и одну или более чем одну фармацевтически приемлемую молекулу растворителя, например этанола. Термин "гидрат" в данном описании используется, когда указанный растворитель представляет собой воду. В объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-носитель, где в отличие от вышеупомянутых сольватов лекарственное средство и носитель присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. В объем изобретения также входят комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор таких комплексов см. в J. Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Далее все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей. Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), как они определены выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как они определены выше, и меченные изотопами соединения формулы (I). В объем изобретения также входят так называемые "пролекарства" соединений формулы (I). Так,некоторые производные соединений формулы (I), которые сами могут немного обладать или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться в соединения формулы (I), обладающие желаемой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию относительно применения пролекарств можно найти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. В. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными группировками,известными специалистам в данной области как "прогруппировки", как описано, например, в "Design ofProdrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают:(1) если соединение формулы (I) содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН),то его сложный эфир, например замещение атома водорода (С 1-С 8)алкилом;(2) если соединение формулы (I) содержит функциональную спиртовую группу (-ОН), то его простой эфир, например замещение атома водорода (С 1-С 6)алканоилоксиметилом; и(3) если соединение формулы (I) содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где RH), то его амид, например замещение одного или обоих атомов водорода(С 1-С 10)алканоилом. Дополнительные примеры групп-заместителей в соответствии с вышеприведенными примерами и примеры других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках. Наконец, некоторые соединения формулы (I) сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если соединение содержит, например, кетоновую или оксимную группу или ароматическую группировку, может иметь место таутомерная изомерия ("таутомерия"). Следовательно, одно единственное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.- 10011772 В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. В объем изобретения также входят соли присоединения кислоты или основные соли, в которых противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин. Цис/транс изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией. Общепринятые способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из соответствующего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут взаимодействию с соответствующим оптически активным соединением, например спиртом, или, в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотную или основную группировку, с кислотой или основанием, например с винной кислотой или 1-фенилэтиламином. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту в данной области. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме с использованием хроматографии, как правило ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата приводит к получению обогащенной смеси. Стереоизомерные смеси могут быть разделены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области (см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel (Wiley, NewYork, 1994. Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения формулы (I), где один или более чем один атом заменен атомом с таким же атомным номером, но имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа,обычно встречающегося в природе. Примерами изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, например 2 Н и 3 Н, углерода, например 11 С, 13 С и 14 С, хлора, например 36Cl, фтора, например 18F, йода, например 123I и 125I, азота, например 13N и 15N, кислорода, например 15 О, 17 О и 18 О, фосфора,например 32 Р, и серы, например 35S. Некоторые меченные изотопом соединения формулы (I), например соединения с инкорпорированным радиоактивным изотопом, полезны в исследованиях тканевого распределения лекарственного средства и/или субстрата. Для этой цели особенно подходят радиоактивные изотопы тритий, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, благодаря легкости их инкорпорирования и доступности средств их обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение требующих дозировок, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Замещение позитрон-излучающими изотопами, такими как 11 С, 18F, 15O и 13N, может быть полезно для исследований с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) для определения заселенности рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения формулы (I) в общем могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных Примерах и Подготовительных примерах, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо используемого ранее немеченого реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть заменен изотопом, например D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых кусков, порошков или пленок такими методами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка,распылительная сушка или сушка выпариванием. Для этой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку. Соединения формулы (I) являются ингибиторами PDE-5. Соответственно, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его таутомера, соли или сольвата в качестве фармацевтического агента, и, в частности, в качестве терапевтического агента для лечения состояния, при котором, как известно или может быть показано, ингибирование PDE-5 дает положительный эффект.