Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор sglt2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение

В изобретении описана фармацевтическая композиция, включающая ингибитор SGLT2 1-хлор-4(-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол, ингибитор ДПП-IV линаглиптин и третий антидиабетический агент метформин, которую можно использовать для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе и гипергликемии. Кроме того, в изобретении описаны применения фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения метаболических нарушений и состояний, ассоциированных с ними.(DE), Симан Лео Джон (US), Томас Лео, Брдль Ули, Гремплер Рольф(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Область, к которой относится изобретение В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, включающая ингибиторSGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, которая предназначена для лечения или профилактики одного или более состояний, выбранных из сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак и гипергликемии. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения; улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушения, выбранного из нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2; профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения,выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете; снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме; профилактики или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы; профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением эктопического жира; поддержания или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину; профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения впервые развивающегося диабета после трансплантации (ВВДПТ) и/или метаболического синдрома после трансплантации(ПТМС); профилактики, приостановки или снижения интенсивности осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и летальный исход; лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией; лечения или профилактики почечно-каменной болезни; лечения гипонатриемии у пациентов, нуждающихся в таком лечении, которым вводят ингибиторSGLT2, ингибитор ДПП-IV и необязательно третий антидиабетический агент, описанный в данном контексте, в комбинации или поочередно. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора SGLT2 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение ингибитора ДПП-IV для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте. Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение третьего антидиабетического агента, как описано в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, как описано в данном контексте. Предпосылки создания настоящего изобретения Диабет типа 2 становится все более распространенным заболеванием, которое, из-за высокой частоты осложнений, приводит к значительному сокращению средней продолжительности жизни. В связи со связанными с диабетом микрососудистыми осложнениями диабет типа 2 является в настоящее время самой распространенной причиной развития потери зрения у взрослых, почечной недостаточности и ампутаций конечностей в промышленно развитых странах. К тому же заболевание диабетом типа 2 повышает в 2-5 раз риск сердечно-сосудистых заболеваний. После продолжительного периода развития заболевания большинство пациентов с диабетом типа 2 становятся невосприимчивыми к пероральным курсам лечения, а также инсулинозависимыми, с необходимостью ежедневных инъекций и измерений уровня глюкозы несколько раз в день. В ходе Британских перспективных исследований по лечению сахарного диабета (UKPDS) было установлено, что интенсивное лечение метформином, сульфонилмочевинами или инсулином приводит только к ограниченному улучшению гликемического контроля (различие уровней HbA1c составляет 0,9%). Кроме того, даже у пациентов из группы интенсивного лечения гликемический контроль со временем значительно ухудшался, что объясняется ухудшением функции -клеток. Важно отметить, что при интенсивном лечении не наблюдается существенное снижение микрососудистых осложнений, т.е. сердечно-сосудистых явлений. В связи с этим множество пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2, практически не поддаются лечению, частично в связи с ограничениями продолжительной эффек-1 022349 тивности, с переносимостью и сложностью при введении доз, которыми характеризуются современные антигипегликемические курсы лечения. Пероральные антидиабетические лекарственные средства, обычно используемые для лечения (например, такие как средства первой или второй линии и/или средства для моно- или комбинированной терапии (первичной или дополнительной терапии, включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды и ингибиторы -глюкозидазы. Множество случаев неэффективного лечения является основной причиной высокого уровня развития долгосрочных осложнений, ассоциированных с гипергликемией, или хронических заболеваний(включая микро- и макрососудистые заболевания, например, такие как диабетическая нефропатия, ретинопатия или невропатия или сердечно-сосудистые осложнения) у пациентов, страдающих от диабета типа 2. В связи с этим в медицине существует нереализованная потребность в способах, лекарственных средствах и фармацевтических композициях с достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, в отношении модифицирующих заболевание свойств и снижения заболеваемости и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в тоже время характеризующиеся улучшенным профилем безопасности. Ингибиторы SGLT2 представляют собой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола в качестве ингибиторов SGLT2 описаны в публикациях предшествующего уровня техники, например, в заявках WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943,WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Глюкопиранозилзамещенные производные бензола предлагаются в качестве индукторов выведения сахара с мочей и в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета. Почечная фильтрация и обратный захват глюкозы вносят вклад, наряду с другими механизмами, в поддержание постоянной концентрации глюкозы в плазме и, следовательно, могут служить в качестве антидиабетической мишени. Обратный захват профильтрованной через эпителиальные клетки почек глюкозы происходит с участием натрий зависимых белков-переносчиков глюкозы (SGLT2), локализованных в мембране щеточной каймы канальцев по градиенту натрия. Существует по крайней мере 3 изоформы SGLT, которые отличаются типом экспрессии, а также физико-химическими свойствами. SGLT2 экспрессируется исключительно в почках, в то время как SGLT1 экспрессируется и в других тканях, таких как кишечник, ободочная кишка, скелетные и сердечные мышцы. Установлено, что SGLT3 является рецептором глюкозы в интерстициальных клетках кишечника и не проявляет транспортную функцию. Предполагается, что другие родственные, но еще не охарактеризованные гены могут вносить дополнительный вклад в обратный захват глюкозы. При нормогликемии глюкоза полностью повторно абсорбируется в почках с участием SGLT2, причем емкость почек по обратному захвату глюкозы насыщается при концентрации глюкозы более 10 мМ, что приводит к глюкозурии ("сахарный диабет"). Такую предельную концентрацию можно уменьшить за счет ингибирования SGLT2. В экспериментах по испытанию ингибитора SGLT, флоризина, было установлено, что при ингибировании SGLT частично подавляется обратный захват глюкозы из клубочкового фильтрата в кровь, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови и глюкозурии. Ингибиторы ДПП-IV представляют собой другой новый класс агентов, которые в настоящее время используют при разработке способов лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2. Например, ингибиторы ДПП-IV и их применение описаны в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950,WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO 2007/014886, WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798, WO 2006/068163,WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/054201, WO 2007/128721 или WO 2007/128761. Цель настоящего изобретения Цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения,прежде всего сахарного диабета типа 2. Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, прежде всего у пациентов, страдающих от сахарного диабета типа 2. Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение антидиабетическим лекарственным средством, например метформином, в режиме монотерапии или несмотря на комбинированное лечение с использованием двух антидиабетических лекарственных средств. Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления или приостановки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного уровня глюкозы в крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома при сахарном диабете типа 2. Одна цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения,выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете. Другая цель настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции и способа снижения массы тела или профилактики повышения массы тела у пациента, нуждающегося в таком лечении. Еще одна цель настоящего изобретения заключается в разработке новой высокоэффективной фармацевтической композиции для лечения метаболических нарушений, прежде всего сахарного диабета,НТГ, НГН и/или гипергликемии, причем указанная композиция обладает фармакологическими и/или фармакокинетическими параметрами и/или физико-химическими свойствами (от удовлетворительных до высокоэффективных). Другие цели настоящего изобретения представляются очевидными для специалистов в данной области медицины на основании описания и примеров настоящего патента. Краткое изложение сущности настоящего изобретения В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что фармацевтическую композицию,включающую ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, можно эффективно использовать для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, прежде всего для улучшения гликемического контроля у пациентов. Такая фармацевтическая композиция является перспективным агентом при разработке новых терапевтических средств, предназначенных для лечения и профилактики сахарного диабета типа 2, избыточной массы тела, ожирения, осложнений при сахарном диабете и родственных патологических состояний. Следовательно, в первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая:SGLT2 1-хлор-4-(-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-S)-тетрагидрофуран-3 илокси)бензил]бензол,(б) ингибитор ДПП-IV линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и(в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль. В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, НТГ, НГН, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром и гестационный диабет, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также обладает ценными модифицирующими симптомы свойствами в отношении заболеваний или состояний, связанных с НТГ, НГН, резистентностью к инсулину и/или метаболическим синдромом. В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Поскольку применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к улучшению гликемического контроля у пациентов, нуждающихся в таком лечении, то ее также можно использовать для лечения состояний и/или нарушений, связанных с увеличением уровня глюкозы в крови. В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояний и нарушений, выбранных из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, например катаракта и микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия,-3 022349 сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и васкулярный рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Прежде всего можно лечить, замедлять прогрессирование или предотвращать развитие одного или более проявлений диабетической нефропатии, такого как гиперперфузия, протеинурия и альбуминурия. Термин " имешия тканей" прежде всего обозначает диабетическую макроангиопатию, диабетическую микроангиопатию, нарушенное ранозаживление и диабетическую язву. В настоящем описании термины "микро- и макрососудистые заболевания" и "микро- и макрососудистые осложнения" используются взаимозаменяемо. В результате введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению ингибирующей активность SGLT2, избыточное количество глюкозы не превращается в нерастворимую форму запасания, такую как жиры, а выводится с мочой пациента. В экспериментах на моделях животных установлено, что при использовании ингибитора SGLT2 большинство случаев наблюдаемого снижения массы тела связано со снижением количества жира в организме, и при этом не наблюдается значительного изменения содержания воды и белков в организме. Следовательно, в связи с этим не наблюдается увеличение массы тела или происходит даже снижение массы тела. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Фармакологическое действие ингибитора SGLT2 в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, можно улучшить гликемический контрольбез дополнительной нагрузки на бета-клетки поджелудочной железы. После введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению наблюдается замедление или предотвращение дегенерации бета-клеток и снижения функциональности бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз. Более того, можно улучшить или восстановить функциональность бета-клеток поджелудочной железы, а также увеличить их размер и число. Было установлено, что при лечении фармакологической композицией по настоящему изобретению можно нормализовать нарушенные гипергликемией статус дифференциации и гиперплазию бета-клеток поджелудочной железы. В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов, нуждающихся в таком лечении. В результате введения комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить или подавить аномальное накопление эктопического жира, прежде всего в печени. Следовательно, в другом объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения заболеваний или нарушений, связанных с аномальным накоплением эктопического жира, прежде всего в печени, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Заболевания или нарушения, связанные с аномальным накоплением жира в печени, прежде всего выбирают из группы, включающей неспецифический жировой гепатоз, неалкогольный гепатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, алкогольный жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз. В связи с этим в еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении. В другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики,замедления прогрессирования, приостановки или лечения ВВДПТ и/или ПТМС, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. В еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики,приостановки или снижения осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС, включая микро- и макрососудистые заболевания и явления, отторжение трансплантата, инфекцию и смертность у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Фармацевтическая композиция по изобретению способствует снижению общего уровня уратов в сыворотке крови пациента. В связи с этим в другом объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гиперурикемии и состояний, ассоциированных с гиперурикемией, например,таких как подагра, гипертензия и почечная недостаточность, у пациента, нуждающегося в таком лечении. При этом можно лечить пациентов, страдающих и не страдающих от диабета. При введении фармацевтической композиции наблюдается повышение степени выведения глюкозы с мочей. При этом повышается осмотическое выведение различных соединений и высвобождения воды,а также снижается уровень уратов, что является благоприятным аспектом в плане лечения или профилактики образования камней в почках. В связи с этим в еще одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики почечно-каменной болезни у пациента, нуждающегося в таком лечении. В одном объекте изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации у пациента, нуждающегося в таком лечении. При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно обратить эффекты гипонатриемии, удерживания воды в организме и водной интоксикации за счет воздействия на почки, в результате которого устраняются удерживание воды в организме и электролитный дисбаланс, ассоциированные с указанными заболеваниями и нарушениями. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики, как описано в данном контексте. Определения. Термин "активный ингредиент" фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает ингибитор SGLT2 и/или ингибитор ДПП-IV по настоящему изобретению. Термин "индекс массы тела" или "ИМТ" человека обозначает массу в килограммах, деленную на рост в метрах в квадрате, и в единицах измерения ИМТ кг/м 2. Термин "избыточная масса тела" обозначает состояние, при котором ИМТ у пациента составляет более 25 кг/м 2, но менее 30 кг/м 2. Термины "избыточная масса" и "предожирение" используются взаимозаменяемо. Термин "ожирение" обозначает состояние, в котором ИМТ у пациента равен 30 кг/м или более. Согласно определению ВОЗ термин "ожирение" классифицируют следующим образом: термин "ожирение первого класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 30 кг/м 2 или более, но менее 35 кг/м 2, термин "ожирение второго класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 35 кг/м 2 или более, но менее 40 кг/м 2, термин "ожирение третьего класса" обозначает состояние, в котором ИМТ равен 40 кг/м 2 или более. Термин "висцеральное ожирение" обозначает состояние, в котором соотношение окружности талии и окружности бедер равно 1,0 или более у мужчин и 0,8 или более у женщин. Такой показатель обозначает риск развития резистентности к инсулину и предиабета. Термин "центральное ожирение" обычно обозначает состояние, в котором окружность талии составляет 40 дюймов или 102 см у мужчин и 35 дюймов или 94 см у женщин. В японской этнической группе или у японских пациентов центральное ожирение обозначает окружность талии 85 см у мужчин и 90 см у женщин (см., например, данные комитета по исследованию метаболического синдрома в Японии). Термин "эугликемия" обозначает состояние, в котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак находится в пределах нормального диапазона более 70 мг/дл (3,89 ммоль/л) и менее 100 мг/дл(5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение. Термин "гипергликемия" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение выше предела нормального диапазона, более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л). Термин "натощак" имеет обычное медицинское значение. Термин "гипогликемия" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак составляет значение ниже предела нормального диапазона, прежде всего ниже 70 мг/дл(3,89 ммоль/л). Термин "гипергликемия после приема пищи" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи составляет более 200 мг/дл(11,11 ммоль/л). Термин "нарушенный уровень глюкозы натощак (НГН)" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в сыворотке натощак находится в диапазоне от 100 до 125 мг/дл (т.е. от 5,6 до 6,9 ммоль/л), прежде всего более 110 мг/дл и менее 126 мг/дл (7,00 ммоль/л). "Нормальный уровень глюкозы натощак" в крови у пациента обозначает концентрацию глюкозы натощак менее 100 мг/дл, т.е. менее 5,6 ммоль/л. Термин "нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)" обозначает состояние, при котором концентрация глюкозы в крови или сыворотке у пациента через 2 ч после приема пищи составляет более 140 мг/дл (7,78 ммоль/л) и менее 200 мг/дл (11,11 ммоль/л). Аномальную толерантность к глюкозе, т.е. концентрацию глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи, измеряют по уровню сахара в крови в 1 мг глюкозы на 1 дл плазмы через 2 ч после приема 75 г глюкозы натощак. "Нормальная толерантность к глюкозе" у пациента соответствует концентрации глюкозы в крови или сыворотке через 2 ч после приема пищи менее 140 мг/дл (7,78 ммоль/л). Термин "гиперинсулинемия" обозначает состояние, при котором у пациента с резистентностью к инсулину, при наличии эугликемии или при ее отсутствии, концентрация инсулина натощак или после приема пищи в сыворотке или плазме составляет более высокое значение по сравнению с нормальными худыми пациентами без резистентности к инсулину, у которых соотношение окружности талии и окружности бедер составляет 1,0 (для мужчин) или 0,8 (для женщин). Термины "сенисибилизация к инсулину", "улучшение резистентности к инсулину" или "снижение резистентности к инсулину" являются синонимами и используются взаимозаменяемо. Термин "резистентность к инсулину" обозначает состояние, при котором требуется избыточное количество инсулина в кровотоке по сравнению с нормальной ответной реакцией на поступление глюкозы,чтобы поддержать эугликемическое состояние (Ford E.S. и др., JAMA 287, 356-359 (2002. Способ определения резистентности к инсулину включает эугликемический-гиперинсулинемический клэмп-метод. Соотношение инсулина и глюкозы определяют методом совместной инфузии инсулина и глюкозы. Резистентность к инсулину определяют по абсорбции глюкозы, составляющей величину ниже 25-го процентиля в основной исследуемой популяции (методика ВОЗ). Достаточно менее трудоемкими по сравнению с клэмп-методом являются методы так называемых минимальных моделей, в которых в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста концентрацию глюкозы и инсулина в крови измеряют через определенные интервалы времени и полученные данные используют для расчета индекса резистентности к инсулину. Такой метод не позволяет различить резистентность к инсулину клеток печени или периферических тканей. Кроме того, резистентность к инсулину, ответную реакцию пациента с резистентностью к инсулину на лечение, чувствительность к инсулину и гиперинсулинемию можно оценивать по показателю "гомеостатической модели оценки резистентности к инсулину (ГМО-РИ)", который является достоверным показателем резистентности к инсулину (Katsuki А. и др., Diabetes Care 24: 362-365 (2001. Методы определения индекса ГМО-РИ для оценки чувствительности к инсулину описаны в статье (Matthews и др.,Diabetologia 28, 412-419 (1985, соотношения интактного проинсулина и инсулина и эугликемический клэмп-метод описаны в статье (Forst и др., Diabetes 52 (Suppl.1): A459 (2003. Кроме того, можно контролировать уровень адипонектина в плазме, как косвенный показатель чувствительности к инсулину. Значение резистентности к инсулину методом ГМО-РИ рассчитывают по формуле (Galvin P. и др., Diabet[концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л)/22,5] Как правило, в ежедневной клинической практике для оценки резистентности к инсулину используют другие параметры. Предпочтительно, например, используют концентрацию триглицеридов у пациентов, поскольку повышенный уровень триглицеридов строго коррелирует с наличием резистентности к инсулину. У пациентов, предрасположенных к развитию НГН или НГТ или диабета типа 2, установлен диагноз эугликемии с гиперинсулинемией и у них по определению развивается резистентность к инсулину. Типичные пациенты с резистентностью к инсулину обычно характеризуются избыточной массой тела и ожирением. Если установлена резистентность к инсулину, то она прежде всего является серьезным признаком наличия предиабета. Таким образом, для того чтобы поддержать гомеостаз глюкозы, пациенту необходимо в 2-3 раза больше инсулина по сравнению со здоровым человеком, при этом клинические симптомы не наблюдаются. Для исследования функциональности бета-клеток поджелудочной железы используют методы, аналогичные описанным выше для определения чувствительности к инсулину, гиперинсулинемии или резистентности к инсулину: улучшение функциональности бета-клеток можно, например, оценивать по индексу ГМО-РИ для функциональности бета-клеток (Matthews и др., Diabetologia 28, 412-419, (1985, соотношению интактного проинсулина и инсулина (Forst и др., Diabetes 52(Suppl.1): A459 (2003, секреции инсулина/С-пептида после перорального глюкозотолерантного теста и теста на толерантность к пище или с использованием гипергликемического клэмп-теста и/или минимального моделирования после многократного отбора крови в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (Stumvoll и др., Eur. J. Clin.Invest 31, 380-381 (2001. Термин "предиабет" обозначает состояние, при котором пациент предрасположен к развитию диабета типа 2. Предиабет предполагает определение нарушенной толерантности к глюкозе для включения пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак выше нормального диапазона 100 мг/дл (J.В. Meigs и др., Diabetes 52, 1475-1484 (2003 и гиперинсулинемией натощак (повышенная концентрация инсулина в плазме). Научные и медицинские основы для определения предиабета, как серьезной угрозы здоровью,изложены в совместном заключении Американской ассоциации по диабету и Национального института диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек ("The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes",-6 022349Diabetes Care 25, 742-749 (2002. У пациентов с резистентностью к инсулину наблюдаются два или более следующих симптомов: 1) избыточная масса тела или ожирение, 2) высокое кровяное давление, 3) гиперлипидемия, 4) один или более симптомов 1-й степени в зависимости от диагноза НГН или НГТ или диабета типа 2. Резистентность к инсулину у таких пациентов можно подтвердить по индексу ГМО-РИ. Согласно настоящему изобретению резистентность к инсулину определяют по клиническому состоянию, при котором у пациента индекс ГМО-РИ составляет 4,0 или индекс ГМО-РИ выше верхнего предела нормального диапазона, который определяют по данным лабораторного анализа уровней глюкозы и инсулина. Термин "диабет типа 2" обозначает состояние, при котором у пациента концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мл/дл (6,94 ммоль/л). Уровень глюкозы в крови определяют стандартным методом лабораторного анализа. Если проводят глюкозотолерантный тест, уровень сахара в крови больного диабетом превышает 200 мг глюкозы на 1 дл(11,1 ммоль/л) в плазме через 2 ч после приема 75 г глюкозы на пустой желудок. При проведении глюкозотолерантного теста 75 г глюкозы пациент принимает перорально после голодания в течение 10-12 ч, и уровень глюкозы регистрируют непосредственно перед приемом глюкозы и через 1 и 2 ч после ее приема. У здорового человека уровень сахара в крови перед приемом глюкозы составляет от 60 до 110 мг на 1 дл плазмы, менее 200 мг/дл через 1 ч после приема глюкозы и менее 140 мг/дл через 2 ч после приема глюкозы. Если через 2 ч значение составляет от 140 до 200 мг, то у пациента наблюдается аномальная толерантность к глюкозе. Термин "поздняя стадия сахарного диабета типа 2" включает пациентов, не поддающихся вторичному курсу лечения, которым показана инсулинотерапия и у которых наблюдается прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений, например диабетическая нефропатия или ишемическая болезнь сердца. Термин "HbA1c" представляет собой продукт неферментативного гликозилирования цепи гемоглобина В, известный специалистам в данной области. При мониторинге в ходе лечения сахарного диабета уровень HbA1c является чрезвычайно важным. Поскольку его продуцирование в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень HbA1c в качестве "памяти уровня сахара в крови" отражает средний уровень сахара в крови в течение 4-6 недель. Пациенты с сахарным диабетом, у которых уровень HbA1c постоянно поддерживается в ходе интенсивного лечения диабета (т.е. 6,5% от общего гемоглобина в образце), в значительной степени защищены от диабетической микроангиопатии. Например, метформин сам по себе обеспечивает среднее улучшение уровняHbA1c у пациента с диабетом на 1,0-1,5%. Такое снижение уровня HbA1c является недостаточным для всех пациентов с диабетом, чтобы достичь требуемого уровня HbA1c 6,5% и предпочтительно 6%. Термин "недостаточный гликемический контроль", использованный в данном контексте, обозначает состояние, при котором у пациента уровень HbA1c составляет более 6,5%, предпочтительно более 7,0%,более предпочтительно более 7,5%, прежде всего более 8%."Метаболический синдром", так называемый "синдром X" (если используется в контексте метаболического нарушения), и так называемый "дисметаболический синдром" представляет собой комплекс синдромов с основным показателем резистентности к инсулину (Laaksonen D.E. и др., Am. J. Epidemiol. 156, 1070-1077 (2002. Согласно инструкциям ATP III/NCEP (Основные положения третьего отчета Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), панель экспертов по детекции, анализу и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (Панель лечения взрослых III), Journal of theAmerican Medical Association 285, 2486-2497 (2001 диагностика метаболического синдрома основана на трех или более следующих факторов риска. 1. Центральное ожирение, если окружность талии 40 дюймов или 102 см у мужчин и 35 дюймов или 94 см у женщин, или в японской этнической группе или у японских пациентов окружность талии 85 см у мужчин и 90 см у женщин. 2. Триглицериды 150 мг/дл. 3. Холестерин-ЛПВП 40 мг/дл у мужчин. 4. Кровяное давление 130/85 мм рт. ст. (СКД 130 или ДКД 85). 5. Уровень глюкозы в крови натощак 100 мг/дл. Рекомендации NCEP были утверждены в 2002 г (Laaksonen D.E. и др., Am. J. Epidemiol. 156, 10701077 (2002. Уровни триглицеридов и холестерина-ЛПВП в крови можно также определить стандартными методами лабораторных анализов и описаны, например, в справочнике Thomas L. (ред.) "Labor undDiagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000. Широко известный термин "гипертензия" обозначает состояние, при котором систолическое кровяное давление (СКД) превышает 140 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление (ДКД) превышает 90 мм рт. ст. Если у пациента установлен диагноз диабет, в последнее время рекомендуется снижать систолическое кровяное давление до менее 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление до менее 80 мм рт. ст. Термины ВВДПТ (впервые развивающийся сахарный диабет после трансплантации) и ПТМС (ме-7 022349 таболический синдром после трансплантации) имеют значения, строго соответствующие диагностическим критериям, установленным Американской ассоциацией диабетологов, в отношении диабета типа 2 и Международной диабетической федерацией (IDF), а также Американской ассоциацией кардиологов/Национальный институт сердца, легких и крови в отношении метаболического синдрома. ВВДПТ и/или ПТМС ассоциированы с повышенным риском развития микро- и макрососудистых заболеваний и явлений, отторжением трансплантата, инфекцией и смертностью. Множество прогностических факторов можно рассматривать в качестве факторов риска в отношении развития ВВДПТ и/или ПТМС, включая такие факторы, как старший возраст пациента перед трансплантацией, мужчины, высокий индекс массы тела, диабет перед трансплантацией и иммунодепрессантная терапия. Термин "гестационный диабет" обозначает форму диабета, которая развивается на фоне беременности и обычно исчезает сразу после родов. Гестационный диабет диагностируют по данным анализа, который проводят при беременности сроком в интервале от 24 до 28 недель. Анализ заключается в том, что через 1 ч после введения 50 г раствора глюкозы определяют уровень сахара в крови. Если через 1 ч после введения уровень сахара в крови более 140 мг/дл, то устанавливают предварительный диагноз, гестационный диабет. Окончательный диагноз можно установить после проведения стандартного теста на толерантность к глюкозе, например, при введении 75 г глюкозы. Термин "гиперурикемия" обозначает состояние, которое характеризуется высоким общим уровнем уратов в сыворотке крови. По данным Американской медицинской ассоциации в норме уровень мочевой кислоты в крови человека составляет от 3,6 до 8,3 мг/дл (соответственно от приблизительно 214 до приблизительно 494 мкмоль/л). Высокий общий уровень уратов в сыворотке крови или гиперурикемия часто ассоциированы с некоторыми заболеваниями. Например, повышение общего уровня уратов в сыворотке крови может вызвать развитие подагры (т.е. одного из видов артрита суставов). Термин "подагра" обозначает состояние, развивающееся в результате отложения урата натрия или мочевой кислоты в виде кристаллов на суставных хрящах, сухожилиях и в прилегающих тканях, обусловленного повышением общего уровня уратов в крови. Отложение уратов или мочевой кислоты на указанных тканях вызывает воспалительную реакцию в указанных тканях. Присутствие мочевой кислоты в моче в концентрации на уровне насыщения может вызвать образование почечных камней в результате кристаллизации мочевой кислоты или уратов в почках. Кроме того, высокий общий уровень уратов в сыворотке крови ассоциирован с так называемым метаболическим синдромом, включая сердечно-сосудистое заболевание и гипертензию. Темин "гипонатриемия" обозначает состояние, которое характеризуется положительным водным балансом при наличии или отсутствии дефицита натрия, которое диагностируется при условии снижения уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. Гипонатриемия представляет собой состояние, которое может развиться у субъектов, которые потребляют чрезмерное количество воды, однако обычно гипонатриемия является осложнением, которое развивается в ходе медикаментозного лечения, или является следствием другого заболевания, которое приводит к снижению выведения воды из организма. Гипонатриемия может вызывать водную интоксикацию, которая развивается при снижении (нормальной) тоничности внеклеточной жидкости до величины ниже безопасного уровня, вследствие удерживания избытка воды в организме. Водная интоксикация потенциально может вызывать фатальные нарушения функций мозга. Типичные симптомы водной интоксикации включают тошноту, рвоту, головную боль и общее недомогание. Термин "ингибитор SGLT2", использованный в данном контексте, обозначает соединения, прежде всего глюкопиранозилпроизводные, т.е. соединения, содержащие глюкопиранозильный фрагмент, которые ингибируют натрий зависимый белок-переносчик глюкозы 2 (SGLT2), прежде всего SGLT2 человека(hSGLT2). Предпочтительно соединения, ингибирующие hSGLT2, характеризуются значением IC50 менее 1000 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 50 нМ. ОбычноSGLT2 характеризуются значением IC50 более 0,01 нМ или даже 0,1 нМ или более. Ингибирующую активность соединений в отношении hSGLT2 можно оценить методами, описанными в литературе, прежде всего описанными в заявках WO 2005/092877 или WO 2007/093610 (с. 23-24), которые включены в полном объеме в настоящее описание. Термин "ингибитор SGLT2" включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы. Термин "ингибитор ДПП-IV", использованный в данном контексте, обозначает соединение, которое ингибирует активность дипептидилпептидазы IV. Ингибирующую активность указанного соединения характеризуют величиной IC50. Предпочтительно ингибитор ДПП-IV характеризуются значением IC50 менее 10000 нМ, прежде всего менее 1000 нМ. Некоторые ингибиторы ДПП-IV характеризуются значением IC50 менее 100 нМ или даже 50 нМ. Обычно ингибиторы ДПП-IV характеризуются значением IC50 более 0,01 нМ или даже более 0,1 нМ. В качетве ингибиторов ДПП-IV можно использовать природные(биологические) и синтетические (небиологические) соединения, прежде всего соединения непептидной природы. Ингибирующую активность соединений в отношении ДПП-IV оценивают стандартными способами, описанными в литературе, прежде всего способами, описанными в заявке WO 02/068420 или WO 2004/018468 (с. 34), которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Термин "ингибитор ДПП-IV" включает также любые их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, включая соответствующие кристаллические формы. Термин "лечение" включает медикаментозное лечение пациентов, у которых наблюдается указанное уже прогрессирующее состояние, прежде всего в явной форме. Медикаментозное лечение представляет собой симптоматическое лечение для снижения интенсивности симптомов специфического состояния или этиотропное лечение для обращения или частичного обращения симптомов состояния или для приостановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы по настоящему изобретению можно использовать, например, для медикаментозного лечения в течение определенного периода времени, а также для продолжительного курса лечения. Термины "профилактическое лечение", "профилактика" являются взаимозаменяемыми и включают лечение пациентов группы риска развития вышеупомянутых состояний с целью снижения упомянутого риска. Краткое описание фигур На чертеже представлены данные об изменении уровня глюкозы (площадь под кривой активной глюкозы AUC) у крыс линии Zucker, которым вводили ингибитор SGLT2 (А), ингибитор ДПП-IV (В),метформин (Met) и их комбинации (A+Met, B+Met, A+B, A+B+Met). Подробное описание вариантов осуществления изобретения Объекты настоящего изобретения, прежде всего фармацевтические композиции и применения относятся к ингибиторам SGLT2, ингибиторам ДПП-IV и третьим антидиабетическим агентам, как описано в данном контексте. Ингибитор SGLT2 представляет собой: Соединение и способы его получения описаны, например, в заявке WO 2006/117359. Согласно настоящему изобретению определения ингибитор SGLT2 также включает его гидраты,сольваты и полиморфные формы, а также пролекарства. Кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке WO 2006/117359, которая включена в полном объеме в настоящее описание. Указанные кристаллические формы характеризуются достаточно высокой растворимостью, что обеспечивает высокую биодоступность ингибитора SGLT2. Кроме того, кристаллические формы характеризуются физикохимической стабильностью, что обеспечивает достаточно высокую стабильность фармацевтической композиции при хранении. Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор SGLT2, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. В объектах настоящего изобретения предлагаются прежде всего фармацевтические композиции и применения ингибитора ДПП-IV, описанного в данном контексте, или его пролекарств, или его фармацевтически приемлемых солей. Ингибитор ДПП-IV представляет собой линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль,или его пролекарства. Термин "линаглиптин", использованный в данном контексте, обозначает линаглиптин и его фармацевтически приемлемые соли, включая их гидраты и сольваты, а также его кристаллические формы. Кристаллические формы описаны в заявке WO 2007/128721. Способы получения линаглиптина описаны,например, в заявках WO 2004/018468 и WO 2006/048427. Линаглиптин отличается от структурно аналогичных ингибиторов ДПП-IV, так как указанное соединение характеризуется чрезвычайно высокой эффективностью и длительным эффектом, а также благоприятными фармацевтическими свойствами, селективностью в отношении рецептора и благоприятным профилем побочных эффектов или оказывает неожиданные терапевтические эффекты или проявляет неожиданные преимущества при использовании в комбинации с ингибитором SGLT2 и третьим антидиабетическим агентом по настоящему изобретению. Для исключения любых неопределенностей цитированные документы, в которых описан указанный выше ингибитор ДПП-IV, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. Третий антидиабетический агент представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль. В следующих предпочтительных вариантах описан третий антидиабетический агент. Ингибитор SGLT2 и ингибитор ДПП-IV в комбинации с метформином могут более эффективно обеспечивать гликемический контроль и могут оказывать синергетический эффект в комбинации с метформином, например, в отношении снижения массы тела, оказывая общее благоприятное воздействие в отношении метаболического синдрома, который обычно ассоциирован с сахарным диабетом типа 2. Термин "метформин", использованный в данном контексте, обозначает метформин или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1), гидробромид, парахлорфеноксиацетат или эмбонат, а также другие известные соли метформина и моно- и двухосновных карбоновых кислот. В настоящем изобретении метформин предпочтительно используют в форме гидрохлорида метформина. В первом варианте Е 1 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению относятся к комбинациям, где ингибитором SGLT2 является соединение (1.9). Согласно первому варианту ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 1. Таблица 1 Во втором варианте Е 2 фармацевтические композиции и применения по настоящему изобретению предпочтительно относятся к комбинациям, в которых ингибитором ДПП-IV является линаглиптин. Согласно второму варианту ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент предпочтительно выбирают, как описано в табл. 2. Таблица 2 Комбинация, включающая ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме монотерапии с использованием только ингибитора SGLT2 или ингибитора ДПП-IV, или третьего антидиабетического агента, например,по сравнению с лечением метформином в режиме монотерапии. Кроме того, комбинация, включающая ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению,существенно улучшает гликемический контроль, прежде всего у пациентов, описанных ниже, по сравнению с курсом лечения в режиме комбинированной терапии, с использованием ингибитора SGLT2 и ингибитора ДПП-IV или с использованием ингибитора SGLT2 и третьего антидиабетического агента, или с использованием ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. Улучшение гликемического контроля оценивали по увеличению степени снижения уровня глюкозы в крови и степени снижения уровня HbA1c. Лечение пациентов, прежде всего пациентов, описанных в данном контексте, в режиме монотерапии обычно не позволяет существенно улучшить гликемический контроль при введении лекарственного средства в дозе выше определенной самой высокой дозы. Кроме того, не следует проводить долговременное лечение в самой высокой дозе в связи с нежелательными побочными эффектами. Следовательно, при лечении в режиме монотерапии с использованием только ингибитора SLGT2 или ингибитора ДПП-IV, или третьего антидиабетического агента не возможно обеспечить удовлетворительный уровень гликемического контроля у всех пациентов. Даже при лечении в режиме комбинированной терапии с использованием только двух агентов, выбранных их ингибиторов SGLT2, ингибиторов ДПП-IV и третьих антидиабетических агентов, не обеспечивается полный гликемический контроль у всех пациентов и/или в течение длительного времени. У указанных пациентов может продолжаться прогрессирование сахарного диабета и могут развиваться осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом, такие как макрососудистые осложнения. Фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению позволяют снизить уровень HbA1c до требуемого уровня, например, 7% и предпочтительно 6,5% у большинства пациентов и в более длительный период времени медикаментозного лечения по сравнению с соответствующим лечением в режиме монотерапии или с использованием только двух компонентов комбинации. Кроме того, применение комбинации, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий терапевтический агент по настоящему изобретению, позволяет снизить дозу ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV или третьего антидиабетического агента, или даже двух или трех активных ингредиентов. Снижение дозы желательно для пациентов, у которых в ином случае существует вероятность развития побочных эффектов при лечении с использованием высоких доз одного или более активных ингредиентов, прежде всего побочных эффектов при лечении третьим антидиабетическим агентом. В связи с этим фармацевтическая композиция, а также способы по настоящему изобретению в меньшей степени вызывают побочные эффекты, и таким образом повышают переносимость лечения, а также повышают согласие пациентов с курсом лечения. Эффективность лечения в режиме монотерапии с использованием ингибитора ДПП-IV или в режиме комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в некоторой степени зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. С другой стороны, эффективность лечения при введении ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению не зависит от секреции инсулина или чувствительности пациента к инсулину. Таким образом, любого пациента, независимо от преобладающего уровня инсулина в крови или резистентности к инсулину и/или гиперинсулинемии, можно эффективно лечить комбинацией, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению. Пациентов независимо от преобладающих уровней инсулина в крови, или резистентности к инсулину,или гиперинсулинемии можно лечить комбинацией, включающей ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, при совместном или поочередном введении ингибитора SGLT2. Ингибитор ДПП-IV по настоящему изобретению, за счет повышения уровня активного ГЛП-1,снижает секрецию глюкагона в организме пациента, что приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени. Более того повышение уровня активного ГЛП-1, вызванное ингибитором ДПП-IV, также оказывает благоприятное действие в отношении регенерации и восстановления бета-клеток. Все указанные особенности ингибиторов ДПП-IV свидетельствуют об эффективности комбинации с ингибиторомSGLT2. Термин "пациенты, которые нуждаются в лечении или профилактике", использованный в данном контексте, прежде всего обозначает лечение или профилактику человека, но фармацевтическую композицию можно также использовать соответствующим образом в ветеринарии для лечения млекопитающих. Термин "взрослые пациенты", использованный в данном контексте, предпочтительно обозначает человека в возрасте 18 лет или старше. Кроме того, согласно настоящему изобретению термин "пациент" обозначает подростков, т.е. человека в возрасте от 10 до 17 лет, предпочтительно в возрасте от 13 до 17 лет. Предполагается, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению подросткам может характеризоваться достаточно высокой эффективностью в отношении снижения уровняHbA1c, a также высокой эффективностью в отношении снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак. Кроме того, предполагается, что можно ожидать эффективное снижение массы тела у подростков,прежде всего пациентов, страдающих от избыточной массы тела и/или ожирения. Как описано в данном контексте, при введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению и прежде всего с учетом высокой ингибирующей активности в отношении SGLT2 указанных выше ингибиторов SGLT2, избыточное количество глюкозы в крови выводится с мочой пациента и, таким образом, не увеличивается или даже может снижаться масса тела. Таким образом, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать, прежде всего, для пациентов,которые нуждаются в таком лечении или профилактике, и у которых установлены один или более диагнозов, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела и ожирение, прежде всего ожирение класса I, ожирение класса II, ожирение класса III, висцеральное ожирение и центральное ожирение, кроме того, лечение и профилактику по настоящему изобретению можно использовать предпочтительно для пациентов, которым противопоказано увеличение массы тела. Таким образом, можно снизить или даже исключить любой эффект повышения массы тела при лечении, например, при введении третьего антидиабетического агента. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и прежде всего ингибитор SGLT2 характеризуются достаточно высокой эффективностью в отношении гликемического контроля, прежде всего, за счет уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина (HbA1c). При введении фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно снизить уровень HbA1c предпочтительно на 1,0% или более, более предпочтительно на 2,0% или более, еще более предпочтительно на 3% или более и прежде всего в диапазоне от 1,0 до 3,0%. Кроме того, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:(а) концентрация глюкозы в крови или в плазме натощак составляет более 100 или 110 мг/дл, прежде всего более 125 мг/дл,(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более,(в) уровень HbA1c составляет 6,5% или более, предпочтительно 7,0% или более, прежде всего 7,5% или более, еще более предпочтительно 8,0% или более. В настоящем изобретении также предлагается применение фармацевтической композиции для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2 или первыми симптомами предиабета. Таким образом, в объем изобретения включена также профилактика диабета. Следовательно, если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению применяется для улучшения гликемического контроля, как только наблюдается один из вышеупомянутых симптомов предиабета, то развитие явного сахарного диабета типа 2 можно замедлить или предотвратить. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов с зависимостью от инсулина, т.е. пациентов, которые прошли курс лечения или, в ином случае, которых следует лечить или которые нуждаются в лечении инсулином или производным инсулина или заменителем инсулина или композицией, содержащей инсулин или его производное или его заменитель. Указанные пациенты включают пациентов, страдающих от диабета типа 2 и диабета типа 1. В связи с этим в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ улучшения гликемического контроля и/или уменьшения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c у пациентов, нуждающихся в таком лечении, у которых установлен диагноз НГН, НТГс резистентностью к инсулину, метаболическим син- 11022349 дромом и/или сахарным диабетом типа 2 или типа 1, и указанный способ заключается в том, что пациенту, вводят, например, в комбинации или поочередно ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, как описано в данном контексте. В другом варианте предлагается способ улучшения гликемического контроля у пациентов, прежде всего страдающих от сахарного диабета типа 2, в качестве дополнительного лечения наряду с диетой и комплексом физических упражнений. Было установлено, что применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может обеспечить улучшение гликемического контроля даже у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, прежде всего несмотря на лечение противодиабетическим лекарственным средством, например, несмотря на применение максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы в режиме пероральной монотерапии метформином, ингибитором SGLT2 или ингибитором ДПП-IV, или комбинацией метформина с ингибитором SGLT2, или комбинацией метформина с ингибитором ДПП-IV, прежде всего с ингибитором SGLT2 по настоящему изобретению или с ингибитором ДПП-IV по настоящему изобретению. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза метформина составляет, например, 2000 мг в сутки, 1500 мг в сутки (например, в азиатских странах) или 850 мг три раза в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению, прежде всего соединения (1.9), составляет, например, 100, или 50, или 25, или 10 мг один раз в сутки или любой ее эквивалент. Максимальная рекомендуемая или переносимая доза линаглиптина составляет, например, 10 мг, предпочтительно 5 мг один раз в сутки или любой его эквивалент. Следовательно, применение по настоящему изобретению можно прежде всего эффективно использовать для лечения пациентов, у которых наблюдаются одно, два или более следующих состояний:(а) недостаточный гликемический контроль при лечении только диетой и комплексом физических упражнений,(б) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии метформином, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы метформина,(в) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии третьим антидиабетическим агентом, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы третьего антидиабетического агента,(г) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором SGLT2, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора SGLT2,(д) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной монотерапии ингибитором ДПП-IV, прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы ингибитора ДПП-IV,(е) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент,(ж) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора SGLT2 и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации,(з) недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение в режиме пероральной комбинированной терапии с использованием ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента (например, метформина), прежде всего несмотря лечение в режиме пероральной монотерапии с применением максимальной рекомендуемой или максимально переносимой дозы по крайней мере одного из компонентов комбинации. Снижение уровня глюкозы в крови при введении ингибитора SGLT2 по настоящему изобретению не зависит от инсулина. Следовательно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний: резистентность к инсулину, гиперинсулинемия; предиабет; сахарный диабет типа 2, прежде всего поздняя стадия сахарного диабета типа 2; сахарный диабет типа 1. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:(г) систолическое кровяное давление 130 мм рт. ст. и диастолическое кровяное давление 85 мм рт. ст.;(д) уровень глюкозы в крови натощак 100 мг/дл. Установлено, что пациенты с диагнозом НТГ, НГН, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома включены в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний,таких как, например, инфаркт миокарда, коронарная болезнь сердца, сердечная недостаточность, тромбоэмболические явления. Гликемический контроль по настоящему изобретению приводит к уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, перенесших трансплантацию органа, прежде всего пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:(а) старшая возрастная группа, прежде всего старше 50 лет;(д) иммунодепрессантная терапия. Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:(а) гипонатриемия, прежде всего хроническая гипонатриемия;(г) концентрация натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л. При этом пациентом является млекопитающее, страдающее и не страдающее от диабета, прежде всего человек. Кроме того, фармацевтическую композицию и способы по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения пациентов, у которых установлен диагноз одного или более следующих состояний:(а) высокий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, прежде всего более 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л);(б) подагрический артрит в анамнезе, прежде всего рецидивирующий подагрический артрит;(в) образование почечных камней, прежде всего рецидивирующее образование почечных камней;(г) высокая предрасположенность к образованию почечных камней. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, прежде всего в связи с присутствием ингибитора SGLT2 и ингибитора ДПП-IV, характеризуется достаточно высоким профилем безопасности. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать прежде всего для пациентов, которым противопоказана монотерапия другим противодиабетическим лекарственным средством, например метформином, и/или у которых наблюдается непереносимость таких лекарственных средств в терапевтических дозах. Прежде всего лечение или профилактику по настоящему изобретению можно эффективно использовать для лечения пациентов, которые включены в группу повышенного риска одного или более следующих нарушений: почечная недостаточность или заболевания почек, заболевания сердца, порок сердца, заболевания печени, заболевания легких, катаболические состояния и/или опасность молочнокислого ацидоза у беременных женщин или во время лактации. Кроме того, было установлено, что введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению приводит к отсутствию или к снижению риска гипогликемии. Следовательно, лечение или профилактику по настоящему изобретению также можно эффективно использовать для лечения пациентов из группы повышенного риска гипогликемии. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для продолжительного лечения или профилактики заболеваний и/или состояний, описанных в данном контексте, прежде всего для продолжительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Термин "продолжительный", используемый в данном контексте, обозначает лечение пациента или введение лекарственного средства пациенту в течение периода более 12 недель, предпочтительно более 25 недель, даже более предпочтительно более 1 года. Следовательно, прежде всего в предпочтительном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения, предпочтительно перорального лечения для улучшения, прежде всего продолжительного улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2, прежде всего пациен- 13022349 тов на поздней стадии сахарного диабета типа 2, прежде всего пациентов с дополнительным диагнозом избыточной массы тела, ожирения (включая ожирение класса I, II и/или III), висцерального ожирения и/или центрального ожирения. Оба эффекта, которые описаны выше, наблюдаются при введении комбинации, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, например, при одновременном введении в виде одной лекарственной формы или в виде двух или трех отдельных лекарственных форм, а также при поочередном введении, например, при последовательном введении двух или трех отдельных лекарственных форм. Следует понимать, что количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению,вводимое пациенту для лечения или профилактики по настоящему изобретению, может изменяться в зависимости от способа введения, природы и тяжести состояния, которое необходимо лечить или предотвратить, от возраста, массы тела и состояния пациента, сопутствующего курса лечения и в основном от мнения лечащего врача. Однако в основном ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным, чтобы после введения пациенту указанных соединений в комбинации и/или поочередно достигалось улучшение гликемического контроля. Для лечения гиперурикемии или состояний, ассоциированных с гиперурикемией, ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму в количестве, которое является достаточным для лечения гиперурикемии, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии. Для лечения или профилактики почечно-каменной болезни ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения или профилактики почечнокаменной болезни, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента, прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии. Для лечения гипонатриемии и ассоциированных состояний ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию или стандартную лекарственную форму по настоящему изобретению в количестве, которое является достаточным для лечения гипонатриемии или ассоциированных состояний, но не приводит к нарушению гомеостаза глюкозы в плазме крови пациента,прежде всего в количестве, которое не приводит к развитию гипогликемии. Ниже описаны предпочтительные диапазоны количества ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции и применениях по настоящему изобретению. Такие диапазоны обозначают количества, которые вводят один раз в сутки взрослому пациенту, прежде всего человеку, масса тела которого составляет, например, приблизительно 70 кг, и которые соответственно разделяют на дозы для введения 2, 3, 4 или более раз в сутки с учетом другого способа введения и возраста пациента. Диапазоны доз и количества рассчитывают для каждого индивидуального активного ингредиента. Преимущество комбинированной терапии по настоящему изобретению заключается в применении более низких доз ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и/или третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии или со стандартными курсами лечения с использованием указанных соединений, что позволяет исключить возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов. В объем настоящего изобретения предпочтительно включено пероральное введение фармацевтической композиции. Другие возможные формы введения описаны в данном контексте. Предпочтительно одна или более лекарственных форм, включающих ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и/или третий антидиабетический агент, являются известными пероральными лекарственными формами. В основном количество ингибитора SGLT2 в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, обычно рекомендуемого для лечения в режиме монотерапии с использованием вышеупомянутого ингибитора SGLT2. Предпочтительный диапазон доз ингибитора SGLT2 включает диапазон от 0,5 до 200 мг, более предпочтительно от 1 до 100 мг, еще более предпочтительно от 1 до 50 мг в сутки. Предпочтительным способом введения является пероральное введение. Таким образом, фармацевтическая композиция может содержать ингибитор SGLT2 в указанном выше количестве, прежде всего от 1 до 50 мг или от 1 до 25 мг. Конкретные лекарственные формы (например, таблетка или капсула) содержат, например, 1, 2,5, 5,7,5, 10, 12,5, 15, 20, 25 или 50 мг соединения (1.9). Активный ингредиент можно вводить до трех раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки, более предпочтительно раз в сутки. Обычно количество ингибитора ДПП-IV в фармацевтической композиции и способах по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного ингибитора ДПП-IV. Предпочтительный диапазон доз линаглиптина для перорального введения включает диапазон от 0,5 до 10 мг в сутки, предпочтительно от 2,5 до 10 мг, более предпочтительно от 1 до 5 мг в сутки. Фар- 14022349 мацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 0,5 до 10 мг,прежде всего от 1 до 5 мг. Примеры наиболее предпочтительных доз включают 1, 2,5, 5 или 10 мг. Введение активного ингредиента можно проводить до 3 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Пригодными составами линаглиптина являются составы, описанные в заявке WO 2007/128724,которая включена в настоящее изобретение в полном объеме. Обычно количество третьего антидиабетического агента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне от 1/5 до 1/1 количества, которое обычно рекомендуется при лечении в режиме монотерапии с использованием указанного антидиабетического агента. Применение более низкой дозы индивидуального третьего антидиабетического агента по сравнению с лечением в режиме монотерапии позволяет исключить или свести к минимуму возможную токсичность и отрицательные побочные эффекты, которые развиваются при лечении в режиме монотерапии с использованием указанных агентов. Предпочтительный диапазон доз метформина для перорального введения включает диапазон от 250 до 3000 мг, прежде всего от 500 до 2000 мг в сутки. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит указанное соединение в диапазоне от 250 до 1000 мг, прежде всего от 500 до 1000 мг или от 250 до 850 мг соответственно. Примеры включают 500, 750, 850 или 1000 мг. Предпочтительно указанное количество вводят один, два или три раза в сутки. Например, количества 500, 750 и 850 мг предпочтительно вводят один раз сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, а количество 1000 мг предпочтительно вводят один раз в сутки или два раза в сутки. Составы с контролируемым или замедленным высвобождением активных агентов можно вводить один раз в сутки. Метформин можно вводить, например,в виде коммерческих продуктов под торговыми названиями GLUCOPHAGE, GLUCOPHAGE-D илиGLUCOPHAGE-XR. Количество ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего терапевтического агента в фармацевтической композиции, а также в применениях по настоящему изобретению соответствует диапазонам доз, описанным выше. Например, предпочтительный диапазон доз в фармацевтической композиции, а также в способах и применениях по настоящему изобретению для ингибитора SGLT2 соединения (1.9) включает диапазон от 1 до 50 мг (прежде всего от 1 до 25 мг), для линаглиптина от 0,5 до 10 мг (прежде всего от 1 до 5 мг) и для метформина от 250 до 1000 мг (прежде всего от 250 до 850 мг). Предпочтительным является пероральное введение один или два раза в сутки. В применениях по настоящему изобретению ингибитор SGLT2, а также ингибитор ДПП-IV и третий терапевтический агент вводят в комбинации или поочередно. Термин " введение в комбинации" обозначает, что активные ингредиенты вводят в одно и то же время, т.е. одновременно или практически в одно и то же время. Термин "поочередное введение" обозначает, что сначала вводят один или два активных ингредиента, а через определенный период времени вводят другие два или один из ингредиентов,т.е. по крайней мере два из трех активных ингредиентов вводят последовательно (один за другим). Период времени между введениями находится в диапазоне от 30 мин до 12 ч. Комбинированное или поочередное введение можно проводить один, два, три или четыре раза в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки. Все три активных ингредиента, т.е. ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, могут присутствовать в составе единой лекарственной формы, например в одной таблетке или капсуле, или один или два активных ингредиента могут входить в состав отдельной лекарственной формы, например, в виде двух различных или одинаковых лекарственных форм. При поочередном введении один или два активных ингредиента присутствуют в отдельной лекарственной форме, например в двух различных или одинаковых лекарственных формах. В связи с этим фармацевтическую композицию по настоящему изобретению может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, или одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент. Таким образом, в одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор SGLT2 и ингибитор ДПП-IV входят в состав одной лекарственной формы, а третий антидиабетический агент входит в состав другой лекарственной формы. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор ДПП-IV входит в состав другой лекарственной формы. В еще одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы, а ингибитор SGLT2 входит в состав другой лекарственной формы. В одном варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем,что ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент входят в состав одной лекарственной формы. В другом варианте фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, каждый, входят в состав отдельной лекарственной формы. В некоторых случаях один из активных ингредиентов необходимо вводить более часто, например,два раза в сутки, по сравнению с другими активными ингредиентами, которые, например, необходимо вводить один раз в сутки. Следовательно, термин "введение в комбинации или поочередно" включает также схему введения, которая заключается в том, что сначала все активные ингредиенты вводят в комбинации или поочередно, а через определенный период времени снова вводят только один активный ингредиент или наоборот. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, которые представлены в виде отдельных лекарственных форм, причем одна лекарственная форма включает ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV и третий терапевтический агент, а другая лекарственная форма включает только третий терапевтический агент. Фармацевтическая композиция, которая представлена в виде отдельных лекарственных форм или в виде многокомпонентной лекарственной формы, предпочтительно в виде набора компонентов, представляет собой универсальную лекарственную форму, пригодную для комбинированной терапии каждого индивидуального пациента. В первом варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительный набор компонентов включает:(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель,(б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-IV и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель,(б) третью ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический агент и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Во втором варианте предпочтительный набор компонентов включает:(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и(б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-IV и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. В третьем варианте предпочтительный набор компонентов включает:(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, и(б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. В четвертом варианте предпочтительный набор компонентов включает:(а) первую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую ингибитор SGLT2 и ингибитор ДПП-IV, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель,(б) вторую ячейку, содержащую лекарственную форму, включающую третий антидиабетический и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. В другом объекте настоящего изобретения предлагается изделие, содержащее фармацевтическую композицию в виде отдельных лекарственных форм по настоящему изобретению и этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению отдельных лекарственных форм в комбинации или поочередно. В первом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторSGLT2 по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или инструкции по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-IV по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению. Во втором варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-IV по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листок-вкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению, а также лекарственным средством, содержащим третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, или инструкции по введению с лекарственным средством, содержащим оба агента - ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению. В третьем варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор SGLT2 по настоящему изобретению. В четвертом варианте изделие включает (а) фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент по настоящему изобретению, и (б) этикетку или листоквкладыш, на которых указаны инструкции по введению лекарственной формы, или по введению, например, в комбинации или поочередно с лекарственным средством, содержащим ингибитор ДПП-IV по настоящему изобретению. Требуемую дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению обычно можно вводить один раз в сутки или в виде разделенных доз, которые вводят через определенные периоды времени, например два, три или более раз в сутки. Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в лекарственную форму для перорального,ректального, назального, местного (включая внутрибуккальное и подъязычное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введение в жидкой или твердой форме или в форме, пригодной для введения ингаляцией или вдуванием. Пероральное введение является предпочтительным. Составы при необходимости обычно представляют собой дискретные лекарственные формы и их можно получить любым известным в фармацевтике методом. Все методы включают стадию смешивания активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как жидкие носители или мелкодисперсные твердые носители или используют оба типа носителей, а затем, при необходимости, получают продукт требуемой формы. Фармацевтическую композицию можно перерабатывать в таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, микротаблетки, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, пероральные быстрораспадаемые таблетки и т.п. Фармацевтическая композиция и лекарственные формы предпочтительно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые являются "приемлемыми", т.е. совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывающими отрицательного воздействия на реципиента. Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалисту в данной области техники. Фармацевтическую композицию, пригодную для перорального введения, обычно получают в виде дискретных форм, таких как, например, капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы, пакетики или таблетки, каждые из которых содержат предварительно определенное количество активного ингредиента, порошок или гранулы, раствор, суспензию или эмульсию, например, сиропы, эликсиры или самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства. Активные ингредиенты могут представлять собой также болюсы, кашки или пасты. Таблетки и капсулы для перорального введения содержат стандартные эксципиенты, например, связующие агенты, наполнители, смазывающие вещества, дезинтегрирующие или увлажняющие агенты. На таблетки можно наносить покрытие известным методом. Пероральные жидкие составы могут представлять собой, например, водные или масляные суспензии,растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут представлять собой сухой состав, предназначенный для растворения в воде или другом пригодном носителе перед использованием. Такие жидкие составы содержат стандартные добавки, такие как, например, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные носители (которые включают пищевые масла) или консерванты. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно перерабатывать в форму для парентерального введения (например, для инъекции, например, струйного или непрерывного вливания) и стандартную лекарственную форму в виде ампул, предварительно заполненных шприцев, контейнеров для вливания небольшого объема или контейнеров с многократными дозами с добавлением консерванта. Композиции могут представлять собой формы, такие как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать технологические добавки, такие как, например, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активные ингредиенты могут представлять собой порошок, полученный выделением в стерильных условиях твердого вещества или лиофилизацией раствора, предназначенный для растворения в пригодном носителе,например, в стерильной, апирогенной воде, перед использованием. Фармацевтическую композицию можно использовать для ректального введения, если в ее состав входит твердый носитель, т.е. в самом предпочтительном варианте композиция представляет собой стандартную лекарственную форму - суппозиторий. Пригодные носители включают масло какао и другие известные материалы, используемые в данной области, и указанные суппозитории обычно получают при перемешивании активного(ых) соединения(й) с размягченным(ми) или расплавленным(ми) носителем(ми), а затем охлаждают и придают форму методом формования. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению оказывают благоприятный эффект при лечении и профилактике заболеваний и состояний, описанных в данном контексте, по сравнению с фар- 17022349 мацевтическими композициями и способами, в которых используют только один или два из трех активных ингредиентов. Эффективность лечения зависит от ряда факторов, например, таких как эффективность действия и содержание активных ингредиентов в лекарственной форме, частота введения, фармакодинамические и фармакокинетические свойства, сниженное отрицательное действие, простота введения, повышенное согласие пациентов с курсом лечения и т.п. Способы получения ингибиторов SGLT2 по настоящему изобретению или их пролекарств известны в данной области фармацевтики. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению получают с использованием методов синтеза, описанных в литературе, включая патентные заявки, цитированные выше. Предпочтительные способы получения описаны в заявках WO 2006/120208 и WO 2007/031548. Пригодная кристаллическая форма соединения (1.9) описана в заявке WO 2006/117359, которая в полном объеме включена в описание изобретения в качестве ссылки. Способы получения линаглиптина известны специалисту в данной области техники и описаны в литературе, прежде всего в заявках WO 2002/068420, WO 2004/018468 или WO 2006/048427, которые в полном объеме включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылок. Способы получения ингибиторов ДПП-4 описаны в научной литературе и/или опубликованных патентных документах, прежде всего в цитированных в данном контексте. Активные ингредиенты, прежде всего ингибитор ДПП-IV и/или третий антидиабетический агент могут представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь только ими, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических карбоновых кислот, таких как щавелевая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, янтарная кислота и глутаминовая кислота, и соли органических сульфокислот, таких как метансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Соли получают при смешивании соединения и кислоты в соответствующих количествах и соотношениях с растворителем и разлагающим агентом. Их также получают методом катионного или анионного обмена из других солей. Активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли могут представлять собой сольват, такой как гидрат или аддукт со спиртом. Любые из вышеупомянутых комбинаций и способов по настоящему изобретению можно испытывать на моделях животных, известных в данной области техники. Ниже описаны эксперименты in vivo,которые можно использовать для оценки фармакологических свойств фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению испытывали с использованием животных с генетической гиперинсулинемией или диабетом, таких как мыши линии db/db, мыши линии ob/ob,крысы с ожирением линии Zucker (fa/fa) или диабетические крысы с ожирением линии Zucker (ZDF). Кроме того, указанные композиции испытывали с использованием животных с экспериментально индуцированным диабетом, таких как крысы линий HanWistar или Sprague Dawley, которым предварительно вводили стрептозотоцин. Влияние на гликемический контроль комбинаций по настоящему изобретению оценивали после однократного введения ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента каждого в отдельности или в комбинации при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе(ПТТГ) на моделях животных, описанных выше. Изменение уровня глюкозы в крови контролировали после введения пероральной провоцирующей дозы глюкозы животным после голодания в течение ночи. Комбинации по настоящему изобретению существенно улучшают изменение уровня глюкозы по сравнению с другим курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, с использованием комбинации только двух из трех активных ингредиентов, как определено по данным уменьшения высоты пика глюкозы или уменьшения площади под кривой зависимости концентрации глюкозы от дозы (AUC). Кроме того, после многократного введения ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего терапевтического агента в отдельности или в комбинации указанным выше моделям животных,влияние на гликемический контроль оценивали по уровню HbA1c в крови. Комбинации по настоящему изобретению существенно снижают уровень HbA1c, например, по сравнению с каждым курсом лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии, т.е. применением комбинации, включающей только два из трех активных ингредиентов, например, применением смеси ингибитора SGLT2 и третьего антидиабетического агента или применением смеси ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. Возможность снижения доз одного или более активных ингредиентов, т.е. ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента можно оценить по влиянию на гликемический контроль на моделях животных, описанных выше, при введении более низких доз комбинаций, а также при лечении в режимах монотерапии или двойной комбинированной терапии. Комбинации по настоящему изобретению в более низких дозах существенно улучшают кликемический контроль по сравнению с группой плацебо, причем при лечении в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии с использованием низких доз такой эффект не наблюдается. Улучшенную независимость от инсулина в ходе лечения по настоящему изобретению можно оценивать после однократного введения при проведении ПТТГ вышеупомянутым моделям животных. Изменение уровня инсулина в плазме оценивали после введения провоцирующей дозы глюкозы вышеупомянутым моделям животных после голодания в течение ночи. Ингибитор SGLT2 в комбинации с ингибитором ДПП-IV и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени улучшают изменение уровня глюкозы в крови по сравнению курсом лечения ингибитором ДПП-IV в режиме монотерапии по данным уменьшения высоты пика инсулина или площади под кривой зависимости концентрации инсулина от дозы (AUC). Увеличение уровней активного ГЛП-1 в ходе лечения по настоящему изобретению после однократного или многократного введения можно оценивать по изменению этих уровней в плазме вышеупомянутых моделей животных после голодания или после приема корма. Таким же образом оценивали снижение уровней глюкагона в плазме в указанных условиях. Ингибитор SGLT2 в комбинации с ингибитором ДПП-IV и третьим антидиабетическим агентом в значительной степени повышает концентрацию активного ГЛП-1 и снижает концентрацию глюкагона по сравнению курсом лечения только одним ингибитором SGLT2 в режиме монотерапии. Высокую эффективность комбинации ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента по настоящему изобретению в отношении регенерации и восстановления бета-клеток можно оценивать после многократного введения указанных ингредиентов вышеупомянутым моделям животных, т.е. можно оценивать по увеличению содержания инсулина в поджелудочной железе или по увеличению массы бета-клеток по данным морфометрического анализа после иммуногистохимического окрашивания срезов поджелудочной железы или по уровню стимулированной глюкозой секреции инсулина в изолированных островковых клетках поджелудочной железы. Примеры определения фармакологической эффективности. В следующих примерах оценивали благоприятный эффект на гликемический контроль композиций по настоящему изобретению. Пример 1. В первом примере пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили с использованием самцов линии Zucker (Crl:ZUC(Orl)Leprfa) или диабетических крыс с ожирением линии Zucker (ZDF)(ZDF/Crl-Leprfa) после голодания в течение ночи. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (n = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор SGLT2 или ингибитор ДПП-IV, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания проводили после многократных введений соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30, 60, 90 и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы AUC. Данные представляли в виде среднего значения СО. Статистический анализ для сравнения контрольной группы и активных групп проводили двухфакторным непарным методом с использованием критерия Стьюдента. Статистическое сравнение данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. В следующем специфическом примере оценивали чрезвычайно эффективный эффект на гликемический контроль комбинации ингибитора SGLT2 (соединение (1.9, ингибитора ДПП-IV (линаглиптин) и третьего антидиабетического агента (метформин) по сравнению с соответствующими курсами лечения в режиме монотерапии или двойной комбинированной терапии. Все протоколы испытаний с использованием лабораторных животных утверждены федеральным комитетом по этике и одобрены местными органами государственной власти. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) проводили после однократного перорального введения лекарственной формы с использованием самцов линии Zucker,описанных выше, после голодания в течение ночи. Контрольным животным вводили только носитель. Термин "соединение А" обозначает глюкопиранозилзамещенное производное бензола (1.9), которое вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин "соединение Б" обозначает линаглиптин, который вводили в дозе 0,5 мг/кг. Термин "Met" обозначает метформин, который вводили в дозе 50 мг/кг. При использовании комбинации соединения вводили совместно в тех же дозах, которые использовали при лечении в режиме монотерапии с использованием соответствующего соединения. Результаты испытаний представлены на фиг. 1. Значения коэффициента р по сравнению с контролем указаны символами над столбцами. Значения коэффициента р для тройной комбинации, включающей глюкопиранозилзамещенное производное бензола, линаглиптин и метформин по сравнению с двойными комбинациями и с введением каждого агента в режиме монотерапии, указаны в нижней части фигуры ( р 0,1,р 0,05,р 0,01,р 0,001). Значение коэффициента менее 0,05 считали статистически значимым, а значение коэффициента р от 0,1 до 0,05 рассматривали в качестве тренда. Полный набор значений коэффициента p для сравнения всех групп представлен ниже в табл. 3. Таблица 3 Ни одно из соединений, которое вводили в режиме монотерапии в низкой дозе, не проявляют эффективность в отношении толерантности к глюкозе. Неожиданно было установлено, что тройная комбинация глюкопиранозилзамещенного производного бензола, линаглиптина и метформина существенно снижает степень изменения уровня глюкозы, т.е. на 16% по сравнению с контролем, и такое снижение площади под кривой глюкозы AUC является статистически значимым не только по сравнению с введением каждого агента в режиме монотерапии, но и по сравнению с введением каждой двойной комбинации. Пример 2. Во втором примере описан пероральный тест на толерантность к глюкозе с использованием самцов крыс линии Sprague Dawley (Crl:CD(SD после голодания в течение ночи с массой тела приблизительно 200 г. Образец крови до введения дозы отбирали из хвостовой вены. Уровень глюкозы в крови определяли на глюкометре, и животных рандомизировали по уровню глюкозы в крови (n = 5/группа). Затем группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя (0,5% водный раствор гидроксиэтилцеллюлозы, 0,015% полисорбат 80), или носитель, содержащий ингибитор SGLT2 или ингибитор ДПП-IV, или третий антидиабетический агент, или комбинацию ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. В другом варианте группам животных вводили однократную пероральную дозу только носителя или носитель, содержащий ингибитор SGLT2 или комбинацию ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента, или третий антидиабетический агент или комбинацию ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. В другом варианте испытания можно также проводить после многократных введения соответствующих лекарственных средств для оценки антидиабетического эффекта, который проявляется через более длительный период времени, как при лечении тиазолидиндионами. Животным вводили провоцирующую дозу глюкозы перорально (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения. Через 30 мин, 60 мин, 90 мин и 120 мин после введения провоцирующей дозы глюкозы из хвостовой вены отбирали образцы крови, и определяли уровень глюкозы в крови. Изменение уровня глюкозы рассчитывали по площади под кривой глюкозы AUC. Данные представляли в виде среднего значения СО. Статистическое сравнение данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Пример 3. Лечение предиабета. Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета, который диагностировали по патологическому уровню глюкозы натощак и/или нарушенной толерантности к глюкозе, определяли в ходе клинических испытаний. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, в течение 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после окончания курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак и/или уровня глюкозы после приема пищи свидетельствует об эффективности лечения. В долгосрочных клинических испытаниях (в течение 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень HbA1c, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня HbA1c по сравнению с исходными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности композиции по настоящему изобретению при лечении предиабета. Пример 4. Профилактика развития диабета типа 2. Лечение пациентов с патологическим уровнем глюкозы натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе (предиабет) является также одним из способов профилактики перехода развития заболевания на стадию диабета типа 2. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в которых пациентов с предиабетом лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или курс лечения другими лекарственными препаратами. В ходе лечения и после завершения курса лечения определяли уро- 20022349 вень глюкозы натощак и/или после провоцирующего теста (например, пероральный тест на толерантность к глюкозе, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2, т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял 125 мг/дл, и/или уровень глюкозы через 2 ч составлял 199 мг /дл (по данным ПТТГ). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения композицией по настоящему изобретению по сравнению с другим курсом лечения свидетельствует об эффективности профилактических мер по предотвращению перехода развития предиабета на стадию диабета. Пример 5. Лечение диабета типа 2. Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2, фармацевтической композицией по настоящему изобретению, кроме кратковременного улучшения метаболизма глюкозы, позволяет предотвратить переход метаболического состояния в хроническое заболевание. Такое действие можно наблюдать при лечении пациентов в течение длительного периода времени, например, в течение от 3 месяцев до 1 года или даже от 1 до 6 лет, с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению, и результаты испытаний сравнивали с результатами испытаний, в которых пациентов лечили другими антидиабетическими препаратами. В ходе указанных испытаний была установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению по сравнению с пациентами, которых лечили другими антидиабетическими препаратами, если наблюдалось отсутствие изменений или незначительное увеличение уровня глюкозы натощак и/или уровня HbA1c. Кроме того, эффективность лечения была установлена, если при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению наблюдалось значительное снижение процента пациентов с ухудшением метаболизма глюкозы (например, увеличение уровня HbA1c до 6,5% или 7%) по сравнению с пациентами, которых лечили другими лекарственными средствами, когда рекомендуется лечение дополнительным пероральным антидиабетическим лекарственным средством в комбинации с инсулином или с его аналогом. Пример 6. Лечение резистентности к инсулину. В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 2 недель до 12 месяцев) эффективность лечения оценивали по данным эугликемического гиперинсулинемического глюкозного клэмп-теста. Значительное повышение скорости инфузии глюкозы при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении резистентности к инсулину. Пример 7. Лечение гипергликемии. В клинических испытаниях с различной продолжительностью (например, от 1 суток до 24 месяцев) эффективность лечения пациентов, страдающих от гипергликемии, оценивали, определяя уровень глюкозы натощак или уровень глюкозы независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по данным провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи). Значительное снижение уровня глюкозы в ходе или при завершении испытаний по сравнению с данными, полученными до начала испытаний, или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гипергликемии. Пример 8. Профилактика микро- или макрососудистых осложнений. Лечение пациентов, страдающих от диабета типа 2 или от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению может предотвратить или замедлить, или снизить риск развития микрососудистых осложнений (например, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия,диабетическая нефропатия, диабетическая стопа, диабетическая язва) или макрососудистых осложнений(например, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение ритма сердца, сосудистый рестеноз). Результаты длительного лечения, например в течение 1-6 лет, пациентов, страдающих от диабета типа 2, или пациентов, страдающих от предиабета, фармацевтической композицией по настоящему изобретению или комбинацией активных ингредиентов по настоящему изобретению сравнивали с результатами лечения групп пациентов, которых лечили другими антидиабетическими средствами или плацебо. В ходе указанных испытаний установлена терапевтическая эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению, так как у пациентов при этом наблюдается снижение числа симптомов одного или более осложнений по сравнению с другими антидиабетическими средствами или плацебо. Число симптомов макрососудистых явлений, диабетической стопы и/или диабетической язвы определяли по анамнезу и с помощью различных методов испытаний. В случае диабетической ретинопатии эффективность лечения определяли методами компьютерной диагностики, исследованием глазного дна или другими офтальмологическими методами диагностики. В случае диабетической невропатии, кроме анамнеза и клинических методов испытаний, определяли скорость проводимости нервного сигнала, например, с помощью калиброванного камертона. В случае диабетической нефропатии перед началом испытаний, в ходе и при завершении испытаний определяли следующие параметры: секрецию альбумина, клиренс креатинина, уровень креатинина в сыворотке крови, время, за которое уровень сывороточного креатинина повышается в два раза, время до необходимости диализной терапии. Пример 9. Лечение метаболического синдрома. Эффективность фармацевтической композиции по настоящему изобретению оценивали в ходе клинических испытаний с различной продолжительностью (например, от 12 недель до 6 лет), при этом определяли уровень глюкозы натощак или независимо от приема пищи (например, после приема пищи или по результатам провоцирующего теста ПТТГ или во время приема пищи) или оценивали уровень HbA1c. Значительное снижение уровня глюкозы или уровня HbA1c в ходе или при завершении испытаний, по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с группой плацебо или группой пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами, свидетельствует об эффективности активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов при лечении метаболического синдрома, что подтверждается снижением систолического и/или диастолического артериального давления, снижением уровня триглицеридов в плазме крови, снижением уровня общего холестерина или ЛПНП, увеличением ЛПВП или снижением массы тела по сравнению со значениями, полученными перед началом испытаний или по сравнению с результатами группы плацебо или группы пациентов, которых лечили другими лекарственными средствами. Пример 10 а. Профилактика ВВДПТ и/или ПТМС и осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС. Лечение пациентов после трансплантации органов с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает развитие ВВДПТ и/или ПТМС, а также осложнений,ассоциированных с ними. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов до или непосредственно после трансплантации лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) фармацевтической композицией по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или которых лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту ВВДПТ, ПТМС, микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых в ходе испытаний развивались указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие ВВДПТ, ПТМС и осложнений, ассоциированных с ними. Пример 10 б. Лечение ВВДПТ и/или ПТМС, профилактика, приостановка или снижение интенсивности осложнений, ассоциированных с ними. Лечение пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, с использованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению предотвращает, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ/ПТМС. Эффективность лечения оценивали по результатам сравнительных клинических испытаний, в ходе которых пациентов, страдающих от ВВДПТ и/или ПТМС, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-5 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения оценивали частоту микро- и макрососудистых осложнений, фиксировали случаи отторжения трансплантата, инфекции и оценивали уровень смертности. Значительное снижение числа пациентов, у которых наблюдаются указанные осложнения, свидетельствует о том, что композиция по настоящему изобретению эффективно предотвращает развитие, приостанавливает или снижает интенсивность осложнений, ассоциированных с ВВДПТ и/или ПТМС. Пример 11 а. Лечение гестационного диабета. Эффективность лечения оценивали в ходе кратковременных клинических испытаний (например, с длительностью 2-4 недель), определяя уровень глюкозы натощак и/или уровень глюкозы после приема пищи или после провоцирующего теста (тест на толерантность к глюкозе или тест на пищевую переносимость после приема пищи) после завершения курса лечения и полученные результаты сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Кроме того, определяли уровень фруктозамина до и после лечения, и результаты испытаний сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и/или значениями группы плацебо. Значительное снижение уровня глюкозы натощак или после приема пищи свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В долгосрочных клинических испытаниях (продолжительность 12 недель или более) эффективность лечения оценивали, определяя уровень HbA1c, и сравнивали со значениями, полученными до начала испытаний и значениями группы плацебо. Значительное изменение уровня HbA1c по сравнению с начальными значениями и/или значениями группы плацебо свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции по настоящему изобретению при лечении гестационного диабета. Пример 11 б. Лечение женщин, страдающих от гестационного диабета. Пациенты, страдающие от гестационного диабета, входят в группу повышенного риска развития сахарного диабета типа 2 после беременности. Лечение указанных пациентов предназначено для предотвращения перехода состояния таких пациентов на стадию диабета типа 2. С этой целью женщин, страдающих от гестационного диабета, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение 1-4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе или после завершения курса лечения определяли уровень глюкозы натощак и/или значения провоцирующего теста (например, ПТТГ), с целью определения числа пациентов с симптомами диабета типа 2 (т.е. пациентов, у которых уровень глюкозы натощак составлял 125 мг/дл, и/или по данным ПТТГ уровень глюкозы через 2 ч составлял 199 мг /дл). Значительное снижение числа пациентов с симптомами диабета типа 2 после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими лекарственными средствами свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике диабета у женщин, страдающих от гестационного диабета. Пример 12. Лечение гиперурикемии. Пациенты, у которых уровень мочевой кислоты выше нормального диапазона значений (более 8,3 мг/дл или 494 мкмоль/л), или пациенты, у которых в анамнезе установлен диагноз подагры или подагрического артрита, у которых уровень мочевой кислоты более 6,0 мг/дл или 357 мкмоль/л, входят в группу повышенного риска повторных эпизодов подагры или подагрического артрита, а также в группу повышенного риска развития сердечно-сосудистого заболевания. Лечение, направленное на снижение уровня мочевой кислоты, является способом профилактики рецидива симптомов или эпизодов подагры или подагрического артрита. Кроме того, снижение уровня мочевой кислоты снижает риск развития сердечнососудистого заболевания. С этой целью пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты или пациентов, с диагнозом подагры или подагрического артрита в анамнезе, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. В ходе и после завершения курса лечения определяли уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и число пациентов с симптомами подагры или подагрического артрита. Снижение концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл и/или числа эпизодов подагры или подагрического артрита после лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике эпизодов подагры или подагрического артрита или при лечении гиперурикемии. Пример 13. Лечение гипонатриемии. Пациенты, страдающие от гипонатриемии и водной интоксикации, вследствие усиления всасывания воды или повышенного потребления воды входят в группу риска развития нарушений функции центральной нервной системы, а также летального исхода. Лечение указанных пациентов направлено на повышение количества свободной воды, которая выводится из организма с почечным фильтратом, не нарушая баланса натрия, и на повышение общей концентрации натрия в интерстициальной жидкости. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе был установлен диагноз гипонатриемии, лечили в течение непродолжительного периода времени (например, в течение от 3 до 6 месяцев) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентам вводили другие лекарственные средства, при этом периодически определяли уровень натрия в сыворотке крови. Повышение уровня натрия в указанный период времени до нормального диапазона значений при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при лечении гипонатриемии. Пример 14. Лечение/профилактика почечно-каменной болезни. Пациентам, у которых в анамнезе был установлен диагноз почечно-каменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция, из смешанных солей кальция, а также мочевой кислоты, часто в анамнезе был установлен диагноз гиперурикемии. Указанные почечные камни образуются из небольших кристаллов уратов, которые образуют очаги в почечном фильтрате, на которых впоследствии продолжается кристаллизация уратов или других кристаллизующихся соединений в составе растворенного вещества, что может привести к формированию почечных камней. Указанные камни не относятся к почечным камням, которые формируются при некоторых инфекционных заболеваниях почек (например, коралловидный тип камней). Лечение указанных пациентов направлено на повышение содержания нейтральных растворенных веществ (например, глюкозы) и свободной воды в почечном фильтрате, что препятствует образованию очагов кристаллов уратов, несмотря на возможное повышение абсолютного количества уратов в почечном фильтрате. Указанные нейтральные растворенные вещества и свободная вода также снижают уровень образования почечных камней, за исключением камней из мочевой кислоты. С этой целью пациентов, у которых в анамнезе установлен диагноз почечнокаменной болезни, прежде всего характеризующейся образованием почечных камней из солей кальция,из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты, лечили в течение длительного периода времени (например, в течение от 6 месяцев до 4 лет) с применением фармацевтической композиции по настоящему изобретению или плацебо, или пациенты проходили курс немедикаментозного лечения или пациентов лечили другими лекарственными средствами. Снижение числа почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также солей мочевой кислоты в указанный период времени при лечении фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с другими типами лечения свидетельствует об эффективности фармацевтической композиции при профилактике образования почечных камней, прежде всего камней из солей кальция, камней из смешанных солей кальция, а также из мочевой кислоты. Примеры композиций. Следующие примеры композиций, которые получали аналогично тому, как описано в данной области техники, представлены для иллюстрации настоящего изобретения, но не ограничивают его объем. Термин "активный ингредиент" обозначает одно или более соединений по настоящему изобретению, т.е. обозначает ингибитор SGLT2, ингибитор ДПП-IV или третье антидиабетическое соединение по настоящему изобретению или комбинацию двух или трех указанных выше активных ингредиентов, например,выбранную из комбинаций, представленных в таблице 1 или 2. Дополнительные пригодные составы ингибитора ДПП-IV, линаглиптина описаны в заявке WO 2007/128724, которая включена в настоящее изобретение в полном объеме в качестве ссылки. Другими пригодными составами других ингибиторов ДПП-IV являются коммерческие препараты или препараты, описанные в патентах, цитированных в разделе "Предпосылки создания настоящего изобретения", или описанные в литературе, например, описанные в текущем выпуске справочника "Rote Liste" (Германия) или справочника фирмы "Physician's DeskReference". Пример 1. Сухая ампула, содержащая 75 мг активного ингредиента в 10 мл. Композиция: Получение. Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций. Пример 2. Сухая ампула, содержащая 35 мг активного ингредиента в 2 мл. Композиция: Получение. Активный ингредиент и маннит растворяли в воде. После расфасовки раствор высушивали лиофильно. Перед использованием содержимое ампулы следует растворить в воде для инъекций. Пример 3. Таблетка, содержащая 50 мг активного ингредиента. Композиция: Получение. Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой). Диаметр таблеток 9 мм. Пример 4. Получение. Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой). Диаметр таблеток 12 мм. Пример 5. Таблетка, содержащая 850 мг активного ингредиента. Композиция: Получение. Компоненты (1), (2) и (3) смешивали и гранулировали в водном растворе компонента (4). Компонент (5) добавляли к высушенному гранулированному материалу. Из полученной смеси прессовали таблетки (бипланарные с полированной поверхностью и насечкой). Диаметр таблеток 12 мм. Пример 6. Капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента. Композиция: Получение. Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 3 в машине для заполнения капсул. Пример 7. Капсулы, содержащие 350 мг активного ингредиента. Композиция: Получение. Компонент (1) растирали с компонентом (3). Полученную смесь добавляли в смесь компонента (2) с компонентом (4) при интенсивном перемешивании. Полученную порошкообразную смесь расфасовывали в твердые желатиновые капсулы размера 0 в машине для заполнения капсул. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая:SGLT2 1-хлор-4-(-D-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-S)-тетрагидрофуран-3 илокси)бензил]бензол,(б) ингибитор ДПП-IV линаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль и(в) третий антидиабетический агент, отличающийся тем, что представляет собой метформин или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой третий антидиабетический агент представляет собой гидрохлорид метформина. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой количество ингибитора SGLT2 составляет от 1 до 25 мг. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой количество ингибитора SGLT2 составляет 5, 10,- 25022349 12,5 или 25 мг. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1-3 или 4, в которой количество ингибитора ДПП-IV составляет от 1 до 5 мг. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество ингибитора ДПП-IV составляет 2,5 или 5 мг. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 500 до 1000 мг. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, в которой количество метформина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 250 до 850 мг. 9. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что композицию используют для комбинированного или одновременного или последовательного применения ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV и третьего антидиабетического агента. 10. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в одной лекарственной форме, включающей ингибитор SGLT2, ингибитор ДППIV и третий антидиабетический агент. 11. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент. 12. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в двух отдельных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2 и третий антидиабетический агент, а другая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV. 13. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что может присутствовать в трех различных лекарственных формах, причем одна лекарственная форма содержит ингибитор SGLT2, вторая лекарственная форма содержит ингибитор ДПП-IV, а третья лекарственная форма содержит третий антидиабетический агент. 14. Фармацевтическая композиция по одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения в твердой форме. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция,пригодная для перорального введения, представляет собой таблетку или капсулу. 16. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения метаболического нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе, нарушенный уровень глюкозы в крови натощак, гипергликемию, гипергликемию после приема пищи, избыточную массу тела, ожирение, метаболический синдром, гестационный диабет, впервые развивающийся диабет после трансплантации (ВВДПТ) и осложнений, ассоциированных с ним, а также метаболический синдром после трансплантации (ПТМС) и осложнений, ассоциированных с ним у пациента, нуждающегося в таком лечении. 17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для улучшения гликемического контроля и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобинаHbA1c у пациента, нуждающегося в таком лечении. 18. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или обращения прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе, нарушенного уровня глюкозы в крови натощак, резистентности к инсулину и/или от метаболического синдрома до сахарного диабета типа 2 у пациента, нуждающегося в таком лечении. 19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления прогрессирования, приостановки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, включающей следующее: осложнения при сахарном диабете, катаракта, микро- и макрососудистые заболевания, нефропатия, ретинопатия, невропатия, ишемия тканей, диабетическая стопа, артериосклероз, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзионное заболевание периферической артерии, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и сосудистый рестеноз, у пациентов, нуждающихся в таком лечении. 20. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения массы тела и/или жира в организме или профилактики увеличения массы тела и/или жира в организме или ускорения снижения массы тела и/или жира в организме у пациентов, нуждающихся в таком лечении. 21. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, замедления, приостановки или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или улучшения, и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановления функциональности секреции инсулина из поджелудочной железы у пациентов,нуждающихся в таком лечении. 22. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-15 для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов, нуждающихся в таком лечении. 23. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого диагностировано одно или более состояний, выбранных из группы, включающей избыточную массу тела, ожирение,висцеральное ожирение и центральное ожирение. 24. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два или более следующих состояний:(a1) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 110 мг/дл;(а 2) концентрация глюкозы в крови натощак или концентрация глюкозы в плазме натощак составляет более 125 мг/дл;(б) уровень глюкозы в плазме после приема пищи составляет 140 мг/дл или более;(в 2) уровень HbA1c составляет 7,0% или более. 25. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является субъект, у которого наблюдается одно, два, три или более следующих состояний:(в) уровень холестерина ЛПВП в крови 40 мг/дл у женщин и 50 мг/дл у мужчин;(г) систолическое кровяное давление 130 мм рт.ст. и диастолическое кровяное давление 85 мм рт.ст.;(д) уровень глюкозы в крови натощак 100 мг/дл. 26. Применение по одному из пп.16-22, где пациентом является пациент, у которого наблюдается недостаточный гликемический контроль, несмотря на лечение диетой или комплексом физических упражнений или несмотря на лечение в режиме монотерапии с использованием ингибитора SGLT2, ингибитора ДПП-IV или третьего антидиабетического агента, или несмотря на лечение в режиме комбинированной терапии с использованием двух агентов, выбранных из группы, включающей ингибитор SGLT2,ингибитор ДПП-IV и третий антидиабетический агент.