Твердая, полученная прямым прессованием, лекарственная форма и способ ее получения

1 Настоящее изобретение относится к способам приготовления твердых лекарственных форм с использованием методики прямого прессования. В частности, настоящее изобретение относится к способам прямого прессования таблеток, содержащих относительно большие количества ацетаминофена в расчете на общую массу таблетки. Для того, чтобы получить твердую лекарственную форму, содержащую один или более активных ингредиентов (таких как лекарства),необходимо, чтобы материалы, которые должны быть спрессованы в лекарственную форму, обладали определенными физическими свойствами, благодаря которым эти материалы можно переработать для получения твердой лекарственной формы. Среди других характеристик материал, который подлежит прессованию,должен быть сыпучим, обладать смазывающими свойствами и, что имеет важное значение, должен обладать достаточной когезионной способностью, чтобы гарантировать, что твердая лекарственная форма останется неповрежденной после прессования В случае таблеток, их формование проводят, подвергая действию давления материал, из которого требуется получить таблетки, на прессе для таблетирования. Пресс для таблетирования включает в себя нижний пуансон, который точно подходит к нижней части матрицы(пресс-формы), и верхний пуансон, имеющий соответствующую форму и размеры, который входит в полость матрицы сверху после того,как полость матрицы заполнена материалом для приготовления таблеток. Таблетка формуется путем приложения давления к нижнему и верхнему пуансонам. Способность материала свободно растекаться в матрице важна для того,чтобы обеспечить равномерное заполнение матрицы и непрерывную подачу материала из источника материала, например из бункера, для подачи сырья. Смазывающая способность материала имеет решающее значение при приготовлении твердых лекарственных форм, так как спрессованный материал должен легко отделяться от поверхностей пуансона. Поскольку большинство лекарств не имеют или имеют только некоторые из этих свойств, были разработаны способы составления рецептур композиций для таблеток для придания этих желаемых свойств материалам, которые необходимо прессовать для получения твердых лекарственных форм. Обычно в композицию добавляют наполнители, которые придают хорошие сыпучесть и способность к прессованию всему материалу, который подвергают прессованию. Такие свойства обычно придают этим наполнителям путем предшествующей прессованию обработки, такой как мокрая грануляция, комкование частиц, сушка распылением, образование шариков или кристаллизация. В качестве наполнителей при прямом прессовании 2 используют в числе других материалов обработанные формы целлюлозы, сахара и двухкальциевый дигидрофосфат. Смазывающие вещества обычно добавляют, чтобы избежать прилипания таблетируемого материала к пуансонам. В качестве смазывающих веществ обычно используют стеарат магния и стеарат кальция. Такие смазывающие вещества обычно содержатся в готовом таблетированном продукте в количествах менее 1 мас.%. Помимо этого твердые лекарственные формы часто содержат разбавители. Разбавители часто добавляют для того, чтобы увеличить общую массу таблетируемого материала, чтобы сделать размер таблетки практически удобным для прессования. Это часто необходимо, когда доза лекарства относительно мала. Другим классом наполнителей, обычно используемым в твердых лекарственных формах,являются связующие вещества. Связующие вещества являются агентами, которые придают порошкообразным материалам когезионные свойства. В качестве связующих веществ обычно используются крахмал и сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза и лактоза. В композицию часто включают дезинтегрирующие вещества для того, чтобы быть уверенными, что готовая прессованная лекарственная форма будет иметь приемлемую скорость распада в той среде, где она будет применяться(например, в желудочно-кишечном тракте). Типичные дезинтегрирующие вещества включают производные крахмала и соли карбоксиметилцеллюлозы. Существуют три общих способа подготовки материалов, которые должны быть введены в твердую лекарственную форму перед прессованием: (1) сухая грануляция, (2) мокрая грануляция и (3) прямое прессование. Методики сухой грануляции можно использовать, когда один из компонентов, либо лекарство, либо разбавитель, имеют достаточно хорошие когезионные свойства для таблетирования. Этот способ включает смешивание ингредиентов со смазывающим веществом, если требуется комкование ингредиентов, просеивание сухого материала, смазывание и, наконец,прессование ингредиентов. Метод мокрой грануляции включает смешивание порошков, которые должны быть введены в лекарственную форму, например, в двухкорпусном смесителе или в смесителе с двумя конусами в условиях смешивания со сдвигом, и затем добавление растворов связывающего вещества к смешанным порошкам для получения гранулированной смеси. После этого влажную массу просеивают, например через сито 6 или 8 меш (отверстия 3,4 и 2,4 мм) и затем сушат, например, путем сушки на лотках или сушки в псевдосжиженном слое. Технология мокрой грануляции требует довольно значи 3 тельных затрат времени, что обусловлено наличием нескольких стадий процесса и можно считать, что он относительно дорогой. Кроме того,известно, что мокрая грануляция уменьшает способность к прессованию некоторых фармацевтических ингредиентов, включая микрокристаллическую целлюлозу. Прямое прессование, с другой стороны,можно рассматривать как относительно быстрый процесс, в котором порошкообразные материалы, входящие в состав твердой лекарственной формы, прессуются непосредственно, без изменения их физической природы. Обычно активный ингредиент, носитель для прямого прессования и другие вспомогательные вещества, такие как вещество, улучшающее скольжение для увеличения скорости потока гранул при изготовлении таблетки и смазывающее вещество для предотвращения адгезии материала таблетки к поверхности пресс-форм и пуансонов пресса для таблетирования, смешивают в двухкорпусном смесителе или аналогичном аппарате с низкими усилиями сдвига перед тем как прессовать в таблетки. Считают, что этот тип смешивания ингредиентов имеет существенное значение для получения фармацевтически приемлемых лекарственных форм. Например, в книге Remington's Pharmaceutical Sciences , 16thEdition (1980) Arthur Osol, Ed., специалистов предостерегают, что способ добавления смазывающего вещества в композицию необходимо тщательно контролировать. Поэтому смазывающие вещества обычно добавляют в гранулированную смесь путем мягкого осторожного смешивания. На с. 1556 этой книги содержится следующее предупреждение: "Слишком длительное смешивание смазывающего вещества с гранулированной смесью может существенно повлиять на твердость и время распада полученных таблеток". Кроме того, специалисты в данной области давно считают, что излишнее перемешивание смазывающего вещества с ингредиентами гранулированной смеси приводит к образованию покрытия на поверхности гранул и снижает твердость и прочность прессованных таблеток. Поэтому, по крайней мере, по этим причинам смешивание в условиях высоких усилий сдвига не использовалось для получения лекарственных форм методом прямого прессования. Производители фармацевтической продукции часто предпочитают применять способ прямого прессования вместо методов мокрой или сухой грануляции вследствие его преимуществ по времени переработки и по стоимости. Однако прямое прессование обычно ограничено теми случаями, когда лекарство или активный ингредиент имеет требуемую кристаллическую структуру и физические свойства, необходимые для формования фармацевтически приемлемых таблеток. Однако часто необходимо смешать с активным ингредиентом один или более напол 000223 4 нителей, прежде чем можно будет использовать способ прямого прессования, так как многие активные ингредиенты не обладают необходимыми свойствами. Поскольку каждый наполнитель, добавляемый в композицию, неизбежно увеличивает размер таблетки конечного продукта, специалисты, изготовляющие таблетки, часто ограничены в использовании способа прямого прессования, поскольку его можно использовать только для композиции с довольно низким содержанием активного ингредиента в прессованной таблетке. Твердые лекарственные формы, содержащие лекарство, которое должно назначаться в относительно большом количестве или при относительно большой дозе (например, лекарство само составляет существенную часть общей массы прессованной таблетки),могут быть получены прямым прессованием только в том случае, если само лекарство имеет физические характеристики (например, когезионную способность), удовлетворительные для ингредиентов, используемых в процессе прямого прессования. Например, ацетаминофен, широко используемый анальгетик, считается активным ингредиентом, который применяют при высоком содержании в лекарственных формах. Большинство выпускаемых промышленностью рецептур для прессованных таблеток, содержат всегда от 70 до 85 маc.% ацетаминофена в готовой таблетке. Это высокое содержание активного ингредиента в сочетании с его довольно плохими для прямого прессования физическими свойствами не позволяет фирмам-производителям фармацевтической продукции применять способ прямого прессования для получения готовых таблеток. При предыдущих попытках прямого прессования ацетаминофена с микрокристаллической целлюлозой не удалось получить приемлемый продукт. Полученные таблетки имеют тенденцию быть мягкими, склонны к деформации и, с другой стороны, имеют нежелательные потребительские свойства, т.е. их трудно глотать из-за их большого размера. Поэтому необходимо использовать требующий больших затрат времени и более дорогой способ мокрой грануляции. Таким образом, другим недостатком прямого прессования как способа изготовления таблеток является потенциальный размер прессованных таблеток. Если содержание активного ингредиента является высоким, составитель фармацевтической композиции может выбрать мокрую грануляцию активной составляющей с другими наполнителями, чтобы достичь приемлемого размера таблетки с желаемым количеством ацетаминофена. Обычно количество наполнителя/связующего или наполнителей, необходимых в процессе мокрой грануляции, меньше того количества, которое требуется для прямого прессования, так как процесс мокрой грануля 5 ции до некоторой степени способствует достижению желаемых физических свойств таблетки. Микрокристаллическая целлюлоза, получаемая путем обработки целлюлозы, широко использовалась в фармацевтической промышленности в качестве носителя при прямом прессовании твердых лекарственных форм. Микрокристаллическая целлюлоза выпускается под торговым названием EMCOCEL фирмой "Edward Mendell Co., Inc." и под торговым названием Avicel фирмой "FMC Corp." По сравнению с другими наполнителями, используемыми при прямом прессовании, микрокристаллическая целлюлоза, как обычно считают, проявляет превосходную сжимаемость и дезинтегрирующие свойства, если только она не подвергается мокрой грануляции перед прессованием. Таким образом, несмотря на преимущества прямого прессования, такие как меньшее время переработки и меньшая стоимость, мокрая грануляция широко применяется в промышленности для получения твердых лекарственных форм. В настоящее время многие специалисты в этой области также отдают предпочтение мокрой грануляции перед прямым прессованием,потому что мокрая грануляция с большей вероятностью может решить любые проблемы, связанные с физическими свойствами различных ингредиентов композиции, и тем самым дает материал, который имеет требуемую текучесть и когезионные свойства, необходимые, чтобы получить приемлемую лекарственную форму. Популярность способа мокрой грануляции по сравнению со способом прямого прессования основывается, по крайней мере, на трех преимуществах. Во-первых, мокрая грануляция дает материал для прессования с лучшей смачиваемостью, в частности в случае гидрофобных лекарственных веществ. Добавление гидрофильного наполнителя делает поверхность гидрофобного лекарства более гидрофильной, облегчает распад и растворение лекарственной формы. Во-вторых, при мокрой грануляции внутренняя однородность твердых лекарственных форм обычно улучшается вследствие того,что все гранулы, полученные при этом способе,обычно содержат приблизительно одно и то же количество лекарства. Таким образом, устраняется сегрегация различных ингредиентов прессуемого материала (обусловленная различием физических свойств, таких как плотность ). Сегрегация является потенциально возможной проблемой в методе прямого прессования. Наконец,размер частиц и форма частиц гранулята, который должен подвергаться прессованию, оптимизируются в результате процесса мокрой грануляции. Это обусловлено тем, что когда сухое твердое вещество подвергается мокрой грануляции, связующее "склеивает" частицы друг с другом так, что они агломерируются в гранулы,которые являются более или менее сферическими. 6 Несмотря на преимущества, которые дают способы мокрой грануляции, многие производители лекарственных форм, тем не менее, приветствовали бы возможность прямого прессования таблеток, содержащих ацетаминофен, в особенности таблеток с высоким содержанием ацетаминофена и/или микрокристаллической целлюлозы. Таким образом, в промышленности еще остается потребность в методике и фармацевтических наполнителях, которые позволили бы специалистам получать путем прямого прессования лекарственные формы, содержащие относительно большие по массе количества ацетаминофена, и тем самым избежать требующей времени и дорогостоящей мокрой грануляции. Целью настоящего изобретения является усовершенствование методов прямого прессования. Другая цель настоящего изобретения состоит в обеспечении эффективной по стоимости альтернативы полученным способом мокрой грануляции композициям, содержащим ацетаминофен, для того чтобы получать твердые лекарственные формы, содержащие относительно высокую долю лекарства от общей массы лекарственной формы. Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении твердых лекарственных форм ацетаминофена для перорального применения, получаемых путем прямого прессования,которые быстро распадаются in vivo и in vitro. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных форм, получаемых прямым прессованием, которые обеспечивают контролируемое высвобождение ацетаминофена, без использования методов псевдосжиженного слоя или мокрой грануляции. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение твердых лекарственных форм, которые содержат ацетаминофен и которые получают в соответствии со способами,описанными здесь. В соответствии с указанными выше целями и другими целями, которые будут очевидны специалистам в данной области, настоящее изобретение включает в себя твердую фармацевтическую лекарственную форму, полученную прямым прессованием, содержащую: а) примерно 40-95 маc.% ацетаминофена; в) примерно 1-59 маc.% носителя для прямого прессования, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния; и с) примерно 0,01-4,0 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества. Ацетаминофен и носитель для прямого прессования, входящие в состав лекарственной формы, полученной прямым прессованием,смешиваются в условиях смешивания со сдвигом, которые достаточны, чтобы превратить 7 ацетаминофен и носитель для прямого прессования в гомогенную гранулированную смесь(гранулят) без разложения. В предпочтительных вариантах осуществления этого аспекта изобретения твердая лекарственная форма содержит от около 60 до около 85 маc.% ацетаминофена, и ацетаминофен находится в гранулированной форме. Соответственно твердые лекарственные формы могут содержать от около 10 до около 1000 мг ацетаминофена. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения носитель для прямого прессования содержит микрокристаллическую целлюлозу, которая была обработана вместе с диоксидом кремния в количестве от около 0,1 до около 20 маc.%, так, чтобы микрокристаллическая целлюлоза и диоксид кремния находились в тесном контакте друг с другом и обеспечивали повышенную способность к прессованию лекарственных форм, получаемых прямым прессованием. Дополнительный предпочтительный вариант осуществления изобретения включает получение прямым прессованием твердой фармацевтической лекарственной формы, которая содержит от около 0,1 до около 1 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества, такого как стеарилфумарат натрия. Смазывающее вещество входит в композицию как часть гомогенной смеси, содержащей ацетаминофен и носитель для прямого прессования, и предпочтительно смешивается с этими ингредиентами в тех же самых или аналогичных условиях высоких усилий сдвига, как те, которые использовались для образования гомогенной смеси. В другом варианте осуществления изобретения лекарственные формы, получаемые прямым прессованием согласно настоящему изобретению, содержат от около 0,1 до около 5,0 маc.% диоксида кремния. Диоксид кремния предпочтительно смешивается с гомогенной смесью, содержащей ацетаминофен и носитель для прямого прессования, при тех же самых условиях смешивания с высокими усилиями сдвига, которые использовались для превращения ингредиентов в гомогенную смесь. В другом варианте осуществления изобретения лекарственные формы, полученные прямым прессованием, содержат вещество, способствующее распаду лекарственной формы (дезинтегрант), которое предпочтительно смешивают при высоких усилиях сдвига с упомянутыми выше ацетаминофеном, носителем для прямого прессования и смазывающим веществом. Одна особенно предпочтительная твердая лекарственная форма настоящего изобретения содержит, по крайней мере, около 75 маc.% ацетаминофена и имеет среднюю твердость таблетки около 6,5 кПа, если гомогенную гранулированную смесь, содержащую ацетаминофен и микрокристаллическую целлюлозу, подвергают 8 прямому прессованию при усилии сжатия около 25 кН. Таблетки настоящего изобретения имеют также относительно высокую скорость распада,которая выше по сравнению с таблетками, содержащими ацетаминофен, полученными с использованием метода мокрой грануляции. В некоторых предпочтительных вариантах скорость распада таблеток настоящего изобретения удовлетворяет требованиям, изложенным в издании USP23 1994 United States PharmacopeialConvention, Inc. Кроме того, скорость растворения таблеток этого изобретения сравнима, а в некоторых осуществлениях изобретения даже превосходит скорость растворения таблеток с ацетаминофеном (АРАР), полученных методом мокрой грануляции. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения предложенные таблетки также соответствуют требованиям по растворимости, предъявляемым к таблеткам ацетаминофена, приведенным в официальном издании USP 23. Например, таблетки АРАР, полученные прямым прессованием, могут предпочтительно растворяться в 900 мл фосфатного буфера с рН 5,8 за 30 мин. Выполнение "требований к растворению" и "требований к распаду", упомянутых здесь, определяют, используя оборудование и методы испытаний, описанные в упомянутом выше изданииUSP 23. В другом аспекте настоящего изобретения описаны предлагаемые способы получения прямым прессованием твердых фармацевтических лекарственных форм, содержащих ацетаминофен. Этот аспект изобретения включает в себя первоначальное смешивание эффективного количества ацетаминофена и носителя для прямого прессования, который содержит микрокристаллическую целлюлозу, в условиях сдвига,которые достаточны для превращения ацетаминофена и носителя для прямого прессования в первую гомогенную гранулированную смесь без разложения. Затем гомогенный гранулят смешивают с фармацевтически приемлемым смазывающим веществом, либо в условиях сухого смешивания, аналогичных условиям с высокими усилиями сдвига, либо в других условиях и после этого прессуют полученный гомогенный гранулят, содержащий смазывающее вещество,в твердую фармацевтическую лекарственную форму. Другие возможные аспекты способов этого изобретения, описанные здесь, включают образование смеси при высоких усилиях сдвига, которая содержит диоксид кремния, предпочтительно в форме коллоидного диоксида кремния. Один особенно предпочтительный способ включает образование при высоких усилиях сдвига первой смеси, содержащей ацетаминофен и носитель для прямого прессования, который включает микрокристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, перед добавлением сма 9 зывающего вещества в условиях высоких усилий сдвига. Еще один аспект способа этого изобретения включает получение прямым прессованием твердых фармацевтических лекарственных форм путем приготовления при высоких усилиях сдвига первой смеси путем смешения ацетаминофена, носителя для прямого прессования и,необязательно, диоксида кремния и/или дезинтегранта. Затем первую смесь, полученную при высоких усилиях сдвига, смешивают со смазывающим веществом на отдельной стадии смешивания со сдвигом, и при этом образуется конечный гомогенный гранулят. Однако, в этом аспекте изобретения вторую стадию смешивания со сдвигом проводят в условиях, более мягких, чем условия проведения первой стадии смешивания со сдвигом. Для целей настоящего изобретения термин"с высоким содержанием" применяется, чтобы указать, что ацетаминофен составляет значительную часть от массы твердой лекарственной формы для перорального применения. Специалисты в данной области знают, что прессованные таблетки, содержащие, по крайней мере,около 40 маc.% ацетаминофена, являются таблетками "с высоким содержанием" лекарства. Термин "гранулированный" для целей настоящего изобретения предназначен для обозначения частиц, имеющих средний поперечный диаметр от около 50 до около 500 микрон. Гранулированные частицы следует отличать от порошкообразных частиц, имеющих размер частицы менее, чем около 50 микрон, и более вероятно - в пределах от 10 до 20 микрон. Термин "окружающая жидкая среда" означает для целей этого изобретения окружающий,например, водный раствор или желудочнокишечную жидкость."Устойчивое высвобождение" для целей настоящего изобретения должно означать, что ацетаминофен высвобождается из твердой лекарственной формы с контролируемой скоростью так, чтобы терапевтически полезные уровни концентрации в крови (но более низкие, чем токсические уровни концентрации) активного ингредиента поддерживались в течение длительного периода времени, например в течение 12 или 24 ч, при приеме лекарственной формы."Контролируемое высвобождение" для целей настоящего изобретения означает, что ацетаминофен высвобождается из твердой лекарственной формы с заранее заданной скоростью,такой, чтобы терапевтически полезные уровни концентрации лекарства в крови поддерживались в течение некоторого промежутка времени. Термин "биодоступный" означает для целей настоящего изобретения, что ацетаминофен поглощается из лекарственной формы и становится доступным в организме в том месте, которое предназначено для его действия. 10 Термин "первоначальный размер частиц" для целей настоящего изобретения означает, что частицы не агломерированы. Агломерация является обычной для частиц диоксида кремния и приводит к сравнительно большому среднему размеру агломерированных частиц. Способы и композиции настоящего изобретения дают несколько преимуществ в отношении методики прямого прессования при составлении фармацевтических композиций. Например, эти способы дают возможность составителям композиций включать большие количества ацетаминофена в лекарственные формы,получаемые прямым прессованием. В прошлом лекарственные формы для перорального применения с высоким содержанием ацетаминофена можно было приготовить только с использованием метода мокрой грануляции, потому что количество дополнительных наполнителей, требуемое для достижения необходимых физических свойств, таких как твердость и размер таблеток, делало получаемые лекарственные формы неприемлемыми как для производителей,так и для потребителей. Еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что теперь возможно увеличить твердость содержащих ацетаминофен твердых лекарственных форм, подвергая композицию смешению при высоких усилиях сдвига. Эта методика дает особенно хорошие результаты в ситуациях, когда один или более ингредиент композиции, такой как дополнительный активный ингредиент, нельзя подвергать мокрой грануляции. Для лучшего понимания настоящего изобретения, наряду с другими и дополнительными целями, делается ссылка на следующее ниже описание и сопровождающие его фигуры, а объем изобретения будет указан в прилагаемой формуле изобретения. Следующие чертежи иллюстрируют варианты осуществления изобретения и не предназначены для того, чтобы ограничить объем изобретения, охватываемый пунктами формулы изобретения. Фиг.1 графически иллюстрирует предел прочности при растяжении таблеток с высоким содержанием АРАР, получаемых согласно примерам 3-5, 7, 8, контрольных таблеток с высоким содержанием АРАР, изготовленных в соответствии с примером 6, и вторых контрольных таблеток, полученных при помощи известных методов; фиг.2 графически иллюстрирует сравнение прочности при растяжении таблеток, получаемых согласно примерам 8 и 9-11, и прочности при растяжении таблеток контрольной композиции с высоким содержанием АРАР; фиг.3 представляет собой графическую иллюстрацию различия во времени распада для партии таблеток, полученных в соответствии с настоящим изобретением, и таблеток АРАР, выпускаемых промышленностью. 11 В одном аспекте этого изобретения предложены твердые фармацевтические лекарственные формы, получаемые прямым прессованием,которые содержат а) примерно 40-95 маc.% ацетаминофена; в) примерно 1-59 маc.% носителя для прямого прессования, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния; и с) примерно 0,01-4,0 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества. Ацетаминофен и носитель для прямого прессования смешивают в условиях смешивания со сдвигом, которые достаточны для превращения ацетаминофена и носителя для прямого прессования в гомогенную гранулированную смесь без разложения. Смазывающее вещество,входящее в лекарственные формы, также смешивают с гомогенной гранулированной смесью. В этом случае условия смешивания с высокими усилиями сдвига предпочтительны, хотя и не требуются обязательно. Ацетаминофен. Ацетаминофен, обозначенный здесь в дальнейшем АРАР, используется в получаемых прямым прессованием лекарственных формах настоящего изобретения, предпочтительно в гранулированной форме, и имеет средний поперечный диаметр частиц от около 50 до около 500 микрон. Однако, более предпочтительно гранулированный АРАР имеет поперечный диаметр частиц от около 250 до около 300 микрон. Ацетаминофен, имеющий эти физические характеристики, выпускается, например, фирмой "Mallinkrodt", St. Louis, МО. USA. Фирмой"Mallinkrodt" также выпускается другой ацетаминофен ДС-90. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими видами гранулированного АРАР. Другие источники АРАР также имеются в виду, если АРАР имеет характеристики по размерам, приведенные выше. Гранулированный АРАР, предпочтительно используемый в лекарственных формах настоящего изобретения, резко отличается от порошкообразных форм активного ингредиента. Такие порошкообразные формы АРАР имеют поперечный диаметр от около 10 до около 20 микрон, и их не предполагается использовать здесь. Хотя заявители не придерживаются какой-либо теории, они считают, что существует критический размер частиц, который требуется, чтобы успешно противостоять высоким усилиям сдвига, при которых АРАР в высоких концентрациях и носитель для прямого прессования превращаются в сыпучий гранулят, который можно подвергать прямому прессованию, получая лекарственные формы, имеющие достаточную твердость и другие физические свойства, присущие приемлемой лекарственной форме. 12 В предпочтительном аспекте изобретения твердые лекарственные формы содержат от около 60 до около 85 маc.% ацетаминофена. Конечно, точное количество ацетаминофена,содержащегося в лекарственных формах настоящего изобретения, будет зависеть от размера таблетки и дозы, которую имеет в виду составитель рецептуры. В настоящее время таблетки АРАР часто изготовляют так, чтобы они содержали от около 160 до около 650 мг лекарства. Также обычно применяются таблетки, содержащие около 325 и около 500 мг АРАР. Выпускаются также несколько других рецептур АРАР. Таблетки настоящего изобретения содержат от около 10 до около 1000 мг АРАР,предпочтительно от около 80 до около 750 мг АРАР и наиболее предпочтительно от около 120 до около 650 мг AРАР. В другом аспекте изобретения таблетки ацетаминофена, получаемые прямым прессованием, содержат дополнительный активный ингредиент, такой как те ингредиенты, которые обычно содержатся в лекарственных формах,содержащих АРАР. Неполный список подходящих ингредиентов, которые могут применяться вместе с АРАР, включает наркотические анальгетики, такие как кодеинфосфат, оксикодон и гидроморфон, ингредиенты, служащие лекарствами против отеков носа и/или околоносовых пазух, такие как псевдоэфедрин, и антигистаминные препараты, такие как дифенилгидрамин. Носитель для прямого прессования. Носители для прямого прессования, используемые в твердых лекарственных формах настоящего изобретения, составляют примерно 1-59 маc.% твердой лекарственной формы и включают микрокристаллическую целлюлозу(МКЦ), обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния. Предпочтительно твердые лекарственные формы содержат от около 2 до около 25 и наиболее предпочтительно от около 5 до около 20 маc.% носителя для прямого прессования. Микрокристаллическая целлюлоза - это хорошо известный разбавитель и дезинтегрант. Е главное преимущество перед другими наполнителями состоит в том, что ее можно непосредственно прессовать в таблетки без связующего, которые быстро распадаются, когда их помещают в воду. Этот широко используемый ингредиент получают путем частичной деполимеризации целлюлозы, полученной в виде целлюлозной массы из волокнистых растительных материалов, разбавленными растворами минеральных кислот. После гидролиза полученную гидратцеллюлозу очищают путем фильтрования и водную суспензию сушат распылением, в результате чего образуется сухой, белый, не имеющий запаха и вкуса кристаллический порошок, состоящий из пористых частиц с широким распределением по размерам. Другой спо 13 соб получения микрокристаллической целлюлозы описан в патенте США 3141875. В этом патенте описано, что целлюлозу подвергают гидролитическому действию соляной кислоты при температуре кипения, так чтобы можно было удалить аморфный целлюлозный материал и получить агрегаты кристаллической целлюлозы. Эти агрегаты собирают путем фильтрования,промывают водой и водным раствором аммиака и дезинтегрируют на малые фрагменты, часто называемые кристаллитами целлюлозы, при помощи механического устройства с интенсивным воздействием, такого как смеситель. Микрокристаллическая целлюлоза выпускается как товарный продукт нескольких сортов со средним размером частиц от 20 до 200 микрон. Микрокристаллическая целлюлоза нерастворима в воде, но этот материал обладает способностью пропускать жидкость в таблетку в результате капиллярного эффекта. В таком случае таблетки набухают при контакте с водой, и,таким образом, микрокристаллическая целлюлоза действует как дезинтегрирующий агент. Этот материал имеет достаточные самосмазывающие свойства, что дает возможность снизить содержание смазывающего вещества по сравнению с другими наполнителями. Обычно порошок микрокристаллической целлюлозы имеет кажущуюся плотность около 0,28 г/см 3 и плотность после уплотнения около 0,43 г/см 3. См. Handbook of Pharmaceutikal Excipients, стр. 53-55. При фармацевтическом применении, микрокристаллическая целлюлоза обычно используется в качестве связующего разбавителя для таблеток в композициях для мокрой грануляции и прямого прессования в количествах 5-30% от массы композиции или более. Однако известно,что использование большего или меньшего количества микрокристаллической целлюлозы в фармацевтических продуктах зависит от требований к рецептуре. Несмотря на это, известно,что введение МКЦ в рецептуры для прямого прессования просто путем смешения в двухкорпусном смесителе АРАР и МКЦ не обеспечивает получения смеси, из которой можно было бы прямым прессованием получить приемлемую лекарственную форму. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения носитель для прямого прессования включает в себя микрокристаллическую целлюлозу, которая была обработана вместе с диоксидом кремния, взятом в количестве от около 0,1 до около 20%. Этот совместно обработанный носитель для прямого прессования представляет собой агломерат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, в котором микрокристаллическая целлюлоза и диоксид кремния находятся в тесном контакте друг с другом, так как описано в заявке на патент США 08/370576, основное содержание 14 которой включено сюда через ссылку. Увеличение этих частиц, полученных в результате совместной обработки, указывает, что диоксид кремния присоединяется или частично покрывает поверхность частиц микрокристаллической целлюлозы. Точное соотношение двух ингредиентов в наполнителе после совместной обработки в настоящее время не определено; однако для целей описания совместно обработанные частицы описываются здесь как частицы, содержащие агломераты микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния, находящиеся в тесном контакте друг с другом. Термин "тесный контакт" означает, что диоксид кремния некоторым образом интегрирован с частицами микрокристаллической целлюлозы, например, путем частичного покрытия этих частиц, в противоположность химическому взаимодействию двух ингредиентов. Поэтому для целей настоящего описания можно считать, что термин "тесный контакт" является синонимом слов "интегрирован" или"объединен". Совместно обработанные частицы не обязательно являются однородными или гомогенными. Скорее, при увеличении, например,под электронным микроскопом с увеличением 500 х, диоксид кремния в предпочтительной части включений выглядит как "покрытие по краям". Совместно обработанный наполнитель имеет насыпную плотность (для свободно насыпанного материала) в пределах от около 0,2 до около 0,6 г/мл, и наиболее предпочтительно от около 0,35 до около 0,55 г/мл. Совместно обработанный наполнитель имеет плотность после уплотнения путем постукивания в пределах от около 0,25 до около 0,65 г/мл и наиболее предпочтительно от около 0,35 до около 0,55 г/мл. рН частиц наиболее предпочтительно является примерно нейтральным, хотя возможны гранулированные смеси, имеющие рН от около 3,0 до около 8,5. Влагосодержание частиц наполнителя находится в широких пределах от около 0,5 до около 15 маc.%, предпочтительно от около 1,5 до около 7 маc.% и наиболее предпочтительно от около 3,0 до около 5 маc.%. Совместно обработанный наполнитель можно использовать один или в комбинации с МКЦ, взятой "с полки", в любом желаемом соотношении, чтобы получить носитель для прямого прессования, включаемый в новые лекарственные формы. Диоксид кремния, совместно обработанный с МКЦ, в этом аспекте изобретения предпочтительно имеет средний первоначальный размер частиц от около 1 нм до 1000 мкм. Однако, более предпочтительно, диоксид кремния имеет средний первоначальный размер частиц от около 5 нм до 40 мкм. Диоксид кремния, который используют для совместной обработки с МКЦ, предпочтительно получают из коллоидного диоксида 15 кремния и он предпочтительно составляет от около 0,5 до 10% от массы совместно обработанного материала в расчете на массу МКЦ и,более предпочтительно, составляет от около 1,25 до около 5% по массе агломерата в расчете на массу МКЦ. Смазывающие вещества (смазки). Твердые лекарственные формы настоящего изобретения также содержат достаточное количество смазки. В предпочтительных аспектах изобретения в качестве смазки выбирают стеарилфумарат натрия. Однако альтернативными смазками являются стеарат магния, гидрированное растительное масло, LUBRITAB (Edward Mendell Co.,Inc.), стеариновая кислота, полиэтиленгликоль и другие смазывающие вещества, известные специалистам в данной области. Смазка может присутствовать в смеси в количествах от около 0,01 до около 4,0% от массы лекарственной формы. Количества смазки от около 0,1 до около 1,0 маc.% являются предпочтительными и количества от около 0,2 до около 0,45 маc.% являются наиболее предпочтительными. В соответствии с настоящим изобретением, смазка смешивается с гомогенной смесью,содержащей АРАР и носитель для прямого прессования. Неожиданно было обнаружено,что смешивание смазки с гомогенной гранулированной смесью при высоких усилиях сдвига не оказывает отрицательного влияния на твердость таблеток лекарственных форм, полученных прямым прессованием. Хотя заявители не связаны теорией, можно предположить, что условия смешивания при высоких усилиях сдвига придают гранулированной смеси, содержащей смазывающее вещество, физические свойства,которые совершенно противоположны тому, что ожидалось, и которые желательны для прямого прессования гранулированной смеси. Дополнительные ингредиенты. А. Диоксид кремния В некоторых предпочтительных аспектах этого изобретения фармацевтические лекарственные формы, получаемые прямым прессованием, содержат некоторое количество диоксида кремния, который вводится дополнительно и отдельно от диоксида кремния, обработанного совместно с МКЦ (если он используется). Этот диоксид кремния предпочтительно представляет собой коллоидный диоксид кремния и содержится в количествах от около 0,1 до около 5% от массы лекарственной формы. Однако, предпочтительно диоксид кремния присутствует в количестве от около 0,15 до около 0,9 маc.% и наиболее предпочтительно - в количестве от около 0,4 до около 0,75% от массы лекарственной формы. Диоксид кремния получают путем перевода в нерастворимую форму кремнезема, содержащегося в растворе силиката натрия. Полученный путем добавления силиката натрия в мине 000223 16 ральную кислоту продукт называют силикагелем. Продукт, полученный путем дестабилизации раствора силиката натрия таким образом,чтобы образовывались очень мелкие частицы,называют осажденным кремнеземом. Диоксид кремния нерастворим в воде. Диоксид кремния,и в частности коллоидный диоксид кремния, в основном используется в качестве вещества,улучшающего скольжение, и антиадгезива в процессах таблетирования и капсулирования,чтобы повысить текучесть гранулированной смеси. См. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986, Американская фармацевтическая ассоциация, с.255. Это отчасти обусловлено тем,что увеличение количества диоксида кремния в таблетируемой смеси приводит к тому, что смесь становится слишком текучей, что вызывает явление, известное специалистам по таблетированию как "всплывание". Если смесь течет слишком хорошо, это может привести к различиям в весе таблетки с неоднородностью по составу. Специалисты в данной области могут оценить, что название (марка) и/или способ получения диоксида кремния, применяемого в настоящем изобретении, не являются определяющими для потребительских качеств продукта. Скорее явилось неожиданностью, когда выяснилось, что смешивание при высоких усилиях сдвига SiO2 с другими ингредиентами композиции неожиданно повышает твердость таблетки в лекарственных формах, получаемых прямым прессованием. Настоящее изобретение охватывает все формы диоксида кремния, имеющие средний первоначальный размер частиц от около 1 нм до около 100 мкм и/или удельную поверхность от около 10 до около 500 м 2/г. Диоксид кремния, используемый в изобретении, состоит из различных очень маленьких по размеру частиц. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения применяется коллоидный диоксид кремния. Коллоидный диоксид кремния представляет собой аэрозольный кремнезем с частицами субмикронных размеров, полученный путем парофазного гидролиза (например, при 1110 С) соединения кремния, такого как тетрахлорид кремния. Этот продукт представляет собой мелкий (субмикронный), пушистый, легкий, подвижный, голубовато-белый аморфный порошок без запаха и вкуса, который выпускается в промышленном масштабе рядом фирм, включая фирмы "Cabot Corporation" (под торговым названием Cab-О-Sil), "Degussa, Inc." (под торговым названием Aerosil); "E. I. DuPont and Co.", и"W. R. Grace and Co". Коллоидный диоксид кремния также известен как коллоидный кремнезем, аэрозольный кремнезем, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевый ангидрид,аэрозольный диоксид кремния и др. Путем изменения условий производственного процесса 17 выпускается ряд различных сортов или разновидностей коллоидного диоксида кремния. Эти модификации не влияют на содержание кремнезема, плотность, показатель преломления, цвет и аморфную форму. Однако известно, что эти модификации изменяют размер частиц, удельную поверхность и насыпную плотность выпускаемого коллоидного диоксида кремния. Удельная поверхность предпочтительного класса разновидностей диоксида кремния, используемых в изобретении, находится в пределах от около 50 до около 500 м 2/г. Средний первоначальный диаметр частиц предпочтительного класса разновидностей диоксида кремния,используемого в изобретении, лежит в пределах от около 5 до около 50 нм. Однако, в промышленно полученном коллоидном диоксиде кремния эти частицы агломерированы или агрегированы в различной степени. Насыпная плотность предпочтительного класса разновидностей диоксида кремния, используемого в изобретении,лежит в пределах от около 20 до около 100 г/л. Выпускаемые промышленностью сорта коллоидного диоксида кремния имеют, например, величину удельной поверхности, определяемой методом БЭТ, от около 5015 м 2/г(Aerosil OX-50) до около 400 20 (Cab-О-Sil S17) или 39040 м 2/г (Cab-О-Sil EH-5). Размеры частиц у выпускаемого промышленностью коллоидного диоксида кремния лежат в пределах от номинального диаметра 7 нм (например Cab-ОSil S-17 или Cab-О-Sil ЕН-5) до среднего первоначального размера частиц 40 нм (Aerosil OX50). Плотность этих продуктов изменяется в пределах от 72,08 г/л (Cab-О-Sil S-17) до 36,8 г/л ( например, Cab-О-Sil М-5). рН этих продуктов в 4%-ной водной дисперсии лежит в пределах рН 3,5-4,5. Эти выпускаемые промышленностью продукты описаны только с целью показать на примерах приемлемые свойства предпочтительного класса разновидностей диоксида кремния, и это описание никоим образом не означает ограничения объема изобретения. В тех аспектах изобретения, где диоксид кремния является частью фармацевтической лекарственной формы, предпочтительно, чтобы диоксид кремния смешивался с ацетаминофеном, носителем для прямого прессования и смазывающим веществом при тех же условиях с высокими усилиями сдвига, которые использовались для получения гомогенной смеси ингредиентов твердой лекарственной формы. Альтернативно, диоксид кремния можно смешать при высоких усилиях сдвига с ацетаминофеном и носителем для прямого прессования перед тем,как с ними будет смешано смазывающее вещество. В. Дезинтегрант. Дезинтегрант также можно вводить вместе с другими ингредиентами твердой лекарственной формы и смешивать при высоких усилиях сдвига, так чтобы он стал частью гомогенной 18 смеси. В одном предпочтительном варианте изобретения дезинтегрант представляет собой натрийгликолят крахмала и может присутствовать в количествах от 0,01 до около 4,0 маc.% лекарственной формы, предпочтительно от около 0,1 до около 2,0 маc.% и наиболее предпочтительно в количествах от около 1,00 до около 1,50 маc.% лекарственной формы. Один особенно подходящий дезинтегрант выпускается под торговой маркой Explotab фирмой "EdwardMendell Co., Inc.". Другие дезинтегранты включают, например, карбоксиметилцеллюлозу,сшитые поливинилпирролидоны в количествах,аналогичных тем, которые приведены выше,или крахмалы, в количествах от около 4 до около 5 маc.%. С. Вспомогательные фармацевтические ингредиенты. Твердая лекарственная форма может также содержать инертный фармацевтический наполнитель, такой как моносахарид, дисахарид, многоатомный спирт, неорганические фосфаты,сульфаты или карбонаты и/или их смеси. Примерами подходящих инертных фармацевтических наполнителей являются сахароза, декстроза, лактоза, ксилит, фруктоза, сорбит, фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат кальция, их смеси и т.п. Количество инертного наполнителя,если он включен в композицию, может быть таким, которое не будет уменьшать повышенную твердость таблетки, достигнутую посредством нового способа, описанного здесь. В связи с этим количество наполнителя может быть менее 10% от массы таблетки. Условия смешения со сдвигом. Настоящее изобретение включает в себя превращение ацетаминофена, носителя для прямого прессования и, необязательно, фармацевтически приемлемого смазывающего вещества в гомогенную гранулированную смесь при условиях сдвига, которые не приводят к деструкции ингредиентов. Для целей настоящего изобретения условия сдвига, при которых смешиваются ингредиенты, могут в общих чертах быть описаны как совокупность условий, включающих сочетание температуры и механических сил,которые способствуют образованию гомогенной гранулированной смеси, но не разрушают материалы, подвергающиеся обработке. Для целей настоящего изобретения условия описываются как высокие усилия сдвига, чтобы отличить их от условий стандартного смешивания в двухкорпусном смесителе или в барабанном смесителе. Аппарат, подходящий для проведения смешивания с высокими усилиями сдвига, рассматриваемого в этом описании, может представлять собой высокоскоростной смеситель,имеющий мешалку или лопасть для перемешивания, вращающуюся вокруг центральной оси вблизи от дна смесительной камеры, и измельчитель или ряд измельчителей, который состоит из быстро вращающихся лопастей или ножей, 19 находящихся в смесительной камере. Это сочетание перемешивания и измельчения передает механическое воздействие или усилие на АРАР и МКЦ, и это воздействие затем превращает их в гомогенную смесь, которую можно подвергать прямому прессованию, даже если АРАР составляет большую часть от массы гранулированной смеси. Один такой аппарат для гранулирования(гранулятор) с высокими усилиями сдвига,имеющий мешалку и измельчитель, создающий высокие усилия сдвига, производит фирма"Baker-Perkins". Хотя такой аппарат обычно используется для приготовления смесей методом мокрой грануляции, было обнаружено, что когда аппарат работает в режиме сухого смешивания, он может превращать ингредиенты для твердой лекарственной формы в гомогенную смесь в условиях сдвига. В этом конкретном аппарате работа мешалки в сочетании с измельчителем создает условия смешивания со сдвигом. Один используемый в этом аппарате набор параметров для создания необходимых условий сдвига включает в себя скорость вращения мешалки примерно от 100 до 300 об/мин и измельчителя - от около 200 до около 1200 об/мин. Однако следует понимать, что скорости вращения мешалки и измельчителя могут выходить за эти пределы, указанные здесь для аппарата, взятого для иллюстрации, и что оптимальный режим работы другого аппарата для смешения со сдвигом будет очевиден для специалистов в данной области без излишнего экспериментирования. Было обнаружено, что одновременное действие мешалки и измельчителя специфически превращает ингредиенты твердой лекарственной формы в смесь, которую можно прямо прессовать в твердые фармацевтические лекарственные формы, имеющие достаточную твердость и размеры, подходящие для перорального применения, даже в случае таблеток с высоким содержанием активного вещества. Однако следует понимать, что аппарат Baker-Perkins, описанный выше, просто является иллюстрацией типа аппарата, который можно использовать для превращения ингредиентов лекарственной формы в смесь. Специалисты в данной области смогут понять, что для смешивания с высокими усилиями сдвига можно использовать и другие аппараты, такие как двухкорпусный смесительPatterson-Kelly, оборудованный усилительным стержнем для интенсификации смешивания,измельчения, повышения усилий сдвига и противовращения ингредиентов. Можно также использовать смеситель с высокими усилиями сдвига Gral производства фирмы "MachinesCollette, Inc.", Totowa, NY, работающий в режиме сухого смешивания. В другом аспекте изобретения условия смешивания со сдвигом, использованные для обработки АРАР и носителя для прямого прессования, выражены в виде показателя, являющегося мерой интенсивности механической об 000223 20 работки. Один такой показатель представляет собой относительный рабочий объем - отношение объема, через который мешалка проходит каждую секунду, к объему камеры смешивания. Величина рабочего объема рассчитывается таким образом: разделяют площадь каждой лопасти мешалки на вертикальные сегменты и, зная скорость мешалки, рассчитывают объем, который лопасти мешалки проходят в секунду. В предпочтительных аспектах изобретения твердые лекарственные формы настоящего изобретения получают из гомогенной гранулированной смеси, полученной в результате двухстадийного смешивания при высоких усилиях сдвига. На первой стадии ацетаминофен, носитель для прямого прессования и, необязательно,дезинтегрант и/или диоксид кремния смешиваются в условиях высоких усилий сдвига, образуя первую смесь, полученную при высоких усилиях сдвига, которая предпочтительно содержит ингредиенты с гомогенным распределением. Вторая стадия включает в себя смешивание первой смеси, полученной при высоких усилиях сдвига, со смазывающим веществом в условиях высоких усилий сдвига с образованием конечной гомогенной гранулированной смеси. В предпочтительных аспектах этого варианта осуществления изобретения усилие сдвига,использованное для смешивания смазывающего вещества с первой смесью, полученной при высоких усилиях сдвига, меньше, чем усилие сдвига, использованное для смешивания ингредиентов этой первой смеси. Прямое прессование гранулированной смеси(гранулята), содержащей АРАР. Настоящее изобретение также включает способы получения твердых фармацевтических лекарственных форм, содержащих АРАР, путем прямого прессования. Как отмечалось выше,метод прямого прессования включает прессование ингредиентов таблетки непосредственно,без модификации физической природы какоголибо ингредиента. Поэтому эти способы включают: а) смешивание примерно 40-95 маc.% ацетаминофена и примерно 1-59 маc.% носителя для прямого прессования, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния, в условиях сдвига, достаточных для получения первой гомогенной гранулированной смеси; в) смешивание первой гомогенной гранулированной смеси с фармацевтически приемлемым смазывающим веществом в количестве от около 0,01 до около 4,0 маc.%; и с) прессование полученной смеси, содержащей смазывающее вещество, для получения твердой фармацевтической лекарственной формы. Следует понимать, что стадии смешивания, описанные выше, предпочтительно прово 21 дятся в смесителе с высокими усилиями сдвига,описанном выше. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения АРАР находится в гранулированной форме с размером частиц от около 250 до около 500 микрон, и носитель для прямого прессования содержит МКЦ, совместно обработанную с диоксидом кремния. Альтернативный способ согласно настоящему изобретению включает смешивание от около 0,1 до около 5 маc.% диоксида кремния с АРАР и носителем для прямого прессования и обработку этой смеси в условиях смешивания со сдвигом, описанных здесь. В эту смесь, полученную при высоких усилиях сдвига, называемую здесь первой гомогенной гранулированной смесью, можно также добавить дезинтегрант. Смазывающее вещество можно смешать с первой гомогенной гранулированной смесью либо путем дополнительного смешивания при высоких усилиях сдвига, либо путем смешивания другим способом, таким как смешивание в двухкорпусном смесителе. Однако, предпочтительно, чтобы смазывающее вещество смешивалось с первой гомогенной гранулированной смесью путем дополнительного смешивания при высоких усилиях сдвига. В этом отношении предпочтительно, чтобы смешивание при высоких усилиях сдвига, используемое для введения смазывающего вещества в смесь, проводилось в условиях сдвига, менее жестких, чем те, которые применялись для приготовления первой гомогенной гранулированной смеси. Таким образом, смазывающее вещество предпочтительно добавлять при таких условиях сдвига, которые предусматривают одно или более снижений параметров смешивания, т. е. более низкое число оборотов в минуту при перемешивании или измельчении и/или более короткое время перемешивания. Полностью гомогенную смесь, полученную при высоких усилиях сдвига, в количестве,достаточном, чтобы изготовить стандартную партию таблеток, подвергали затем таблетированию на обычной промышленной машине для таблетирования методом прямого прессования при обычных для такой машины давлениях прессования, например около 1500-10000 фунт/кв. дюйм (105-700 кгс/см 2). Смесь не должна быть спрессована до такой степени, чтобы в дальнейшем возникли затруднения с ее смачиванием водой при попадании в желудочную жидкость. Как было отмечено выше, твердые лекарственные формы настоящего изобретения могут содержать от 10 до около 1000 мг АРАР. Средний размер таблетки для таблеток, полученных прямым прессованием, будет поэтому находиться в пределах от около 50 до 2000 мг. Другие рецептуры, приготовленные согласно настоящему изобретению, могут иметь форму, подходящую для других применений или мест приме 000223 22 нения, таких как другие полости тела, например для зубодесневых карманов, хирургических ран или для вагинального применения. Можно предполагать, что для некоторых применений,например антацидных таблеток, вагинальных таблеток и, возможно, для имплантатов, таблетка будет больше. Одна, особенно предпочтительная твердая лекарственная форма настоящего изобретения содержит, по крайней мере, около 75 маc.% АРАР и имеет среднюю твердость таблетки около 6,5 кПа, когда гомогенная гранулированная смесь подвергается прямому прессованию при сжимающем усилии около 25 кН. В некоторых вариантах осуществления изобретения на таблетку наносят покрытие(оболочку) из достаточного количества гидрофобного полимера, чтобы обеспечить возможность высвобождения лекарства из этой рецептуры в течение 12 или 24 ч. Гидрофобный полимер может быть выбран из материалов, хорошо известных специалистам в данной области,таких как производные акриловой кислоты. В других вариантах осуществления настоящего изобретения оболочка таблетки может содержать энтеросолюбильный (растворяющийся в кишечнике) материал в дополнение или вместо покрытия из гидрофобного полимера. Примерами подходящих энтеросолюбильных полимеров являются фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, сополимер метакриловой кислоты, шеллак, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы и смеси любых из перечисленных выше материалов. Примером подходящего энтеросолюбильного материала, выпускаемого промышленностью, является материал, выпускаемый под торговым названием Eudragit L 100-555. В других вариантах осуществления изобретения лекарственная форма может быть покрыта гидрофильной оболочкой в дополнение или вместо упомянутых выше покрытий. Примером подходящего материала, который можно использовать для такого гидрофильного покрытия, является гидроксипропилметилцеллюлоза"Colorcon", West Point, Pennsylvania). Покрытия можно наносить любым фармацевтически приемлемым способом, известным специалистам в данной области. Например, в одном варианте осуществления изобретения покрытие наносят в псевдосжиженном слое или в чане для нанесения покрытий. Например, таблетки с покрытием можно высушить, например,при температуре около 60-70 С в течение 3-4 ч в чане для нанесения покрытий. Растворитель для гидрофобного полимера или энтеросолюбильного покрытия может быть органическим, водным или смесью органического и водного растворителей. Органическими растворителями 23 могут быть, например, изопропиловый спирт,этанол и т.п., с водой или без воды. Покрытия, которые могут быть необязательно нанесены на прессованную твердую лекарственную форму этого изобретения, могут составлять от около 0,5% до около 30 маc.% твердой лекарственной формы. В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения на таблетки, изготовляемые в соответствии с настоящим изобретением, наносится опорная площадка. Подходящие опорные площадки хорошо известны специалистам в данной области. Пример подходящей опорной площадки приведен, например,в патенте США 4839177, включенном сюда в качестве ссылки. В этом патенте опорная площадка покрывает часть таблетки и состоит из полимерного материала, нерастворимого в водных жидкостях. Опорная площадка может, например, предназначаться для того, чтобы сохранять свойства непроницаемости во время переноса терапевтически активного лекарственного средства. Опорную площадку можно наносить на таблетки, например, путем прессования покрытия на часть поверхности таблетки, путем нанесения покрытия распылением полимерных материалов, из которых состоит опорная площадка, на часть поверхности таблетки или путем погружения таблетки в раствор полимерного материала. Опорная площадка может иметь толщину,например, около 2 мм, если она наносится путем прессования, и около 10 мкм, если наносится в виде покрытия методом распыления или методом погружения. Обычно в тех вариантах осуществления изобретения, где гидрофобный полимер или энтеросолюбильная оболочка наносится на таблетки, вес покрытия составляет от около 1 до около 20% от массы таблетки и в некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительно от около 5 до около 10%. Материалы, используемые для гидрофобных покрытий и опорных площадок настоящего изобретения, включают производные акриловой кислоты (такие как эфиры акриловой кислоты,метакриловой кислоты и их сополимеры), целлюлозу и ее производные (такие как этилцеллюлоза), поливиниловый спирт и т. п. В некоторых вариантах настоящего изобретения ядро таблетки содержит дополнительную дозу лекарства, т.е. АРАР, входящего в состав либо гидрофобного, либо энтеросолюбильного покрытия (оболочки) или в состав дополнительного внешнего покрытия на наружной поверхности ядра таблетки (без гидрофобного или энтеросолюбильного покрытия) или в качестве второго слоя покрытия, нанесенного на поверхность основного покрытия, содержащего гидрофобный или энтеросолюбильный материал. Это может быть желательным, когда, например, необходима повышенная (ударная) доза 24 АРАР, которая обеспечит терапевтически эффективный уровень концентрации лекарства в крови в тот момент, когда состав сначала попадает в желудочную жидкость. Ударная доза лекарства, содержащегося в слое покрытия, например, может составлять от около 10 до около 40 маc.% от общего количества лекарства, входящего в рецептуру. Твердые рецептуры этого изобретения могут также содержать другие локально активные вещества, такие как вкусовые добавки и подсластители. В общем, могут быть использованы любые вкусовые или пищевые добавки, такие как описанные в издании "Chemicals Used inFood Processing", издание 1274 Национальной Академии наук США, с.63-258. Обычно готовый продукт может содержать от около 0,1% до около 5 маc.% вкусовой добавки. Таблетки настоящего изобретения также могут содержать эффективные количества пигментов (например, диоксида титана, красителей для пищевых продуктов, лекарств и косметики(F.D. and С.) и красителей для лекарств и косметики (D. and С.); см. Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology, т.5, с.857-884, включенная сюда через ссылку), стабилизаторы, связующие,отдушки и консерванты. Альтернативно, новая гомогенная полученная при высоких усилиях сдвига гранулированная смесь может быть использована для других применений, где она не подвергается прессованию. Например, гранулированной смесью можно заполнить капсулы. Кроме того, гранулированную смесь можно формовать в иные формы, чем те, которые обычно используются для таблеток. Например, гранулированную смесь с ацетаминофеном можно формовать так,чтобы она "подходила" к данному конкретному месту применения (например, в случае имплантатов). Все эти применения очевидны для специалиста и могут рассматриваться в объеме притязаний. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения касается способа осуществления обезболивания у млекопитающих. Этот способ включает применение описанных здесь лекарственных форм, содержащих эффективное количество АРАР, для лечения млекопитающих при необходимости такого лечения. В предпочтительных аспектах этого варианта осуществления изобретения лекарственные формы содержат от около 10 до около 1000 мг АРАР и, более предпочтительно, от около 120 до около 750 мг АРАР. Для целей настоящего изобретения термин "эффективное количество" следует понимать как то количество АРАР, которое обычно принимают в целях эффективного обезболивания при слабой и умеренной боли. Способ лечения может также включать прием эффективного количества лекарства в виде однократной дозы или в виде нескольких доз, принимаемых по 25 мере необходимости каждые четыре или шесть часов. Еще один аспект изобретения включает в себя гомогенные гранулированные смеси, полученные при высоких усилиях сдвига, которые используются в качестве фармацевтических промежуточных продуктов. Эти гранулированные смеси содержат: а) от около 94 до около 99,99 маc.% носителя для прямого прессования, содержащего микрокристаллическую целлюлозу; и в) от около 0,01 до около 6,0 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества. Носитель для прямого прессования и фармацевтически приемлемое смазывающее вещество смешивают при условиях сдвига, которые достаточны для превращения носителя для прямого прессования и фармацевтически приемлемого смазывающего вещества в гомогенную гранулированную смесь без разложения. Промежуточные продукты, полученные таким образом, пригодны для смешения с одним или более активными ингредиентами, например, путем дополнительного смешения при высоких усилиях сдвига и последующего прямого прессования в твердые лекарственные формы. Условия сдвига, при которых смешиваются промежуточные продукты, аналогичны тем,которые использовались для получения композиций, содержащих АРАР, описанных выше. Кроме того, все другие ингредиенты, используемые при прямом прессовании, такие как дезинтегранты и т.п., можно также добавлять в промежуточный продукт. Подробное описание предпочтительного варианта осуществления. Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты настоящего изобретения. Их нельзя никоим образом истолковывать как ограничение формулы изобретения. В примерах описано приготовление фармацевтических композиций, содержащих высокие концентрации активного ингредиента - ацетаминофена (АРАР) в смеси с наполнителями на основе микрокристаллической целлюлозы. Из каждой композиции были приготовлены таблетки и для каждой партии таблеток были проведены испытания на прочность при растяжении. Примеры 1-2. Получение композиций, содержащих совместно обработанные МКЦ иSiO2, и их гранулирование. Пример 1. Смесь МКЦ - SiO2, содержащая 5 маc.% SiO2. В этом примере около 6,2 кг микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) (фирма "Mendell Co., Jnc.", Patterson, NY) в виде влажной спекшейся массы смешивали с 5,2 кг воды в смесительном баке и получали суспензию, содержащую около 15% сухого остатка. Устанавливали приблизительно нейтральное значение рН путем добавления около 3 мл гидроксида 26 аммония. Суспензию перемешивали около 15 мин и затем смешивали ее с 5 маc.% коллоидного диоксида кремния (КДК) с удельной поверхностью 200 м 2/г (Cab-О-Sil, сорт PTG, производство фирмы "Cabot Corp.", Tuscola, IL.). После того, как материалы хорошо перемешались,суспензию подвергали сушке распылением в дисковом распылителе Niro Production Minor(фирма "Niro", Columbia, MD.) при температуре на входе 215 С, температуре на выходе 125 С,скорости вращения распылительного диска 22300 об/мин, и получали смесь МКЦ - SiO2,имеющую средний диаметр частиц 40-60 микрон. Пример 2. Смесь МКЦ - SiO2, содержащая 2 маc.% SiO2. В этом примере способ, описанный в примере 1, был повторен, за исключением того, что для получения смеси было использовано 2 маc.% коллоидного диоксида кремния. Примеры 3-11. В этих примерах партии прессованных таблеток, содержащих гранулированный ацетаминофен (АРАР) при высокой концентрации (80 маc.%), получали с использованием методики, описанной здесь, и сравнивали их с композицией, содержащей высокую концентрацию АРАР (80 маc.%), описанной выше, в которой все ингредиенты перед прессованием в таблетки смешивались в V-образном смесителе. В каждом случае таблетки получали на прессе для таблетирования Korsch, имеющем размер пуансона 3/8 дюйма (9,5 мм) и номинальный вес таблетируемого образца около 245 мг 5 мг. Для каждой из описанных выше гранулированных смесей проводили пять отдельных опытов по таблетированию при сжимающих усилиях 6, 12, 18, 24 и 30 кН соответственно. По десять таблеток из каждого опыта взвешивали, измеряли диаметр и проводили испытание на плотность и твердость на приборе для определения твердости таблеток Erweka ТВН 30 с целью определения прочности готового изделия. Результаты измерений графически иллюстрируются на фиг.1-2 в виде графика зависимости прочности от сжимающего усилия. Состав загрузки для сравнительных (контрольных) таблеток приведен ниже. Сравнительная загрузка Ингредиент% от загрузки Граммов на загрузку Микрокристалличе- 17,80% 44,50 ская целлюлоза МКЦ, АРАР и НГК загружали в V-образный смеситель емкостью 2 кварты (2,2 л) и перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли в смеситель стеарат магния и перемешивание продолжали еще 5 мин. Все смешивание ингредиентов проводили в помещении с относительной влажностью около 10%. Затем смесь выгружали из смесителя и таблетировали таким же способом, как при получении таблеток этого изобретения. Пример 3. В этом примере прессованные таблетки, содержащие АРАР, получали из композиции, состав которой приведен ниже. Использованная в композиции микрокристаллическая целлюлоза представляла собой МКЦ, совместно обработанную с 5,0% SiO2, как описано в примере 1. Ингредиент МКЦ, совместно обработанная с 5% КДК АРАР Коллоидный диоксид кремния ( КДК ) Натрий - гликолят крахмала ( НГК ) Стеарилфумарат натрия (СФН) Всего Граммов на загрузку 88,00 Таблетки получали по следующей методике. МКЦ, совместно обработанную с КДК, загружали в гранулятор с высокими усилиями сдвига Baker - Perkins емкостью 10 л и туда же загружали АРАР, КДК и НГК. КДК добавляли сверх того КДК, который входил в композицию в составе обработанной совместно с ним МКЦ. Ингредиенты смешивали в сухом виде в условиях высоких усилий сдвига в течение 3 мин при скорости вращения мешалки 200 об/мин и измельчителя 1000 об/мин. После этого в гранулятор с высокими усилиями сдвига добавляли стерилфумарат натрия PRUV, производства фирмы "Edward Mendell Co., Inc." и перемешивание продолжали еще в течение 25 с при скорости вращения мешалки 200 об/мин и измельчителя 500 об/мин. По окончании этой стадии смешивания сухой гранулят выгружали и подвергали прямому прессованию в таблетки на упомянутом выше прессе для таблетированияKorsch РН-100 при сжимающих усилиях, указанных выше Пример 4. В этом примере повторяли методику, описанную в примере 3, за исключением того, что использовали МКЦ "с полки" (Emcocel, фирма "Edward Mendell Co., Inc."), а не МКЦ, обработанную совместно с диоксидом% от загрузки Граммов на загрузку 17,60 88,00 80,00 400,00 0,50 2,50 МКЦ ("с полки") АРАР Коллоидный диоксид кремния (КДК) Натрийгликолят 1,50 крахмала (НГК) Стеарилфумарат 0,40 натрия (СФН) Всего 100,00 Пример 5. В этом примере повторяли методику примера 3, за исключением того, что при смешивании ингредиентов с высокими усилиями сдвига не добавляли КДК. Состав загрузки приведен ниже. Ингредиент МКЦ, совместно обработанная с 5 маc.% КДК АРАР Натрий - гликолят крахмала (НГК) Стеарилфумарат натрия (СФН) Всего Граммов на загрузку 90,50 Пример 6. В этом примере дополнительную контрольную гранулированную смесь приготовляли путем смешивания в V-образном смесителе МКЦ "с полки" с другими ингредиентами в контролируемой атмосфере с относительной влажностью около 40%. В гранулированную смесь также не добавляли диоксид кремния. Состав композиции был следующим. Ингредиент МКЦ АРАР Натрий - гликолят крахмала (НГК) Стеарилфумарат натрия (СФН) Всего Граммов на загрузку 90,50 400,00 7,50 Пример 7. В этом примере применяли методику примера 3. Однако в этой композиции использовали МКЦ, которая представляла собой продукт совместной обработки с диоксидом кремния из примера 2, который содержал 2,0%SiO2. В композицию также не добавляли отдельно КДК при смешивании с высокими усилиями сдвига. МКЦ, совместно обработанная с 2% КДК АРАР Натрий - гликолят крахмала (НГК) Стеарилфумарат натрия (СФН) Всего Граммов на загрузку 90,50 Пример 8. В этом примере таблетки, содержащие АРАР, получали прямым прессованием по методике примера 3, за исключением того, что использованная здесь МКЦ представляла собой микрокристаллическую целлюлозу, совместно обработанную с диоксидом кремния, из примера 2. Состав композиции приведен ниже. Ингредиент МКЦ, совместно обработанная с 2 маc.% КДК АРАР Коллоидный диоксид кремния ( КДК) Натрийгликолят крахмала (НГК) Стеарилфумарат натрия (СФН) Всего Граммов на загрузку 88,00 Обсуждение результатов. Обратившись теперь к фиг.1, рассмотрим результаты испытаний на прочность при растяжении для таблеток с высоким содержанием ацетаминофена, полученных прямым прессованием. Каждая из таблеток с высоким содержанием АРАР, изготовленная согласно настоящему изобретению, имеет желаемую величину твердости по сравнению с таблетками из сравнительного примера, где смешивание проводилось в V-образном смесителе. Кроме того, можно видеть, что просто сухое смешивание ингредиентов перед прямым прессованием не обеспечивает приемлемой величины прочности при растяжении. Даже в примере 6, где влажность была увеличена до 40%, результаты плохие по сравнению с результатами, полученными при смешении с высокими усилиями сдвига, согласно настоящему изобретению. Более того, преимущества смешения при высоких усилиях сдвига АРАР и носителя для прямого прессования на основе МКЦ особенно заметны при более высоких сжимающих усилиях. Результаты также указывают на то, что таблетки с высоким содержанием АРАР, приго 30 товленные с добавлением МКЦ, совместно обработанной с SiO2, т.е. в примерах 3 и 8, а также таблетки, содержащие отдельно добавленное количество SiO2, т.е. в примере 4, имеют особенно близкие к желаемым величины твердости таблеток. В общем, результаты, полученные для композиций, предложенных в изобретении, были совершенно неожиданными, поскольку специалистам в данной области хорошо известны проблемы, связанные со смешиванием смазывающих веществ, таких как стеарилфумарат натрия, с другими ингредиентами таблеток в условиях высоких усилий сдвига. В противоположность тому, что ожидалось, таблетки с высоким содержанием лекарства, полученные прямым прессованием, имели более высокую, а не более низкую прочность при растяжении. Кроме того, проступание смазывающего вещества на поверхность гранул, которое можно было ожидать и которое должно было значительно снизить твердость таблетки, не наблюдалось. Кроме того, было также неожиданным, что гранулированные формы АРАР придают композиции физические свойства, необходимые для формования таблеток с высоким содержанием активного ингредиента, получаемых прямым прессованием, которые имеют приемлемые величины твердости. Таким образом, можно видеть, что смешивание при высоких усилиях сдвига с наполнителями на основе МКЦ, как описано здесь, непосредственно направлено на преодоление недостатков известных способов. Пример 9. В этом примере таблетки получали из композиции следующего состава. Ингредиент МКЦ (совместно обработанная с 2% КДК) АРАР Коллоидный диоксид кремния Граммов на загрузку 88,00 В этом примере, первоначальное смешивание МКЦ, АРАР, КДК и НГК при высоких усилиях сдвига проводили так же, как описано выше в примере 4 (т.е. при помощи смесителя с высокими усилиями сдвига в течение 3 мин при скорости вращения мешалки 200 об/мин и измельчителя 1000 об/мин). Однако после этой первой стадии смешивания при высоких усилиях сдвига все ингредиенты выгружали и переносили в V-образный смеситель емкостью 2 квар 31 ты (2,2 л). Никакого дополнительного смешивания с высокими усилиями сдвига не проводили. Вместо этого, к смеси добавляли стеарилфумарат натрия и проводили смешение в V-образном смесителе в течение 5 мин. Затем изготовляли таблетки по методикам, описанным выше. Пример 10. Повторяли методику примера 9, за исключением того, что стеарилфумарат натрия, использованный в примере 9 на стадии смешения в V-образном смесителе перед прямым прессованием таблеток, заменяли на равное количество стеарата магния. Ингредиент МКЦ (совместно обработанная с 2% КДК) АРАР Коллоидный диоксид кремния Граммов на загрузку 88,00 Пример 11. В этом примере повторяли методику двустадийного смешивания при высоких усилиях сдвига, описанную в примере 4, за исключением того, что описанный в примере 4 стеарилфумарат натрия заменяли на стеарат магния. Как и в примере 4, смешивание с высокими усилиями сдвига использовалось для приготовления и первоначальной, и конечной смеси. Ингредиент% от загрузки Граммов на загрузку МКЦ ("с полки") 17,60 88,00 АРАР 80,00 400,00 КДК 0,50 2,50 НГК 1,50 7,50 Стеарат магния 0,40 2,00 Всего 100,00 500,00 Обсуждение результатов. Фиг.2 графически представляет результат сравнения таблеток примера 8, полученных путем двустадийного смешивания при высоких усилиях сдвига и прямого прессования, с композициями примеров 9 и 10, полученных путем смешивания при высоких усилиях сдвига и последующего смешивания при низких усилиях сдвига, а также с контрольной композицией,полученной путем смешивания в V-образном смесителе. На графике также приведены результаты для композиции примера 11, полученной путем двустадийного смешения при высоких усилиях сдвига, которая содержит стеарат магния вместо стеарилфумарата натрия, добавлен 32 ного на второй стадии смешивания при высоких усилиях сдвига. В каждом случае можно видеть, что повышение твердости таблеток можно осуществить,даже если смазывающее вещество смешивать с композицией при низких усилиях сдвига. Во всех случаях таблетки, полученные из гранулированных смесей, которые были приготовлены с использованием, по крайней мере, одной стадии смешивания при высоких усилиях сдвига, превосходили по свойствам контрольные образцы,полученные с использованием только смешивания в V-образном смесителе. Пример 12. В этом примере определяли среднее время распада таблеток, полученных согласно примеру 8, и сравнивали со временем распада выпускаемых промышленностью таблеток АРАР, продаваемых под фабричной маркойTylenol (Тайленол). Испытания проводили по стандартным методикам U.S.Р (Фарамакопеи США), при помощи аппарата для дезинтеграцииVan-Kel. В конкретном испытании шесть таблеток, полученных по методике примера 8, а также шесть таблеток Tylenol индивидуально испытывали в аппарате, чтобы определить время распада (дезинтеграции) в деионизированной воде при 37 С без использования перфорированного диска аппарата. Затем рассчитывали среднее время распада для шести таблеток в каждой группе, эти результаты показаны на диаграмме, которая приведена на фиг.3. Как можно видеть из диаграммы, таблетки,полученные согласно настоящему изобретению,имеют среднее время распада, которое составляет менее половины времени, требуемого для распада таблеток, имеющихся в продаже. Эта способность к быстрому распаду иллюстрирует дополнительное преимущество композиций настоящего изобретения. Хотя здесь описано то, что в настоящее время можно считать предпочтительными вариантами осуществления изобретения, специалисты в данной области могут понять, что можно внести изменения и модификации в дополнение к этому, не отклоняясь от сущности изобретения. Имеется в виду, что все такие изменения и модификации, которые не выходят за пределы объема изобретения, заявлены в пунктах формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая, полученная прямым прессованием, лекарственная форма, представляющая собой гомогенный гранулят, включающий: а) примерно 40-95 маc.% гранулированного ацетаминофена; в) примерно 1-59 маc.% носителя для прямого прессования, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния; и 33 с) примерно 0,01-4,0 маc.% фармацевтически приемлемого смазывающего вещества. 2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит примерно 60-85 маc.% ацетаминофена. 3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что диоксид кремния имеет первоначальный средний размер частиц от 1 нм до около 100 мкм. 4. Твердая лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что она содержит коллоидный диоксид кремния в количестве от около 0,5 до около 10% в расчете на массу указанной микрокристаллической целлюлозы. 5. Твердая лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что она содержит диоксид кремния в количестве от около 1,25 до около 5% в расчете на массу указанной микрокристаллической целлюлозы. 6. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанное смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия в количестве от около 0,1 до около 1,0 маc.%. 7. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает дезинтегрант. 8. Твердая лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что она содержит указанный носитель для прямого прессования в количестве от около 2 до около 25% в расчте на массу указанной твердой лекарственной формы. 9. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит ацетаминофен в количестве, по крайней мере, около 75% в расчте на массу указанной твердой лекарственной формы и имеет форму таблетки со средней тврдостью около 6,5 кПа. 10. Твердая лекарственная форма по п.9,отличающаяся тем, что таблетка содержит от около 10 до около 1000 мг ацетаминофена. 11. Способ получения твердой фармацевтической лекарственной формы по п.1 прямым прессованием, включающий: а) смешивание примерно 40-95 маc.% ацетаминофена и примерно 1-59 маc.% носителя для прямого прессования, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, обработанную совместно с примерно 0,1-20 маc.% диоксида кремния, в условиях сдвига, достаточ 000223 34 ных для получения первой гомогенной гранулированной смеси; в) смешивание указанной первой гомогенной гранулированной смеси с фармацевтически приемлемым смазывающим веществом в количестве от около 0,01 до около 4,0 маc.%; и с) прямое прессование полученной смеси,содержащей смазывающее вещество, для получения тврдой фармацевтической лекарственной формы. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанная фармацевтическая лекарственная форма содержит от около 60 до около 85% по массе ацетаминофена. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный ацетаминофен находится в гранулированной форме. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что используют коллоидный диоксид кремния со средним первоначальным размером частиц от 1 нм до около 100 мкм в количестве от около 0,5 до около 10% в расчете на массу указанной микрокристаллической целлюлозы. 15. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное смазывающее вещество является стеарилфумаратом натрия в количестве от около 0,01 до около 4,0 маc.%. 16. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанная первая гомогенная гранулированная смесь содержит диоксид кремния в количестве от около 0,1 до около 5% от массы указанной лекарственной формы. 17. Способ по п.11, отличающийся тем, что дополнительно включает смешивание дезинтегранта с указанным ацетаминофеном и указанным носителем для прямого прессования при указанных условиях высоких усилий сдвига. 18. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный носитель для прямого прессования присутствует в количестве от около 2 до около 25% от массы указанной твердой лекарственной формы. 19. Способ по п.11, отличающийся тем, что ацетаминофен составляет, по крайней мере, 75% от массы указанной твердой лекарственной формы и стадия (с) включает стадию прямого прессования указанного гомогенного гранулята при сжимающем усилии около 25 кН для приготовления указанной твердой дозированной формы, имеющей среднюю твердость таблетки около 6,5 кПа.