- 11011772 Термин "лечение" охватывает паллиативное, куративное и профилактическое лечение. Состояния, подходящие для лечения с использованием соединений в соответствии с изобретением включают гипертензию (включая эссенциальную гипертензию, лгочную гипертензию, вторичную гипертензию, изолированную систолическую гипертензию, гипертензию, ассоциированную с диабетом,гипертензию, ассоциированную с атеросклерозом, и реноваскулярную гипертензию), застойную сердечную недостаточность, стенокардию (включая стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию), инсульт, коронарную болезнь, застойную сердечную недостаточность, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов (например после чрескожной коронарной ангиопластики),заболевание периферических сосудов, атеросклероз, нитрат-индуцированную толерантность, толерантность к нитратам, диабет, нарушенную толерантность к глюкозе, метаболический синдром, ожирение,сексуальную дисфункцию (включая эректильное расстройство у мужчин, импотенцию, расстройство сексуального возбуждения у женщин, клиторальную дисфункцию, расстройство со снижением полового влечения у женщин, сексуальное болевое расстройство у женщин, сексуальную оргазмическую дисфункцию у женщин и сексуальную дисфункцию вследствие повреждения спинного мозга), преждевременные роды, преэклампсию, дисменорею, синдром поликистозного яичника, доброкачественную гиперплазию простаты, синдром инфравезикальной обструкции, недержание, хроническое обструктивное заболевание легких, острую респираторную недостаточность, бронхит, хроническую астму, аллергическую астму, аллергический ринит, расстройства перистальтики кишечника (включая синдром раздраженного кишечника), синдром Кавасаки, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, псориаз, некроз кожи, рубцевание, фиброз, боль (в частности невропатическую боль), рак, метастазирование, алопецию,"щелкающий" пищевод, анальную трещину и геморрой. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его таутомера, соли или сольвата для приготовления лекарства для лечения такого состояния. Соединения по настоящему изобретению можно применять сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. При использовании в комбинации с другим терапевтическим агентом введение двух агентов может быть одновременным или последовательным. Одновременное введение включает введение единой лекарственной формы, которая содержит оба агента и введение двух агентов в отдельных лекарственных формах практически в одно и то же время. Последовательное введение включает введение двух агентов согласно разным режимам при условии перекрывания периодов времени, в течение которых осуществляют лечение. Подходящие агенты, с которыми соединения формулы (I) можно вводить совместно, включают аспирин, антагонисты рецептора ангиотензина II (такие как лосартан,кандесартан, тельмисартан, вальсартан, ирбесартан и эпросартан), блокаторы кальциевых каналов (такие как амлодипин), бета-блокаторы (т.е. антагонисты бета-адренергических рецепторов, такие как соталол,пропоранолол, тимолол, антенолол, карведилол и метопролол), Cl1027, антагонисты рецептора CCR5,имидазолины, sGCa (растворимые активаторы гуанилатциклазы), антигипертензивные агенты, диуретики(такие как гидрохлортиазид, торсемид, хлортиазид, хлорталидон и амилорид), альфа-адренергические антагонисты (такие как доксазозин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (такие как хинаприл, эналаприл, рамиприл и лизиноприл), антагонисты альдостероновых рецепторов (такие как эплеренон и спиронолактон), ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антидиабетические агенты (такие как инсулин, сульфонилмочевины (такие как глибурид, глипизид и глимепирид), глитазоны (такие как розиглитазон и пиоглитазон) и метформин), агенты, понижающие уровень холестерина (такие как аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофибрат и розувастатин) и альфа-2-дельта лиганды(такие как габапентин, прегабалин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота,3-(1-аминометил-циклогексилметил)-4 Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он,С-[1-(1 Н-тетразол-5 илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота,(1,3,5)-(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота,(3S,5R)-3-аминометил-5 метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота и (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота). Соединения формулы (I) можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или более другими соединениями по изобретению, или в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). В основном, их будут вводить в виде препарата совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Термин "эксципиент" в данном описании относится к любому ингредиенту, иному чем соединение(я) по изобретению. Выбор эксципиента в значительной степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние эксципиента на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их приготовления очевидны специалистам в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack PublishingCompany, 1995). Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток прямо из- 12011772 ротовой полости. Препараты, подходящие для перорального введения, включают твердые препараты, например таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, облатки (в том числе с жидким наполнителем), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосому, пленки (в том числе пленки мукоадгезивные), овули, спреи и жидкие препараты. Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты можно использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, и, как правило, они содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие препараты также могут быть приготовлены путем растворения твердого вещества, например из саше. Соединения по изобретению также можно использовать в быстрорастворимых, быстро распадающихся лекарственных формах, таких как формы, описанные в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6),981-986 by Liang and Chen (2001). Для таблеточных лекарственных форм в зависимости от дозы лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% лекарственной формы, более типично от 5 до 60 мас.% лекарственной формы. В дополнение к лекарственному средству таблетки обычно содержат разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмальный гликолят натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-кроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшим алкилом, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. В общем, разрыхлитель будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% лекарственной формы. Связывающие вещества обычно используют для придания таблеточному препарату когезионных качеств. Подходящие связывающие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин,сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки также могут содержать разбавители, например лактозу (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал,карбонат кальция и дигидрат двухосновного фосфата кальция. Таблетки также возможно могут содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. Поверхностно-активные вещества, если они присутствуют, могут составлять от 0,2 до 5 мас.% от массы таблетки,а скользящие вещества могут составлять от 0,2 до 1 мас.% от массы таблетки. Таблетки также обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% от массы таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и агенты, маскирующие вкус. Типичные таблетки содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связывающего вещества, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% смазывающего вещества. Для формования таблеток таблетируемые смеси могут быть подвергнуты прессованию непосредственно или с помощью валика. Альтернативно, перед таблетированием таблетируемые смеси или порции смесей могут быть подвергнуты гранулированию влажным, сухим методом или из расплава или экструдированию. Конечный препарат может содержать один или более слоев и может быть покрыт или не покрыт оболочкой, и он также может быть инкапсулирован. Приготовление таблеток обсуждается в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Твердые препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Подходящие для целей данного изобретением препараты с модифицированным высвобождением описаны в патенте США 6106864. Подробную информацию о других подходящих технологиях высвобождения, таких как высокоэнергетические дисперсии и осмотические и покрытые оболочкой частицы,можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology Online, 25(2), 1-14 (2001). Использование жевательной резинки для достижения регулируемого высвобождения описано в WO 00/35298. Соединения по изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, внутриуретральное, внутригрудинное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для па- 13011772 рентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инъекторы, безыгольные инъекторы и системы для инфузии. Препараты для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать эксципиенты, например соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно до рН от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть приготовлены более подходящим образом в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы, которая используется совместно с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода. Приготовление препаратов для парентерального введения в стерильных условиях, например лиофилизацией, без труда может быть осуществлено с использованием стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области. Растворимость соединений формулы (I), используемых для приготовления растворов для парентерального введения, может быть повышена путем использования подходящих способов приготовления,таких как включение агентов, увеличивающих растворимость. Препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в форме твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в форме имплантируемого депо,обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких препаратов включают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы PGLA. Соединения по изобретению также можно вводить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или трансдермально. Типичные препараты для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны,растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, фибры, бинты и микроэмульсии. Можно использовать также липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, жидкий вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены агенты, усиливающие проникание (см., например, J.Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999. Другие способы местного введения включают доставку электропорацией, ионтофорез, фонофорез,сонофорез и микроигольную или безыгольную инъекцию (например Powderject, Bioject и т.д.). Препараты для местного введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Соединения по изобретению можно вводить также интраназально или ингаляцией, обычно в форме сухого порошка (либо сами по себе в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде частиц смешанного компонента, например смешанного с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для продуцирования тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин. Контейнер под давлением, насос, распылитель, пульверизатор или небулайзер содержит раствор или суспензию соединения, содержащий(ую), например, этанол (возможно водный этанол) или подходящий альтернативный агент для диспергирования, солюбилизирования или распространения высвобождаемого активного соединения, пропеллент(ы) в качестве растворителя и возможно поверхностноактивное вещество, такое как сорбитантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота. Перед использованием в препарате в форме сухого порошка или суспензии лекарственное средство микронизируют до размера, подходящего для доставки ингаляцией (как правило, меньше 5 мкм). Этого можно достичь любым подходящим способом измельчения, таким как размалывание в спиральной струйной мельнице, размалывание в струйной мельнице с псевдоожижженым слоем, сверхкритическая обработка псевдоожиженного материала с образованием наночастиц, гомогенизация высокого давления или распылительная сушка. Капсулы (изготовленные, например, из желатина или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы),блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть заполнены порошковой смесью соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора исполнения, такого как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или может быть в форме моногидрата, причем последняя является предпочтительной. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Подходящий препарат в форме раствора для использования в пульверизаторе с электрогидродинамическим продуцированием тонкого тумана может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно срабатывание, и объем срабатывания может варьировать от 1 до 100 мкл. Типичный препа- 14011772 рат может содержать соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля,включают глицерин и полиэтиленгликоль. Подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевый сахарин, могут быть добавлены в препараты по изобретению, предназначенные для ингаляции/интраназального введения. Препараты для ингаляции/интраназального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, поли(DL-молочной-когликолевой кислоты) (PGLA). Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей единица дозировки устанавливается клапаном, который высвобождает отмеренное количество. Единицы в соответствии с изобретением обычно устанавливают такими, чтобы вводить отмеренную дозу или "пшик", содержащую(ий) от 1 мкг до 20 мг соединения формулы (I). Общая суточная доза, как правило, находится в диапазоне от 1 мкг до 80 мг,которые могут быть введены в однократной дозе или, чаще, в виде разделенных доз на протяжении суток. Соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально, например в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционно суппозиторной основой, но можно использовать различные подходящие альтернативы. Препараты для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Соединения по изобретению можно вводить также непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, стерильном физиологическом растворе с установленным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения,включают мази, биоразлагаемые (например рассасывающиеся гелевые губки, коллаген) и небиоразлагаемые (например силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и системы в виде частиц или везикул, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие препараты можно также вводить ионтофорезом. Препараты для глазного/ушного введения могут быть приготовлены в форме немедленного и/или модифицированного высвобождения. Препараты с модифицированным высвобождением включают препараты с отсроченным, длительным, импульсным, регулируемым, направленным и программируемым высвобождением. Соединения по изобретению могут быть объединены с растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полимеры, содержащие полиэтиленгликоль, для улучшения их растворимости, увеличения скорости растворения, маскировки вкуса,биодоступности и/или стабильности для использования в любом из вышеупомянутых способов введения. Например, было обнаружено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило,полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. Можно использовать как комплексы включения, так и комплексы не-включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством, циклодекстрин может быть использован в качестве вспомогательной добавки,то есть носителя, разбавителя или солюбилизатора. Для этих целей чаще всего используют альфа-, бетаи гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в международных патентных заявках WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. Поскольку может быть желательным вводить комбинацию активных соединений, например в целях лечения конкретного заболевания или состояния, в объем настоящего изобретения входит то, что две или более фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по изобретению, для удобства могут быть объединены в форме набора, подходящего для совместного введения композиций. Так набор по изобретению включает в себя две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы по изобретению и средства для раздельного хранения указанных композиций, например контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и тому подобного. Набор по изобретению особенно подходит для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными интервалами дозирования,или для титрования отдельных композиций, одной относительно другой. Для того чтобы способствовать- 15011772 соблюдению больным режима и схемы лечения, набор обычно включает в себя инструкции по введению и может быть снабжен так называемой памяткой. Для введения пациентам-людям общая суточная доза соединения по изобретению обычно находится в пределах от 0,1 до 500 мг в зависимости, разумеется, от способа введения. Например, для перорального введения может требоваться общая суточная доза от 0,1 до 500 мг, а для внутривенной дозы может требоваться только от 0,01 до 50 мг. Общая суточная доза может быть введена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз. Эти дозы рассчитаны для среднего субъекта-человека, имеющего массу от приблизительно 65 до 70 кг. Врач без труда сможет определить дозы для субъектов, чья масса выходит за пределы этого диапазона, таких как младенцы и пожилые люди. Соединения по изобретению могут быть получены известным образом множеством способов. На приведенных ниже реакционных схемах и далее, если не указано иное, R1-R6 такие, как определено в первом аспекте. Эти способы составляют дополнительные аспекты изобретения. а) Соединения формулы (IC), то есть соединения формулы (I), где R5 представляет собой -Y-CO2R15,15 и R представляет собой Н, как правило, могут быть получены из соответствующих эфиров формулы(II), где RA представляет собой алкильную группу (в частности, метильную, этильную или третбутильную группу) или бензильную группу, как показано на схеме 1. Схема 1 Когда R15 представляет собой метил или этил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид лития, натрия или калия, в подходящем растворителе при температуре от приблизительно 10 С до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают воду, метанол, этанол и смеси воды с метанолом,этанолом, тетрагидрофураном и диоксаном. Когда R15 представляет собой трет-бутил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе при температуре от 0 С до комнатной температуры. Подходящие растворители включают диоксан и дихлорметан. Когда R15 представляет собой бензил, это превращение может быть осуществлено путем обработки соединения формулы (II) гидроксидом щелочного металла, как обсуждалось выше, или путем гидрогенолиза с использованием молекулярного водорода или подходящего донора водорода, такого как формиат аммония, в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол. Когда в другой части структуры (IC) имеется функциональная группа, которая защищена, например аминогруппа в R1 или R3, можно выбрать группу R15 и защитную группу таким образом, чтобы они обе могли быть удалены в одну стадию. Например, если имеется аминогруппа, защищенная группой ВОС, то выбор трет-бутильной группы в качестве R15 даст возможность поведения стадий демаскировки обеих групп путем обработки одной кислотой. Подобным образом, если бензилоксикарбонил является предпочтительной защитной группой амина, использование бензила в качестве R15 даст возможность для одновременной демаскировки в одну стадию гидрогенолиза. Альтернативно, защитная группа и R15 могут быть выбраны таким образом, что они будут "ортогональными", то есть каждая из них стабильна в условиях, используемых для отщепления другой. Демаскировка тогда представляет собой двухстадийный процесс, но промежуточное соединение может быть подвергнуто очистке. б) Соединения формулы (ID), то есть соединения формулы (I), где R5 представляет собой -Y-CO2R15,15 и R не является водородом, могут быть получены путем этерификации соответствующей кислоты формулы (IC), как показано на схеме 2, но эта стадия необходима только тогда, когда природа R15 такова, что сложноэфирная группа -CO2R15 не совместима с одной или более используемыми стадиями синтеза. Это превращение легко может быть осуществлено путем обработки смеси кислоты формулы (IC) и спирта R15-OH в подходящем растворителе конденсирующим агентом, таким как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, возможно в присутствии 4-диметиламинопиридина, при температуре от 0 С до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают дихлорметан и диметилформамид. Альтернативно, кислота формулы (IC) может быть превращена в соответствующий хлорангидрид с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида и затем обработана спиртом R15-OH. в) Соединения формулы (IIA) и (IIB), где R6A такой, как определено для R6 за исключением того, что он не может представлять собой водород, то есть соединения формулы (II), где R6 иной чем Н, могут быть получены из соединений формулы (IIC), то есть соединений формулы (II), где R6 представляет собой Н, как показано на схеме 3. Схема 3 Соединение формулы (IIC) обрабатывают основанием, таким как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например карбонат калия или карбонат цезия, или третичным амином, например триэтиламином, диизопропилэтиламином или пиридином, и соответствующим хлоридом (R6A-Cl), бромидом(R6A-Br), йодидом (R6A-I), мезилатом (R6A-OSO2CH3) или тозилатом (R6A-OSO2Tol) в подходящем растворителе при температуре от -70 С до 100 С. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, диметилформамид и ацетонитрил. Также могут быть использованы более сильные основания, такие как гидрид натрия, трет-бутоксид калия и гексаметилдисилазид натрия или калия. Альтернативно, превращение может быть осуществлено по реакции Мицунобу, при которой раствор соединения формулы (IIC) и соответствующего спирта R6A-OH в подходящем растворителе обрабатывают трифенилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от -10 С до комнатной температуры. Когда реакция приводит к образованию смеси двух продуктов (IIA) и (IIB), они могут быть разделены стандартными способами. Введение R6 на этой стадии синтеза не всегда необходимо. Часто более удобно вводить R6 на более ранней стадии и сохранять его до конечного продукта. г) Соединения формулы (II) могут быть получены из соответствующих монохлоридов формулы (III) взаимодействием с HNR3R4 как показано на схеме 4. Раствор монохлорида (III) и амина HNR3R4 в подходящем диполярном апротонном растворителе перемешивали при повышенной температуре в течение времени от 1 до 24 ч. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид, диметилформамид и N-метилпирролидинон. Возможно использовать избыток третичного амина, такого как N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или триэтиламин,и/или источника ионов фтора, такого как фторид цезия или фторид тетраэтиламмония. Иногда необходимо проводить реакцию при повышенном давлении в закрытом сосуде, в частности, когда амин HNR3R4 или растворитель представляет собой летучее вещество. Понятно, что для успешного протекания этой реакции может потребоваться защита любых функциональных групп в HNR3R4, и в частности любых первичных или вторичных аминогрупп. Предпочтительно, монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина HNR3R4 и возможно 2-5 эквивалентами N-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или N-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125 С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде. Альтернативно, соединения формулы (III) могут быть подвергнуты гидролизу, как описано в разделе а) выше, с получением соответствующей карбоновой кислоты формулы (IV), которую затем обрабатывают амином HNR3R4 с получением соединений формулы (IC), как показано на схеме 4 а. Схема 4 а Предпочтительно монохлорид (IV) обрабатывают 3-5 эквивалентами амина HNR3R4 и возможно 2-5 эквивалентами N-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или N-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125 С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде. д) Соединения формулы (III) могут быть получены из соответствующих дихлоридов формулы (V) путем взаимодействия с HNR1R2, как показано на схеме 5. Предпочтительно монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина HNR3R4 и возможно 2-5 эквивалентами N-этилдиизопропиламина в диметилсульфоксиде или N-метилпирролидиноне, возможно в присутствии фторида цезия или фторида тетраэтиламмония, при 80-125 С в течение 12-18 ч, возможно в закрытом сосуде. Раствор дихлорида (V), амина HNR1R2 и возможно избытка третичного амина, такого как Nэтилдиизопропиламин, N-метилморфолин или триэтиламин, в подходящем растворителе перемешивают при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в течение 1-24 ч. Подходящие растворители включают дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон. Понятно, что для успешного протекания этой реакции может потребоваться защитить любые функциональные группы в HNR1R2, и, в частности, любые первичные или вторичные аминогруппы. Предпочтительно монохлорид обрабатывают 3-5 эквивалентами амина HNR1R2 и возможно 3-5 эквивалентами N-этилдиизопропиламина в дихлорметане, диметилсульфоксиде или смеси диметилсульфоксида и N-метилпирролидинона при 25-90 С в течение 1-18 ч. Альтернативно, раствор амина HNR1R2 в подходящем растворителе при низкой температуре обрабатывают бутиллитием или гексаметилдисилазидом натрия и к полученному раствору добавляют дихлорид. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран, диоксан и N-метилпирролидинон. В некоторых случаях, в частности когда Y представляет собой ковалентную связь, а амин HNR1R2 является лишь слабо нуклеофильным, прямое превращение соединения формулы (V) в соединения формулы (III) дает неудовлетворительные результаты, и тогда можно использовать альтернативный непрямой путь. Этот путь описан в разделе (ч) ниже. е) Соединения формулы (V) могут быть получены из соответствующих пиразолпиримидиндионов формулы (VI), как показано на схеме 6. Схема 6 Дион обрабатывают значительным избытком подходящего хлорирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора (POCl3) или фенилфосфонилдихлорид (PhP(O)Cl2), в присутствии третичного амина,такого как N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин, триэтиламин или N,N-диметиланилин, при повышенной температуре в течение 8-48 ч. В качестве катализатора возможно может быть добавлен диметилформамид. Альтернативно, дион обрабатывают POCl3 или PhP(O)Cl2 в подходящем растворителе в присутствии хлорида тетраалкиламмония, такого как хлорид тетраэтиламмония, и возможно в присутствии третичного амина, такого как N-этилдиизопропиламин, при повышенной температуре. Подходящие растворители включают ацетонитрил и пропионитрил. Предпочтительно дион обрабатывают 10-30 эквивалентами POCl3 и 3-5 эквивалентами хлорида тетраэтиламмония в пропионитриле или ацетонитриле в условиях дефлегмации в течение 4-24 ч. ж) Соединения формулы (VI) могут быть получены из соответствующих аминоамидов формулы(VII), как показано на схеме 7. Схема 7 Раствор пиразолкарбоксамида (VII) и фосгена или его эквивалента, такого как 1,1'карбонилдиимидазол, трихлорметилхлорформиат или бис(трихлорметил)карбонат, перемешивают при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, возможно при повышенном давлении, в течение 2-18 ч в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают ацетонитрил, дихлорметан и диметилформамид. Предпочтительно раствор амина формулы (VII) и- 19011772 1-2,5 эквивалента 1,1'-карбонилдиимидазола в N,N-диметилформамиде, ацетонитриле или дихлорметане нагревают при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси в течение 1-18 ч. з) Соединения формулы (VII) могут быть получены из соответствующих нитроамидов формулы(VIII), как показано на схеме 8. Схема 8 Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено, например, гидрированием с переносом атомов водорода или каталитическим гидрированием, или восстановлением растворяющимися металлами. Для гидрирования с переносом атома водорода нитросоединение подвергают взаимодействию с подходящим донором водорода, таким как формиат аммония или циклогексен, в полярном растворителе,таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий или гидроксид палладия (II), возможно при повышенной температуре и повышенном давлении. Для каталитического гидрирования раствор нитросоединения в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, перемешивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла или соли переходного металла, такого как палладий или гидроксид палладия (II), возможно при повышенном давлении и повышенной температуре. Катализатор может находиться в растворе (гомогенный катализ) или в суспензии (гетерогенный катализ). Для восстановления растворяющимся металлом нитросоединение обрабатывают подходящим реакционноспособным металлом, таким как цинк или олово, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или соляная кислота. Также могут быть использованы другие восстановители, такие как хлорид олова(II). и) Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соответствующих нитроэфиров формулы(IX), как показано на схеме 9. Схема 9 Метиловый эфир соединения формулы (IX) может быть подвергнут гидролизу, как описано в разделе (а) выше. Кислоту затем превращают в соответствующий хлорангидрид путем обработки оксалилхлоридом и диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или тионилхлоридом. Наконец, раствор хлорангидрида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, обрабатывают газообразным аммиаком или водным аммиаком при температуре от-78 С до комнатной температуры с получением амида формулы (VIII). В воплощениях (IXA), где Y представляет собой ковалентную связь, и R15 представляет собой метильную группу, использование одного эквивалента гидроксида металла приводит к хемоселективному гидролизу сложноэфирной группы, смежной с заместителем R6 (Chambers, D. et al., J. Org. Chem. 50,4736-4738, 1985), как показано на схеме 9 А. к) Соединения формулы (IXB), где R6A представляет собой любую группу в соответствии с R6 за исключением водорода, то есть соединения формулы (IX) за исключением соединений, где R6 представляет собой водород, могут быть получены из соответствующих сложных эфиров формулы (IXC), как показано на схеме 10. Схема 10 Соединения формулы (IXC) обрабатывают комбинацией алкилирующего агента и основания или спиртом, трифенилфосфином и диалкилазодикарбоксилатом, как описано в разделе (в) выше. л) Соединения формулы (IXC), где R15 представляет собой метил, и Y представляет собой ковалентную связь, описаны в публикации международной патентной заявки WO 00/24745 (см. получение 2 на с. 48). Другие соединения формулы (IX), и, в частности, соединения формулы (IXC) могут быть получены в две стадии из дикислот формулы (X), как показано на схеме 11. Схема 11 На первой стадии соединения формулы (X) обрабатывают нитрующим агентом, таким как азотная кислота или смесь азотной кислоты и серной кислоты, с получением соединений формулы (XI). На второй стадии две карбоновокислотные группы этерифицируют. Когда R15 представляет собой метил, это удобно осуществлять за одну операцию. Когда R15 иной, чем метил, необходимы две подстадии, и порядок, в которой две группы этерифицируются, будет зависеть от природы Y и R6. Подходящие условия для образования сложных эфиров общеизвестны в данной области. Когда R15 представляет собой метил,предпочтительный способ заключается в обработке дикислоты тионилхлоридом таким образом, чтобы получить бис-хлорид, и его последующем взаимодействии с метанолом. м) Некоторые соединения формулы (X) коммерчески доступны или описаны в литературе, в частности соединения, в которых Y представляет собой ковалентную связь. Соединения формулы (X), которых нет в продаже, могут быть получены как показано на схемах 12, 13 и 14. Схема 12 Способ, показанный на схеме 12, представляет собой синтез пиразолов по Кнорру. 1,3-Дикетон- 21011772 формулы (XII) подвергают взаимодействию с гидразином с получением пиразола формулы (XIIIА) или с замещенным гидразином R6A-NHNH2, где R6A такой, как определено в разделе (в) выше, с получением пиразола формулы (XIIIВ). Пиразолы формулы (XIIIВ) также могут быть получены путем N-алкилирования соответствующих пиразолов формулы (XIIIA), как описано в разделе (в) выше. Гидролиз сложноэфирных групп, как описано в разделе (а) выше затем дает соединения формулы (X). Соединения формулы (XII) могут быть получены из соответствующих метилкетонов формулы(XIV) с использованием перекрестной конденсации Кляйзена как показано на схеме 13. Схема 13 Метилкетон формулы (XIV) подвергают взаимодействию с диметилоксалатом в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания. Подходящие растворители включают простые эфиры,такие как тетрагидрофуран. Подходящие основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия и диизопропиламид лития. Альтернативно, метоксид натрия может быть использован в качестве основания и метанол в качестве растворителя. Схема 14 Способ, показанный на схеме 14, представляет собой синтез пиразолов Пехмана. Диазосоединение и ацетилен объединяют с получением пиразола формулы (XIIIА). Когда Y иной, чем ковалентная связь,можно рассматривать два варианта способа. Ацетилен формулы (XV) может быть объединен с метилдиазоацетатом, или диазосоединение формулы (XVI) может быть объединено с метилпропиолатом. Продукт формулы (XIIIА) может быть перенесен на стадии, описанные выше. В дополнение к способам, описанным выше, некоторые соединения общих формул (III) и (IV) могут быть получены путем модификации заместителя в положении С-3 пиразолопиримидина как показано ниже. Понятно, что рассмотренные синтетические превращения также могут быть использованы в разработке соединений-предшественников, таких как пиразолы формулы (IX). н) Соединения формулы (IIIA), то есть соединения формулы (III), где Y представляет собой СН 2,могут быть получены из соответствующих соединений формулы (IVA), то есть соединений формулы(IV), где Y представляет собой ковалентную связь, с использованием метода одноуглеродной гомологизации, например реакции Арндта-Айстрейта, показанной на схеме 15. Карбоновую кислоту превращают в реакционноспособное промежуточное соединение, такое как хлорангидрид (взаимодействием с оксалилхлоридом) или смешанный ангидрид (взаимодействием с изобутилхлорформиатом). Промежуточное соединение подвергают взаимодействию с диазометаном с получением -диазокетона. Его обрабатывают оксидом серебра в присутствии R15-OH с получением гомологизированного сложного эфира формулы (IIIA). о) Соединения формулы (IVB), то есть соединения формулы (IV), где Y представляет собой СН 2,могут быть получены из соответствующих нитрилов формулы (XVII) способом, показанным на схеме 16. Схема 16 Нитрил может быть подвергнут гидролизу, например, путем обработки водными неорганическими кислотами, например соляной кислотой. п) Соединения формулы (XVII) могут быть получены из соответствующих хлоридов формулы(XVIII) способом, показанным на схеме 17. Схема 17 Хлорид обрабатывают цианидом металла, таким как цианид натрия или цианид калия, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или этанол. р) Соединения формулы (XVIII) могут быть получены из соответствующих спиртов формулы (XIX) способом, показанным на схеме 18. Схема 18 Спирт обрабатывают смесью трифенилфосфина и N-хлорсукцинимида или тетрахлорметана, или тионилхлоридом. с) Соединения формулы (XIX) могут быть получены из соответствующих сложных эфиров формулы (IIIB), то есть соединений формулы (III), где Y представляет собой ковалентную связь, или из соответствующих кислот формулы (IVA) способом, показанным на схеме 19. Кислоты формулы (IVA) и сложные эфиры формулы (IIIB) могут быть восстановлены до спиртов формулы (XIX) путем обработки алюмогидридом лития в подходящем растворителе при температуре от 0 до температуры кипения растворителя. Подходящие растворители включают простые эфиры, например тетрагидрофуран. Кислоты также могут быть восстановлены путем обработки изобутилхлорформиатом и основанием-третичным амином с получением смешанного ангидрида и затем подвергнуты взаимодействию с боргидридом натрия. Сложные эфиры также могут быть восстановлены путем обработки гидридом диизобутилалюминия или боргидридом лития. т) Соединения формулы (IIIC), то есть соединения формулы (III), где Y представляет собой СН 2 СН 2,могут быть получены из соответствующего акрилатного сложного эфира, имеющего формулу (XX) способом, показанным на схеме 20. Схема 20 Восстановление углерод-углеродной двойной связи в соединении формулы (XX) до образования соединений формулы (IIIC) может быть осуществлено путем каталитического гидрирования с использованием молекулярного водорода в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как палладий, платина или никель. Когда R15 представляет собой бензил, могут быть выбраны такие условия,при которых восстанавливается только двойная связь или восстановление сопровождается гидролитическим расщеплением сложного эфира с получением карбоновой кислоты. Акрилаты формулы (XX) также могут быть подвергнуты обработке алкилмедными реагентами с получением аналогов соединений формулы (IIIC), при которой алкильный заместитель располагается по атому углерода, смежному с пиразолопиримидиновой кольцевой системой, или сульфонийилидом или карбеновым эквивалентом с получением 2-(пиразолопиримидинил)циклопропан-1-карбоксилатного производного. у) Соединения формулы (XX) могут быть получены из соответствующих альдегидов формулы(XXI) способом, показанным на схеме 21. Альдегид формулы (XXI) может быть превращен в акрилатный сложный эфир формулы (XX) путем взаимодействия с фосфорным реагентом, следуя протоколам реакций Виттига, Хорнера или ВадсвортаХорнера-Эмонса. Реагент получают путем обработки трифенилфосфониевой соли Ph3P+CH2CO2R15 Х(Виттига), оксида фосфина Ph2P(O)CH2CO2R15 (Хорнера) или фосфоната (EtO)2P(O)CH2CO2R15 (Вадсворт-Хорнер-Эммонса) основанием, таким как бутиллитий, диалкиламид лития или алкоксид щелочного металла, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, где X- представляет собой подходящий анион, такой как ион галогена, например ион хлора, ион брома или ион йода. Это способ не ограничивается получением -незамещенных акрилатных сложных эфиров. Использование алкилзамещенного фосфорного реагента, такого как Ph3P+CH(R)CO2R15.X- или эквивалентного оксида фосфина или фосфоната, где R представляет собой алкил, и дополнительно, где X-представляет собой подходящий анион, такой как ион галогена, например ион хлора, ион брома или ион йода, дает возможность получить -алкилакрилатное производное (XXZZ). Превращение альдегидов формулы (XXI), в акрилатные сложные эфиры формулы (XX) также может быть достигнуто путем взаимодействия с малонатным производным, следуя методу конденсации Кнвенагеля. ф) Соединения формулы (XXI) могут быть получены из сложных эфиров формулы (IIIB) или, более предпочтительно, из соответствующих спиртов формулы (XIX) способами, показанными на схеме 22. Схема 22 Восстановление сложных эфиров формулы (IIIB) может быть осуществлено с использованием гидрида диизобутилалюминия (DIBAL) в подходящем растворителе при температуре ниже 0 С, предпочтительно ниже -60 С. Подходящие растворители включают углеводороды, такие как пентан, гексан и толуол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, и их смеси.- 25011772 Окисление спиртов формулы (XIX) может быть осуществлено с использованием реагента на основе хрома (VI), такого как пиридинийхлорхромат, гипервалентного йодного реагента, такого как перйодинан Десс-Мартина, или комбинации перрутената тетра-н-пропиламмония и N-метилморфолин-N-оксида в подходящем растворителе при температуре от 0 С до комнатной температуры. Подходящие растворители включают дихлорметан. х) Альдегиды формулы (XXI) могут быть превращены в сложные эфиры формулы (IIIA), как показано на схеме 23. Схема 23 Альдегид обрабатывают метил-метилмеркаптометилсульфоксидом (CH3SCH2S(O)CH3) и тритоном В в тетрагидрофуране с получением промежуточного соединения (XXII), которое обрабатывают соответствующим спиртом R15OH и ацетилхлоридом с получением сложного эфира формулы (IIIA). Этот способ особенно полезен в том случае, когда R15 представляет собой метил. ц) Соединения формулы (IIIC) также могут быть получены из соответствующих хлоридов формулы(XVIII) способом, показанным на схеме 24. Схема 24 Хлорид формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с диалкилмалонатом (R15O2C)2CH2 и основанием в подходящем растворителе. Как правило, основание представляет собой алкоксид щелочного металла, например этоксид натрия или трет-бутоксид калия, и растворитель представляет собой спирт, например этанол или простой эфир, такой как тетрагидрофуран. Предпочтительно, основание и растворитель выбирают так, чтобы минимизировать трансэтерификацию с малонатным реагентом и промежуточным соединением (XXIII). Например, когда реагент представляет собой диэтилмалонат, основание предпочтительно представляет собой этоксид натрия, а растворитель представляет собой этанол. Промежуточное соединение (XXIII) затем декарбоксилируют с получением продукта (IIIC). Этого можно достичь селективным гидролизом с использованием одного эквивалента гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, с последующим подкислением, или любым другим способом, известным в данной- 26011772 области. Этот способ не ограничивается симметричными малонатами. Например, использование третбутилметилмалоната позволяет получить промежуточное соединение (XXIII), где одна R15 представляет собой метил, а другая представляет собой трет-бутил. Выбирая подходящие условия декарбоксилирование затем можно контролировать с получением продукта (IIIC), где R15 представляет собой трет-бутил или метил. Этот способ может быть распространен на замещенные малонаты (R15O2C)2CHR, где R представляет собой алкильную группу. Это позволяет получать соединения, аналогичные соединениям формулы(IIF), в которых группа R является заместителем на атоме углерода, смежном с группой R15O2C. Эти соединения также могут быть получены путем алкилирования промежуточного соединения (XXIII) R-Br или R-I в присутствии основания-алкоксида щелочного металла. ч) Как упомянуто в разделе (д) выше, взаимодействие соединений формулы (VA), то есть соединений формулы (V), где Y представляет собой ковалентную связь, со слабо нуклеофильными аминамиHNR1R2 иногда не дает высокий выход. Альтернативный путь показан на схемах 25 А и 25 Б. Схема 25 А Сложные эфиры формулы (VA) могут быть восстановлены до спиртов формулы (XXIV) в соответствии со способами, описанными в разделе (с) выше. Предпочтительным способом является восстановление гидридом диизобутилалюминия при температуре от -20 С до 0 С. Первичный спирт затем защищают с получением соединения формулы (XXV), где PG представляет собой защитную группу спирта. Предпочтительной защитной группой является триалкилсилильная группа, в частности третбутилдиметилсилильная группа. Соединения формулы (XXV) затем подвергают взаимодействию с амином HNR1R2 в соответствии со способами, описанными в разделе (д) выше, с получением соединений формулы (XXVI). Схема 25 Б- 27011772 С соединений формулы (XXVI) удаляют защиту с получением первичных спиртов формулы(XXVII), используя соответствующие условия. Когда PG представляет собой триалкилсилильную группу, она может быть удалена путем обработки фторидной солью, такой как фторид тетрабутиламмония,или соляной кислотой. Группу -NR3R4 затем вводят в соответствии со способами, описанными в разделе(г) выше, с получением соединений формулы (XXVIII). Первичный спирт окисляют, как описано в разделе (ф), выше с получением альдегидов формулы (XXIX). Предпочтительным окислителем является перйодинан Десс-Мартина. Наконец, альдегиды формулы (XXIX) окисляют с получением кислот формулы (ID), то есть соединений формулы (IC), где Y представляет собой ковалентную связь. Подходящие окислители включают перманганат калия, реагент Джонса и хлорит натрия. Предпочтительный способ заключается в обработке альдегидов хлоритом натрия, дигидрофосфатом натрия и 2-метил-2-бутеном в трет-бутаноле при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Альтернативно, окисление спирта формулы (XXVII) до соответствующей кислоты (через соответствующий альдегид) может быть осуществлено с использованием описанных ранее способов до взаимодействия с HNR3R4 с получением соединения формулы (ID). щ) Соединения формулы (IE), то есть соединения формулы (I), где R5 представляет собой -Y-R16, могут быть получены из соответствующих монохлоридов формулы (XXX), как показано на схеме 26. Схема 26 Монохлориды формулы (XXX) подвергают взаимодействию с аминами HNR3R4 как описано в разделе (г) выше. Альтернативно, группа -NR3R4 может быть введена в соответствующий предшественник и после этого может быть введена группа -Y-R16. э) Соединения формулы (XXXA), то есть соединения формулы (XXX), где R16 представляет собой-CONHR18, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (IV) как показано на схеме 27. Схема 27 Кислоту формулы (IV) обрабатывают соответствующим сульфонамидом R18-NH2 и карбодиимидом в подходящем растворителе в присутствии 4-(диметиламино)пиридина. Подходящим растворителем является диметилформамид или дихлорметан. Иногда предпочтительно вводить группу R18-NH2 на конечной стадии, то есть после введения группы -NR3R4. Предпочтительно,кислоту обрабатывают 1,3 эквивалентами гидрохлорида 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,3 эквивалентами 4-диметиламинопиридина и 1,2-1,3 эквивалентами сульфонамида R18NH2 в дихлорметане при комнатной температуре в течение периода времени до 18 ч. ю) Соединения формулы (XXX), где R16 представляет собой гетероциклический изостер карбоксила, такой как тетразол-5-ил (соединения формулы (ХХХВ, 5-трифторметил-1,2,4-триазол-3-ил (соединения формулы (XXXD и 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил (соединения формулы (XXXD, могут быть получены из соединений формулы (XXXI) стандартными способами, такими как те, которые показаны на схемах 28 А, 28 Б и 28 В. Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают азидом, таким как азид щелочного металла (М = Na, K),триалкилсилилазид (М = алкил 3Si или триалкилоловоазид (М = алкил 3Sn), в подходящем растворителе при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Предпочтительным азидом является трибутилоловоазид. Предпочтительным растворителем является диоксан. Схема 28 Б Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают этанолом и хлороводородом до образования имидата, который затем обрабатывают аммиаком до образования амидина. Амидин обрабатывают этилтрифторацетатом и гидразином с получением триазола, имеющего формулу (XXXC). 5-(метилсульфонил)замещенный триазол может быть получен аналогичным образом. Схема 28 В Нитрил формулы (XXXI) обрабатывают гидроксиламином с получением N-гидроксиамидина, который затем обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением оксадиазолона формулы (XXXC). я) Соединения формулы (XXXI) могут быть получены способами, описанными в разделе (п) выше,- 29011772 или из соединений формулы (IV) способом, показанным на схеме 29. Схема 29 Кислоту формулы (IV) превращают в соответствующий первичный амид, следуя методике, описанной в разделе (и) выше. Амид затем дегидратируют с использованием трифторуксусного ангидрида. аа) Соединения формулы (III) или (XXXI), где Y представляет собой -СН 2-О-СН 2-, могут быть получены из спиртов формулы (XIX) путем алкилирования алкилгалогеноацетатным или галогеноацетонитрильным производным, как показано на схеме 30. Схема 30Hal представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром. Спирт (XIX) и алкилирующий агент объединяют в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия. Подходящие растворители включают тетрагидрофуран и диметилформамид. Специалисту в данной области техники понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут претерпевать стандартные химические превращения с образованием альтернативных соединений формулы(I), например получение соединения примера 184 деалкилированием простого алкилового эфира. Для некоторых стадий вышеописанного способа получения соединений формулы (I) может потребоваться защитить потенциально реакционноспособные функциональные группы, чтобы они не вступали в реакцию, и после этого удалить указанные защитные группы. В этом случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В конкретных способах можно использовать способы защиты и снятия защиты, описанные в T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-IntersciencePublication, 1981) или P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Следующие соединения образуют дополнительные аспекты настоящего изобретения: