Аддитивные соли аминов, содержащих гидроксильные и/или карбоксильные группы, с производными аминоникотиновой кислоты в качестве ингибиторов dhodh

АДДИТИВНЫЕ СОЛИ АМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ГИДРОКСИЛЬНЫЕ И/ИЛИ КАРБОКСИЛЬНЫЕ ГРУППЫ, С ПРОИЗВОДНЫМИ АМИНОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ DHODH Изобретение относится к новым водорастворимым фармацевтически приемлемым кристаллическим аддитивным солям (i) амина, содержащим одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ii) производными аминоникотиновой кислоты формулы (I),где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода,атомов галогена, С 1-4 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и С 1-4 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и их фармацевтически приемлемым сольватам. Область техники Настоящее изобретение относится к новым водорастворимым фармацевтически приемлемым кристаллическим аддитивным солям (i) аминов, содержащих одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ii) производными аминоникотиновой кислоты и их сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соли, к способам их применения для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, чувствительных к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, и к способам и промежуточным соединениям,полезным для получения таких солей. Уровень техники, к которой относится изобретение Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH) представляют собой соединения, полезные для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений, которые, как известно, чувствительны к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, таких как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, деструктивные костные нарушения, злокачественные неопластические заболевания, ангиогенные нарушения, вирусные заболевания и инфекционные заболевания. Ввиду физиологических действий, опосредованных ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы,недавно были открыты несколько ингибиторов DHODH для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, обозначенных выше. Например, можно отметить международные заявки на патентWO 2006/044741, WO 2006/022442, WO 2006/001961, WO 2004/056747, WO 2004/056746,WO 2003/006425, WO 2002/080897 и WO 99/45926. Одной из самых важных задач для препаратов в фармацевтической промышленности является включение плохо водорастворимых лекарственных веществ в эффективные фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального, например внутривенного, или перорального введения. Дополнительно, водная растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ является важным фактором, влияющим на их биодоступность. Улучшение растворимости этих плохо водорастворимых лекарственных веществ может достигаться с помощью ряда различных систем (эмульсии, микроэмульсии, самоэмульгируемость или микронизация). Однако всем этим системам может потребоваться присутствие поверхностно-активных веществ для растворения или эмульгирования лекарственных веществ. Растворимость плохо водорастворимых лекарственных веществ также могла бы улучшаться путем получения их аддитивных солей. Однако в некоторых случаях из-за гигроскопичности (способ, которым вещество абсорбирует влажность из атмосферы посредством абсорбции или адсорбция) или расплывчатости (способ, которым вещество поглощает влажность из атмосферы, пока оно не растворится в абсорбированной воде и образует раствор) образуются нестабильные соли. В WO 2008/077639 описаны новые производные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты в качестве мощных ингибиторов DHODH. Хотя эти соединения показали соответствующую фармакологическую активность, они плохо растворимы в воде. Соответственно, существует потребность в водорастворимых ингибиторах DHODH, которые также растворимы в желудочно-кишечном диапазоне значений рН, и находятся в физически и химически стабильной, нерасплывающейся форме с приемлемыми уровнями гигроскопичности и относительно высокой температурой плавления. Это позволило бы осуществить дальнейшую обработку материала, например микронизацией без существенного разрушения, потери кристалличности или проявления любого изменения полиморфизма, для получения фармацевтических композиций и препаратов. Сущность изобретения Было обнаружено, что водорастворимые аддитивные соли аминов, содержащих одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с производными аминоникотиновой кислоты, являются водорастворимыми и могут быть получены в кристаллической форме, которая не является ни гигроскопичной, ни расплывающейся и которая имеет относительно высокую температуру плавления. Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической аддитивной соли (i) амина,содержащего одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп; (ii) производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогена, C1-4 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями,выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп, и С 1-4 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп,и ее фармацевтически приемлемым сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или более других терапевтических агентов, и к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита,анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, или введение фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение далее относится к способам синтеза и описанным здесь промежуточным соединениям, которые являются полезными для получения солей по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к соли по изобретению, как здесь описано, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами,или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы,в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по изобретению, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства для лечения этих заболеваний. Краткое описание чертежей На фиг. 1 показана термограмма Подробное описание изобретения При описании солей, композиций и способов настоящего изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное. Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество, достаточное для осуществления лечения при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Термин "лечение", как здесь используется, обозначает лечение заболевания или медицинского состояния у пациента, которое включает:(а) профилактику заболевания или медицинского состояния от возникновения, т.е. профилактическое лечение пациента;(б) облегчение заболевания или медицинского состояния, т.е. регрессию заболевания или медицинского состояния у пациента;(в) подавление заболевание или медицинского состояния, т.е. развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или(г) облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Термин "сольват" обозначает комплекс или агрегат, образованной одной или несколькими молекулами растворителя, т.е. соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль и одна или несколько молекул растворителя. Такие сольваты обычно представляют собой кристаллические твердые вещества, содержащие, по существу, фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Конкретные растворители включают, например, воду, метанол, этанол,изопропанол, уксусную кислоту и им подобные. Когда растворителем является вода, полученный сольват представляет собой гидрат. Аутоиммунные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилит, грануломатоз Вегенера, ювенильный идиопатический полиартрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит и заболевание Крона, синдром Рейтера, фибромиалгию и диабет 1 типа. Иммунные и воспалительные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться,включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, заболевание трансплантат против хозяина, хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит,аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдромом Бехета, воспалительные состояния зрения, такие как конъюнктивит и увеит. Деструктивные костные нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают,но не ограничиваются ими, остеопороз, остеоартрит и множественное связанное с миеломой заболевание костей. Злокачественные неопластические заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться,включают, но не ограничиваются ими, рак простаты, яичников и головного мозга. Связанные с ангиогенезом нарушения, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, гемангиомы, глазную неоваскуляризацию, дегенерацию желтого пятна или диабетическую ретинопатию. Вирусные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, ВИЧ-инфекцию, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию. Инфекционные заболевания, которые могут предотвращаться или излечиваться, включают, но не ограничиваются ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамм-отрицательный сепсис,синдром токсического шока, шигеллиоз и другие протозойные инвазии, такие как малярия. Как здесь используется, термин "алкил" включает необязательно замещенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными заместителями алкильных групп являются атомы галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно атомы галогена. Алкильные группы являются предпочтительно незамещенными, замещенными 1 или 2 гидроксигруппами или являются пергалогеналкильными группами. Более предпочтительно алкильная группа является незамещенной алкильной группой или пергалогеналкильной группой. Пергалогеналкильная группа является алкильной группой, в которой каждый атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительными пергалогеналкильными группами являются -CF3 и -CCl3. Наиболее предпочтительно алкильная группа является незамещенной. Примеры подходящих алкильных групп включают метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, втор-бутильный и трет-бутильный радикалы. Метил является предпочтительным. Незамещенный метил является наиболее предпочтительным. Как здесь используется, термин "алкоксигруппа" включает необязательно замещенные, линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый содержащий от 1 до 4 атомов углерода,предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Предпочтительными заместителями в алкоксигруппах являются атомы галогена и гидроксигруппы, более предпочтительно атомы галогена. Алкоксигруппы предпоч-3 022350 тительно являются незамещенными, замещены 1 или 2 гидроксигруппами или пергалогеналкоксигруппами. Более предпочтительно алкоксигруппа является незамещенной алкоксигруппой или пергалогеналкоксигруппой. Пергалогеналкоксигруппа представляет собой алкоксигруппу, в которой каждый атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительными пергалогеналкоксигруппами являются -OCF3 и -OCCl3. Наиболее предпочтительно алкоксигруппа представляет собой указанную пергалогеналкоксигруппу. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу,изо-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Метоксигруппа является предпочтительной. Тригалогенметоксигруппа является более предпочтительной. Трифторметоксигруппа является наиболее предпочтительной. Как здесь используется, алкильные группы или алкоксигруппы, присутствующие в общих структурах по настоящему изобретению, являются "необязательно замещенными". Это обозначает, что эти алкильные или алкоксигруппы могут быть незамещенными или замещены в любом положении одним или несколькими, например 1, 2 или 3, описанными заместителями. Когда присутствуют один или несколько заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным. Как здесь используется, термин "атом галогена" обозначает атомы хлора, фтора, брома или йода,обычно атом фтора, хлора или брома, наиболее предпочтительно бром или фтор. Термин "галоген" при использовании в качестве приставки имеет то же значение. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и C1-4 алкоксигрупп,которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена иC1-4 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Более предпочтительно Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С 1-2 алкоксигрупп, которые замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Наиболее предпочтительно Ra представляет собой группу,выбранную из атомов галогена и тригалогенметоксигрупп. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкильных групп,которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Более предпочтительно Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкильных групп,которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена. Наиболее предпочтительно Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и незамещенных C1-2 алкильных групп. В другом варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкоксигрупп,которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Предпочтительно Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена. Более предпочтительно Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями галогена. Наиболее предпочтительно Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и незамещенных C1-2 алкоксигрупп. Для устранения сомнений "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", представляет собой группу NR1R2R3, где R1-R3 представляют собой атомы водорода или органические радикалы. Так, амин, используемый для образования соли соединения формулы (I), не имеет чистого заряда до стадии солеобразования. Так, "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", не является ионом аммония, таким как, например, холин. Специалист в данной области техники легко подберет фармацевтически приемлемые амины, подходящие для образования кристаллических аддитивных солей с соединениями формулы (I). Кристалличность может быть улучшена, например повышая полярность таких аминов. Это обычно достигается добавлением других гидроксильных групп. Как здесь используется, "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", обычно является линейным или разветвленным C1-C10-алканом, который замещен одной или несколькими гидроксильными группами и/или карбоксильными группами и одной или несколькими группами -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода, линейных или разветвленных C1-C4-алкильных групп и групп -(C=NH)-NH2, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидроксильными группами, или Ra и Rb и атом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо. Как здесь используется, "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", предпочтительно является линейным или разветвленным C1-C10-алканом, который замещен одной или несколькими гидроксильными группами и/или карбоксильными группами и одной или несколькими группами -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода и линейных или разветвленных C1-C4-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной или несколькими гидроксильными группами, или Ra и Rb и