Сопряжённые гетероциклические соединения

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 10905

Опубликовано: 30.12.2008

Авторы: Квок Аннетт К., Лян Джимми Т., Чай Венин, Рудольф Дейл А., Денг Сяоху, Дворак Курт А., Мани Неелакандха, Вонг Виктория Д., Кэррутерс Николас И.

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, обладающее модулирующей активностью в отношении рецептора серотонина формулы (I), (II) или (III)

Рисунок 1

где m равно 0, 1 или 2;

n равно 1, 2 или 3;

р равно 1, 2 или 3 при условии, что, если m равно 1, р не равно 1;

m+n меньше или равно 4;

m+р меньше или равно 4;

q равно 0 или 1;

r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R³ обозначает -C_1-4алкил, аллил, пропаргил или бензил, каждый из которых необязательно замещен -C_1-3алкилом, -OH или галогеном;

Ar обозначает арильный или гетероарильный цикл, выбранный из группы, состоящей из:

а) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами R^r или дизамещенного
по соседним атомам углерода группами -OC_1-4алкиленO-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-,
-(CH₂)_2-3N(C_1-4алкил)- или -(CH₂)_1-2N(C_1-4алкил)(CH₂)-;

R^r выбран из группы, состоящей из -OH, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -C_2-6алкнила, -OC_3-6алкенила,
-C_2-6алкинила, -OC_3-6алкинила, -CN, NO₂, -N(R^y)R^z (где R^y и R^z независимо выбраны из Н или C_1-6алкила), -(C=O)N(R^y)R^z, -(N-R^t)COR^t, -(N-R^t)SO₂C_1-6алкила (где R^t обозначает Н или C_1-6алкил), -(C=O)C_1-6алкила, -(S=(O)_n)-C_1-6алкила (где n выбран из 0, 1 или 2), -SO₂-N(R^y)R^z, -SCF₃, галогена, -CF₃, -OCF₃, -COOH и
-COOC_1-6алкила;

b) фенила или пиридила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного пятичленного ароматического цикла, в котором один атом углерода заменен на >O, >S, >NH или >N(C_1-4алкил) и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, причем сопряженные циклы необязательно имеют один, два или три заместителя R^r;

c) фенила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного шестичленного ароматического цикла, в котором один или два атома углерода заменены на -N=, причем сопряженные циклы имеют один, два или три заместителя R^r;

d) нафтила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя R^r;

e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения, один атом углерода заменен на >O, >S, >NH или >N(C_1-4алкил) и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя R^r и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один, два или три заместителя R^r; и

f) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения и один или два атома углерода заменены на -N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя R^r и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя R^r;

g) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где полученный замещенный фрагмент необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя R^r;

ALK обозначает разветвленный или неразветвленный C_1-8алкилен, C_2-8алкенилен, C_2-8алкинилен или C_3-8циклоалкенилен, необязательно имеющий один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из

-OH, -OC_1-6алкил, -OC_3-6циклоалкила, -CN, -NO₂, -N(R^a)R^b (где R^a и R^b независимо выбраны из H, C_1-6алкила или C_2-6алкенила),

-(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^c)COR^c, -(N-R^c)SO₂C_1-6алкила (где R^c обозначает Н или C_1-6алкил),

-(C=O)C_1-6алкила, -(S=(О)_d)-C_1-6алкила (где d выбран из 0, 1 или 2),

-SO₂N(R^a)R^b, -SCF₃, галогена, -CF₃, -OCF₃, -COOH и -COOC_1-6алкила;

CYC обозначает водород или карбоциклический, гетероциклический, арильный или гетероарильный цикл, выбранный из группы, состоящей из:

i) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами R^q или дизамещенного
по соседним атомам углерода группами -OC_1-4алкиленO-, -(CH₂)_2-3NH-, -(CH₂)_1-2NH(CH₂)-,
-(CH₂)_2-3N(C_1-4алкил)- или -(CH₂)_1-2N(C_1-4алкил)(CH₂)-;

R^q выбран из группы, состоящей из -OH, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила,
-ОС_3-6циклоалкила, фенила, -Офенила, бензила, -Обензила, -CN, -NO₂, -N(R^a)R^b (где R^a и R^b независимо выбраны из Н, C_1-6алкила или C_2-6алкенила или R^a и R^b могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, имеющий от 5 до 7 атомов, в котором один атом углерода необязательно заменен на >O, =N-, >NH или >N(C_1-4алкил), один атом углерода необязательно замещен -OH и который необязательно содержит одну или две циклические ненасыщенные связи), -(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^c)COR^c, -(N-R^c) SO₂C_1-6алкила (где R^c обозначает Н или C_1-6алкил, или два R^c в одном заместителе могут вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 4 до 6 атомов), -N-(SO₂C_1-6алкила)₂,
-(C=O)C_1-6алкила, -(S=(О)_d)-C_1-6алкила (где d выбран из 0, 1 или 2), SO₂N(R^a)R^b, -SCF₃, галогена, -CF₃,
-OCF₃, -COOH и -COOC_1-6алкила;

ii) фенила или пиридила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного пятичленного ароматического цикла, в котором один атом углерода заменен на >O, >S, >NH или >N(C_1-4алкил) и не более чем один другой атом углерода заменен на -N=, причем сопряженные циклы имеют один, два или три заместителя R^q;

iii) фенила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного 6-членного ароматического цикла, в котором один или два атома углерода заменены на -N=, причем сопряженные циклы необязательно имеют один, два или три заместителя R^q;

iv) нафтила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя R^q;

v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения, один атом углерода заменен на >O, >S, >NH или >N(C_1-4алкил), и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, указанная группа необязательно имеет офшэ или два заместителя R^q и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один, два или три заместителя R^q;

vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения и один или два атома углерода заменены на -N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя R^q и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя R^q;

vii) 3-8-членной неароматической карбоциклической или гетероциклический группы, которая содержит 0, 1 или 2 несоседних гетероатомных фрагмента, выбранных из О, S, -N=, >NH или >NR^q, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, необязательно содержащий один углеродный атом, участвующий в образовании мостика, 0-5 заместителей R^q и которая необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя R^q; и

viii) 4-7-членной неароматической карбоциклической или гетероциклический группы, которая содержит 0, 1 или 2 несоседних гетероатомных фрагмента, выбранных из О, S, -N=, >NH или >NR^q, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, и необязательно содержит один углеродный атом, участвующий в образовании мостика, и которая необязательно сопряжена по двум соседним атомам углерода, образующим насыщенную связь, или по атому углерода и соседнему атому азота, образующим насыщенную связь, с 4-7-членной карбоциклической или гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 другой гетероатомный фрагмент, не в месте соединения циклов, выбранный из О, S, -N=, >NH или >NR^q, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, и сопряженные циклы содержат от 0 до 5 заместителей R^q;

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, C_1-7алкила, C_2-7алкенила, C_2-7алкинила, C_3-7циклоалкила,
C_3-7циклоалкилC_1-7алкила, C_3-7циклоалкенила, C_3-7циклоалкенилC_1-7алкила и бензосопряженного
C_4-7циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R^p;

R^p выбран из группы, состоящей из -OH, -OC_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -OC_3-6циклоалкила, -CN, -NO₂, фенила, пиридила, тиенила, фуранила, пирролила, -N(R^s)R^u (где R^s и R^u независимо выбраны из Н или C_1-6алкила или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 5 до 7 атомов в кольце, в котором один атом углерода необязательно заменен на >O, =N-, >NH или >N(C_1-4алкил) и который необязательно содержит одну или две циклические ненасыщенные связи), -(C=O)N(R^s)R^u, -(N-R^v)COR^v, -(N-R^v)SO₂C_1-6алкила (где R^v обозначает Н или C_1-6алкил или два R^v в одном заместителе могут вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 4 до 6 атомов),
-(C=O)C_1-6алкила, -(S=(O)_n)-C_1-6алкила (где n выбран из 0, 1 или 2), -SO₂N(R^s)R^u, -SCF₃, галогена, -CF₃,
-OCF₃, -COOH и -COOC_1-6алкила, где вышеуказанные заместители фенил, пиридил, тиенил, фуранил и пирролил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

-OH, -C_1-6алкила, -OC_1-6алкила, -CN, -NO₂, -N(R^a)R^b (где R^a и R^b независимо выбраны из Н,
C_1-6алкила или C_2-6алкенила),

-(C=O)N(R^a)R^b, -(N-R^c)COR^c, -(N-R^c) SO₂C_1-6алкила (где R^c обозначает Н или C_1-6алкил),

-(C=O)C_1-6алкила, -(S=(О)_d)-C_1-6алкила (где d выбран из 0, 1 или 2),

-SO₂N(R^a)R^b, -SCF₃, галогена, -CF₃, -OCF₃, -COOH и -COOC_1-6алкила;

R² выбран из группы, состоящей из Н, C_1-7алкила, C_2-7алкенила, C_2-7алкинила и C_3-7циклоалкила;

а также его энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды.

2. Соединение по п.1, где m равно 1 или 2.

3. Соединение по п.1, где m равно 1.

4. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2.

5. Соединение по п.1, где р равно 1 или 2.

6. Соединение по п.1, где m+n равно 2 или 3.

7. Соединение по п.1, где m+р равно 2 или 3.

8. Соединение по п.1, где q равно 1.

9. Соединение по п.1, где r равно 0, 1 или 2.

10. Соединение по п.1, где r равно 4.

11. Соединение по п.1, где R³, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, аллила, пропаргила и бензила.

12. Соединение по п.1, где R³ обозначает метил.

13. Соединение по п.1, где Ar, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из:

a) фенила, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанила, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолила, 4-, 5-, 6-, 7-индолинила, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4, 5, 6 или 7-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4, 5, 6 или 7-ила;

b) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенила, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранила,
4-, 5-, 6- или 7-индолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолила, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолила, 4-, 5-, 6- или
7-индазолила, имидазо[1,2-а]пиридин-5, 6, 7 или 8-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4, 5, 6 или 7-ила,
1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4, 5 или 6-ила, 1H-пирроло[3,2-с]пиридин-4, 6 или 7-ила, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4, 5 или 7-ила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5, 6 или 7-ила;

c) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинила, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинила,
5-, 6-, 7- или 8-хиназолинила;

d) нафтила,

e) фуранила, оксазолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила,
1,2,5-оксадиазолила, 1, 3, 4-оксадиазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пирролила, имидазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 3-индоксазинила, 2-бензоксазолила, 2- или
3-бензотиофенила, 2- или 3-бензофуранила, 2- или 3-индолила, 2-бензтиазолила, 2-бензимидазолила,
3-индазолила;

f) пиридинила, пиридинил-N-оксида, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, 1-, 3- или
4-изохинолинила, 2-, 3- или 4-хинолинила, 2- или 3-хиноксалинила, 2- или 4-хиназолинила, [1,5], [1,6], [1,7] или [1,8]нафтиридин-2-, 3- или 4-ила, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]нафтиридин-1-, 3- или 4-ила, и

g) бифенила, 4-тетразолилфенила.

14. Соединение по п.1, где Ar, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила.

15. Соединение по п.1, где Ar выбран из группы, состоящей из фенила, 2-метоксифенила,
3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 4-этилфенила,
2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-бромфенила, 3-бромфенила, 4-бромфенила, 2-трифторметилфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 3-трифторметоксифенила, 4-трифторметоксифенила, 3-цианофенила, 4-цианофенила, 3-ацетилфенила,
4-ацетилфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-дихлорфенила, 2,3-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила,
2,4-дифторфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3-хлор-4-фторфенила,
3-фтор-4-хлорфенила, бензо[1,3]диоксол-4 или 5-ила, 3-гидроксифенила, 4-гидроксифенила, 4-гидрокси-2-метилфенила, 4-гидрокси-3-фторфенила, 3,4-дигидроксифенила, 4-диметиламинофенила,
4-карбамоилфенила, 4-фтор-3-метилфенила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила,
5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-3-ила, 5-метилтиофен-3-ила, 4'-хлорбифенила и 4-тетразолилфенила.

16. Соединение по п.1, где ALK, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из метилена, этилена, пропилена, бутилена, трет-бутилена, пентилена, 1-этилпропилена, 2-этилпропилена,
2-этилбутилена, изопропилена, бут-3-енилена, изобутилена, 3-метилбутилена, аллилена и
проп-2-инилена.

17. Соединение по п.1, где ALK выбран из группы, состоящей из метилена, трифторметилметилена, метоксикарбонилметила, метилкарбамоилметила, этилена, пропилена, 3-метоксикарбонилпропилена,
3-карбоксипропилена, бутилена, трет-бутилена, 4-гидроксибутилена, 4-метоксикарбонилбутилена,
4-карбоксибутилена, пентилена, 5-гидроксипентилена, 1-этилпропилена, 2-этилпропилена,
2-этилбутилена, изопропилена, бут-3-енилена, изобутилена, 3-метилбутилена, проп-2-инилена,
2-диметиламиноэтилена и 2-цианоэтилена.

18. Соединение по п.1, где CYC, необязательно замещенный, обозначает водород или выбран из группы, включающей:

i) фенил, 5-, 6-, 7-, 8-бензо-1,4-диоксанил, 4-, 5-, 6-, 7-бензо-1,3-диоксолил, 4-, 5-, 6-, 7-индолинил, 4-, 5-, 6-, 7-изоиндолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4, 5, 6 или 7-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4, 5, 6 или 7-ил;

ii) 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиофенил, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранил,
4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 4-, 5-, 6- или
7-индазолил, имидазо[1,2-a]пиридин-5, 6, 7 или 8-ил, пиразол[1,5-а]пиридин-4, 5, 6 или 7-ил, 1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4, 5 или 6-ил, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-4, 6 или 7-ил, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4, 5 или 7-ил, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5, 6 или 7-ил;

iii) 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил;

iv) нафтил;

v) фуранил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил,
1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 3-индоксазинил, 2-бензоксазолил, 2- или 3-бензотиофенил, 2- или
3-бензофуранил, 2- или 3-индолил, 2-бензтиазолил, 2-бензимидазолил, 3-индазолил;

vi) пиридинил, пиридинил-N-оксид, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1-, 3- или
4-изохинолинил, 2-, 3- или 4-хинолинил, 2- или 3-хиноксалинил, 2- или 4-хиназолинил, [1,5], [1,6], [1,7] или [1,8]нафтиридин-2-, 3- или 4-ил, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]нафтиридин-1-, 3- или 4-ил;

vii) циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, адамантил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиперидинил, гомопиперидинил, азепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинонил, инданил, дигидроиндолил, оксиндолил, дигидропирролопиридинил и

viii) бицикло[4.1.0]гептан, октагидроиндолил, октагидроизоиндолинил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидропирролопиридинил и октагидропирролопирролидинил.

19. Соединение по п.1, где CYC, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей
из водорода, фенила, индолила, бензтиазолила, изохинолила, хиназолинила, нафтален-1 или 2-ила,
тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, пиридинила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, пиперидин-2, 3 или 4-ила, 2-пирролин-2, 3, 4 или 5-ила,
3-пирролин-2 или 3-ила, 2-пиразолин-3, 4 или 5-ила, морфолин-2, 3, 5 или 6-ила, тиоморфолин-2, 3, 5 или 6-ила, пиперазин-2, 3, 5 или 6-ила, пирролидин-2 или 3-ила, гомопиперидинила, адамантила и октагидроиндолила.

20. Соединение по п.1, где CYC, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из водорода, фенила, пиридила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, тетрагидропиранила, фуран-2-ила, фуран-3-ила и нафтален-1 или 2-ила.

21. Соединение по п.1, где CYC выбран из группы, включающей водород, фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил,
2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-бромфенил,
3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил,
3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил,
3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил,
2,4,6-трифторфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 3,4,5-триметоксифенил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-метил-3-фторфенил, 3,4-диметилфенил,
4-метокси-3-фторфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 4-карбометоксифенил, 3-метансульфониламинофенил, 4-метансульфониламинофенил, 3-диметансульфониламинофенил,
4-диметансульфониламинофенил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-2-ил, бензо[1,3]диоксол-4 или 5-ил, тетратидропиран-2, 3 или 4-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, 5-карбоксиэтилфуран-2-ил, нафтален-1 или 2-ил, 3,4-бис-бензилоксифенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 4-гидрокси-3-фторфенил и 3,4-дигидроксифенил.

22. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-3алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкилC_1-3алкила, C_5-6циклоалкенила, бензосопряженного
C_5-6циклоалкила, каждый из которых необязательно содержит один, два или три заместителя R^p.

23. Соединение по п.1, где R¹, необязательно замещенный R^p, выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и изопропила.

24. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, 3-гидроксипропила, бензила, 3,4-диметоксибензила, метоксикарбонилметила, карбамоилметила, фенетила, фенпропила и гидроксиэтила.

25. Соединение по п.1, где R² обозначает водород, C_1-3алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил или
C_3-6циклоалкил.

26. Соединение по п.1, где R² обозначает водород или метил.

27. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 2

Рисунок 3

Рисунок 4

Рисунок 5

28. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 6

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

29. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

Рисунок 21

Рисунок 22

Рисунок 23

Рисунок 24

Рисунок 25

Рисунок 26

Рисунок 27

Рисунок 28

Рисунок 29

30. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 30

Рисунок 31

31. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 32

Рисунок 33

Рисунок 34

32. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

Рисунок 35

Рисунок 36

33. Соединение по п.1, где указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой эффективную аминоаддитивную соль.

34. Соединение по п.1, где указанная фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из гидробромида, гидрохлорида, сульфата, бисульфата, нитрата, ацетата, оксалата, валерата, олеата, пальмитата, стеарата, лаурата, бората, бензоата, лактата, фосфата, тозилата, цитрата, малеата, фумарата, сукцината, тартрата, нафтилата, мезилата, глюкогептоната, лактиобионата и лаурилсульфоната.

35. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II) или (III), обладающего модулирующей активностью в отношении рецептора серотонина

Рисунок 37

где m, n, р, q, r и значения радикалов R³, Ar, ALK, CYC, R¹, R² такие, как указано в п.1,

а также его энантиомеров, диастереомеров, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов.

36. Способ получения соединения формулы (XVI), включающий стадию взаимодействия соединения формулы (XXXV) с соединением формулы (XIV)

Рисунок 38

где G обозначает -C_1-6алкил, -COOC_1-6алкил, -(C=O)C_1-6алкил или бензил, незамещенный или замещенный -OC_1-6алкилом или -C_1-6алкилом;

X обозначает Cl, Br, I, OMs или OTs;

m, р, q, r и значения радикалов R³, ALK, CYC такие, как указано в п.1,

37. Способ получения соединения формулы (II)

Рисунок 39

где m, р, q, r и значения радикалов R³, Ar, ALK, CYC, R¹ такие, как указано в п.1,

включающий взаимодействие соединения формулы (XVI), которое получено способом согласно п.36, с борорганическим соединением по меньшей мере в одну стадию.

38. Способ получения соединения формулы (XXXV), включающий стадию взаимодействия соединения формулы (XIII) с реагентом для введения трифторметансульфогруппы

Рисунок 40

m равно 0, 1 или 2;

р равно 1, 2 или 3 при условии, что, если m равно 1, р не равно 1;

m+р меньше или равно 4;

r равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

39. Способ получения соединения формулы (II)

Рисунок 41

где m, р, q, r и значения радикалов R³, Ar, ALK, CYC, R¹ такие, как указано в п.1,

включающий взаимодействие соединения формулы (XXXV), которое получено способом согласно п.38, с алкилирующим агентом по меньшей мере в одну стадию.

40. Соединение по п.1, меченое изотопом для детекции методом PET или SPECT.

Текст

Смотреть все

010905 Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой модуляторы рецепторов серотонина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к сопряженным гетероциклическим соединениям, представляющим собой модуляторы рецепторов серотонина, которые можно использовать для лечения заболеваний, опосредованных активностью рецепторов серотонина. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) является основным нейромедиатором, действие которого опосредуется множеством рецепторов. В настоящее время идентифицировано по меньшей мере пятнадцать разных рецепторов 5-HT, в основном в результате клонирования кДНК, которые подразделяют на семь семейств (от 5-HT1 до 5-HT7) (Hoyer, D. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (2002), 71, 533-554). Четырнадцать из пятнадцати клонированных рецепторов 5-HT экспрессируются в мозге. 5-HT опосредует многие болезненные состояния, в особенности связанные с центральной нервной системы, в том числе депрессию, боязнь, шизофрению, пищевые нарушения, обсессивно-компульсивное нарушение, расстройство памяти и способности к обучению, мигрень, хроническую боль, нарушения чувственного восприятия, двигательной активности, регулирования температуры, ноцицепции, половой дисфункции, секреции гормонов и распознавания. Идентификация нескольких рецепторов 5-HT делает возможной характеристику существующих терапевтических средств по их действию через серотонинергическую систему. Это приводит к пониманию того, что многие лекарственные средства имеют неселективные свойства(Roth, В.L. et al. Neuroscientist (2000), 6 (4), 252-262). Например, антипсихотические средства, клозапин,хлорпромазин, галоперидол и оланзапин обладают сродством к нескольким серотониновым рецепторам помимо других семейств рецепторов. Подобное поведение наблюдается и у антидепрессантов, в том числе у имипрамина, нортрипралина, флюоксетина и сертралина. Средство против мигрени суматриптан также обладает высоким сродством к некоторым серотониновым рецепторам. Хотя потеря селективности часто приводит к благоприятному терапевтическому результату, она также может вызывать нежелательные и дозоограниченные побочные эффекты (Stahl, S.M. Essential Psychopharmacology, 2nd ed., CambridgeUniversity Press, Cambridge, U.K., 2000). Так, ингибирование потребления серотонина и норэпинефрина наряду с блокадой рецептора 5-HT2 обусловливает терапевтическое действие трициклических антидепрессантов. Наоборот, блокада данными средствами рецепторов гистамина H1, мускариновых и альфаадренергических рецепторов может приводить к успокоению, затуманенному зрению и артериальной ортостатической гипертонии соответственно. Подобным образом считается, что позитивные терапевтические эффекты атипичных антипсихотических средств, в том числе оланзапина и клозапина, опосредуются их действием на рецепторы 5-HT2, D2 и 5-HT7. Тогда как их склонность к побочным эффектам обусловлена сродством к ряду допаминергических, серотонинергических и адренергических рецепторов. Следовательно, использование более селективных лигандов может способствовать улучшению неблагоприятных фармакологических эффектов и позволяет создавать новые способы лечения. Более важно, что возможность получать соединения, обладающие известной селективностью по отношению к рецепторам, дает ключ ко многим целевым терапевтическим механизмам и позволяет улучшать клинические эффекты от применения одного лекарственного средства. Данное изобретение предлагает соединения формул (I)-(III)m+n меньше или равно 4;m+р меньше или равно 4;R3 обозначает -C1-4 алкил, аллил, пропаргил или бензил, каждый из которых необязательно замещенAr обозначает арильный или гетероарильный цикл, выбранный из группы, состоящей из:a) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами Rr, или дизамещенного по соседним атомам углерода группами -OC1-4 алкиленO-, -(CH2)2-3NH-,-(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4 алкил)- или -(CH2)1-2N(C1-4 алкил)(CH2)-;Rr выбран из группы, состоящей из -OH, -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила, -C2-6 алкенила, -OC3-6 алкенила,-C2-6 алкинила, -OC3-6 алкинила, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (где Ry и Rz независимо выбраны из H илиb) фенила или пиридила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного пятичленного ароматического цикла, в котором один атом углерода заменен на O, S, NH или N (C1-4 алкил) и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, причем сопряженные циклы имеют один, два или три заместителя Rr;c) фенила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного шестичленного ароматического цикла, в котором один или два атома углерода заменены на -N=, причем сопряженные циклы необязательно имеют один,два или три заместителя Rr;d) нафтила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя Rr;e) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения, один атом углерода заменен на O, S,NH или N (C1-4 алкил), и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя Rr и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один, два или три заместителя Rr; иf) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения и один или два атома углерода заменены на-N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя Rr и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя Rr;g) фенила или пиридила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила,пиридила, тиофенила, оксазолила и тетразолила, где полученный замещенный фрагмент необязательно дополнительно замещен одним, двумя или тремя Rr;ALK обозначает разветвленный или неразветвленный C1-8 алкилен, C2-8 алкенилен, C2-8 алкинилен или C3-8 циклоалкенилен, необязательно имеющий один, два или три заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из-OH, -OC1-6 алкил, -OC3-6 циклоалкила, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (где Ra и Rb независимо выбраны из H,C1-6 алкила или C2-6 алкенила),-(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6 алкила (где Rc обозначает H или C1-6 алкил),-(C=O)C1-6 алкила, -(S=(О)d)-C1-6 алкила (где d выбран из 0, 1 или 2),-SO2N(Ra)Rb, -SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила;CYC обозначает водород или карбоциклический, гетероциклический, арильный или гетероарильный цикл, выбранный из группы, состоящей из:i) фенила, необязательно замещенного одной, двумя или тремя группами Rq, или дизамещенного по соседним атомам углерода группами -OC1-4 алкиленО-, -(CH2)2-3NH-,-(CH2)1-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(C1-4 алкил)- или -(CH2)1-2N(C1-4 алкил)(CH2)-;Rq выбран из группы, состоящей из -OH, -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила,-OC3-6 циклоалкила, фенила, -Oфенила, бензила, -Oбензила, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (где Ra и Rb независимо выбраны из H, C1-6 алкила или C2-6 алкенила или Ra и Rb могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, имеющий от 5 до 7 атомов, в котором один атом углерода необязательно заменен на O, =N-, NH или N(C1-4 алкил), один атом углерода необязательно замещен -OH, и который необязательно содержит одну или две циклические ненасыщенные связи), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc) SO2C1-6 алкила (где Rc обозначает H или C1-6 алкил,или два Rc в одном заместителе могут вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 4 до 6 атомов), -N-(SO2C1-6 алкила)2,-(C=O)C1-6 алкила, -(S=(О)d)-C1-6 алкила (где d выбран из 0, 1 или 2), -SO2NRaRb, -SCF3, галогена, -CF3,-OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила;ii) фенила или пиридила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с трехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного пятичленного ароматического цикла, в котором один атом углерода заменен на O, S, NH или N(C1-4 алкил) и не более чем один другой атом углерода заменен на -N=, причем сопряженные циклы имеют один, два или три заместителя Rq;iii) фенила, сопряженного по двум соседним атомам углерода в кольце с четырехчленным углеводородным фрагментом с образованием сопряженного шестичленного ароматического цикла, в котором один или два атома углерода заменены на -N=, причем сопряженные циклы необязательно имеют один,два или три заместителя Rq;iv) нафтила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя Rq;v) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей пять атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения, один атом углерода заменен на O, S,NH или N(C1-4 алкил) и не более чем один другой атом углерода необязательно заменен на -N=, ука-2 010905 занная группа необязательно имеет один или два заместителя Rq и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один, два или три заместителя Rq;vi) моноциклической ароматической углеводородной группы, содержащей шесть атомов в кольце, в которой один атом углерода является местом присоединения и один или два атома углерода заменены на-N=, указанная группа необязательно имеет один или два заместителя Rq и необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя Rq;vii) 3-8-членной неароматической карбоциклической или гетероциклический группы, которая содержит 0, 1 или 2 несоседних гетероатомных фрагмента, выбранных из О, S, -N=, NH или NRq, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, необязательно содержащий один углеродный атом, участвующий в образовании мостика, 0-5 заместителей Rq, и которая необязательно сопряжена с бензольным или пиридиновым циклом по двум соседним атомам углерода, где бензосопряженный или пиридосопряженный фрагмент необязательно имеет один или два заместителя Rq; иviii) 4-7-членной неароматической карбоциклической или гетероциклический группы, которая содержит 0, 1 или 2 несоседних гетероатомных фрагмента, выбранных из О, S, -N=, NH или NRq, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, и необязательно содержит один углеродный атом, участвующий в образовании мостика, и которая необязательно сопряжена по двум соседним атомам углерода, образующим насыщенную связь, или по атому углерода и соседнему атому азота, образующим насыщенную связь, с 4-7-членной карбоциклической или гетероциклической группой, содержащей 0 или 1 другой гетероатомный фрагмент, не в месте соединения циклов, выбранный из О, S, -N=, NH или NRq, 0, 1 или 2 ненасыщенные связи, 0, 1 или 2 углеродных фрагмента, представляющих собой карбонил, и сопряженные циклы содержат от 0 до 5 заместителей Rq;C4-7 циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя Rp;Rp выбран из группы, состоящей из -OH, -OC1-6 алкила, -C3-6 циклоалкила, -OC3-6 циклоалкила, -CN,-NO2, фенила, пиридила, тиенила, фуранила, пирролила, -N(Rs)Ru (где Rs и Ru независимо выбраны из H или C1-6 алкила, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 5 до 7 атомов, в котором один атом углерода необязательно заменен на O, =N-, NH или N(C1-4 алкил) и который необязательно содержит одну или две циклические ненасыщенные связи), -(C=O)N(Rs)Ru, -(N-Rv)CORv, -(N-Rv)SO2C1-6 алкила (где Rv обозначает H или C1-6 алкил, или два Rv в одном заместителе могут вместе с амидом, к которому они присоединены, образовывать другой алифатический углеводородный цикл, содержащий от 4 до 6 атомов),-(C=O)C1-6 алкила, -(S=(O)n)-C1-6 алкила (где n выбран из 0, 1 или 2), -SO2N(Rs)Ru, -SCF3, галогена, -CF3,-OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила, где вышеуказанные заместители фенил, пиридил, тиенил, фуранил и пирролил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, -C1-6 алкила, -OC1-6 алкила, -CN, -NO2, -N(Ra)Rb (где Ra и Rb независимо выбраны из H, C1-6 алкила или C2-6 алкенила), -(C=O)N(Ra)Rb, -(N-Rc)CORc, -(N-Rc)SO2C1-6 алкила (где Rc обозначает H или C1-6 алкил), -(C=O)C1-6 алкила, -(S=(О)d)-C1-6 алкила (где d выбран из 0, 1 или 2), -SO2NRaRb,-SCF3, галогена, -CF3, -OCF3, -COOH и -COOC1-6 алкила;R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-7 алкила, C2-7 алкенила, C2-7 алкинила и C3-7 циклоалкила; а также их энантиомеры, диастереомеры, гидраты, сольваты, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды. В объем настоящего изобретения также входят изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III) и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и амидов, а указание на одну из таких изомерных форм подразумевает указание по меньшей мере на одну из таких изомерных форм. Специалисту в данной области должно быть понятно, что соединения данного изобретения могут находиться, например, в виде одной изомерной формы, тогда как другие соединения могут находиться в виде региоизомерной смеси. Данное изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, а также способы применения таких композиций для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных рецепторами серотонина, особенно подтипами рецепторов 5-HT7 и/или 5-HT2. Подробное описание Предпочтительно m равно 1 или 2, наиболее предпочтительно m равно 1. Предпочтительно n равно 1 или 2. Предпочтительно р равно 1 или 2. Предпочтительно m+n равно 2 или 3. Предпочтительно m+р равно 2 или 3. Предпочтительно q равно 1. Предпочтительно r равно 0, 1 или 2.-3 010905 Предпочтительно r равно 4. Предпочтительно R3, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из метила, этила,пропила, изопропила, бутила, аллила, пропаргила и бензила. Предпочтительно R3 обозначает метил. Предпочтительно Ar, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из следующих соединений:g) бифенил, 4-тетразолилфенил. Более предпочтительно Ar, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из фенила,пиридила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила. Конкретный Ar может быть выбран из группы, состоящей из следующих соединений: фенил,2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил,4-этилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил,2-бромфенил,3-бромфенил,4-бромфенил,2-трифторметилфенил,3-трифторметилфенил,4-трифторметилфенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил,3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил,2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4 хлорфенил, бензо[1,3]диоксол-4 или 5-ил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 4-гидрокси-2 метилфенил, 4-гидрокси-3-фторфенил, 3,4-дигидроксифенил, 4-диметиламинофенил, 4-карбамоилфенил,4-фтор-3-метилфенил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-2-ил,5-метилтиофен-2-ил, 5-хлортиофен-3-ил, 5-метилтиофен-3-ил, 4'-хлорбифенил и 4-тетразолилфенил. Предпочтительно ALK, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из метилен,этилен, пропилен, бутилен, трет-бутилен, пентилен, 1-этилпропилен, 2-этилпропилен, 2-этилбутилен,изопропилен, бут-3-енилен, изобутилен, 3-метилбутилен, аллилен и проп-2-инилен. Конкретный ALK может быть выбран из группы, состоящей из метилена, трифторметилметилена,метоксикарбонилметила, метилкарбамоилметила, этилена, пропилена, 3-метоксикарбонилпропилена,3-карбоксипропилена, бутилена, трет-бутилена, 4-гидроксибутилена, 4-метоксикарбонилбутилена,4-карбоксибутилена,пентилена,5-гидроксипентилена,1-этилпропилена,2-этилпропилена,2-этилбутилена, изопропилена, бут-3-енилена, изобутилена, 3-метилбутилена, проп-2-инилена,2-диметиламиноэтилена и 2-цианоэтилена. Предпочтительно CYC, необязательно замещенный, обозначает водород или выбран из группы, состоящей из следующих соединений:viii) бицикло[4.1.0]гептан, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидропирролопиридинил и октагидропирролопирролидинил. Более предпочтительно CYC, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из водорода, фенила, индолила, бензтиазолила, изохинолила, хиназолинила, нафтален-1 или 2-ила, тиофен-2-ила,тиофен-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, пиридинила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, пиперидин-2, 3 или 4-ил, 2-пирролин-2, 3, 4 или 5-ил, 3-пирролин-2 или 3-ил,2-пиразолин-3, 4 или 5-ил, морфолин-2, 3, 5 или 6-ил, тиоморфолин-2, 3, 5 или 6-ил, пиперазин-2, 3, 5 или 6-ил, пирролидин-2 или 3-ил, гомопиперидинил, адамантил и октагидроиндолил. Наиболее предпочтительно CYC, необязательно замещенный, выбран из группы, состоящей из водорода, фенила, пиридила, циклобутила, циклопентил, циклогексил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тетрагидропиранил, фуран-2-ил, фуран-3-ил и нафтален-1 или 2-ил. Конкретный CYC может быть выбран из группы, состоящей из следующих соединений: водород,фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил,4-этилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил,2-бромфенил,3-бромфенил,4-бромфенил,2-трифторметилфенил,3-трифторметилфенил,4-трифторметилфенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил,4-цианофенил, 3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дифторфенил,2,3-дихлорфенил,2,4-дифторфенил,2,4-дихлорфенил,2,6-дифторфенил,2,6-дихлорфенил,2,6-диметилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 3,4,5-триметоксифенил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, 4-фтор-3-метилфенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 4-метил-3-фторфенил,3,4-диметилфенил, 4-метокси-3-фторфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил,4-карбометоксифенил,3-метансульфониламинофенил,4-метансульфониламинофенил,3-диметансульфониламинофенил,4-диметансульфониламинофенил,тиофен-2-ил,тиофен-3-ил,5-хлортиофен-2-ил, бензо[1,3]диоксол-4 или 5-ил, тетрагидропиран-2,3 или 4-ил, фуран-2-ил, фуран-3 ил, 5-карбоксиэтилфуран-2-ил, нафтален-1 или 2-ил, 3,4-бис-бензилоксифенил, 2-гидроксифенил,3-гидроксифенил,4-гидроксифенил,4-гидрокси-2-метилфенил,4-гидрокси-3-фторфенил и 3,4-дигидроксифенил. Предпочтительно R1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-3 алкила, C2-4 алкенила,C2-4 алкинила, C3-6 циклоалкила, C3-6 циклоалкилC1-3 алкила, C5-6 циклоалкенила, бензосопряженногоC5-6 циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя Rp. Более предпочтительно R1, необязательно замещенный Rp, выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и изопропила. Конкретный R1 может быть выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, 3-гидроксипропила, бензила, 3,4-диметоксибензила, метоксикарбонилметила, карбамоилметила, фенетила, фенпропила, и гидроксиэтила. Предпочтительно R2 обозначает водород, C1-3 алкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил или C3-6 циклоалкил. Более предпочтительно R2 обозначает водород или метил. Следует понимать, что некоторые упоминающиеся в данном описании соединения являются хиральными и/или имеют центры геометрической изомерии, например, E- и Z-изомеры. Настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры, в том числе стереоизомеры и рацемические смеси, диастереомеры и геометрические изомеры, которые обладают активностью, характерной для соединений данного изобретения. Кроме того, некоторые упоминающиеся в данном описании соединения могут находиться как в сольватированном, так и несольватированном виде. Следует понимать, что данное изобретение охватывает все сольватированные и несольватированные формы, которые обладают активностью, характерной для соединений данного изобретения. Соединения настоящего изобретения, модифицированные с целью улучшения детекции с помощью некоторых аналитических методов, также входят в объем данного изобретения. Соединения настоящего изобретения можно метить радиоактивными элементами, такими как 125I, 18F, 11C, 64Cu и т.п., для применения в способах визуализации или лечении пациентов с использованием радиоактивных изотопов. Примером таких соединений является меченное изотопом соединение, например соединение, меченное изотопом 18F, которое можно использовать в качестве зонда в методах детекции и/или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT). Предпочтительно соединения настоящего изобретения, меченные 13F или 11C, можно использовать в качестве молекулярного зонда для исследования серотонин-опосредованных заболеваний-5 010905 с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Другим примером таких соединений является меченное изотопом соединение, например соединение, меченное дейтерием и/или тритием, которое можно использовать для изучения кинетики реакций. Описанные в данном документе соединения могут взаимодействовать с радиоактивными реагентами, функционализированными подходящим образом с помощью методов традиционной химии, с получением соединений, меченных радиоактивными изотопами. Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды включают карбоксилатные соли (например, с C1-8 алкилом, C3-8 циклоалкилом, арилом, C2-10 гетероарилом или C2-10 неароматическим гетероциклическим фрагментом), аминоаддитивные соли, кислотно-аддитивные соли, сложные эфиры и амиды, которые удовлетворяют приемлемому соотношению улучшение/риск, являются фармакологически эффективными и при контакте с тканями пациента не обладают чрезмерной токсичностью и не вызывают раздражения или аллергического ответа. Типичные аддитивные соли соединений формулы (I), содержащих соосновные функциональные группы, включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат,нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Типичными аддитивными солями соединений формулы (I), содержащих кислотные функциональные группы, являются соли таких соединений с нетоксичными основаниями. Данные соли могут содержать катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. См., например, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, данная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды данного изобретения включают производные аммиака, первичных C1-6 алкиламинов и вторичных ди(C1-6 алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические циклические фрагменты, содержащие по меньшей мере один атом азота и необязательно от 1 до 2 других гетероатомов. Предпочтительными амидами являются производные аммиака, первичные C1-3 алкиламины и ди(C1-2 алкил)амины. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры данного изобретения включают сложные эфирыC1-7 алкила, C5-7 циклоалкила, фенила и фенил(C1-6)алкила. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Предпочтительные соединения, представляющие собой сопряженные пирролы, могут быть выбраны из группы, состоящей из-8 010905 Предпочтительные соединения, представляющие собой сопряженные 1-замещенные пиразолы, могут быть выбраны из группы, состоящей из Предпочтительные соединения, представляющие собой сопряженные 2-замещенные пиразолы, могут быть выбраны из группы, состоящей из В другом воплощении настоящего изобретения предпочтительные соединения выбраны из группы,состоящей из В следующем воплощении настоящего изобретения предпочтительные соединения выбраны из группы, состоящей из В другом воплощении настоящего изобретения предпочтительные соединения выбраны из группы,состоящей из Признаки и преимущества данного изобретения очевидны для специалиста в данной области. На основе данного описания, включающего краткое описание, подробное описание, предпосылки создания изобретения, примеры и формулу изобретения, специалист в данной области сможет осуществить модификации и адаптации к разным условиям и применениям. Упоминающиеся в данном описании публикации включены в качестве ссылки во всем своем объеме. Сопряженные гетероциклические соединения формул (I), (II) и (III) можно получить с помощью ряда реакционных схем. Получение соединений формулы (I) описано в схеме 1. Получение соединений формулы (II) описано в схемах 2, 3, 5 и 6. Синтез соединений формулы (III) приведен на схемах 3 и 4. Специалистам в данной области известно, что некоторые соединения по одной схеме получают более успешно, чем по другой. Схема 1 В соответствии со схемой 1 соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы(IV). Аминогруппу соединений формулы (IV) можно защитить подходящей группой, обозначенной как заместитель G, такой как алкил- или бензиламин, амид, карбамат или другие группы, например, описанные в "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3rd ed.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John WileySons,1999 (G обозначает -C1-6 алкил, -COOC1-6 алкил, -(C=O)C1-6 алкил или бензил, незамещенный или замещенный -OC1-6 алкил или -C1-6 алкил). Предпочтительной защитной группой является трет-бутилкарбамат(Boc). Карбонильную функциональную группу соединения (IV) можно обработать первичным амином типа (V) в подходящем растворителе, таком как THF, толуол, бензол, метанол или этанол при температуре от 20 до 110C с удалением воды либо в аппарате Дина-Старка, либо путем добавления дегидратирующего средства, такого как SiO2, MgSO4, CuSO4, Ti(O-iPr)4 или молекулярные сита 4 , с получением соответствующих иминов типа (VI). Предпочтительными растворителями являются толуол и этанол, а предпочтительными дегидратирующими средствами являются SiO2 и молекулярные сита 4 . Специалисту в данной области известно, что имины типа (VI) могут находиться в виде нескольких таутомерных форм. Затем соединения типа (VI) можно обработать нитроолефином типа (VII) с получением пиррольного соединения формулы (VIII). Специалисту в данной области известно, что обработка иминов форму- 30

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04, A61K 31/435, A61P 25/00, A61K 31/55

Метки: гетероциклические, сопряжённые, соединения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-10905-sopryazhyonnye-geterociklicheskie-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Сопряжённые гетероциклические соединения</a>