Индол-3-пропионовые кислоты, их соли и эфиры, используемые в качестве лекарств

1 Настоящая заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США серийный 60/075555, поданной 23 февраля 1998, и предварительной заявки на патент США серийный 60/112565, поданной 16 декабря 1998. В описании этой заявки сделаны ссылки на различные публикации, многие из которых заключены в круглые скобки. Полные ссылки этих публикаций приведены в конце каждой части заявки. Полные описания этих публикаций включены, таким образом, в виде ссылок в эту заявку. Настоящее изобретение относится к применению индол-3-пропионовой кислоты и, в частности, к применению индол-3-пропионовой кислоты для предотвращения цитотоксического воздействия амилоидного бета-белка, для лечения фибриллогенных болезней, для уменьшения окисления в биологических образцах и для лечения болезней или других состояний, в которых играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс. Подсчитано, что десять процентов людей в возрасте старше 65 лет страдают деменцией от слабой да тяжелой формы. Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее общей причиной хронической деменции приблизительно у двух миллионов людей в Соединенных Штатах, страдающих от этой болезни. В настоящее время известно, что гистопатологические изменения при болезни Альцгеймера (то есть нейритные амилоидные бляшки, нейрофибриллярная дегенерация и грануловаскулярная нейронная дегенерация), некогда рассматривавшиеся как состояние, характерное для среднего возраста,также обнаруживаются в головном мозге пожилых людей с деменцией. Число таких изменений коррелирует со степенью интеллектуальной деградации. Эта высокая распространенность заболевания в сочетании с ростом численности пожилых людей в популяции делает деменцию(и, в частности, AD) одной из наиболее важных текущих проблем общественного здравоохранения. Отложение церебрального амилоида является первичным невропатологическим маркером болезни Альцгеймера. Амилоид представляет собой пептид из 40-42 аминокислот, названный амилоидным бета-белком (A) (Glenner иWong, 1984). Амилоидные отложения при AD обнаруживаются главным образом в качестве компонентов сенсильных бляшек и в стенках церебральных и менингеальных кровеносных сосудов (Robakis и Pangalos, 1994). Молекулярное клонирование показало, что А включет в себя малую область большего амилоидного белка-предшественника (АРР)(Robakis и другие, 1987; Weidemann и другие,1989). Вкратце, он представляет собой интегральный мембранный гликопротеин типа I,имеющий большую внецитоплазматическую 2 часть, меньшую внутрицитоплазматическую область и единственный трансмембранный домен. АРР подвергается в обширном посттрансляционным модификациям (Pappolla и Robakis,1995; Robakis и Pangalos, 1994), предшествующим секреции его N-терминальной части (Sambamurti и другие, 1992; Robakis и Pangalos,1994). Физиологическая обработка АРР включает в себя расщепление внутри А-последовательности с помощью неидентифицированного фермента альфа-секретазы (Anderson и другие,1991). Меньшие количества молекул АРР расщепляются по двум другим положениям, которые могут потенциально производить амилоидогенный секретируемый или связанный с мембраной АРР (Robakis и Pangalos, 1994). А также продуцируется во время нормального клеточного метаболизма (Haass и другие, 1992;Shoji и другие, 1992). Несколько спорным считают то, является ли амилоид причиной AD; однако три основных доказательства усилили амилоидную гипотезу. Первое из них связано с идентификацией нескольких точечных мутаций внутри гена АРР. Эти мутации выделяют внутри подгруппы больных, пораженных семейной формой нарушения, в связи с этим предполагают патогенетическую связь между геном АРР и AD(Chartier-Harlin и другие, 1991; Kennedy и другие, 1993). Во-вторых, амилоидное отложение во времени предшествует развитию нейрофибриллярных изменений (Pappolla и другие, 1996),и это наблюдение также согласуется со связью между амилоидом и нейронной дегенерацией. Наконец, показано, что А токсичен для нейронов (Yankner и другие, 1990; Behl и другие,1992; Behl и другие, 1994; Zhang и другие,1994), этот факт также усилил гипотезу, что амилоидный пептид может способствовать нейронной патологии при AD. Обнаружение нейротоксических свойств у А установило возможную связь между накоплением амилоида и нейродегенерацией. Вследствие тесной ассоциации между старением и AD и сходства невропатологии обоих состояний предположили, что окислительное воздействие играет роль в патогенезе изменений при AD. Несколько исследователей показали, что свободные радикалы кислорода (OFR) связаны с цитотоксическими свойствами А (Behl,1992; Behl, 1994; Harris и другие, 1995; Butterfield и другие, 1994; Goodman и Mattson, 1994). Такие результаты важны, так как маркеры окислительного повреждения топографически связаны с невропатологическими изменениями приAD (Pappolla и другие, 1992; Furuta и другие,1995; Smith и другие, 1995; Pappolla и другие,1996). Вследствие этих наблюдений в качестве потенциальных терапевтических средств приAD были предложены антиоксиданты (Mattson, 3 1994; Hensley и другие, 1994; Pappolla и другие,1996). Необходимость в способах лечения AD и других фибриллогенных заболеваний остается. Настоящее изобретение относится к способу предотвращения цитотоксического воздействия амилоидного бета-белка на клетки. Способ включает в себя контактирование клеток с эффективным количеством индол-3-пропионовой кислоты или ее эфира или соли. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения фибриллогенных заболеваний у человека. Способ включает в себя введение человеку эффективного для ингибирования или отмены фибриллогенеза количества индол-3 пропионовой кислоты или ее эфира или соли. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения окисления в биологическом образце. Способ включает в себя контактирование биологического образца с эффективным количеством индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира. Настоящее изобретение также относится к способу лечения болезней или других состояний, где играют роль свободные радикалы и/или окислительное воздействие. Способ включает в себя введение человеку эффективного для лечения такой болезни или состояния количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира. Краткое описание рисунков Фиг. 1 представляет собой гистограмму,которая иллюстрирует выраженную в процентном отношении жизнеспособность при использовании SK-N-SH клеток нейробластомы человека, подвергнутых воздействию или А (25-35) как такового или в сочетании с IPA или PBN. Фиг. 2 представляет собой гистограмму,которая иллюстрирует выраженную в процентном отношении жизнеспособность при использовании PC 12 крысиных феохромоцитомных клеток, подвергнутых воздействию или А (2535) как такового или в сочетании с IPA илиPBN. Фиг. 3 представляет собой гистограмму,которая иллюстрирует выраженную в процентном отношении жизнеспособность при использовании SK-N-SH клеток нейробластомы человека, подвергнутых воздействию или А (1-42) как такового или в сочетании с IPA или PBN. Фиг. 4 представляет собой гистограмму,которая иллюстрирует степень перекисного окисления липидов измерение MDA, вызванного воздействием на клетки или амилоидного пептида А (1-42), или DDTC как такового, либо каждого из них совместно с IPA. Фиг. 5 представляет собой гистограмму,которая показывает противоокислительную активность IPA при предотвращении гибели крысиных нейробластомных клеток РС 12, вызы 005244 4 ваемой ингибированием супероксиддисмутазы посредством DDTC. Фиг. 6 А и 6 В представляют собой гистограммы, показывающие влияние IPA на образование -пласта складчатой структуры при культивировании А (1-40) в течение 24 ч (фиг. 6 А) и 48 ч (фиг. 6 В). Настоящее изобретение основано на открытии того, что природное соединение индол 3-пропионовая кислота (IPA) обладает комбинацией свойств, которые делают его особенно полезным для предотвращения цитотоксического воздействия амилоидного бета-белка на клетки, для лечения любого фибриллогенного заболевания и для защиты клеток от окислительного разрушения. Соответственно, соединения настоящего изобретения являются мощными терапевтическими средствами при болезни Альцгеймера и других фибриллогенных заболеваниях, таких, например, как неограничивающие вызываемые прионами болезни. Оно может также использоваться в качестве терапевтического средства для лечения других болезней, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс. Эти состояния включают в себя болезнь Паркинсона, деменцию при болезни диффузных телец Леви, атрофический латеральный склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, другие формы амилоидозов,удар, атеросклероз, эмфизему и некоторые формы рака. Кроме того, данные показывают, чтоIPA также имеет антифибриллогенную активность. Предмет изобретения обеспечивает способ предотвращения цитотоксического воздействия амилоидного бета-белка из клетки. Способ включает в себя воздействие на клетки эффективного количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира. В данном описании амилоидный бетабелок (А) означает пептид из 40-42 аминокислот, образующий церебральный амилоид,который является первичным непропатологическим маркером болезни Альцгеймера (AD), и означает фрагменты А, способные оказывать цитотоксическое воздействие на клетки. Например, один такой фрагмент А представляет собой фрагмент, образованный 25-35 аминокислотными остатками А (см. Glenner и Wong,1984, полная аминокислотная последовательность А, которая, таким образом, включена в данное описание в виде ссылки). В данном описании индол-3-пропионовые кислоты, как предполагается включают в себя соединения, имеющие формулу 5 где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенных алкильных групп, незамещенных алкильных групп, замещенных арильных групп, незамещенных арильных групп, алкоксигрупп, замещенных или незамещенных аминогрупп, тиоловых групп, алкилтиогрупп, арилтиогрупп и им подобных. Предпочтительно R5 и R6 представляют собой водород. Одним из примеров подходящей индол-3-пропионовой кислоты является индол-3-пропионовая кислота, которая имеет вышеупомянутую формулу, где каждый из R1,R2, R3, R4, R5 и R6 является атомом водорода. Предпочтительными являются заместители,которые существенно не влияют на антиокислительные и антифибриллогенные свойства индол 3-пропионовых кислот, как описано более подробно ниже. Другими предпочтительными заместителями являются заместители, которые усиливают проникновение в мозг, например,ковалентно связанный липофильный фрагмент. Эти заместители могут находиться на любом атоме индольного ядра, который имеет доступный водород. Способ присоединения липофильного фрагмента не является критическим и может быть осуществлен по связи углеродуглерод, углерод-кислород, углерод-азот или углерод-сера. Однако с целью максимизации липофильности итогового соединения предпочтительно проведение присоединения таким образом, чтобы минимизировать полярность. Следовательно, предпочитается проводить присоединение липофильного фрагмента посредством связи углерод-углерод. Липофильный фрагмент может быть углеводородом, таким как алкил,имеющий от 5 до 20 атомов углерода. Эти алкилы могут быть незамещенными, такими как гексил или додецил, или замещенными, такими как имеющие арильный фрагмент, как в случае, где замещенный алкил представляет собой бензильную или фенилэтильную группу. Альтернативно, липофильный фрагмент может быть представлен замещенными или незамещенными гомоциклическими кольцами, такими как фенильные группы или толильные группы, системами гомоциклических колец, гетероциклическими кольцами, системами гетероциклических колец или фрагментами мультициклического липофильного каркаса, такого как адмантан. В частности, особенно выгодно использование соединений с мультициклическим каркасом(Tsuzuki, 1991). Некоторые индол-3-пропионовые кислоты могут быть доступны коммерчески. Другие могут быть получены посредством модификаций обычных процедур для получения индол-3 пропионовой кислоты, таких как описанные у 6 Как сказано выше, настоящее изобретение может также быть осуществлено при использовании солей вышеописанной индол-3-пропио новой кислоты. Подходящие соли включают в себя, например, фармацевтически приемлемые соли,такие как соли натрия, соли калия и соли аммония. Соли индол-3-пропионовой кислоты могут быть получены обычными способами из соответствующей индол-3-пропионовой кислоты, смешиванием водного раствора или дисперсии кислоты с подходящим основанием (например, гидроксилом натрия, калия или аммония или карбонатом натрия или калия). Кроме того, как сказано выше, настоящее изобретение может быть осуществлено при использовании эфиров вышеописанной индол-3 пропионовой кислоты. Примеры таких эфиров включают в себя метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, бензиловый эфир и им подобные. Эфиры индол-3-пропионовой кислоты, несущие липофильный эфирный фрагмент,такие как вышеописанные, могут также полезно использоваться для увеличения проникновения эфира индол-3-пропионовой кислоты в мозг. Эфиры индол-3-пропионовой кислоты могут быть получены из их соответствующих кислот или солей рядом известных для специалистов в данной области техники способов, таких, например, как начальное превращение кислоты в хлорангидрид кислоты и затем реагирование хлорангидрида кислоты с подходящим спиртом. Другие подходящие способы для производства эфиров описаны у Кеmр и Vellaccio, 1980. Предпочтительно,индол-3-пропионовая кислота, соль, или эфир обладают антиокислительными и/или антифибриллогенными свойствами и/или предотвращают цитотоксическое воздействие А. Для обеспечения гарантии, что функция предотвращения цитотоксического воздействия А сохранена, различные индол-3 пропионовые кислоты, соли и эфиры могут быть легко испытаны при использовании методологии, приведенной в данном описании, такой как анализы жизнеспособности клеток, перекисного окисления липидов, внутриклеточного Са 2+ и свободных радикалов кислорода. Предотвращение другого цитотоксического воздействия А на клетки, например, предотвращение вакуолизации мембраны, ретракции клеток, патологического распределения хроматина и кариорексиса может легко наблюдаться с помощью микроскопа. Антиокислительное и антифибриллогенное воздействие различных индол 3-пропионовых кислот могут быть испытаны обычными способами, например, описанными в примерах этой заявки. Как сказано выше, цитотоксическое, или убивающее клетку, воздействие А включает в себя, например, снижение жизнеспособности клетки (то есть гибель клетки, увеличение перекисного окисления липидов (в качестве индика 7 тора увеличенной концентрации свободных радикалов кислорода), увеличение содержания внутриклеточного Са 2+, диффузную вакуолизацию мембраны, ретракцию клеток, патологическое распределение хроматина по отношению к мембране ядра и кариорексис. Цитотоксическое воздействие А наиболее легко видно в нейронных клетках (включая клетки центральной и периферийной нервной системы) и наблюдается у людей, пораженных фибриллогенными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Эффективное количество индол-3-пропионовой кислоты (или ее соли или эфира) для предотвращения цитотоксического действия А может быть легко определено обычными известными в данной области техники способами,такими, как установление кривой реакции на дозу, как описано ниже. Будет учтено, что фактическое предпочтительное количество индол 3-пропионовой кислоты (или ее соли или эфира) для введения в соответствии с настоящим изобретением будет изменяться в зависимости от конкретной формы индол-3-пропионовой кислоты (то есть, от того является ли она солью,эфиром или кислотой), конкретной составленной композиции и способа введения. Специалистами в данной области техники может быть принято во внимание множество факторов, способных изменять действие индол-3-пропионовой кислоты (или ее соли или эфира); например, вес тела, пол, диета, время введения, путь введения, скорость выделения, состояние пациента, комбинация лекарственных средств и реакционные чувствительности и осложненности. Введение может быть осуществлено непрерывно или периодически в пределах максимально допускаемой дозы. Оптимальные скорости введения для данного множества условий могут быть установлены специалистами в данной области техники при использовании обычных испытаний введения дозировки. Изобретение далее обеспечивает способ лечения фибриллогенных заболеваний у человека. Способ включает в себя введение количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира, эффективного для ингибирования или отмены фибриллогенеза, то есть для ингибирования или отмены образования фибрилл. В описании данной заявки фибриллогенные заболевания, как предполагается, включают в себя любую болезнь или состояние, включающее в себя нежелательное отложение фибрилл. В качестве неограничивающих примеров такие болезни или нарушения включают в себя, не ограничиваясь ими, происходящие в результате патологического образования амилоидных или амилоидоподобных отложений нарушения или болезни, такие как вызываемые прионами энцефалопатии, деменция или болезнь Альцгеймера 8 Примеры вызываемых прионами энцефалопатий включают в себя болезнь Крейтцфельда-Якоба(CJD) и болезнь Герстманна-ШтросслераШейнкера (GSS) у людей, почесуху у овец и коз и губчатую энцефалопатию у рогатого скота. Настоящее изобретение далее обеспечивает способ лечения болезней или других состояний, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс. Способ включает в себя введение эффективного для лечения болезни или состояния количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира. Болезни или состояния, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс, включают в себя без ограничения болезнь Паркинсона, деменцию при болезни диффузных телец Леви, амиотрофический латеральный склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, эмфизему и некоторые формы рака. Так как индол-3-пропионовая кислота и ее соли и эфиры эффективны при лечение болезней или других состояний, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс, а также в предотвращении цитотоксического действия амилоидного бета-белка на клетки, эти соединения, как ожидается, будут особенно полезными при лечении таких связанных с амилоидным бета-белком болезней как AD. Подходящие количественные дозировки индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира для всех показаний к применению обсуждались выше, и подходящие пути введения включают в себя системное введение (особенно в случаях, когда используемая индол-3 пропионовая кислота или ее соль или эфир является средством, которое преодолевает гематоэнцефалический барьер). Системное введение включает в себя парентеральное и пероральное введение, например, как будет обсуждаться подробно ниже. Индол-3-пропионовая кислота или ее соль или эфир могут назначаться либо отдельно, либо в комбинации с совместимыми носителями в форме композиции. Совместимые носители включают в себя подходящие фармацевтические носители или разбавители. Ингредиенты разбавителя или носителя должны быть выбраны так,чтобы они не уменьшали терапевтическое воздействие используемой в настоящем изобретении индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира. Композиции могут быть составлены в любой подходящей форме, соответствующей требуемому использованию; например, пероральному, парентеральному или местному введению. Подходящие формы дозировки для перорального использования включают в себя таблетки, дисперсные порошки, гранулы, капсулы,суспензии, сиропы, эликсиры и накожные пластыри. Инертные разбавители и носителя для таблеток включат в себя, например, углекислый 9 кальций, углекислый натрий, лактозу и тальк,таблетки могут также содержать такие гранулирующие и дезинтегрирующие средства как крахмал и альгиновая кислота, такие связующие вещества как крахмал, желатин и акация и такие замасливатели как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк, таблетки могут быть не покрытыми или могут быть покрыты известными способами для замедления раздробления и абсорбции. Инертные разбавители и носители, которые могут использоваться в капсулах, включают в себя, например, углекислый кальций, фосфорнокислый кальций и каолин. Суспензии, сиропы и эликсиры могут содержать обычные наполнители, например, метилцеллюлозу, трагакант, альгинат натрия; такие смачивающие вещества как лецитин и полиоксиэтиленстеарат; и консерванты, например,этил-п-гидроксибензоат. Формы дозировки, подходящие для парентерального введения, включают в себя растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и им подобное. Они могут также быть произведены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или суспендированы в стерильной инъецируемой среде непосредственно перед использованием. Они могут содержать известные в данной области техники суспендирующие агенты или диспергаторы. Примерами парентерального введения являются внутрижелудочковое, интрацеребральное, внутримышечное, внутривенное, внутрибрюшинное,ректальное и подкожное введения. Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения окисления в биологическом образце. Примеры этого типа окисления,которое может быть уменьшено при использовании этого способа, включают в себя перекисное окисление липидов и окисление, опосредуемое процессами, вызываемыми свободными радикалами кислорода. Биологическим образцом может быть, например, клетка или группа клеток, например, ткань. Биологический образец приводят в контакт с такой индол-3 пропионовой кислотой или ее солью или эфиром, как описано выше. Контактирование может быть осуществлено при использовании любого подходящего способа, например, индол-3 пропионовая кислотаили ее соль или эфир могут быть доставлены во внеклеточную среду,окружающую биологический образец. Альтернативно, индол-3-пропионовая кислота или ее соль или эфир могут быть введены непосредственно в клетку, например, посредством микроинъекции. Эффективное для уменьшения окислительных процессов количество индол-3 пропионовой кислоты или ее соли или эфира может быть определено такими обычными способами как подача переменного количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира и наблюдение за концентрацией таких продуктов окисления как свободные радикалы 10 кислорода или продукты перекисного окисления липидов. Настоящее изобретение будет лучше понято с помощью следующих неограничивающих изобретение примеров. Пример 1. Испытания проводили для определения того, имеет ли IPA нейрозащитную активность против амилоидного пептида Альцгеймера (А). Широко распространенное церебральное отложение этого 40-43 аминокислотного пептида вызывает обширную дегенерацию и гибель нейронов при болезни Альцгеймера. Для иллюстрации цитозащитного влиянияIPA против цитотоксического воздействия А использовали линии клеток SK-N-SH нейробластомы человека. Эти клетки подвергали воздействию 50 мкмолей А (25-35), активного токсического фрагмента А А (Yanker и другие,1990) в присутствии или в отсутствие 50 мкмолей IPA. В качестве контрольного образца эксперименты были повторены без А. В качестве положительного контрольного образца IPA замещали на известный антиоксидант, фенил-Nтрет-бутилнитрон (PBN). Результаты показаны на фиг. 1 в форме гистограммы, иллюстрирующей жизнеспособность в процентном выражении. В то время как А сам по себе оказывает явное цитотоксическое воздействие на клетки IPA и PBN имеют сильное защитное действие. Пример 2. Эксперимент примера 1 повторяли при использовании крысиных феохромоцитомных клеток РС 12. Результаты показаны на фиг. 2 и по существу идентичны результатам,изображенным на фиг. 1. Пример 3. Повторяли эксперимент примера 1 при использовании А (1-42)-пептида и линии клеток SK-N-SH нейробластомы человека. Результаты показаны на фиг. 3 и согласуются с результатами, показанными в примере 1. Пример 4. С целью исследования возможности того, что цитозащитные свойства IPA являются также результатом, по крайней мере,отчасти антиокислительной активности, исследовали значения малонового диальдегида(MDA), маркера переокисного окисления липидов, в клетках РС 12, подвергнутых воздействию А или окислительного стресса. Окислительный стресс вызывали воздействием на клетки диэтилдитиокарбоната DDTC, ингибитора супероксиддисмутазы на отработанной модели окислительного стресса. Клетки РС 12 подвергали воздействию либо только амилоидного пептида, либо амилоидного пептида вместе с IPA. В других экспериментах клетки подвергали воздействию либо только DDTC, либо DDTC иIPA. Результаты показаны на фиг. 4. Можно отметить, что IPA существенно уменьшает производство малонового диальдегида в обработанных клетках, указывая на то, что IPA имеет 11 антиокислительную активность. На фиг. 4 показана как нейрозащитная, так и антиокислительная активность IPA. Пример 5. С целью дальнейшего подтверждения наблюдений, показанных в примере 4,исследовали, является ли IPA эффективной в предотвращении гибели клеток, подвергнутых окислительному стрессу (DDTC). Нейробластомные клетки РС 12 обрабатывали переменным количеством DDTC с варьированием или без варьирования количества IPA. Результаты показаны на фиг. 5. Антиокислительная активность IPA доказана предотвращением гибели нейробластомных клеток, вызываемой ингибированием супероксиддисмутазы посредствомDDTC. Пример 6. С целью определения того,влияет ли IPA на А-фибриллогенез, 150 мкмолей А (1-40) культивировали с 300 мкмолями натриевой соли IPA, растворенной в сверхчистой воде (то есть дистиллированной, отфильтрованной и стерилизованной) при рН 7. В качестве контрольного образца сверхчистую воду,используемую для растворения IPA, которая содержала эквивалентное количество хлористого натрия, добавляли к 150 мкмолям А (1-40) при рН 7. В первом эксперименте каждый из растворов (то есть раствор, содержащий IPA, и раствор контрольного образца) культивировали в течение 24 ч. Во втором эксперименте каждый из растворов культивировали в течение 48 ч. На завершающей стадии каждого периода культивирования в каждый образец (5 мкл) добавляли 50 мМ глицин-NaOH-буфер (рН 9,2), содержащий 2 мкМ тиофлавина Т, до конечного объема 2 мл. При использовании спектрофлуориметраHitachi F-2000 измеряли флуоресценцию, отражающую степень образования -складчатой структуры при длине волны возбуждения 435 нм и длине волны излучения 485 нм. Определяли среднее и среднеквадратичное отклонение для среднего значения 3 образцов каждой композиции, результаты представлены (в форме гистограмм) на фигуре 6 А (24 часа культивирования) и фиг. 6 В (48 ч культивирования). Степень флуоресценции существенно меньше в содержащих IPA (меченый А-бета+ipa) образцах относительно контрольного образца (меченый А-бета) как в эксперименте 24-часового культивирования, так и эксперименте 48-часового культивирования. Это указывает на то, что в содержащих IPA образцах образовалось меньше-структуры по сравнению с контрольным образцом, что, в свою очередь, указывает на то,что IPA является антифибриллогенным агентом. Хотя предпочтительные варианты осуществления изобретения подробно описаны и изображены выше, для специалистов в рассматри 005244 12 ваемой области техники очевидно, что могут быть внесены различные, не выходящие за рамки существа изобретения, изменения, добавления, замещения и им подобное, и они, следовательно, рассматриваются не выходящими за определяемые в нижеследующей формуле изобретения рамки объема изобретения. Ссылки(1989). Weiss, J.H., et al., J Neurochem 62 (1):372375 (1994). Yankner, D.A., et al., Science 250:279282 (1990). Zhang, Z., et al., Neurosci Lett 177:162-164 (1994). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ предотвращения цитотоксического эффекта амилоидного бета-белка на клетки, включающий в себя этап, при котором клетки подвергаются воздействию эффективного количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира, причем указанные кислота,соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3 пропионовой кислоты. 2. Способ по п.1, где цитотоксическим эффектом является гибель клеток. 3. Способ по п.1, где цитотоксическим эффектом является повышенное перекисное окисление липидов. 4. Способ по п.1, где цитотоксическим эффектом является повышенное содержание внутриклеточного Са 2+. 5. Способ по п.1, где цитотоксическим эффектом является повышенное содержание свободных радикалов кислорода. 6. Способ по п.1, где клетки являются нейронными клетками. 7. Способ по п.1, где клетки имеют место у человека и где указанное воздействие включает в себя системное введение индол-3 пропионовой кислоты или ее соли или эфира. 8. Способ по п.1, где клетки имеют место у человека, имеющего фибриллогенное заболевание. 9. Способ лечения фибриллогенного заболевания у человека, включающий в себя введение количества индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира, эффективного для предотвращения или отмены фибриллогенеза у человека, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 10. Способ по п.9, где указанное введение осуществляют системно. 11. Способ по п.9, где фибриллогенное заболевание является болезнью Альцгеймера. 14 12. Способ по п.1, где фибриллогенное заболевание является связанной с прионами энцефалопатией. 13. Способ снижения окисления в биологическом образце, включающий в себя контактирование биологического образца с эффективным количеством индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 14. Способ по п.13, где биологический образец является клеткой. 15. Способ по п.13, где указанное снижение окисления приводит к уменьшению перекисного окисления липидов. 16. Способ по п.13, где указанное снижение окисления приводит к уменьшению свободных радикалов кислорода. 17. Способ лечения заболеваний или других состояний, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс, включающий в себя введение пациенту в случае необходимости подобного лечения количества индол 3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира,эффективного для лечения указанного заболевания или состояния, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3 пропионовой кислоты. 18. Способ по п.17, где указанное введение осуществляют системно. 19. Способ по п.17, где заболевание или другое состояние выбрано из группы, состоящей из деменции при болезни диффузных телец Леви, амиотрофического латерального склероза,прогрессирующего супрануклеарного паралича,инсульта, атеросклероза, эмфиземы и рака. 20. Применение индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира при лечении заболеваний, ассоциированных с цитотоксическими эффектами амилоидного бета-белка, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 21. Применение индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира при лечении фибриллогенных заболеваний, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 22. Применение индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира при лечении болезни Альцгеймера, связанной с прионами энцефалопатии или их комбинаций, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойст 15 вами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 23. Применение индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира при лечении заболеваний или других состояний, где играют роль свободные радикалы и/или окислительный стресс, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты. 16 24. Применение индол-3-пропионовой кислоты или ее соли или эфира при лечении болезни Паркинсона, деменции при болезни диффузных телец Леви, амиотрофического латерального склероза, прогрессирующего супрануклеарного паралича, инсульта, атеросклероза,эмфиземы, рака или их комбинаций, причем указанные кислота, соль или эфир обладают антиоксидантными и антифибриллогенными свойствами, существенно не отличающимися от таковых индол-3-пропионовой кислоты.