атом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо. Указанное 4-8-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо обычно является неароматическим насыщенным или ненасыщенным кольцом, содержащим атом N, с которым связаны Ra и Rb, и 0, 1 или 2 другихгетероатома, выбранных из N, О и S. Предпочтительно оно представляет собой 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее 0 или 1 указанный другой гетероатом. Обычно указанный другой гетероатом представляет собой атом О. Предпочтительно N-содержащее гетероциклическое кольцо представляет собой морфолиновое или пирролидиновое кольцо. Обычно C1-C10-алкан представляет собой C1-C8-алкан, предпочтительно C2-C8-алкан, более предпочтительно C2-C6-алкан, наиболее предпочтительно C4-C6-алкан. Обычно C1-C10-алкан замещен 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гидроксильными группами, предпочтительно 1,2, 3, 4, 5 или 6 гидроксильными группами, более предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами, наиболее предпочтительно 3, 4 или 5 гидроксильными группами. Обычно C1-C10-алкан замещен 1 или 2 карбоксильными группами, предпочтительно 1 карбоксильной группой. Обычно C1-C10-алкан замещен 1, 2, 3 или 4 группами -NRaRb, предпочтительно 1 или 2 группами-NR R , более предпочтительно одной группой -NRaRb. Обычно C1-C4-алкильные группы, присутствующие в качестве Ra или Rb, являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой. Предпочтительно C1-C4 алкильные группы, присутствующие в качестве Ra или Rb, являются незамещенными. Обычно C1-C4-алкильные группы, присутствующие в качестве Ra или Rb, представляют собойC1-C2-алкильные группы, предпочтительно метильные группы. Обычно не более одной группы Ra и Rb представляет группу -(C=NH)-NH2. Когда Rb представляет собой группу -(C=NH)-NH2, Ra предпочтительно представляет собой атом водорода. Предпочтительно Ra представляет собой атом водорода и Rb выбран из атомов водорода, незамещенного метила и групп -(C=NH)-NH2. Более предпочтительно Ra представляет собой атом водорода иRb выбран из атомов водорода и незамещенного метила. В предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленныйC2-C6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты, и 1 или 2 группами -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода,C1-C2-алкильных групп и групп -(C=NH)-NH2, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой, или Ra и Rb и атом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо. В другом предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленный C2-C6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода и C1-C2-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой, или Ra и Rb и атом азота, с которым они связаны, образуют 5-6-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо. В более предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленныйC2-C6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты и одной или двумя группами -NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода, C1C2-алкильных группы и групп -(C=NH)-NH2 и где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой. В другом более предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленный C2-C6-алкан, который замещен 1, 2, 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой-NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из атомов водорода и C1-C2-алкильных групп, где алкильные группы являются незамещенными или замещены одной гидроксильной группой. В наиболее предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленный C4-C6-алкан, который замещен 3, 4 или 5 гидроксильными группами или одной группой карбоновой кислоты, и одной или двумя группами -NRaRb, где Ra представляет собой водород и Rb выбран из атома водорода, незамещенной метильной группы и группы -(C=NH)-NH2. В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленный C4-C6-алкан, который замещен 3, 4 или 5 гидроксильными группами и одной группой-NRaRb, где Ra представляет собой водород и Rb выбран из атома водорода и незамещенной метильной группы. В другом варианте осуществления "амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп", предпочтительно "амин, содержащий две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп", представляет собой линейный или разветвленный C4-C6-алкан,который замещен 1 или 2 карбоксильными группами и 3 или 4 группами -NRaRb, где Ra представляет собой водород и Rb выбран из атома водорода и незамещенной метильной группы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, амин выбран из группы,состоящей из L-аргинина, деанола (2-(диметиламино)этанол), диэтаноламина (2,2'-имино-бис-(этанол,диэтилэтаноламина(2-амино-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диол). Предпочтительно амин выбран из группы, состоящей из L-аргинина,диэтаноламина(2,2',2"-нитрило-трис-(этанол и трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин, содержащий одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, содержит две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно содержит только две или более гидроксильные групп, т.е. не содержит карбоксильных групп. Указанный амин, содержащий одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно две или более гидроксильные группы, предпочтительно выбран из группы, состоящей из деанола (2-(диметиламино)этанол), диэтаноламина (2,2'-имино-бис-(этанол,диэтилэтаноламина(4-(2-гидроксиэтил)-морфолин),1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина (2,2',2"-нитрило-трис-(этанол и трометамина (2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп, предпочтительно содержит только две или более гидроксильные групп, выбран из группы, состоящей из диэтаноламина, меглумина, триэтаноламина и трометамина,предпочтительно выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин содержит только одну или несколько карбоксильных групп, т.е. не содержит гидроксильных групп. Предпочтительно указанный амин, содержащий одну или несколько карбоксильных групп, предпочтительно одну карбоксильную группу, представляет собой L-аргинин. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)Ra представляет собой группу,выбранную из атомов галогена и С 1-4 алкоксигрупп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп;Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена;Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкильных групп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; иRd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкоксигрупп, предпочтительно группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения производное аминоникотиновой кислоты формулы (I) выбрано из группы, состоящей из 2-[3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]аминоникотиновой кислоты (2-(3'-этокси-3(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновая кислота),2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты(2-(3'-этокси-3,5 дифторбифенил-4-иламино)никотиновая кислота). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина, и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена;Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомами галогена;Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; иRd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения амин представляет собойL-аргинин и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I)Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 атомами галогена;Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена;Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкильных групп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; иRd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкоксигрупп, которые необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. Особенно предпочтительными являются соли: 2-[3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]аминоникотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, L-аргининовая соль,и их фармацевтически приемлемые сольваты. Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-[3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'бифенил-4-ил]аминоникотиновой кислоты соответствует формуле (II) Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (III) Обычно кристаллическая соль по изобретению трометамина и 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил 4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (IV) Обычно кристаллическая соль по изобретению меглумина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (V) Обычно кристаллическая соль по изобретению трометамина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (VI) Обычно кристаллическая соль по изобретению L-аргинина и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты по изобретению соответствует формуле (VII) Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соль, как определено выше, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция также включает терапевтически эффективное количество одного или нескольких других терапевтических агентов. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль по настоящему изобретению и один или несколько других терапевтических агентов, и фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации. Настоящее изобретение также относится к соли по изобретению, как здесь описано, комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами,или фармацевтической композиции, включающей такие комбинации, для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Настоящее изобретение далее относится к применению соли по изобретению комбинации соли по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, для изготовления препарата или лекарственного средства для лечения этих заболеваний. Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, в частности, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита,анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, включающему введение соли по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли по изобретению в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или несколькими другими терапевтическими агентами или введение фармацевтической композиции,включающей такую комбинацию в терапевтически эффективном количестве. Общие методики синтеза. Соли по настоящему изобретению могут быть получены описанными здесь способами и методиками, или используя аналогичные способы и методики. Ясно, что, когда указаны обычные или предпочтительные условия способа (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другиеусловия способа также могут использоваться, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от используемых реагентов или растворителя, но такие условия могут определяться специалистом в данной области техники путем рутинного осуществления методик. Способы получения солей по настоящему изобретению составляют другие варианты осуществления по изобретению и описаны далее в методиках. Соли по настоящему изобретению могут быть получены из соответствующего производного азабифениламинобензойной кислоты формулы (I) и из трометамина, который является коммерчески доступным, например, от Aldrich. Подходящие инертные разбавители для этой реакции включают, но не ограничиваются ими, ацетон,ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, N,N-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, вода, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат и им подобные и их смеси, необязательно содержащие воду. После окончания любой из вышеизложенных реакций соль может быть выделена из реакционной смеси любыми обычными методами, такими как осаждение, концентрирование, центрифугирование и им подобные. Ясно, что, хотя указаны конкретные условия способа (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут использоваться, если не указано иное. Водорастворимая соль по настоящему изобретению обычно содержит от около 0,60 до 1,20 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около от 0,85 до 1,15 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания, обычно около 1 мол.экв. производного аминоникотиновой кислоты формулы (I) на 1 мол.экв. свободного основания. Молярные соотношения, описанные в способах по изобретению, могут легко определяться различными способами, известными специалисту в данной области техники. Например, такие молярные соотношения могут легко определяться с помощью 1 Н ЯМР. Альтернативно, методы элементного анализа и ВЭЖХ могут использоваться для определения молярного соотношения. Примеры Общее. Реагенты, исходные материалы и растворители получали из коммерческих источников и использовали в исходном виде. Были проведены тесты на кристаллизацию солей некоторых производных аминоникотиновой кислоты формулы (I) с широким рядом фармацевтически приемлемых оснований (включающих, среди прочих, аммиак, L-аргинин, холин, лизин, метоксид магния, меглумин, метоксид калия и трометамин) в диапазоне различных фармацевтически приемлемых растворителей (включающих, среди прочих, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, N,N-диметилформамид, этанол, изопропанол, нитрометан, диметилкарбонат, метанол, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, циклогексан, бутанол, воду, 3-пентанон, толуол, хлорбензол и изобутилацетат). Соли с аммиаком и гидроксидом магния представляли собой масло или аморфные твердые вещества. Соли гидроксида калия и гидроксида натрия были гигроскопичными. С другой стороны, соли с хлористо-водородной кислотой, метансульфоновой кислотой и серной кислотой имели схожую или еще более низкую растворимость по сравнению с формой свободной кислоты. В дополнение к этой низкой растворимости, соли этих кислот показывали очень плохие гигроскопические свойства в воде. Только соли по настоящему изобретению не были ни гигроскопичными, ни расплывающимися,имели относительно высокую температуру плавления, позволяя осуществить их микронизацию, и имели длительный срок хранения (стабильность). Особенно хорошие способы получения аддитивных солей по настоящему изобретению показаны в следующих примерах. Анализы термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получали с помощью оборудования DSC-821 Mettler-Toledo, серийный номер 5117423874. Образцы взвешивали в алюминиевой плашке, алюминиевую крышку помещали сверху образца и сжимали с помощью латунной проволоки. Образцы уравновешивали при 30 С и нагревали со скоростью от 10 до 350 С/мин. Инструмент калибровали, используя индий и цинковые стандарты. Спектры инфракрасной спектроскопии (ИК) получали, используя инструмент Perkin Elmer SpectrumOne FT-IR, регистрационный номер 70749, оборудованный универсальным доступом ATR. Твердые образцы вводили непосредственно в ATR. Диапазон записи составлял от 650 до 4000 см-1. Профили динамической сорбции паров (DVS) получали, используя инструмент Igasorp HidenIsochema (регистрационный номер IGA-SA-066). После начального периода стабилизации по крайней мере две изотермы (при 25 С) были получены для каждого образца: сорбция влажности от 0 до 95% относительной влажности и десорбция влажности от 95% относительной влажности до сухого состояния. Обе изотермы выполняли с шагами влажности 10%, с минимальным временем 10 мин и максимальным временем 30 мин для каждой стадии. Пример 1. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты,меглуминовой соли. 275 мг (1,4 ммоль) меглумина растворяли в 30 мл метанола и указанный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (7 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 20 мл этилацетата при 77 С в течение 30 мин, полученную суспензию затем отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 40 С. Затем получали 675 мг (выход: 87%) белого твердого вещества с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ. На фиг. 1 показана термограмма DSC меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 136 С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность. На фиг. 2 показан образец DVS меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 0,15%) и 90% (повышение на 0,4%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса. На фиг. 3 показан ИК-спектр меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3207, 1595, 1524, 1491, 1384,1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 и 701 см-1. Пример 2. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты,трометаминовой соли. 170 мг (1,4 ммоль) трометамина растворяли в 20 мл метанола и полученный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (6 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 0,9 мл хлороформа при 61 С и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Через 3 дня суспензию декантировали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 40 С. 665 мг (выход: 99%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ. На фиг. 4 показана термограмма DSC трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил 4-ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 173 С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность. На фиг. 5 показан образец DVS трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 0,1%) и 95% (повышение на 2,0%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса. На фиг. 6 показан ИК-спектр трометаминовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 2971, 1609, 1574, 1551, 1526,1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 и 776 см-1. Пример 3. Получение 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты,меглуминовой соли. 26 мг (0,133 ммоль) меглумина добавляли к смеси 90 мг (0,215 ммоль) 2-(3'-этокси-3(трифторметокси)бифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (9 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 18 мл этилацетата при 77 С в течение 30 мин. Полученную суспензию затем охлаждали до 20 С минимум в течение 1 ч, охлаждали до 0-5 С в течение 1 ч, отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50 С. 70 мг (выход: 53%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ. На фиг. 7 показана термограмма DSC меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил 4-иламино)никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 116 С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высокую стабильность. На фиг. 8 показан образец DVS меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 2,7%) и 90% (повышение на 6,2%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса. На фиг. 9 показан ИК-спектр меглуминовой соли 2-(3'-этокси-3-(трифторметокси)бифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3663, 2987, 1593, 1522, 1492,1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 и 694 см-1. Пример 4. Получение 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, меглуминовой соли. 32 мг (0,164 ммоль) меглумина добавляли к смеси 90 мг (0,265 ммоль) 2-(3,5-дифтор-2 метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (9 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 4 мл трет-бутилметилового эфира и 2 мл метиленхлорида и перемешивали при 20 С до полного растворения. Растворитель частично удаляли при 20 С в вакууме до осаждения твердого вещества. Полученную суспензию затем охлаждали до 0-5 С минимум в течение 1 ч,отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50 С. 58 мг (выход: 41%) беловатого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ. На фиг. 10 показана термограмма DSC моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2 метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты. Образец показал две небольшие эндотермы с началом 79 и 121 С. Первая вероятно соответствует потере воды, и вторая соответствует плавлению или разрушению безводной формы. Никаких других превращения не наблюдали. На фиг. 11 показан образец DVS моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Это профиль DVS показал четыре изотермы (вместо обычных двух), соответствуя профилям абсорбции-десорбции моногидрата и безводной формы. В соответствии с результатами форма гидрата и безводная форма не являются гигроскопичными. Безводная форма может быть получена сушкой моногидрата. На фиг. 12 показан ИК-спектр моногидрата меглуминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3675, 2987, 2901, 1596, 1579,1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 и 697 см-1. Пример 5. Получение 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, трометаминовой соли. 31,5 мг (0,260 ммоль) трометамина растворяли в 25 мл метанола и указанный раствор добавляли к смеси 55 мг (0,161 ммоль) 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4-иламино)никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (6,6 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 4,4 мл хлороформа при 61 С и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию охлаждали до 0-5 С в течение 1 ч, отфильтровывали и полученный осадок сушили в вакууме в течение 4 ч при 50 С. 77 мг(выход: 99%) беловатого твердого вещества затем получали с чистотой 100% по данным ВЭЖХ. На фиг. 13 показана термограмма DSC трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Образец показал две эндотермы с началом 81 и 98 С. Последняя соответствует плавлению или разрушению соли. На фиг. 14 показан образец DVS трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 5,7%) и 90% (повышение на 14,9%). В соответствии с полученными результатами указанная соль является немного гигроскопичной, но без гистерезиса: не наблюдали стабильной гидратации. На фиг. 15 показан ИК-спектр трометаминовой соли 2-(3,5-дифтор-2-метилбифенил-4 иламино)никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3663, 3185, 2988, 1599, 1576,1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 и 769 см-1. Пример 6. Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты,L-аргининовой соли. 245 мг (1,4 ммоль) L-аргинина растворяли в 6 мл воды и полученный раствор добавляли к смеси 500 мг (1,4 ммоль) 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, растворенной в минимальном количестве тетрагидрофурана (7 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре раствор упаривали в вакууме. Полученный осадок суспендировали в 20 мл метанола при 65 С в течение 30 мин, полученную суспензию отфильтровывали и полученное твердое вещество сушили в вакууме в течение 4 ч при 40 С. 680 мг (выход 91%) белого твердого вещества затем получали с чистотой 99,9% по данным ВЭЖХ. На фиг. 16 показана термограмма DSC L-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил 4-ил)амино]никотиновой кислоты. Образец показал характеристическую высокую эндотерму с началом 253 С, что соответствует плавлению или разрушению соли. Это показывает, что образец не превращается ни в какие другие полиморфы и не претерпевает разрушения, подтверждая, таким образом, его высо- 11022350 кую стабильность. На фиг. 17 показан образец DVS L-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Повышение массы было измерено при относительной влажности (RH) 80% (повышение на 0,1%) и 90% (повышение на 0,30%). В соответствии с полученными результатами указанная соль не является гигроскопичной и не проявляет гистерезиса. На фиг. 18 показан ИК спектр L-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Характерные сигналы появляются при 3439, 3315, 2988, 1684, 1601,1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, 936, 899, 870, 852,829, 804, 772, 727, 691 и 658 см-1. Сравнительный пример 1. Получение аддитивного продукта соединения формулы (I) и холина. Добавление холина, фармацевтически приемлемого иона аминия, к соединению формулы (I) приводит к образованию масел или аморфных твердых веществ. Тест на водорастворимость. Растворимость соединений примеров 1-5 в воде при комнатной температуре определяли вместе с растворимостью соответствующих свободных кислот. Результаты показаны в таблице. Как видно из таблицы, соли по настоящему изобретению проявляют более высокую растворимость по сравнению с соответствующими свободными кислотами. Особенно хорошие результаты получены для меглуминовой соли, трометаминовой соли и L-аргининовой соли 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (примеры 1, 2 и 6), особенно для меглуминовой соли 2-[(3,5 дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (пример 1). Фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением включают соль по изобретению или ее фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Соли по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики заболеваний, которые,как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит,анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системную красную волчанку,псориаз и саркоидоз. Соли по настоящему изобретению также могут объединяться с другими активными соединениями для лечения заболеваний, которые, как известно, чувствительны к улучшению при лечении ингибитором дигидрооротатдегидрогеназы. Комбинации по настоящему изобретению необязательно могут включать одно или несколько дополнительных активных веществ, которые, как известно, полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, иммунных и воспалительных заболеваний, деструктивных костных нарушений, злокачественных неопластических заболеваний, ангиогенных нарушений, вирусных заболеваний и инфекционных заболеваний, такие как (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 (от Applied Molecular Evolution); (b) антиметаболитические соединения, такие как мизорибин, циклофосфамид и азатиопирин; (с) ингибиторы кальциневрина(РР-2 В)/ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247 (от Isotechnika; ции NF-каппаВ (NFB), такие как сульфазалазин и игуратимод; (g) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719 (от Amgen); (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 (от Chelsea); (i) ингибиторы инозин 5'-монофосфатдегидрогеназыTanabe Seiyaku) и VX-745, VX-702 (все от Vertex), и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения ES2303758 и ES2301380; (n) ингибиторы Jak3, такие как СР 690550 (тазоцитиниб)(r) агонисты S1P1, такие как финголимод, CS-0777 (от Sankyo) и R-3477 (от Actelion); (s) анти-CD49 моноклональные антитела, такие как натализумаб; (t) ингибиторы интегрина, такие как циленгитид, фиратеграст, валатеграста гидрохлорид, SB-273005, SB-683698 (все от Glaxo), HMR-1031 (от Sanofi-Aventis),R-1295 (от Roche), BMS-587101 (от BMS) и CDP-323 (от UCB Celltech); (u) анти-CD88 моноклональные антитела, такие как екулизумаб и пекселизумаб; (v) антагонист рецептора IL-6, такой как СВР-1011 (от(от Centocor) и VX-30 (от Vaccinex); (х) анти-CD152 моноклональные антитела, такие как ипилимумаб и тицилимумаб; (у) слитые белки, включающие внеклеточный домен цитотоксического Т-лимфоцитсвязанного антигена 4 человека (CTLA-4), связанный с частями иммуноглобулина G1 человека, такой как абатацепт; (z) агенты, полезные для лечения костных нарушений, такие как бисфосфонаты, такие как тилудронат динатрия, клодронат динатрия, динатрия памидронат, эпидронат динатрия, ксидифон (K, N соль), алендронат натрия, неридронат, диметил-APD, натриевая соль ольпадроновой кислоты, минодроновая кислота, апомин, гидрат ибандроната натрия и ризедронат натрия; (аа) ингибиторы VEGF Try киназы, такие как пегаптаниб октанатрия, ваталаниба сукцинат, сорафениб, вандетаниб, сунитиниба малат,цетираниб, пазопаниба гидрохлорид и АЕ-941 (от AEterna Zentaris); (bb) другие соединения, эффективные в отношении аутоиммунных заболеваний, такие как соли золота, гидроксихлорхинин, пенициламин,K-832, SMP114 и AD452; (cc) ингибиторы пурин-нуклеозидной фосфорилазы, такие как фородезина гидрохлорид, R-3421 (от Albert Einstein College of Medicine), CI-972 и CI-1000 (оба от Pfizer); (dd) антиRANKL моноклональные антитела, такие как деносумаб; (ее) анти-CD25 моноклональные антитела, такие как инолимомаб, дакликсимаб, базиликсимаб и LMB-2 (от US National Cancer Institute); (ff) ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), такие как дивалпроекс натрия, ацетилдиналин, депсипептид, натрия бутират, натрия фенилбутират, вориностат, MS-27-275 (от Mitsui), вальпроевая кислота, пироксамид,трибутирин, РХ-105684 (от TopoTarget), MG-0103 (от MethylGene), G2M-777 от (TopoTarget) и CG-781(отCelera); (gg) моноклональные антитела анти колониестимулирующего фактора (GM-CSF), такие какKB-002 (от KaloBios); (hh) интерфероны, включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс (от BiogenIdec), цинновекс (от CinnaGen) и ребиф (от EMD Serono), и интерферон бета 1b, такой как бетаферон (от(Teva); и (jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от Merck Serono). Когда соль по настоящему изобретению используется для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза, она может предпочтительно использоваться в комбинации с другими активными соединениями, которые, как известно, полезны для лечения заболеваний,таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз. Особенно предпочтительными активными веществами для объединения с солью по изобретению для лечения или профилактики ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза являются (а) анти-TNF-альфа моноклональные антитела, такие как инфликсимаб, цертолизумаба пегол, голимумаб, адалимумаб и АМЕ-527 от Applied Molecular Evolution; (b) антагонисты(PP-2 В)/ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А, такролимус и ISA-247 от Isotechnika;(d) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и AMG-719 от Amgen; (e) анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и TRU-015 от Trubion Pharmaceuticals,(f) ингибиторы р 38, такие как AMG-548 (от Amgen), ARRY-797 (от Array Biopharma), хлорметиазола эдисилат, дорамапимод, PS-540446 (от BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323,SB-856553 (все от GlaxoSmithKline), KC-706 (от Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (все от Leo), SC-80036,SD-06 (все от Pfizer), RWJ-67657 (от R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (все от Roche), AVE-9940Vertex), и соединения, заявленные или описанные в испанских заявках на изобретения ES 2303758 иES 2301380; (g) ингибиторы активации NF-каппаВ (NFB), такие как сульфазалазин и игуратимод; (h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR), такие как метотрексат, аминоптерин и СН-1504 (отChelsea); (n) ингибиторы JAK3, такие как СР 690550 (тазоцитиниб) (от Pfizer); (р) ингибиторы MEK, такие как ARRY-142886, ARRY-438162 (все от Array Biopharma), AZD-6244 (от AstraZeneca), PD-098059,PD-0325901 (все от Pfizer; (r) агонисты S1P1, такие как финголимод, CS-0777 (от Sankyo) и R-3477 (отActelion); (hh) интерфероны, включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс от Biogen Idec, цинновекс(от CinnaGen) и ребиф (от EMD Serono), и интерферон бета 1b, такой как бетаферон (от Schering) и бетазерон (от Berlex); (ii) иммуномодуляторы, такие как BG-12 (производные фумаровой кислоты) (от BiogenIdec/Fumapharm AG); и (jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от MerckSerono). Комбинации по настоящему изобретению могут использоваться для лечения нарушений, которые чувствительны к облегчению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. Так, настоящее изобретение относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения этих нарушений. Предпочтительными примерами таких нарушений являются ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, рассеянный склероз, грануломатоз Вегенера, системная красная волчанка, псориаз и саркоидоз, более предпочтительно ревматоидный артрит, псориатический артрит и псориаз и наиболее предпочтительно ревматоидный артрит. Активные соединения в комбинациях по настоящему изобретению могут вводиться любым подходящим способом, в зависимости от природы излечиваемого нарушения, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, составов контролируемого высвобождения, быстрорастворимых составов и т.д.); местно (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); инъекцией (подкожно, интрадермально, внутримышечно, внутривенно и т.д.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.). Активные соединения в комбинации, т.е. соли по настоящему изобретению, и другие необязательные активные соединения могут вводиться вместе в одной фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного введения одним или различными способами. В одном варианте настоящее изобретение относится к набору частей, включающему соль по настоящему изобретению вместе с инструкциями для раздельного, одновременного, сопутствующего или последовательного применения в комбинации с другим активным соединением, полезным для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза,грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. В одном варианте настоящее изобретение относится к упаковке, включающей соль по настоящему изобретению и другое активное соединение, полезное для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Фармацевтические составы обычно могут присутствовать в единой дозированной форме и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул, саше или таблеток, каждый содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может присутствовать в виде болюсных инъекций, электуарно или в виде пасты. Состав сиропа обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде с отдушкой или окрашивающим агентом. Когда композиция присутствует в форме таблетки, любой фармацевтический носитель, обычно используемый для изготовления твердых составов, может использоваться. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, акацию, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Таблетка может быть получена прессованием или отливкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в форме свободного потока, такого как порошок или гранулы, необязательно смешением со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, смазочным,поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые таблетки могут быть получены отливкой в подходящем устройстве смеси порошкового соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть сделаны метки, и они могут быть составлены так, что подходят для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Когда композиция присутствует в форме капсулы, подходит любой обычный способ инкапсулирования, например используя описанные выше носители в твердой желатиновой капсуле. Когда композиция существует в форме мягкой желатиновой капсулы, может использоваться любой фармацевтический носитель, обычно используемый для получения дисперсий или суспензий, например водные растворы камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и смесь вводят в мягкую желатиновую капсулу. Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие ингаляцией, например, могут существовать в форме капсул и картриджей, например из желатина, или блистеров, например из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или воздушном инжекторе. Составы обычно содержат порошковую смесь для ингаляции из соединения по изобретению и подходящую порошковую основу (вещество носителя), такую как лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 и 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может не содержать эксципиентов. Типичные композиции для назального введения включают композиции, указанные выше для ингаляции, а также включают композиции, не находящиеся под давлением, в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными эксципиентами, такими как буферы, антимикробные средства, агенты, модифицирующие тоничность, и агенты, модифицирующие вязкость, которые могут вводиться через назальную помпу. Типичные дермальные и трансдермальные составы включают обычное водное или неводное средство доставки, например крем, мазь, лосьон или пасту, или существуют в форме пластыря, повязки или мембраны с лекарственным препаратом. Предпочтительно композиция представляет собой единую дозированную форму, например таблетку, капсулу или отмеренную аэрозольную дозу, таким образом, что пациент может вводить одну дозу. Количество каждого активного ингредиента, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в зависимости от индивидуальной активности, способа введения,излечиваемого пациента и конкретного излечиваемого нарушения или заболевания. Эффективные дозировки обычно находятся в диапазоне 2-2000 мг активного ингредиента в день. Суточная дозировка может вводиться одним или несколькими приемами, предпочтительно 1-4 приемами в день. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки. Когда используются комбинации активных веществ, подразумевается, что все активные агенты вводят одновременно или в очень короткий промежуток времени. Альтернативно, одно или два активных вещества могут быть введены утром, а другое (другие) позднее днем. Или в другом варианте одно или два активных вещества могут быть введены дважды в день, а другое (другие) один раз в день, в то же время как одна из двух доз в день, или отдельно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества принимают вместе одновременно. Предпочтительно по крайней мере два и более предпочтительно все активные вещества вводят в виде смеси. Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров композиции (состав). Пример композиции 1. 50,000 капсул, каждая содержащая 100 мг 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой: Методика. Указанные ингредиенты просеивали через сито 60 меш и помещали в подходящий миксер и наполняли 50,000 желатиновых капсул. Пример композиции 2. 50,000 таблеток, каждая содержащая 50 мг 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты, трометаминовой соли (активный ингредиент), получали в соответствии со следующей рецептурой: Методика. Все порошки пропускали через сито с размером отверстий 0,6 мм, затем смешивали в подходящем миксере в течение 20 мин и спрессовывали в таблетки массой 300 мг, используя диск 9 мм и плоский ударник с фаской. Время распада таблетки составляет около 3 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтически приемлемая кристаллическая аддитивная соль (i) амина, содержащего одну или несколько гидроксильных и/или карбоксильных групп, с (ii) производным аминоникотиновой кислоты формулы (I) где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой группы, выбранные из атомов водорода, атомов галогена, C1-4 алкильных групп и C1-4 алкоксигрупп, где алкильные группы и алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп,и ее фармацевтически приемлемые сольваты. 2. Соль по п.1, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С 1-4 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 3. Соль по п.1 или 2, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена. 4. Соль по любому из пп.1-3, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 5. Соль по любому из пп.1-4, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1-4 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 6. Соль по п.1, где в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и С 1-4 алкоксигрупп; Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и С 1d 4 алкильных групп; и R представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-4 алкоксигрупп,где алкильные группы и алкоксигруппы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями,выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 7. Соль по любому из пп.1-6, где амин выбран из группы, состоящей из L-аргинина, деанола, диэтаноламина,диэтилэтаноламина,этаноламина,меглумина,2-морфолинэтанола,1-(2 гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина и трометамина. 8. Соль по любому из пп.1-7, где амин содержит две или более гидроксильные и/или одну или несколько карбоксильных групп. 9. Соль по п.1, где амин содержит только одну или несколько гидроксильных групп. 10. Соль по п.9, где амин выбран из группы, состоящей из деанола, диэтаноламина, диэтилэтаноламина, этаноламина, меглумина, 2-морфолинэтанола, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидина, триэтаноламина и трометамина. 11. Соль по п.1, где амин содержит только одну или несколько карбоксильных групп. 12. Соль по п.11, где амин представляет собой L-аргинин. 13. Соль по п.1, где амин выбран из группы, состоящей из меглумина и трометамина, и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 атомами галогена; Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и Rd представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 14. Соль по п.1, где амин представляет собой L-аргинин и в производном аминоникотиновой кислоты формулы (I) Ra представляет собой группу, выбранную из атомов галогена и C1-2 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 атомами галогена; Rb представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и атомов галогена; Rc представляет собой группу, выбранную из атомов водорода и C1-2 алкильных групп, где алкильная группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп; и Rd представляет собой группу,выбранную из атомов водорода и C1-2 алкоксигрупп, где алкоксигруппа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из атомов галогена и гидроксигрупп. 15. Соль по п.1 выбранная из группы, состоящей из следующих соединений: 2-[3'-этокси-3-(трифторметокси)-1,1'-бифенил-4-ил]аминоникотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, меглуминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, трометаминовая соль,2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновая кислота, L-аргининовая соль,и их фармацевтически приемлемые сольваты. 16. Применение соли по любому из пп.1-15 для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. 17. Применение по п.16,где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 18. Применение соли по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. 19. Применение по п.18, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 20. Фармацевтическая композиция, включающая соль по любому из пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или несколько других терапевтических агентов, выбранных из следующих агентов:c) ингибиторы кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А и такролимус;f) ингибиторы р 38, такие как хлорметиазола эдисилат и дорамапимод;g) ингибиторы активации NFB, такие как сульфазалазин и игуратимод;h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR), такие как метотрексат и аминоптерин;hh) интерфероны, включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс (от Biogen Idec), цинновекс (отCinnaGen) и ребиф, и интерферон бета 1b, такой как бетаферон (от Schering) и бетазерон (от Berlex);(ii) иммуномодуляторы, такие как BG-12 (диметил фумарат) от Biogen Idec/Fumapharm AG; лаквинимод (Teva и Active Biotech) или глатирамера ацетат (Teva); и(jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин от Merck Serono. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.20, 21 для применения для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 24. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.20, 21 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. 25. Применение по п.24, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 26. Комбинация для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы, включающая соль по любому из пп.1-15 и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из следующих:c) ингибиторы кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторы экспрессии INS, такие как циклоспорин А и такролимус;f) ингибиторы р 38, такие как хлорметиазола эдисилат и дорамапимод;g) ингибиторы активации NFB, такие как сульфазалазин и игуратимод;h) ингибиторы дигидрофолатредуктазы (DHFR), такие как метотрексат и аминоптерин;hh) интерфероны, включая интерферон бета 1 а, такой как авонекс (от Biogen Idec), цинновекс (отCinnaGen) и ребиф, и интерферон бета 1b, такой как бетаферон (от Schering) и бетазерон (от Berlex);(ii) иммуномодуляторы, такие как BG-12 (диметил фумарат) (от Biogen Idec/Fumapharm AG), лаквинимод (Teva и Active Biotech) или глатирамера ацетат (Teva); и(jj) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин (от Merck Serono). 27. Комбинация по п.26, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 28. Применение комбинации по п.26 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, восприимчивого к улучшению ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы. 29. Применение по п.28, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, рассеянного склероза, грануломатоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Термограмма DSC моногидрата меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты Фиг. 10 Образец DVS моногидрата меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты ИК-спектр моногидрата меглуминовой соли 2-[(3,5-дифтор-2-метил-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты