Доставляемая перорально фармацевтическая композиция, включающая препарат с низкой растворимостью в воде (ингибитор сох-2), растворитель, жирную кислоту и органический амин

008103 Область изобретения Настоящее изобретение относится к доставляемым перорально фармацевтическим композициям,которые включают препарат с низкой растворимостью в воде, более конкретно, к таким композициям,где препарат находится в растворенной форме. Предпосылки создания изобретения Жидкие лекарственные формы, например, растворы, применимые для перорального введения, стали важным способом доставки препаратов пациентам, особенно в тех случаях, когда желательно быстрое проявление терапевтического действия. В качестве альтернативы непосредственно усвояемым жидким формам препарата известны также жидкие формы, инкапсулированные, например, в мягкие или твердые желатиновые капсулы, обеспечивающие дискретные лекарственные формы. К сожалению, многие полезные препараты имеют низкую растворимость в воде и, следовательно,при подходящих концентрациях представляют трудность для разработки в виде растворов в водном наполнителе. Даже если в качестве наполнителя для такого препарата найден соответствующий растворитель, часто существует тенденция, особенно в случае кристаллического препарата с низкой растворимостью в воде, выпадать из раствора и/или кристаллизоваться, когда препарат приходит в соприкосновение с водой, например, в водной окружающей среде желудочно-кишечного тракта. При осаждении и/или кристаллизации препарат может затем агломерировать, образуя более крупные частицы, которые в дальнейшем препятствуют абсорбции. Такое осаждение и/или кристаллизация, особенно, если сопровождается агломерацией, может отсрочить или снизить преимущества возможного быстрого начального проявления действия, которого добиваются при разработке препарата в виде раствора. Были сделаны попытки облегчить абсорбцию в желудочно-кишечном тракте плохо растворимых в воде препаратов из составов растворов путем добавления относительно больших количеств поверхностно-активного вещества; однако, эти попытки имели только ограниченный успех. Кроме того, полезность поверхностно-активных веществ в больших количествах может ограничиваться проблемами, такими как вспенивание, которое может вызвать улавливание газа и раздражение желудочно-кишечного тракта. Известно получение жидких лекарственных форм, включая инкапсулированные жидкие лекарственные формы, препаратов с низкой водорастворимостью в виде самоэмульгируемых смесей. Эти смеси обычно создаются, чтобы при смешении с желудочно-кишечной жидкостью образовать эмульсию, в некоторых случаях микроэмульсию. Такие самоэмульгируемые смеси могут помочь поддержать препарат в солюбилизированной форме в течение достаточного периода времени, чтобы обеспечить повышенную абсорбцию, но даже при разработке таким способом некоторые препараты все еще имеют тенденцию к осаждению и/или кристаллизации в желудочно-кишечной жидкости. Более того, часто необходимы высокие нагрузки поверхностно-активных веществ, чтобы обеспечить приемлемые самоэмульгируемые свойства, с сопутствующими проблемами, отмеченными выше. Поэтому существует необходимость в этой области в создании улучшенных жидких смесей плохо растворимых в воде препаратов, особенно таких смесей, которые являются тонкодисперсными самоэмульгируемыми в желудочно-кишечной жидкости. Термин тонкодисперсная самоэмульгируемая в контексте означает способная образовать эмульсию, где по меньшей мере 25 об.% эмульсионных частиц имеют диаметр не больше чем примерно 1 мкм. Если распределение эмульсионных частиц по размеру включает более высокое соотношение более крупных частиц, считается, что существует большая тенденция к агрегации частиц препарата и/или потенциал быстрой абсорбции снижен. Иллюстративным классом препаратов, для которых такая необходимость очевидна, является класс селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2) с низкой растворимостью в воде. Описаны многочисленные соединения, обладающие терапевтически и/или профилактически полезным избирательным ингибирующим действием в отношении СОХ-2, и раскрыты как приносящие пользу при лечении или предупреждении специфических нарушений, опосредованных СОХ-2, или вообще таких нарушений. Среди таких соединений большое количество замещенных пиразолилбензолсульфонамидов, как сообщено в патенте US 5466823 на имя Talley и др., включая, например, соединение 4-[5-(4 метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также именуемый в контексте как целекоксиб (I), и соединение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, также именуемый в контексте как деракоксиб (II). Сообщалось, что другими соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным избирательным ингибирующим действием в отношении СОХ-2, являются замещенные изоксазолилбензолсульфонамиды, как описано в патенте US 5633272 на имя Talley и др., включая соединение 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид, именуемый также в контексте как валдекоксиб Сообщалось, что еще другими соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным избирательным ингибирующим действием в отношении СОХ-2, являются замещенные(метилсульфонил)фенилфураноны, как описано в патенте US 5474995 на имя Ducharme и др., включая соединение 3-фенил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5H-фуран-2-он, именуемое также в контексте как рофекоксиб (IV) Патент US 5981576 на имя Belley и др. раскрывает дополнительный ряд (метилсульфонил)фенилфуранонов, которые, как упоминается, пригодны в качестве препаратов, избирательно ингибирующих СОХ-2, включая 3-(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Hфуран-2-он и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5H-фуран-2-он. Патент US 5861419 на имя Dube и др. раскрывает замещенные пиридины, которые, как упоминается, пригодны в качестве препаратов, избирательно ингибирующих СОХ-2, включая, например, соединение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин, именуемый также в контексте как эторикоксиб (V) Заявка WO 00/24719 раскрывает замещенные пиридазиноны, которые, как упоминается, пригодны в качестве препаратов, избирательно ингибирующих СОХ-2, включая соединение 2-(3,4-дифторфенил)-4(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2H)-пиридазинон. Существует необходимость создания композиций препаратов, избирательно ингибирующих СОХ-2,особенно быстродействующих композиций таких препаратов. Системы доставки быстродействующего препарата могут обеспечить много преимуществ над обычными лекарственными формами. Как правило,быстродействующие препараты обеспечивают более непосредственный терапевтический эффект, чем стандартные лекарственные формы. Например, при лечении острой боли, например, при головной боли или мигрени, быстродействующие лекарственные формы были бы применимы для обеспечения скорого ослабления боли. Заявки AU 200042711, 200043730 и 200043736 раскрывают композиции, включающие препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, агонист рецептора 5HT1 и кофеин, которые, как упоминается, применимы для лечения мигрени. Патент US 5993858 на имя Crison и Amidon раскрывает состав наполнителя для повышения биодоступности препарата с плохой растворимостью в воде. Упоминается, что состав является самомикроэмульгируемым и содержит масло или другой липидный материал, поверхностно-активный агент и гидрофильный дополнительный поверхностно-активный агент. Выбор поверхностно-активного агента, как упоминается, менее важен, чем выбор дополнительного поверхностно-активного агента, который по сообщению должен иметь значение HLB (гидрофильно-липофильного баланса) больше 8. Предпочтительным примером такого дополнительного поверхностно-активного агента, как упоминается, являетсяLabrasol от Gattefosse, идентифицированный как продукт, составленный из среднецепочечных триглицеридов, полученных из кокосового масла, имеющий значение HLB, равное 14. Приготовленная смесь, содержащая 15 мг нифедипина в объеме 1 капсулы (0,5 мл), т.е. при концентрации 30 мг/мл, описывается как прозрачный раствор при 70 С, но полутвердое вещество при комнатной температуре. Процитированное в упомянутом выше патенте US 5993858 является предварительной работой Farah и др., в которой самомикроэмульгируемый состав был исследован для улучшения растворения индометацина in vitro. По сообщению, состав Farah и др. включал образующее масляную фазу веществоGelucire от Gattefosse Corporation, наряду с глицеридным продуктом, содержащим полиэтиленгликолькапроновую/каприловую кислоту, имеющим значение HLB, равное 10, пропиленгликольлауратом,имеющим значение HLB, равное 4, и простым моноэтиловым эфиром диэтиленгликоля. Препараты с низкой растворимостью в воде иногда вводят перорально в виде суспензии в усвояемой водной жидкости. Например, суспензия порошка целекоксиба в яблочном соке в качестве наполнителя раскрывается в co-assigned заявке WO 00/32189, включенной в контекст в виде ссылки. В заявке раскрывается также разбавленный раствор целекоксиба в смеси PEG-400 (полиэтиленгликоля, имеющего среднюю молекулярную массу примерно 400) и воды в соотношении 2:1 по объему. Композиции в виде суспензии и раствора в заявке WO 00/32189, как отмечается, имеют сопоставимую биодоступность. Однако после перорального введения собакам время, необходимое для того, чтобы концентрация целекоксиба в сыворотке крови достигла максимального уровня (Тмакс), было меньше для композиции раствора, чем для суспензии. В приведенном выше патенте US 5760068 раскрывается, что его объект, производные пиразолилбензолсульфонамида, примерами которых являются целекоксиб и деракоксиб, может быть введен парентерально в виде изотонических растворов в ряде растворителей, включая полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В патенте раскрывается также, что являющиеся объектом соединения альтернативно могут находиться в капсуле с контролируемым высвобождением или в составе таблетки для перорального введения, где, например, такое соединение диспергировано в гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС). В приведенном выше патенте US 5633272 раскрывается, что его объект, изоксазолилбензолсульфонамиды, примером которых является валдекоксиб, может быть введен парентерально в виде изотониче-3 008103 ских растворов в ряде растворителей, включая полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В патенте раскрывается также, что являющиеся объектом соединения альтернативно могут находиться в капсуле с контролируемым высвобождением или в составе таблетки для перорального введения, где, например,такое соединение диспергировано в гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС). В приведенном выше патенте US 5474995 раскрывается, что его объект, (метилсульфонил)фенилфураноны, примером которых является рофекоксиб, может быть введен парентерально в изотоническом растворе в 1,3-бутандиоле. В патенте раскрываются также эмульсии масло-вода, сиропы и эликсиры для перорального введения, разработанные с подслащающим веществом, таким как пропиленгликоль, и водные суспензии, разработанные с суспендирующими веществами, включая метилцеллюлозу и НРМС. В приведенном выше патенте US 5861419 раскрывается, что его объект, замещенные пиридины,примером которых является эторикоксиб, может быть введен парентерально в изотоническом растворе в 1,3-бутандиоле. В патенте раскрываются также эмульсии масло-вода, сиропы и эликсиры для перорального введения, разработанные с подслащающим веществом, таким как пропиленгликоль, и водные суспензии, разработанные с суспендирующими веществами, включая метилцеллюлозу и НРМС. Многие селективные ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, обладают низкой растворимостью в водной среде. Кроме того, для некоторых из них,например, целекоксиба, требуется относительно высокая доза. Эти свойства представляют практические проблемы при разработке концентрированных растворов быстродействующих препаратов для перорального введения на основе селективных ингибиторов СОХ-2. Что касается такой высокой дозы, то низкая растворимость препарата, размер капсулы или объем раствора, необходимого для обеспечения терапевтической дозы, становится лимитирующим фактором. Например, в случае препарата, который имеет растворимость 10 мг/мл данного растворителя и терапевтическую дозу 400 мг/день, потребовался бы прием внутрь 40 мл раствора. Такой объем может быть неудобным или неприемлемым для приема в усвояемой форме; данный объем представляет также особую проблему при необходимости инкапсулированной лекарственной формы, потому что капсулы, которые содержат более чем примерно 1,0-1,5 мл жидкости,обычно считаются слишком большими для комфортного проглатывания. Таким образом, в случае, когда раствор вводится в форме капсулы, было бы необходимо принять множество капсул, чтобы обеспечить требуемую дозу. Чтобы избежать таких проблем, должен быть выбран такой растворитель, в котором препарат имеет относительно высокую растворимость. Как описано ниже, лечение препаратами с низкой растворимостью в воде на основе селективных ингибиторов СОХ-2 показано при очень широком наборе опосредованных СОХ-2 нарушений и состояний. Следовательно, если бы могла быть обеспечена улучшенная самоэмульгируемая композиция, особенно тонкодисперсная самоэмульгируемая композиция такого препарата, значительный прогресс был бы достигнут в лечении опосредованных СОХ-2 состояний и нарушений, особенно в лечении острых нарушений, где желательно быстрое ослабление боли или других симптомов. Особенно важное достижение в этой области представило бы обеспечение эффективного способа лечения острой боли, например головной боли или мигрени, с применением такой композиции. Краткое содержание изобретения В настоящее время обеспечена доставляемая перорально композиция, включающая препарат с низкой растворимостью в воде и растворяющую жидкость, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую жирную кислоту и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый органический амин, где (а) существенная часть, например, по крайней мере около 15 мас.%, препарата находятся в растворенной или солюбилизированной форме в жидком растворителе, и (б) жирная кислота и органический амин присутствуют в таких общих и относительных количествах, что композиция является тонкодисперсной самоэмульгируемой в симулированной желудочной жидкости. Термин растворяющая жидкость в контексте охватывает все компоненты жидкой среды, в которой конкретный препарат растворен или солюбилизирован. Следовательно, термин растворяющая жидкость включает не только один или несколько растворителей, жирных кислот и органических аминов, но и необязательно добавочные наполнители, такие как сорастворители, поверхностно-активные вещества, дополнительные поверхностно-активные вещества,стабилизаторы, ингибиторы кристаллизации, антиоксиданты, подсластители, ароматизаторы, красители и т.д. В предпочтительной в настоящее время композиции по изобретению фактически весь препарат находится в растворенной или солюбилизированной форме и совсем не существует в форме твердых частиц. Такая композиция упоминается в контексте как раствор. Альтернативная композиция по изобретению включает, в дополнение к первой порции препарата в растворенной или солюбилизированной форме, вторую порцию препарата в форме частиц, диспергированных в растворяющей жидкости. В данном варианте воплощения часть препарата находится в растворе, и часть препарата находится в суспензии. Такая композиция упоминается в контексте как раствор/суспензия.-4 008103 Термин симулированная желудочная жидкость, сокращенный в контексте до SGF, означает водный раствор 0,01 М хлористо-водородной кислоты и 0,15 М хлористого натрия, имеющий рН примерно 2. В предпочтительном в настоящее время варианте воплощения изобретения раствор или раствор/суспензию инкапсулируют в одну или несколько капсул, имеющих оболочку, которая разрушается в желудочно-кишечной жидкости, высвобождая препарат в течение короткого периода времени после попадания в желудочно-кишечный тракт. Композиции по изобретению в качестве иллюстрации применимы, когда препарат является селективным ингибитором СОХ-2 и, как показано, решают необычайно эффективным способом, по меньшей мере, некоторые из проблем, упомянутых выше. Так, в соответствии с изобретением препарат с низкой растворимостью в воде теперь присутствует в виде композиции тонкодисперсного самоэмульгируемого раствора. Предпочтительно такая композиция присутствует в лекарственной форме, которая удобна для перорального введения. Композиции по изобретению особенно полезны потому, что они позволяют использовать высокую концентрацию препарата, пригодны для инкапсулирования и после перорального введения могут привести к быстрой абсорбции препарата в кровотоке посредством образования тонкодисперсной эмульсии в водной окружающей среде желудочно-кишечного тракта. Благодаря этой быстрой абсорбции, композиция по изобретению может обеспечить быстрое начало терапевтического действия. Можно предсказать теоретически, что препарат с плохой растворимостью в воде способен обеспечить более быстрое проявление терапевтического эффекта при пероральном введении в растворе, особенно в самоэмульгируемом растворе, чем в форме частиц, так как при этом не требуется процесс растворения в желудочно-кишечном тракте. Можно постулировать даже большее преимущество при сравнении с твердой лекарственной формой, такой как таблетка, так как в случае композиции раствора не требуется ни измельчение, ни растворение. Препарат, введенный в усвояемом растворе, может быть дополнительно доступен для абсорбции выше по ходу пищеварительного тракта, например, в ротовой полости и пищеводе, чем препарат, который становится доступным для адсорбции только при разрушении носителя композиции в желудке или брюшной полости. Дополнительное преимущество жидких лекарственных форм в виде усвояемых растворов и растворов/суспензий для многих пациентов состоит в том, что данные лекарственные формы легко глотать. Еще одно дополнительное преимущество усвояемых жидких лекарственных форм состоит в том, что количественное измерение доз постоянно меняется, обеспечивая бесконечно широкий диапазон дозировки. Выгоды от легкого проглатывания и широкого диапазона дозировки особенно благоприятны для младенцев, детей и пожилых людей. При инкапсулировании раствор или раствор/суспензия могут обеспечить объект с полезными показателями быстрой абсорбции, ассоциированными с жидкими композициями, в добавление к удобству дискретной, легкой для глотания капсульной формы. Растворы с высокими концентрациями, допустимые по настоящему изобретению, являются полезными по нескольким причинам. Во-первых, концентрированные растворы менее дорогостоящие при упаковке и легче для транспортировки и хранения, чем разбавленные растворы. Во-вторых, концентрированные растворы обеспечивают гибкость введения, т.к. они могут быть введены при любой требуемой степени разбавления. И, в-третьих, концентрированные растворы препаратов, особенно при инкапсулировании, не требуют приема больших объемов жидкости, что может быть неудобным для многих групп пациентов. В одном варианте воплощения изобретения обеспечивается способ обезболивания, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в обезболивании, эффективного количества ослабляющей боль композиции препарата на основе селективного ингибитора СОХ-2 по изобретению. В другом варианте воплощения обеспечивается способ лечения и/или предупреждения головной боли или мигрени, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении,композиции препарата на основе селективного ингибитора СОХ-2 по изобретению и сосудистого модулятора, например, метилксантина, где препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2 и сосудистый модулятор вводят в эффективных, ослабляющих боль общих и относительных количествах. Препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2 и сосудистый модулятор могут быть введены как компоненты отдельных композиций или как одна композиция. Такая одна композиция, включающая (а) препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2, созданный, как предусмотрено в контексте, и (б) сосудистый модулятор, является дополнительным вариантом воплощения изобретения. В настоящее время предпочтительным метилксантином является кофеин. Другие отличительные признаки данного изобретения будут частично очевидны и частично указаны ниже. Подробное описание изобретения Новые фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают один или несколько доставляемых перорально стандартных доз. Термин доставляемые перорально означает в контексте-5 008103 способы, пригодные для перорального введения. Термин пероральное введение означает в контексте любую форму доставки терапевтического агента или композиции на его основе пациенту, где агент или композиция помещается в полость рта пациента независимо от того, проглатывается или нет агент или композиция. Таким образом, термин пероральное введение включает внутриротовое и подъязычное введение, а также введение в пищевод. Абсорбция агента может происходить в любой области или областях желудочно-кишечного тракта, включая ротовую полость, пищевод, желудок, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку и ободочную кишку. Термин стандартная доза означает в контексте часть фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического агента,пригодное для однократного перорального введения, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Обычно одна стандартная доза или небольшое число (примерно до 4) стандартных доз обеспечивает количество агента, достаточное для получения требуемого эффекта. Препарат с низкой растворимостью в воде Каждая стандартная доза или небольшое число стандартных доз содержит в терапевтически и/или профилактически эффективном общем количестве препарат с низкой растворимостью в воде. Термин препарат с низкой растворимостью в воде или препарат с плохой растворимостью в воде относится в контексте к любому лекарственному соединению, имеющему растворимость в воде, измеренную при 37 С, не выше чем примерно 10 мг/мл и предпочтительно не выше чем примерно 1 мг/мл. Это предполагает, что композиции по изобретению особенно полезны в случае препаратов, имеющих растворимость в воде, измеренную при 37 С, не выше чем примерно 0,1 мг/мл. Растворимость в воде для многих препаратов может быть легко определена по стандартным фармацевтическим справочникам, например The Merck Index. 11-е изд., 1989 (опубликовано Merck и Co., Inc.,Rahway, NJ); the United States Pharmacopoeia. 24-е изд. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia. 29-е изд.,1989 (опубликовано Pharmaceutical Press, London); и the Physicians Desk Reference (PDR), 2001-е изд.(опубликовано Medical Economics Co., Montvale, NJ), каждый из которых по отдельности включен в контекст в виде ссылки. Например, индивидуальные препараты с низкой растворимостью, как определено в контексте,включают препараты, которые в USP 24, с. 2254-2298 распределены по таким категориям, как слабо растворим, очень слабо растворим, практически нерастворим и нерастворим; а те, которые распределены по категориям, требующим 100 мл воды или более для растворения 1 г препарата, перечислены в USP 24, с. 2299-2304. В качестве иллюстрации соответствующие препараты с низкой растворимостью в воде включают без ограничения препараты следующих классов: вызывающие аборт средства, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, - и -адренергические агонисты, - и -адренергические блокаторы, адренокортикальные супрессивные средства, адренокортикотропные гормоны, средства, удерживающие от алкоголизма, ингибиторы альдозоредуктазы, антагонисты альдостерона, анаболики, аналгетики (включая наркотические и ненаркотические аналгетики), андрогены, антагонисты рецептора II ангиотензина, средства, снижающие аппетит, антациды, антигельминтные средства, средства против угрей, противоаллергические средства, средства против алопеции, противоамебные средства, антиандрогены, средства против стенокардии, антиаритмические средства, антиартериосклеротические средства, противоартритные/ противоревматические средства (включая селективные ингибиторы СОХ-2), антиастматические средства, антибактериальные средства, антибактериальные вспомогательные средства, антихолинергические средства, антикоагулянты, антиконвульсанты, антидепрессанты, антидиабетические средства, антидиарейные средства, антидиуретики, антидоты к ядам, средства против дискинезии, средства против экземы,противорвотные средства, антиэстрогены, средства против фиброза, средства против метеоризма, противогрибковые средства, антиглаукомные средства, антигонадотропины, противоподагрические средства,антигистамины, средства против гиперфункции, средства против гиперлипопротеинемии, средства против гиперфосфатемии, антигипертензивные средства, антигипертиреоидные средства, антигипотензивные средства, антигипотиреоидные средства, противовоспалительные средства, противомалярийные средства, антиманиакальные средства, средства против метгемоглобинемии, средства против мигрени,антимускариновые агенты, средства против микобактерий, противоопухолевые средства и вспомогательные средства, средства против нейтропении, средства против остеопороза, средства против болезни Педжета, средства против болезни Паркинсона, средства против феохромоцитомы, средства против пневмоцистоза, средства против гипертрофии простаты, антипротозойные средства, средства против зуда, средства против псориаза, антипсихотические средства, антипиретики, средства против риккетсий,противосеборейные средства, антисептики/дезинфектанты, противосудорожные средства, средства против сифилиса, средства против тромбоцитемии, антитромботические средства, противокашлевые средства, противоязвенные средства, противоуролитические средства, противоядия, противовирусные средства,анксиолитики, ингибиторы ароматазы, вяжущие средства, ингибиторы костной резорбции, агенты, вызывающие понижение частоты сердечных сокращений, антагонисты брадикинина, бронходилататоры,блокаторы кальциевых каналов, регуляторы кальция, ингибиторы карбонатдегидрогеназы, кардиотонические средства, антагонисты холецистокинина, хелатирующие агенты, холелитолитические агенты,желчегонные средства, холинергические средства, ингибиторы холинэстеразы, реактиваторы холинэсте-6 008103 разы, стимуляторы ЦНС, контрацептивы, средства для санации ран, противоотечные средства, средства для удаления пигментации, средства для подавления герпетиформного дерматита, средства, способствующие пищеварению, диуретики, агонисты допаминовых рецепторов, антагонисты допаминовых рецепторов, средства против эктопаразитов, рвотные средства, ингибиторы энкефалиназы, ферменты, кофакторы ферментов, эстрогены, отхаркивающие средства, антагонисты рецептора фибриногена, фторные добавки, стимуляторы секреции желудка и поджелудочной железы, желудочные цитозащитные средства,ингибиторы желудочного протонного насоса, ингибиторы желудочной секреции, гастропрокинетики,глюкокортикоиды, ингибиторы -глюкозидазы, стимулирующие гонаду вещества, ингибиторы гормона роста, рилизинг-факторы гормона роста, стимуляторы роста, средство, повышающее количество гемоглобина в крови, кроветворные средства, гемолитики, кровоостанавливающие средства, антагонисты гепарина, индукторы печеночных ферментов, гепатопротекторы, антагонисты рецептора H2 гистамина,ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы гидроксиметилглютарил-СоА-редуктазы, иммуномодуляторы,иммунодепрессанты, инсулиновый сенсибилизатор, ионообменные смолы, кератолитические средства,гормоны, стимулирующие лактацию, слабительные/очистительные средства, антагонисты лейкотриенов,агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, липотропные вещества, ингибиторы 5 липогеназы, средства, подавляющие красную волчанку, ингибиторы металлопротеиназы матрикса, минералокортикоиды, миотические средства, ингибиторы моноаминоксидазы, муколитические средства,мышечные релаксанты, мидриатические средства, наркотические антагонисты, нейропротекторы, ноотропы, гормоны яичника, средства, стимулирующие родовую деятельность, ингибиторы пепсина, агенты,вызывающие пигментацию, плазмозаменители, активаторы/открыватели калиевых каналов, прогестогены, ингибиторы пролактина, простагландины, ингибиторы протеазы, меченые фармацевтические средства, ингибиторы 5-редуктазы, респираторные стимуляторы, ингибиторы обратной транскриптазы, седативные/гипнотические средства, успокаивающие средства, ингибиторы повторного поглощения серотонина-норадреналина, агонисты рецептора серотонина, антагонисты рецептора серотонина, ингибиторы поглощения серотонина, аналоги соматостатина, тромболитики, антагонисты рецептора A2 тромбоксана,гормоны щитовидной железы, тиреотропные гормоны, средства, снижающие родовую деятельность, ингибиторы топоизомераз I и II, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, сосудистые модуляторы, включая сосудорасширяющие и сосудосуживающие средства, вазопротекторы, ингибиторы ксантиноксидазы, и их комбинации. Не ограничивающие изобретение иллюстративные образцы препаратов с низкой растворимостью в воде включают, например, ацетогексамид, ацетилсалициловую кислоту, алклофенак, аллопуринол, атропин, бензтиазид, карпрофен, целекоксиб, хордиазепоксид, хлорпромазин, клонидин, кодеин, фосфат кодеина, сульфат кодеина, деракоксиб, диацереин, диклофенак, дитиазем, эстрадиол, этодолак, этопозид,эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенпрофен, фентиазак, флурбипрофен, гризеофульвин, галоперидол, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, лоразепам, ацетат медроксипрогестерона, мегестрол, метоксзален, метилпреднизон, морфин, сульфат морфина, напроксен, нисерголин, нифедипин,нифлумик, оксапрозин, оксазепам, оксифенбутазон, паклитаксел, фениндион, фенобарбитал, пироксикам, пирпрофен, преднизолон, преднизон, прокаин, прогестерон, пириметамин, рофекоксиб, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфизоксазол, сулиндак, супрофен, темазепам, тиапрофеновую кислоту, тиломизол, валдекоксиб и т.д. Количество препарата, включенного в лекарственную форму по изобретению, может быть выбрано согласно известным принципам фармации. Терапевтически эффективное количество препарата рассматривается конкретно. Термин терапевтически и/или профилактически эффективное количество, как он использован в контексте, относится к количеству препарата, которое является достаточным для того,чтобы добиться требуемого или желаемого терапевтического и/или профилактического ответа. В особо предпочтительном варианте воплощения препарат является селективным ингибитором СОХ-2 с низкой растворимостью в воде. Любой такой препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2, известный в данной области, может быть применен, включая без ограничения соединения в патентах и публикациях, перечисленных ниже, каждый из которых по отдельности включен в контекст в виде ссылки. Патент US 5344991 на имя Reitz и Li. Патент US 5380738 на имя Norman и др. Патент US 5393790 на имя Reitz и др. Патент US 5401765 на имя Lee. Патент US 5418254 на имя Huang и Reitz. Патент US 5420343 на имя Koszyk и Weier. Патент US 5434178 на имя Talley и Rogier. Патент US 5436265 на имя Black и др. Приведенный выше патент US 5466823. Приведенный выше патент US 5474995. Патент US 5475018 на имя Lee и Bertenshaw.-7 008103 Патент US 5486534 на имя Lee и др. Патент US 5510368 на имя Lau и др. Патент US 5521213 на имя Prasit и др. Патент US 5536752 на имя Ducharme и др. Патент US 5543297 на имя Cromlish и др. Патент US 5547975 на имя Talley и др. Патент US 5550142 на имя Ducharme и др. Патент US 5552422 на имя Gauthier и др. Патент US 5585504 на имя Desmond и др. Патент US 5593992 на имя Adams и др. Патент US 5596008 на имя Lee. Патент US 5604253 на имя Lau и др. Патент US 5604260 на имя Guay и Li. Патент US 5616458 на имя Lipsky и др. Патент US 5616601 на имя Khanna и др. Патент US 5620999 на имя Weier и др. Приведенный выше патент US 5633272. Патент US 5639780 на имя Lau и др. Патент US 5643933 на имя Talley и др. Патент US 5658903 на имя Adams и др. Патент US 5668161 на имя Talley и др. Патент US 5670510 на имя Huang и Reitz. Патент US 5677318 на имя Lau. Патент US 5681842 на имя DellariaGane. Патент US 5686460 на имя Nicola и др. Патент US 5686470 на имя Weier и др. Патент US 5696143 на имя Talley и др. Патент US 5710140 на имя Ducharme и др. Патент US 5716955 на имя Adams и др. Патент US 5723485 на имя Gngr и Teulon. Патент US 5739166 на имя Reitz и др. Патент US 5741798 на имя Lazer и др. Патент US 5756499 на имя Adams и др. Патент US 5756529 на имя Isakson и Talley. Патент US 5776967 на имя Kreft и др. Патент US 5783597 на имя Beers и Wachter. Патент US 5789413 на имя Black и др. Патент US 5807873 на имя Nicola и Teulon. Патент US 5817700 на имя Dube и др. Патент US 5830911 на имя Failli и др. Патент US 5849943 на имя Atkinson и Wang. Патент US 5859036 на имя Sartori и др. Приведенный выше патент US 5861419. Патент US 5866596 на имя Sartori и Teulon. Патент US 5869524 на имя Failli. Патент US 5869660 на имя Adams и др. Патент US 5883267 на имя Rossen и др. Патент US 5892053 на имя Zhi и др. Патент US 5922742 на имя Black и др. Патент US 5929076 на имя Adams и Garigipati. Патент US 5932598 на имя Talley и др. Патент US 5935990 на имя Khanna и др. Патент US 5945539 на имя Haruta и др. Патент US 5958978 на имя Yamazaki и др. Патент US 5968958 на имя Guay и др. Патент US 5972950 на имя Nicola и Teulon. Патент US 5973191 на имя Marnett и Kalgutkar. Приведенный выше патент US 5981576. Патент US 5994381 на имя Haruta и др. Патент US 6002014 на имя Haruta и др. Патент US 6004960 на имя Li и др. Патент US 6005000 на имя Hopper и др.-8 008103 Патент US 6020343 на имя Belley и др. Патент US 6020347 на имя DeLaszlo и Hagmann. Приведенный выше патент US 6034256. Патент US 6040319 на имя Corley и др. Патент US 6040450 на имя Davies и др. Патент US 6046208 на имя Adams и др. Патент US 6046217 на имя Friesen и др. Патент US 6057319 на имя Black и др. Патент US 6063804 на имя De Nanteuil и др. Патент US 6063807 на имя Chabrier de Lassauniere и Broquet. Патент US 6071954 на имя LeBlanc и др. Патент US 6077868 на имя Cook и др. Патент US 6077869 на имя Sui и Wachter. Патент US 6083969 на имя Ferro и др. Патент US 6096753 на имя Spohr и др. Патент US 6133292 на имя Wang и др. Заявка WO 94/15932. Заявка WO 96/19469. Заявка WO 96/26921. Заявка WO 96/31509. Заявка WO 96/36623. Заявка WO 96/38418. Заявка WO 97/03953. Заявка WO 97/10840. Заявка WO 97/13755. Заявка WO 97/13767. Заявка WO 97/25048. Заявка WO 97/30030. Заявка WO 97/34882. Заявка WO 97/46524. Заявка WO 98/04527. Заявка WO 98/06708. Заявка WO 98/07425. Заявка WO 98/17292. Заявка WO 98/21195. Заявка WO 98/22457. Заявка WO 98/32732. Заявка WO 98/41516. Заявка WO 98/43966. Заявка WO 98/45294. Заявка WO 98/47871. Заявка WO 99/01130. Заявка WO 99/01131. Заявка WO 99/01452. Заявка WO 99/01455. Заявка WO 99/10331. Заявка WO 99/10332. Заявка WO 99/11605. Заявка WO 99/12930. Заявка WO 99/14195. Заявка WO 99/14205. Заявка WO 99/15505. Заявка WO 99/23087. Заявка WO 99/24404. Заявка WO 99/25695. Заявка WO 99/35130. Заявка WO 99/61016. Заявка WO 99/61436. Заявка WO 99/62884. Заявка WO 99/64415. Заявка WO 00/01380. Заявка WO 00/08024.-9 008103 Заявка WO 00/10993. Заявка WO 00/13684. Заявка WO 00/18741. Заявка WO 00/18753. Заявка WO 00/23426. Приведенная выше заявка WO 00/24719. Заявка WO 00/26216. Заявка WO 00/31072. Заявка WO 00/40087. Заявка WO 00/56348. Заявка ЕР 0799823. Заявка ЕР 0846689. Приведенная выше заявка ЕР 0863134. Заявка ЕР 0985666. Предпочтительный препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2, используемый в контексте, означает соединение формулы (VII) где А означает заместитель, выбираемый из частично ненасыщенного либо ненасыщенного гетероциклического или частично ненасыщенного либо ненасыщенного карбоциклического колец, предпочтительно гетероциклильную группу, выбираемую из пиразолильной, фураноильной, изоксазолильной, пиридинильной, циклопентенонильной и пиридидазононильной групп;R1 означает по меньшей мере один заместитель, выбираемый из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, и является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкила, галоидалкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила,гидроксила, гидроксиалкила, галоидалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галоида, алкокси и алкилтио;R3 означает один или несколько радикалов, выбираемых из водорода, галоида, алкила, алкенила,алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галоидалкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила,ацила, алкилтио алкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила,N-ариламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила,алкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, алкиламино алкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламино алкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила,N-алкил-N-ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила и Nалкил-N-ариламиносульфонила, причем R3 необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкила, галоидалкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила,гидроксила, гидроксиалкила, галоидалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галоида, алкокси и алкилтио; иR4 выбирают из водорода и галоида. Композиции по изобретению особенно полезны в случае препаратов на основе селективных ингибиторов СОХ-2, имеющих формулу (VIII) где R5 означает метил или аминогруппу,R6 означает водород, (С 1-С 4)алкил или алкоксигруппу,X' означает азот или CR7, гдеR7 означает водород или галоид иY и Z означают независимо друг от друга атомы углерода или азота, обозначая смежные атомы 5-6 членного цикла, который необязательно замещен по одному или нескольким положениям оксогруппой,галоидом, метильной или галоидметильной группами, или изомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на этой основе. Такими предпочтительными 5-6-членными циклами являются циклопентеноновый, фураноновый, метилпиразольный, изоксазольный и пиридиновый циклы, замещенные не более чем по одному положению. В качестве иллюстрации композиции по изобретению применимы для целекоксиба, деракоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она и 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1 бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2H)-пиридазинона. Композиции по изобретению применимы также для соединений, имеющих формулу (IX)R9 означает водород или галоид;R11 и R12 означают независимо водород, галоид, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или арил; и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно полезным соединением формулы (IX) является (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2H-1 бензопиран-3-карбоновая кислота. В качестве иллюстрации целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5 дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2H1-бензопиран-3-карбоновая кислота и 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4(метилсульфонил)фенил]-3-(2H)-пиридазинон, более конкретно целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб и еще более конкретно целекоксиб и валдекоксиб являются полезными в способе и композиции по изобретению. Изобретение иллюстрировано в контексте особой ссылкой на целекоксиб, и будет понятно, что любой другой препарат на основе селективного ингибитора СОХ-2 с низкой растворимостью в воде может при необходимости быть заменен полностью или частично на целекоксиб в композициях, описанных в контексте. Например, композиции по изобретению пригодны для создания лекарственной формы валдекоксиба, одного или в комбинации с целекоксибом. Там, где препаратом является целекоксиб, композиция обычно включает целекоксиб в терапевтически и/или профилактически эффективном общем количестве примерно 10-1000 мг на стандартную дозу. Там, где препаратом является иной, чем целекоксиб, препарат на основе селективного ингибитора СОХ 2, количество препарата на стандартную дозу является терапевтически эквивалентным примерно 10-1000 мг целекоксиба. Будет понятно, что терапевтически и/или профилактически эффективное количество препарата для субъекта зависит, в частности, от массы тела субъекта. Субъект, которому может быть введен терапевтический агент или его композиция, в контексте включает понятие пациента-человека любого пола и- 11008103 любого возраста и также включает любое, отличное от человека, млекопитающее, особенно домашнее или сопутствующее животное, например кошку, собаку или лошадь. В том случае, где пациентом является ребенок или небольшое животное (например, собака), количество, к примеру, целекоксиба относительно невысокое, в предпочтительном диапазоне 10-1000 мг, вероятно, должно быть совместимо с терапевтической эффективностью. В том случае, где пациентом является взрослый человек или крупное животное (например, лошадь), вероятно, что для терапевтической эффективности требуются стандартные дозы, содержащие большее количество целекоксиба. Для взрослого человека терапевтически эффективное количество целекоксиба на стандартную дозу в композиции по настоящему изобретению обычно составляет 10-400 мг. Особенно предпочтительные количества целекоксиба на стандартную дозу составляют примерно 100-200 мг, например около 100 или около 200 мг. Для других препаратов на основе селективных ингибиторов СОХ-2 количество препарата на стандартную дозу может находиться в диапазоне, который, как известно, является терапевтически эффективным для таких препаратов. Предпочтительно количество препарата на стандартную дозу находится в диапазоне, обеспечивающем терапевтическую эквивалентность целекоксибу при дозовых интервалах,указанных непосредственно выше. Форма композиций по изобретению Композиции по настоящему изобретению предпочтительно имеют форму концентрированного раствора, который может или не может быть инкапсулирован в виде дискретной формы. В случае инкапсулирования предпочтительно одной такой формы или небольшого количества (примерно до 10, более предпочтительно не более чем примерно 4) таких форм достаточно, чтобы обеспечить дневную дозу. Альтернативно композиции по настоящему изобретению имеют форму концентрированной усвояемой жидкости. Термин усвояемая жидкость используется в контексте при упоминании не инкапсулированной, по существу, гомогенной подвижной массы, такой как раствор или раствор/суспензия, которая вводится перорально или проглатывается в жидком виде и от которой в известной мере отделимы однократные стандартные дозы. Термин по существу, гомогенная со ссылкой на фармацевтическую композицию, которая содержит несколько компонентов, означает, что компоненты достаточно хорошо смешаны,так что индивидуальные компоненты не присутствуют в виде дискретных слоев и не образуют градиентов концентрации внутри композиции. Особая стандартная доза может быть выбрана для обеспечения требуемой частоты введения, используемой для достижения обусловленной дневной дозы. Например, дневное дозированное количество 400 мг может быть обеспечено введением дважды в день одной стандартной дозы 200 мг или двух стандартных доз по 100 мг. Количество композиции, которое вводится, и дозовый режим для лечения состояния или нарушения будут зависеть от множества факторов, включая возраст, массу, пол и состояние здоровья пациента, природу и тяжесть состояния или нарушения, путь и частоту ведения и конкретный выбранный препарат, и, таким образом, может изменяться в широких пределах. Однако предполагается, что для большинства целей режим введения однократно или дважды в день обеспечивает требуемую терапевтическую эффективность. Композиция по изобретению включает препарат с низкой растворимостью в воде, по меньшей мере,часть которого растворена или солюбилизирована в растворяющей жидкости, применимой для перорального применения. Растворяющая жидкость включает по крайней мере один фармацевтически приемлемый растворитель, по крайней мере одну фармацевтически приемлемую жирную кислоту и по крайней мере один фармацевтически приемлемый органический амин и необязательно один или несколько дополнительных компонентов, включая фармацевтически приемлемые наполнители. Термин наполнитель означает в контексте любое вещество, кроме терапевтического агента, используемое в качестве носителя или среды для доставки терапевтического агента пациенту или добавляемое к фармацевтической композиции для улучшения манипулирования, хранения, дезинтеграции, дисперсии, растворения, высвобождения или органолептических свойств, или для того, чтобы сделать возможным образование либо благоприятствовать образованию стандартной дозы композиции в виде дискретной формы, такой как капсула, применимой для перорального введения. В виде иллюстрации, а не ограничения наполнители могут включать разбавители, дезинтеграторы, диспергирующие агенты, связывающие агенты, адгезивы, увлажняющие агенты, смазки, скользящие агенты, ингибиторы кристаллизации, стабилизаторы, антиоксиданты, вещества, добавляемые для маскировки или нейтрализации неприятного вкуса или запаха, ароматизаторы,красители, отдушки, консерванты и вещества, добавляемые для улучшения вида композиции. Такие необязательные дополнительные компоненты должны быть физически и химически совместимы с другими ингредиентами композиции и не должны быть вредными для реципиента. Важно, что некоторые из перечисленных выше классов наполнителей перекрывают друг друга. Композиции по настоящему изобретению можно адаптировать к введению любым подходящим пероральным путем с помощью подбора компонентов соответствующей растворяющей жидкости и дозы препарата, эффективной при предполагаемом лечении. Соответственно, компоненты, используемые в растворяющей жидкости,сами могут быть твердыми веществами, полутвердыми веществами, жидкостями или их комбинациями. Усвояемые композиции по изобретению могут быть, например, в форме раствора, раство- 12008103 ра/суспензии, эликсира, сиропа или любой другой жидкой формы, приемлемо адаптированной к пероральному введению. Такие композиции могут также содержать наполнители, выбранные, например, из эмульгирующих и суспендирующих веществ, подслащающих и ароматизирующих веществ, поверхностно-активных агентов и дополнительных поверхностно-активных агентов. Альтернативно, как подробно описано ниже, композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде дискретных форм стандартной дозы, например капсул, имеющих оболочку, которая в качестве иллюстрации включает желатин и/или целлюлозный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, каждая капсула, содержащая жидкую композицию, включает предварительно обусловленное количество препарата в растворяющей жидкости. Жидкая композиция, находящаяся внутри капсулы, высвобождается путем разрушения оболочки при контакте с желудочно-кишечной жидкостью. Конкретный механизм разрушения капсульной оболочки не важен и может включать такие механизмы,как эрозия, деградация, растворение и т.д. Композиции по изобретению могут быть приготовлены любым подходящим способом фармации,который включает этап объединения препарата и компонентов растворяющей жидкости. Обычно композиции целекоксиба по изобретению получают путем равномерного и тщательного смешивания целекоксиба с растворяющей жидкостью таким образом, чтобы по меньшей мере часть целекоксиба, предпочтительно в основном весь целекоксиб, растворялась или солюбилизировалась в растворяющей жидкости; и затем при необходимости инкапсулирование полученного раствора или раствора/суспензии, например, в твердые или мягкие капсулы. Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является композиция, содержащая терапевтически эффективное количество препарата с низкой растворимостью в воде, например, целекоксиба или валдекоксиба, по существу, полностью растворенных в растворяющей жидкости, включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, по меньшей мере одну жирную кислоту и по меньшей мере один органический амин. В данном варианте воплощения, по существу, нет доли препарата, присутствующей в форме твердых частиц. Композиции по данному варианту могут быть составлены или в усвояемой, или в дискретной лекарственной форме (например, инкапсулированной). Такие композиции дополнительно включают ингибитор кристаллизации, который более подробно описан ниже, причем ингибитор кристаллизации присутствует в растворяющей жидкости и/или в качестве компонента оболочки капсулы. Предпочтительно концентрированные растворы по данному варианту воплощения имеют концентрацию препарата примерно 10-75%, более предпочтительно 20-75 мас.% композиции. Растворитель Предпочтительным растворителем является гликоль или гликолевый эфир. Соответствующие гликолевые эфиры включают эфиры, отвечающие формуле где R1 и R2 означают независимо друг от друга водород или (C1-C6)алкильную, (С 1-С 6)алкенильную, фенильную или бензильную группы, но не более чем один заместитель из R1 и R2 означает водород;m означает целое число 2-5; иn означает целое число 1-20. Предпочтительно, когда один из R1 и R2 означает (С 1-С 4)алкильную группу, а другой означает водород или (С 1-С 4)алкильную группу; более предпочтительно, когда по меньшей мере один из R1 и R2 означает метильную или этильную группу. Предпочтительно, когда m означает 2. Предпочтительно, когдаn означает целое число от 1 до примерно 4, более предпочтительно 2. Гликолевые эфиры, использованные в качестве растворителей в композициях по настоящему изобретению, обычно имеют молекулярную массу от примерно 75 до примерно 1000, предпочтительно от примерно 75 до примерно 500 и более предпочтительно от примерно 100 до примерно 300. Важно, что гликолевые эфиры, использованные в композициях по настоящему изобретению, должны быть фармацевтически приемлемы и должны удовлетворять всем другим условиям, заданным в контексте. Не ограничивающие изобретение примеры гликолевых эфиров, которые могут применяться в композициях по настоящему изобретению, включают монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир этиленгликоля, дибутиловый эфир этиленгликоля, монофениловый эфир этиленгликоля, монобензиловый эфир этиленгликоля, бутилфениловый эфир этиленгликоля, терпиниловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, дивиниловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, дибутиловый эфир диэтиленгликоля, моноизобутиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля, диметиловый эфир тетраэтиленгликоля и их смеси. См., например, Flick (1998):Industrial Solvents Handbook. 5-е изд., Noyes Data Corporation, Westwood, NJ. Особенно подходящим гликолевым эфиром в качестве растворителя является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, иногда именуемый в данной области как DGME или этоксидигликоль. Он доступен, например, под торговой маркойTranscutol от Gattefosse Corporation. Гликоли, применимые в качестве растворителей в композициях по настоящему изобретению, включают пропиленгликоль, 1,3-бутандиол и полиэтиленгликоли. В настоящее время предпочтительным растворителем является полиэтиленгликоль (PEG). Может применяться любой фармацевтически приемлемый PEG. Предпочтительно PEG имеет среднюю молекулярную массу примерно 100-10000 и более предпочтительно примерно 100-1000. Еще предпочтительнее, когда PEG является жидкой фракцией. Не ограничивающие изобретение примеры полиэтиленгликолей, которые могут использоваться в жидких растворителях по данному изобретению, включают PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-450 и PEG-600. См., например, Flick (1998), приведенная ссылка,с. 392. В настоящее время предпочтительный PEG имеет среднюю молекулярную массу примерно 375450, в качестве примера служит PEG-400. Такие полиэтиленгликоли, как PEG-400, обладают многими полезными свойствами в качестве растворителей для препаратов с плохой растворимостью в воде. Например, в случае целекоксиба препарат может быть растворен или солюбилизирован при очень высокой концентрации в PEG-400, способствуя обеспечению терапевтически эффективной дозы в очень небольшом объеме растворяющей жидкости. Это особенно важно там, где образующийся раствор должен инкапсулироваться, т.к. могут быть приготовлены капсулы удобного для проглатывания размера, содержащие терапевтически эффективную дозу даже такого препарата, как целекоксиб, для которого необходимым условием эффективности является относительно высокая доза. Важно, что этанол, вода и другие наполнители, обозначенные как сорастворители в контексте ниже или в каком-либо другом месте, при необходимости могут применяться в качестве растворителей в композиции по изобретению. Обычно один или несколько растворителей будут присутствовать в композиции по изобретению в общем количестве примерно 5-95%, предпочтительно 10-90% и более предпочтительно примерно 15-85 мас.%. Однако одного растворителя, даже очень хорошего растворителя, такого как PEG, недостаточно, чтобы обеспечить тонкодисперсный самоэмульгируемый состав. В соответствии с настоящим изобретением и как описано более подробно ниже, комбинация жирной кислоты и амина, предпочтительно органического амина, обеспечивает чрезвычайно эффективное решение проблемы обеспечения тонкодисперсной самоэмульгируемой жидкой композиции плохо растворимого в воде препарата. Следовательно, в особо предпочтительном варианте воплощения изобретения растворяющая жидкость включает фармацевтически приемлемый растворитель по крайней мере для одной жирной кислоты и фармацевтически приемлемый растворитель по крайней мере для одного органического амина. Термин фармацевтически приемлемый растворитель по крайней мере для одной жирной кислоты означает, что растворитель должен быть способен растворить необходимые количества жирной кислоты, предпочтительно при умеренном перемешивании при комнатной температуре. Термин фармацевтически приемлемый растворитель по крайней мере для одного органического амина означает, что растворитель должен быть способен растворить необходимые количества органического амина, предпочтительно при умеренном перемешивании при комнатной температуре. Технический специалист посредством рутинного экспериментирования легко определит фармацевтически приемлемый растворитель (растворители) для жирной кислоты и для органического амина. В некоторых случаях растворитель может быть приемлемым как для органического амина, так и для жирной кислоты, тогда как в других случаях будут использованы несколько растворителей. Жирная кислота и органический амин Заявители обнаружили, что включение комбинации жирной кислоты и органического амина в композицию раствора или раствора/суспензии плохо растворимого в воде препарата может сделать композицию тонкодисперсной самоэмульгируемой в SGF. Поэтому композиция по изобретению включает по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую жирную кислоту и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый амин, предпочтительно органический амин (также обозначаемые в контексте, как пара жирная кислота/органический амин). Не вдаваясь в теорию, считается, что пара жирная кислота/органический амин, когда она присутствует в растворяющей жидкости в соответствующих общих и относительных количествах, способствует образованию заряженных тонкодисперсных эмульсионных капелек при контакте композиции с водной средой, такой как SGF. Является ли композиция тонкодисперсной самоэмульгируемой в SGF, как обозначено в контексте, может быть определено в качестве иллюстрации в соответствии с опытом I. Опыт I.A. Аликвотную долю 400 мкл исследуемой композиции помещают в сосуд с завинчивающейся пробкой и боковым отводом, содержащий 20 мл SGF (поддерживаемый при 37 С в течение опыта), чтобы получить анализируемую жидкость. Б. Анализируемую жидкость легко перемешивают при 75 об./мин, используя орбитальное встряхивающее устройство, чтобы способствовать эмульгированию.B. Аликвотную долю 5-50 мкл анализируемой жидкости отбирают через боковой отвод, используя пипетку, и спускают из пипетки в сосуд для образцов. Г. Используют насос (например, модель RHOCKC-LF, Fluid Metering Inc., Syosset, NY), чтобы прокачать исследуемую жидкость из сосуда для образцов через комбинированный датчик рассея- 14008103 ние/затемнение (например, LE4000-0,5, Particle Sizing Systems, Santa Barbara, CA) со скоростью 1 мл/мин в течение 1 мин. Д. Частицы эмульсии считают по отдельности с помощью рассеяния света в диапазоне размера (т.е. диаметра) 0,5-1 мкм и с помощью затемнения света в диапазоне размера выше 1 мкм, используя программу фирмы-поставщика (например, версию 1,59). Е. Получают график зависимости количества (т.е. не взвешенных) или объема (т.е. взвешенных) эмульсионных частиц от их диаметра. Ж. Интеграция зависимости, оценивающая все разбавления, позволяет установить общее число или объем эмульсионных частиц, присутствующих в анализируемой жидкости, которые достаточно велики для определения с помощью датчика. 3. Если опыт I приводит примерно к 25 или более объемным процентам эмульсионных частиц, имеющих диаметр 1 мкм или меньше, то исследуемая композиция считается тонкодисперсной самоэмульгируемой. Предпочтительные жирные кислоты имеют насыщенную или ненасыщенную (С 6-С 24)углеродную цепь. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих жирных кислот включают олеиновую кислоту, октановую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, элеостеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту,пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, эйкозановую кислоту, элаидиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту и докозагексаеновую кислоту. Олеиновая кислота является особенно предпочтительной жирной кислотой. Предпочтительные органические амины имеют (С 2-С 8)углеродную цепь с одной аминогруппой или двумя аминогруппами. Более предпочтительно органические амины могут быть выбраны из (С 2 С 8)алкиламинов, алкилендиаминов, алканоламинов, алкилалканоламинов, аминов гликолевых эфиров и ариламинов. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих органических аминов включают моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, трометамин и т.д. Особенно предпочтительными органическими аминами являются третичные амины, например, триэтаноламин и диметиламиноэтанол. Пару жирная кислота/амин, если она присутствует, выбирают (это касается как типа, так и количества каждого компонента) таким образом, что когда композицию по изобретению подвергают исследованию в опыте I, по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 75 об.% от подсчитанных эмульсионных частиц имеют диаметр примерно 1 мкм или меньше. Особенно предпочтительно, что существенная часть подсчитанных по объему эмульсионных частиц, более предпочтительно по меньшей мере примерно 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере примерно 85% и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 90% имеют диаметр примерно 0,5 мкм или меньше. Предпочтительное молярное отношение жирной кислоты к аминогруппе (группам) органического амина составляет примерно 5:1 до примерно 1:100, более предпочтительно примерно 3:1 до примерно 1:50 и еще более предпочтительно примерно 2:1 до примерно 1:10, например примерно 1:1. Предпочтительно жирная кислота и органический амин, если они присутствуют, вместе находятся в количестве примерно 1-50%, более предпочтительно примерно 2-30% и еще более предпочтительно примерно 5-15 мас.% композиции. Не углубляясь в теорию, считается, что композиция тонкодисперсного самоэмульгируемого раствора по изобретению, в особенности композиция, содержащая пару жирная кислота/органический амин,как описано выше, обеспечит препарат в форме, которая особенно быстро абсорбируется в желудочнокишечном тракте. Другие наполнители Композиции по изобретению необязательно содержат фармацевтически приемлемые наполнители,отличные от растворителя и ингибитора кристаллизации. Например, в случае композиции раствора такие наполнители могут включать сорастворители, подсластители, антиоксиданты, консерванты, диспергаторы, эмульгирующие вещества и т.д. Путем отбора и комбинации наполнителей могут быть предусмотрены композиции, обладающие улучшенными характеристиками в отношении концентрации препарата,растворения, диспергирования, эмульгирования, эффективности, аромата, соответствия требованиям пациента и других свойств. Композиция по изобретению, особенно композиция раствора, необязательно включает один или несколько фармацевтически приемлемых сорастворителей. Не ограничивающие изобретение примеры сорастворителей включают дополнительные гликоли, спирты, например этанол и н-бутанол; триглицериды олеиновой и линоленовой кислот, например масло соевых бобов; триглицериды каприловой/каприновой кислот, например Miglyol 812 от Huls; моно- и диглицериды каприловой/каприновой кислот, напримерCapmul MCM от Abitec; глицериды полиоксиэтиленкаприловой/каприновой кислот, такие как моно- и диглицериды полиоксиэтилен (8) каприловой/каприновой кислот, например Labrasol от Gattefoss; жирнокислотные сложные эфиры пропиленгликоля, например лаурат пропиленгликоля; модифицированное полноксиэтиленом (35) касторовое масло, например Cremophor EL от BASF; полиоксиэтиленглицерилтриолеат, например Tagat TO от Goldschmidt; низшие алкиловые эфиры жирных кислот, например этиловый эфир масляной кислоты, этиловый эфир каприловой кислоты и этиловый эфир олеиновой кислоты; и воду.- 15008103 В композиции раствора по изобретению препарат, даже при тонкодисперсном эмульгировании, при контакте с водной окружающей средой желудочно-кишечного тракта может осаждаться и агломерировать в форме твердых, обычно кристаллических частиц. Такое осаждение и/или кристаллизация может неблагоприятно сказываться на любых преимуществах от быстрого проявления действия препарата, получаемых при его введении в растворенной форме, поскольку препарат, который снова перешел в кристаллическую форму, должен перед абсорбцией подвергнуться процессу растворения. Поэтому предпочтительные композиции дополнительно включают ингибитор кристаллизации, обозначаемый также в контексте, как понижающий мутность полимер. Заявители обнаружили, что некоторые полимеры существенно подавляют осаждение и/или кристаллизацию плохо растворимого в воде препарата, когда раствор препарата, по существу, в неводном растворителе контактирует с SGF. Соответственно композиции по настоящему изобретению предпочтительно включают снижающий мутность полимер. Полимер может быть целлюлозным или нет и предпочтительно в значительной степени водорастворимым. Будет понятно, что некоторые полимеры более эффективны при подавлении осаждения и/или кристаллизации отобранных препаратов с плохой растворимостью в воде, чем другие, и что не все полимеры, как описано в контексте, подавляют осаждение и/или кристаллизацию каждого препарата, плохо растворимого в воде. Применим ли конкретный полимер в качестве ингибитора кристаллизации конкретного плохо растворимого в воде препарата по изобретению, может быть легко определено одним из обычных специалистов в этой области, например, в соответствии с опытом II. Опыт II.A. Соответствующее количество препарата растворяют в растворителе (например, этаноле, диметилсульфоксиде или, если препарат является кислотой либо основанием, в воде), чтобы получить концентрированный раствор препарата. Б. Объем воды или забуференного раствора с заданным значением рН помещают в первый сосуд и выдерживают при комнатной температуре.B. Аликвотную долю концентрированного раствора препарата прибавляют к содержимому первого сосуда, чтобы получить первый образец раствора, имеющий требуемую контрольную концентрацию препарата. Выбранная концентрация препарата должна быть такой, которая обеспечивает существенное осаждение и, следовательно, более высокую кажущуюся абсорбцию (т.е. мутность), чем насыщенный раствор, не вызывающий такого осаждения. Г. Исследуемый полимер отбирают, и во втором сосуде полимер растворяют в воде или забуференном растворе с заданным значением рН (идентичном по составу, рН и объему тому, который использован на этапе В) в количестве, достаточном для образования 0,25-2% мас./мас. полимерного раствора. Д. Для получения второго раствора образца аликвотную долю концентрированного раствора препарата, приготовленного на этапе А, прибавляют к раствору полимера во втором сосуде, чтобы получить раствор образца, имеющий конечную концентрацию препарата, равную концентрации первого раствора образца. Е. Через 60 мин после получения обоих растворов образца измеряют кажущуюся абсорбцию (т.е. мутность) каждого раствора образца, используя свет, имеющий длину волны 650 нм. Ж. Если мутность второго раствора образца меньше, чем мутность первого раствора образца, то считается, что исследуемый полимер является понижающим мутность полимером и пригоден в качестве ингибитора кристаллизации тестируемого препарата. Технический специалист, проводящий опыт II,легко определит соответствующую концентрацию полимера для опыта в диапазоне концентрации полимера, предусмотренном выше, с помощью рутинных экспериментов. В особенно предпочтительном варианте воплощения изобретения концентрацию полимера выбирают так, чтобы при осуществлении опыта II кажущееся поглощение второго раствора образца составляло не более чем примерно 50% от кажущегося поглощения первого раствора образца. В другом варианте воплощения композиции по изобретению включают ингибитор кристаллизации,содержащий по меньшей мере один целлюлозный полимер. Предпочтительные целлюлозные полимеры выбирают из НРМС, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме и гидроксипропилцеллюлозы. Предпочтительнее, когда по меньшей мере один целлюлозный полимер выбирают из целлюлозных полимеров, имеющих по крайней мере часть замещаемых гидроксилов, замещенных метоксигруппами и/или гидроксипропоксигруппами. Еще предпочтительнее, когда по меньшей мере одним целлюлозным полимером является НРМС. НРМС, пригодная в качестве ингибитора кристаллизации по изобретению, при концентрации 2% в воде предпочтительно имеет вязкость примерно 100-20000 сП. Гидроксипропилметилцеллюлозы различаются по степени замещения доступных гидроксилов целлюлозного скелета метоксигруппами и гидроксипропоксигруппами. С увеличением замещения гидроксипропоксигруппами образующаяся НРМС становится более гидрофильной по своей природе. Предпочтительно использовать НРМС, имеющую примерно 15-35%, более предпочтительно примерно 19-30% и наиболее предпочтительно примерно 1924% замещения метоксигруппами и имеющую примерно 3-15%, более предпочтительно примерно 4-12% и наиболее предпочтительно примерно 7-12% замещения гидроксипропоксигруппами.- 16008103 Соответствующие гидроксипропилметилцеллюлозы, относительно гидрофильные по своей природе, в качестве иллюстрации доступны под торговыми марками Methocel от Dow Chemical Co. и Metolose от Shin-Etsu Chemical Co. Иллюстративной предпочтительной в настоящее время НРМС является полимер с типом замещения 2208, означающим примерно 19-24% замещения метоксигруппами и примерно 7-12% замещения гидроксипропоксигруппами, и с номинальной вязкостью примерно 400 сП при концентрации в воде 2%. Неожиданно было обнаружено, что ингибитор кристаллизации может и не быть компонентом растворяющей жидкости. Необязательно ингибитор кристаллизации, такой как НРМС, может быть компонентом оболочки капсулы, в которой инкапсулирована композиция раствора по изобретению. В одном варианте воплощения, по существу, ни НМРС или другой ингибитор кристаллизации не присутствует в растворяющей жидкости, но оболочка капсулы включает НРМС. Оболочка капсулы может даже преимущественно состоять из НРМС. Присутствуя, ингибитор кристаллизации предпочтительно находится в общем количестве, достаточном для того, чтобы в значительной мере подавить кристаллизацию и/или осаждение препарата при разбавлении композиции в SGF. Количество, достаточное для того, чтобы в значительной мере подавить кристаллизацию и/или осаждение препарата, в контексте означает количество, достаточное для того, чтобы предотвратить, замедлить, подавить или задержать осаждение препарата из раствора и/или предотвратить, замедлить, подавить или задержать образование кристаллических частиц препарата из растворенных частиц препарата. Достаточно ли количество ингибитора кристаллизации в данной исследуемой композиции, чтобы в значительной мере подавить кристаллизацию и/или осаждение препарата, с практической целью можно определить в соответствии с опытом III, который может также быть использован, чтобы определить, пригоден ли конкретный полимерный компонент в качестве ингибитора кристаллизации в конкретной композиции по изобретению. Опыт III.A. Объем исследуемой композиции или в не инкапсулированной, или в инкапсулированной форме,содержащей полимерный компонент, помещают в объем SGF, чтобы образовать смесь, имеющую заданное соотношение примерно 1-2 г композиции на 100 мл SGF. Б. Смесь поддерживают при постоянной температуре примерно 37 С и перемешивают, используя мешалку типа II (USP 24) со скоростью 75 об./мин в течение периода 4 ч.B. В одной или нескольких временных точках после по меньшей мере 15 мин перемешивания, но примерно до 4 ч перемешивания извлекают аликвотную долю смеси и фильтруют, например, через нестерильный фильтр шприца Acrodisc с мембраной Versapor 0,8 мкм. Г. Фильтрат собирают в сосуд. Д. Концентрацию препарата в фильтрате измеряют, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Е. Идентично повторяют опыт со сравнительной композицией, которая, в основном, подобна исследуемой композиции, за исключением того, что лишена полимерного компонента. Там, где в исследуемой композиции полимерный компонент присутствует в растворяющей жидкости, в сравнительной композиции он заменен полиэтиленгликольным растворителем. Там, где в исследуемой композиции полимерный компонент присутствует в капсульной оболочке, в сравнительной композиции он заменен желатином. Ж. Если концентрация препарата в фильтрате, полученном из исследуемой композиции, выше, чем концентрация препарата в фильтрате, полученном из сравнительной композиции, то считается, что полимерный компонент, присутствующий в исследуемой композиции, в значительной мере подавляет кристаллизацию и/или осаждение препарата в SGF. Ингибитор кристаллизации, такой как НРМС, когда он находится в растворяющей жидкости, то обычно присутствует в общем количестве примерно 1-20%,предпочтительно примерно 1-15% и наиболее предпочтительно примерно 1-10 мас.% растворяющей жидкости. Характерно, что чем выше концентрация препарата в композиции, тем больше целлюлозного полимера требуется, чтобы обеспечить эффект подавления кристаллизации. Обычно ингибитор кристаллизации, если он присутствует, и препарат находятся в массовом соотношении примерно 1:100 до примерно 1:1, предпочтительно примерно 1:50 до примерно 1:1 и более предпочтительно примерно 1:25 до примерно 1:1. Было найдено, что когда препараты с плохой растворимостью в воде создаются в растворенной или солюбилизированной форме в PEG, при хранении могут возникать примеси. Например, в случае композиции раствора целекоксиба в PEG-400 примеси были отнесены за счет реакции целекоксиба не с самимPEG-400, а с продуктом его распада. Не углубляясь в теорию, считают, что продуктом распада, который реагирует с целекоксибом, является этиленоксид. Продукты реакции включают дополнительные соединения. Предполагается, что любое лекарственное соединение, имеющее функциональную аминосульфонильную группу, обладает потенциалом взаимодействия подобным путем с продуктом распада полиэтиленгликоля. Проблема химической нестабильности такого препарата в полиэтиленгликольном растворителе или на самом деле любого препарата, который может реагировать с полиэтиленгликолем или продуктом его разрушения, образуя дополнительное соединение, может быть преодолена путем включения в раство- 17008103 ряющую жидкость антиоксиданта в качестве ловушки свободных радикалов. Следовательно, композиция по настоящему изобретению необязательно в дальнейшем включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый улавливающий свободные радикалы антиоксидант. Улавливающий свободные радикалы антиоксидант должен контрастировать с не улавливающим свободные радикалы антиоксидантом, т.е. антиоксидантом, который не обладает свойствами ловушки свободных радикалов. Не ограничивающие изобретение иллюстративные примеры соответствующих улавливающих свободные радикалы антиоксидантов включают -токоферол (витамин Е), аскорбиновую кислоту (витамин С) и ее соли, включая аскорбат натрия, и пальмитат аскорбиновой кислоты, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), фумаровую кислоту и ее соли,гипофосфорную кислоту, яблочную кислоту, алкилгаллаты, например, пропилгаллат, октилгаллат и лаурилгаллат, тиосульфат натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия и метабисульфит натрия. Предпочтительными улавливающими свободные радикалы антиоксидантами являются алкилгаллаты, витамин Е,ВНА и ВНТ. Более предпочтительным по меньшей мере одним улавливающим свободные радикалы антиоксидантом является пропилгаллат. Один или несколько улавливающих свободные радикалы антиоксидантов необязательно присутствуют в композициях по изобретению в общем количестве, эффективном для существенного уменьшения образования дополнительного соединения, обычно в общем количестве примерно 0,01-5%, предпочтительно примерно 0,01-2,5% и более предпочтительно примерно 0,01-1 мас.% композиции. Композиция по изобретению необязательно включает один или несколько фармацевтически приемлемых подсластителей. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих подсластителей включают маннит, пропиленгликоль, натриевую соль сахариновой кислоты, ацесульфамат калия, неотам и аспартам. Альтернативно или в добавление может быть использован вязкий подсластитель, такой как раствор сорбита, сироп (раствор сахарозы) или кукурузная патока с высоким содержанием фруктозы, и в добавление к эффектам подслащивания может быть также полезным повышение вязкости и замедление осаждения. Применение подсластителей особенно полезно в усвояемых композициях по изобретению,т.к. пациент может ощутить это до проглатывания. Инкапсулированная композиция взаимодействует с органами вкуса в полости рта нетипично, и применение подсластителя является обычно излишним. Композиция по изобретению необязательно включает один или несколько фармацевтически приемлемых консервантов, иных чем улавливающие свободные радикалы антиоксиданты. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих консервантов включают хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркуринитрат, тимеросал и т.д. Композиция по изобретению необязательно включает один или несколько фармацевтически приемлемых увлажняющих агентов. Поверхностно-активные вещества, гидрофильные полимеры и некоторые виды глины могут быть полезными в качестве увлажняющих агентов, чтобы способствовать растворению и/или диспергированию гидрофобного препарата, такого, как целекоксиб. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих поверхностно-активных веществ включают хлорид бензалкония,хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, диоктилнатрийсульфосукцинат, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полаксамеры, моно- и диглицериды полиоксиэтилен (8) каприловой/каприновой кислот(например, Labrasol от Gattefoss), модифицированное полиоксиэтиленом (35) касторовое масло, полиоксиэтилен(20)цетостеариловый эфир, гидрированное касторовое масло, модифицированное полиоксиэтиленом (40), полиоксиэтилен(10)олеиловый эфир, полиоксиэтилен(40)стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80 (например, Tween 80 от ICI), лаурат пропиленгликоля (например, Lauroglycol от Gattefoss), лаурилсульфат натрия, монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, тилоксапол и их смеси. Кроме того, композиции по изобретению необязательно включают один или несколько фармацевтически приемлемых буферных веществ, ароматизаторов, красителей, стабилизаторов и/или загустителей. Буферы могут использоваться для регулирования значения рН композиции и тем самым могут модулировать растворимость препарата. Ароматизаторы могут активировать соблюдение пациентом режима и схемы лечения, делая композицию более приятной на вкус, особенно в случае усвояемой композиции, а красители могут обеспечить продукт с более эстетическим и/или характерным видом. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих красителей включают DC Red No. 33, FDC RedNo. 3, FDC Red No. 40, DC Yellow No. 10 и С Yellow No. 6. Композиции раствор/суспензия В одном варианте воплощения изобретения растворяющая жидкость в зависимости от специфических компонентов, присутствующих в ней, применима для поддержания первой порции препарата в растворе, чтобы обеспечить терапевтически эффективное быстрое проявление действия дозы, тогда как вторая порция препарата поддерживается в нерастворимом состоянии, но в суспензии. Суспендированная часть обычно обеспечивает более медленное высвобождение препарата и поэтому может увеличить продолжительность терапевтического эффекта, хотя такая увеличенная продолжительность не требуется в данном варианте воплощения изобретения. Следовательно, согласно данному варианту воплощения обеспечивается композиция, включающая- 18008103 терапевтически эффективное количество плохо растворимого в воде препарата, частично растворенного и частично диспергированного в фармацевтически приемлемой растворяющей жидкости, которая содержит по меньшей мере один растворитель, по меньшей мере одну жирную кислоту и по меньшей мере один органический амин. В данном варианте воплощения часть препарата находится в растворе, а часть в суспензии. Композиция дополнительно включает ингибитор кристаллизации, как описано выше, причем ингибитор кристаллизации присутствует в растворяющей жидкости и/или в качестве компонента оболочки капсулы. Предпочтительно компоненты растворяющей жидкости подбирают так, что по меньшей мере примерно 15 мас.% препарата находится в растворенной или солюбилизированной форме в растворяющей жидкости. Один из способов модификации растворяющей жидкости с целью повышения в суспензии количества плохо растворимого в воде препарата по сравнению с раствором состоит в добавлении воды в количестве, необходимом для того, чтобы вызвать требуемое снижение растворимости препарата в растворяющей жидкости. В зависимости от относительной важности быстрого проявления действия и длительного действия при показании, по которому вводится препарат, относительные пропорции растворенного и суспендированного препарата могут значительно изменяться. Например, при острых болевых показаниях примерно 50% препарата может находиться в растворе, и примерно 50% препарата может быть диспергировано в виде частиц. Альтернативно, при показаниях, требующих более продолжительной терапевтической эффективности, в качестве примера около 20% препарата может находиться в растворе и примерно 80% препарата может быть диспергировано в виде частиц. Частицы препарата могут быть образованы механически, например размалыванием либо измельчением или осаждением из раствора. Частицы, образованные непосредственно в результате таких приемов,описываются в контексте как первичные частицы и могут укрупняться, образуя вторичные агрегатные частицы. Термин размер частицы, как он использован в контексте, относится к размеру первичных частиц в самом длинном их измерении, если контекст не требует иного. Считается, что размер частиц является важным параметром, оказывающим воздействие на клиническую эффективность целекоксиба и других препаратов с низкой растворимостью в воде. Размер частицы может быть выражен как процент от общего количества частиц, которые имеют меньший диаметр, чем данный эталонный диаметр. Например, удобным параметром является размер частиц D90. По определению в порции препарата, у которой размер частиц D90 составляет 60 мкм, частицы, составляющие 90 об.%, имеют диаметр менее чем 60 мкм. Для практических целей определениеD90, основанное на 90 мас.%, а не объемных, обычно является подходящим. Композиции по данному варианту воплощения предпочтительно имеют распределение суспендированных частиц препарата по размерам так, что частицы D90 в самом длинном их измерении составляют примерно 0,5-200 мкм, предпочтительно примерно 0,5-75 мкм и более предпочтительно примерно 0,5-25 мкм. Например, если препаратом является целекоксиб, уменьшение размера частиц согласно данному варианту воплощения изобретения, как правило, улучшает биодоступность препарата. В добавление к этому или альтернативно суспендированные частицы целекоксиба в композиции по изобретению предпочтительно имеют средний размер частицы менее чем примерно 10 мкм, более предпочтительно примерно 0,1-10 мкм и наиболее предпочтительно примерно 0,5-5 мкм, например примерно 1 мкм. Композиции по данному варианту воплощения могут необязательно включать добавочные наполнители, такие как ингибиторы кристаллизации, диспергаторы, сорастворители, подсластители, консерванты, эмульгирующие агенты и т.д., как описано выше. Кроме того, композиции по данному варианту воплощения могут быть разработаны в виде усвояемой или дискретной лекарственной формы. Дополнительно некоторые наполнители, такие как суспендирующие агенты, загущающие агенты и флокулирующие агенты, могут быть особенно полезны, когда требуются суспендированные частицы препарата, например, в композициях раствор/суспензия. Путем подбора и сочетания наполнителей, композиций раствор/суспензия может быть обеспечено проявление улучшенной характеристики, относящейся к концентрации препарата, физической стабильности, эффективности, аромата и в итоге соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Композиции раствор/суспензия по изобретению необязательно включают один или несколько фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов. Суспендирующие агенты применяют для придания повышенной вязкости и замедленного осаждения. Суспендирующими агентами являются различные классы веществ, включая производные целлюлозы, глину, природные смолы, синтетические смолы и смешанные агенты. Не ограничивающие изобретение примеры суспендирующих агентов, которые могут применяться в композициях по настоящему изобретению, включают гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, моностеарат алюминия, аттапульгит, бентонит, карбоксиметилцеллюлозу в кальциевой форме,карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме, желатин растительный, карбомер, например карбомер 910,декстрин, этилметилцеллюлозу, желатин, гуаровую смолу, НРМС, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу,этилгидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, каолин, силикат магния-алюминия, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу с карбоксиметилцеллюлозой в натриевой форме, порошкообразную целлюлозу, силикагель, коллоидный диоксид крем- 19008103 ния, смолу плодоворожкового дерева, пектин, альгинат натрия, пропиленгликольальгинат, тамариндовую смолу, трагакант, ксантановую смолу, повидон, загуститель Veegum, глицирризин, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный гликолятом натрия крахмал и их смеси. В некоторых обстоятельствах в композициях раствор/суспензия по изобретению может быть желательным применение флокулирующих агентов. Флокулирующие агенты дают возможность частицам соединяться вместе в свободные агрегаты или хлопья и включают поверхностно-активные вещества,гидрофильные полимеры, глину и электролиты. Не ограничивающие изобретение примеры соответствующих флокулирующих агентов включают лаурилсульфат натрия, докузат натрия, хлорид бензалкония,хлорид цетилпиридиния, полисорбат 80, сорбитанмонолаурат, карбоксиметилцеллюлозу в натриевой форме, ксантановую смолу, трагакант, метилцеллюлозу, PEG, силикат магния-алюминия, аттапульгит,бентонит, первичный кислый фосфат калия, хлорид алюминия, хлорид натрия и их смеси. Дискретные лекарственные формы Было найдено, что требования быстрого проявления действия композиции неожиданно хорошо выполняются с помощью препарата, содержащего раствор или раствор/суспензию по настоящему изобретению, инкапсулированного в форме дискретной стандартной дозы. Поэтому другим вариантом воплощения по настоящему изобретению является концентрированная композиция или раствор, или раствор/суспензия, где композиция разрабатывается как одна или несколько дискретных стандартных доз,например, мягких или жестких капсул. Для инкапсулирования может быть применимо любое соответствующее вещество, например, желатин или НРМС. Как указано выше, понижающий мутность полимер может быть преимущественным веществом для использования в оболочке капсулы, потому что он может действовать как ингибитор кристаллизации при контакте композиции с желудочно-кишечной жидкостью. Полимерный компонент, такой, как НРМС, присутствует в оболочке капсулы или является компонентом оболочки капсулы, как описано в контексте, если полимер (а) диспергирован или смешан с каким-либо другим (другими) компонентом (компонентами) оболочки капсулы, (б) является единственным компонентом оболочки капсулы или (в) присутствует в виде покрытия снаружи или внутри капсульной оболочки. В предпочтительном в настоящее время варианте воплощения целлюлозный полимер, содержащий в качестве заместителей метокси- и/или гидроксипропоксигруппы, как описано выше, предпочтительно НРМС, присутствует в оболочке капсулы в общем количестве примерно 5%, в основном до 100% и предпочтительно примерно 15%, в основном до 100% от массы оболочки. В добавление к одному или нескольким таким целлюлозным полимерам соответствующая оболочка капсулы может включать любой добавочный компонент, применимый в данной области, такой как желатин, крахмал, каррагенан, альгинат натрия, пластификаторы, хлорид калия, красители и т.д. Соответствующая капсула в контексте может иметь твердую или мягкую оболочку. Ингибитор кристаллизации предпочтительно присутствует в оболочке в суммарном количестве,достаточном для того, чтобы в значительной степени подавить кристаллизацию препарата и/или осаждение при растворении, разбавлении и/или деградации композиции в SGF. Достаточно ли количество ингибитора кристаллизации, присутствующего в оболочке данной исследуемой композиции, чтобы в значительной мере подавить кристаллизацию препарата и/или его осаждение, для практических целей можно определить в соответствии с опытом IV, который также может быть использован, чтобы определить, является ли особый полимерный компонент полезным в качестве ингибитора кристаллизации, присутствуя в оболочке капсулы конкретной композиции по изобретению. Опыт IV. А. Объем раствора или раствора/суспензии, как описано выше в контексте, заключают в капсулу,содержащую испытуемый полимер для образования исследуемой композиции, и помещают в объем SGF,чтобы получить смесь, имеющую заданное соотношение примерно 1-2 г композиции на 100 мл SGF. Б. Смесь поддерживают при постоянной температуре примерно 37 С и перемешивают, используя мешалки типа II (USP 24) со скоростью 75 об./мин в течение периода 4 ч. В. В одной или нескольких временных точках после по меньшей мере 15 мин перемешивания, но примерно до 4 ч перемешивания отбирают аликвотную часть смеси и фильтруют, например, через нестерильный фильтр шприца Acrodisk с мембраной Versapor 0,8 мкм. Г. Фильтрат собирают в сосуд. Д. Концентрацию препарата в фильтрате измеряют, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Е. Опыт идентично повторяют с композицией сравнения, включающей раствор или раствор/суспензию, которые, в основном, подобны раствору или раствору/суспензии, использованным на этапе А, но которая заключена в капсулу, не содержащую ингибитор кристаллизации (т.е. не содержит полимер или если полимер присутствует, то такой как желатин, который не подавляет кристаллизацию и/или осаждение). Полимерный компонент заменяют желатином в капсуле, содержащей композицию сравнения. Ж. Если концентрация препарата в фильтрате, полученном от исследуемой композиции, выше, чем таковая в фильтрате, полученном от композиции сравнения, то считается, что полимерный компонент,- 20008103 присутствующий в оболочке капсулы исследуемой композиции, содержится в количестве, достаточном для того, чтобы в значительной мере подавить кристаллизацию и/или осаждение препарата в SGF. Там,где подавляющий кристаллизацию целлюлозный полимер присутствует в качестве компонента капсульной оболочки, раствор или раствор/суспензия, находящиеся внутри капсулы, могут дополнительно, но необязательно, включать добавочное количество такого целлюлозного полимера. Предпочтительно одна до примерно шести, более предпочтительно одна до примерно четырех и еще более предпочтительно одна или две такие дискретные стандартные дозы в день обеспечивают терапевтически эффективную дозу препарата. Композиции по данному варианту воплощения предпочтительно разрабатывают таким образом, что каждая дискретная стандартная доза содержит примерно 0,3-1,5 мл, более предпочтительно примерно 0,3-1 мл, например, примерно 0,8 мл или примерно 0,9 мл раствора или раствора/суспензии. Концентрированные растворы или растворы/суспензии могут быть инкапсулированы любым способом, известным в данной области, включая процедуру на формной пластине, вакуумный способ или способ ротационного штампа. См., например, Ansel и др. (1995) в Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems. 6-е изд., Williams и Wilkins, Baltimore, MD, с. 176-182. В способе ротационного штампа жидкий инкапсуляционный материал, например желатин, вытекающий из напорного резервуара, с помощью машины для ротационного штампа формируется в две непрерывные полосы, которые сводятся вместе с помощью сдвоенных ротационных штампов. Одновременно измеренное количество наполнителя впрыскивается между полосами в тот самый момент, когда штампы образуют из полос карманы. Затем эти карманы из содержащего наполнитель инкапсуляционого материала герметически закрывают с помощью давления и нагрева, и капсулы подаются из машины. Мягкие капсулы могут производиться в различных формах, включая круглую, овальную, продолговатую и, среди прочих, в форме тубуса. Кроме того, при использовании полос двух разных окрасок могут быть получены двухцветные капсулы. Капсулы, которые содержат НРМС, известны в данной области и могут быть получены герметически закрытыми и/или с нанесенным покрытием, в качестве не ограничивающей изобретение иллюстрации согласно способам, раскрытым в патентах и заявках, приведенных ниже, каждый или каждая из которых по отдельности включены в контекст в виде ссылки. Патент US 4250997 на имя Bodenmann и др. Патент US 5264223 на имя Yamamoto и др. Патент US 5756123 на имя Yamamoto и др. Заявка WO 96/05812. Заявка WO 97/35537. Заявка WO 00/18377. Заявка WO 00/27367. Заявка WO 00/28976. Заявка WO 01/03676. Заявка ЕР 0211079. Заявка ЕР 0919228. Заявка ЕР 1029539. Не ограничивающие иллюстративные примеры соответствующих капсул, содержащих НРМС,включают капсулы XGel от Bioprogress и Qualicaps от Shionogi. Усвояемые лекарственные формы Другим вариантом воплощения по настоящему изобретению является концентрированная композиция, или концентрированный раствор, или концентрированный раствор/суспензия, которая может быть непосредственно усвояемой или разбавляемой инертными разбавителями и/или другими носителями и усвояемой; такие композиции по изобретению, разбавленные или не разбавленные, упоминаются в контексте для удобства как усвояемые композиции. Усвояемые композиции могут быть получены любым подходящим способом фармации, который включает этапы объединения в ассоциацию молекул препарата с низкой растворимостью в воде, в качестве иллюстрации - целекоксиба, и компонентов растворяющей жидкости. Поскольку в данном варианте воплощения нет капсульной оболочки, то если необходимо включить ингибитор кристаллизации, он должен присутствовать в растворяющей жидкости. Там, где препаратом является целекоксиб, композиции по данному варианту воплощения предпочтительно содержат от примерно 40 до примерно 750 мг/мл, более предпочтительно от примерно 50 до примерно 500 мг/мл, еще более предпочтительно от примерно 50 до примерно 350 мг/мл и наиболее предпочтительно от примерно 100 до примерно 300 мг/мл, например около 200 мг/мл целекоксиба. В дополнительном варианте воплощения предусматриваются растворы или растворы/суспензии по изобретению, для которых необходимо быть разбавленными, чтобы обеспечить разведение, пригодное для непосредственного усвояемого введения. В данном варианте воплощения растворы или растворы/суспензии по настоящему изобретению прибавляют в количестве терапевтически эффективной дозы приблизительно к 1-20 мл инертной жидкости. Предпочтительно растворы или растворы/суспензии по настоящему изобретению прибавляют примерно к 2-15 мл, более предпочтительно примерно к 5-10 мл- 21008103 инертной жидкости. Термин инертная жидкость, как он использован в контексте, относится к фармацевтически приемлемым, предпочтительно приятным на вкус жидким носителям. Такие носители обычно являются водными. Примеры включают воду, фруктовые соки, минерализованные напитки и т.д. Эффективность композиций, которые содержат препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2 В предпочтительном варианте воплощения композиции по изобретению включают содержащий аминосульфонильную группу препарат с низкой растворимостью в воде, избирательно ингибирующий СОХ-2. Композиции по данному варианту воплощения полезны при лечении и предупреждении очень широкого спектра нарушений, опосредованных СОХ-2, включая, но без ограничения, нарушения, характеризующиеся воспалением, болью и/или лихорадкой. Такие композиции особенно полезны в качестве противовоспалительных агентов, таких как при лечении артрита, имея дополнительное преимущество,состоящее в проявлении значительно менее опасных побочных эффектов, чем композиции обычных нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs), которые утрачивают избирательность к СОХ 2 относительно СОХ-1. В частности, такие композиции имеют сниженный потенциал желудочнокишечной токсичности и раздражения желудочно-кишечного тракта, включая образование язвы в верхней части желудочно-кишечного тракта и кровотечение, сниженный потенциал почечных побочных эффектов, таких как снижение функции почек, приводящее к задержке жидкости и обострению гипертензии, сниженное влияние на периоды кровотечения, включая подавление функции тромбоцитов, и, возможно, сниженную способность вызывать приступы астмы у астматиков, чувствительных к действию аспирина, по сравнению с композициями общеизвестных NSAIDs. Поэтому композиции по изобретению,включающие препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, особенно полезны в качестве альтернативы общеизвестным нестероидным противоспалительным препаратам, там, где такие препараты (NSAIDs) противопоказаны, например, у пациентов с язвами желудка, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующими желудочно-кишечными повреждениями; при желудочно-кишечном кровотечении, нарушениях свертываемости крови, включая анемию, такую как гипопротромбинемию, гемофилию или других проблемах, связанных с кровотечением; при болезни почек; или у пациентов перед хирургическим вмешательством либо у пациентов, принимающих антикоагулянты. Такие композиции полезны при лечении разнообразных нарушений, связанных с артритом, включая, но без ограничения, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит,системную красную волчанку и юношеский артрит. Такие композиции полезны также при лечении астмы, бронхита, менструальных спазмов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, включая апоптоз, индуцированный ВИЧ, люмбаго, болезни печени, включая гепатит, связанных с кожей состояний, таких как псориаз, экзема, угри, ожоги, дерматит и повреждение, вызванное ультрафиолетовым излучением, включая солнечный ожог, и послеоперационного воспаления, включая воспаление после офтальмологической операции, такой как операция по удалению катаракты или операции,связанной с рефракцией глаза. Такие композиции полезны при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспаление кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженной толстой кишки и язвенный колит. Такие композиции полезны при лечении воспаления при таких заболеваниях, как мигреневые цефалгии, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома,ревматическая лихорадка, диабет типа I, заболевание нервно-мышечного синапса, включая миастению беременных, поражение белого вещества, включая множественный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, аллергия, опухание, происходящее после повреждения, включая отек мозга, ишемия миокарда и тому подобное. Такие композиции полезны при лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит,конъюнктивит, ретинопатии, увеит, светобоязнь, и при остром повреждении глазной ткани. Такие композиции полезны при лечении легочных воспалений, таких, которые ассоциированы с вирусными инфекциями и фиброзно-кистозной дегенерацией, и при резорбции кости, такой как резорбция,ассоциированная с остеопорозом. Такие композиции полезны при лечении некоторых нарушений центральной нервной системы, таких как кортикальные деменции, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и повреждение центральной нервной системы от припадка, ишемии и травмы. Термин лечение в настоящем контексте включает частичное или полное подавление деменции, включая болезнь Альцгеймера, сосудистую деменцию, деменцию после нескольких инфарктов, пресенильную деменцию, алкогольную деменцию и сенильную деменцию. Такие композиции полезны при лечении аллергических ринитов, респираторного дистресссиндрома, шока, вызванного эндотоксином, и болезни печени. Такие композиции полезны при лечении боли, включая, но без ограничения, боль после операции,зубную боль, мышечную боль и боль, возникающую при онкологическом заболевании. Такие композиции полезны, например, для ослабления боли, лихорадки и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, грипп и другие вирусные инфекции, включая насморк, поясничную и- 22008103 шейную боль, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения и деформации, миозит, невралгию,синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные суставные заболевания (остеоартрит),подагру и анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, ожоги и травмы после хирургических и стоматологических вмешательств. Такие композиции полезны при лечении и предупреждении сердечно-сосудистых нарушений, связанных с воспалением, включая сосудистые заболевания и заболевание коронарной артерии, аневризму,сосудистое отторжение, артериосклероз, атеросклероз, включая атеросклероз сердечного трансплантата,инфаркт миокарда, эмболию, припадок, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардию, нестабильную стенокардию, воспаление коронарной бляшки, вызванное бактериями воспаление, включая индуцированное хламидиями воспаление, индуцированное вирусное воспаление и воспаление, связанное с хирургическим вмешательством, таким как сосудистая трансплантация, включая методику коронарноартериального шунтирования, процедуры по реваскуляризации, включая ангиопластику, установку стенда, эндартерэктомию или другие инвазивные манипуляции, затрагивающие артерии вены и капилляры. Такие композиции полезны при лечении связанных с ангиогенезом нарушений у пациента, например, для подавления ангиогенеза опухоли. Такие композиции полезны при лечении новообразований,включая метастазы; офтальмологических состояний, таких как отторжение роговичного трансплантата,глазной неоваскуляризации, сетчаточной неоваскуляризации, включая неоваскуляризацию после повреждения или инфекции, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ретролентальной фиброплазии и неоваскулярной глаукомы; язвенных заболеваний, таких как язва желудка; патологических,но не злокачественных состояний, таких как гемангиомы, включая детские гемангиомы, ангиофибромы носоглотки, и бессосудистый некроз кости; и нарушений женской репродуктивной системы, таких как эндометриоз. Такие композиции полезны в предупреждении и лечении доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такой как колоректальный, рак мозга, эпителиальноклеточная неоплазия (эпителиальная карцинома), такой как базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак грудной железы, рак кожи, такой как чешуйчатоклеточный и базально-клеточный рак, рак предстательной железы, карцинома почки и другие известные опухоли, которые воздействуют на эпителиальные клетки по всему организму. Предполагается, что новообразованиями, для которых композиции по изобретению являются особенно полезными, являются рак желудочно-кишечного тракта, опухоль (пищевода) Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак грудной железы и рак кожи. Такие композиции могут быть также использованы для лечения фиброза,который наблюдается при радиационной терапии. Такие композиции могут быть использованы для лечения пациентов с аденоматозными полипами, включая пациентов с семейным аденоматозным полипозом (FAP). Кроме того, такие композиции могут быть использованы для предотвращения образования полипов у пациентов с повышенным риском FAP. Такие композиции подавляют индуцированное простаноидами сокращение гладкой мышцы путем ингибирования синтеза сократительных простаноидов и поэтому могут быть использованы при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и связанных с эозинофилами нарушений. Они также могут быть использованы для ослабления разрежения костей, особенно у женщин в период постменопаузы (т.е. для лечения остеопороза), и для лечения глаукомы. Благодаря быстрому проявлению терапевтического эффекта, которым могут обладать композиции по изобретению, данные композиции имеют особые преимущества над прежними композициями для лечения острых нарушений, опосредованных СОХ-2, особенно для ослабления боли, например головной боли, включая синусовую головную боль и мигрень. Предпочтительным применением композиций по настоящему изобретению является лечение ревматоидного артрита и остеоартрита, в основном, устранение боли (особенно боли после челюстнолицевой хирургии, боли после общей хирургии, боли после хирургической ортопедии и острого внезапного обострения остеоартрита), предупреждение и лечение головной боли и мигрени, лечение болезни Альцгеймера и химиопрофилактики рака ободочной кишки. Для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита такие композиции по изобретению могут применяться, чтобы обеспечить суточную дозу целекоксиба от примерно 50 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 100 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 150 до примерно 500 мг, еще более предпочтительно от примерно 175 до примерно 400 мг, например около 200 мг. Суточная доза целекоксиба, составляющая от примерно 0,7 до примерно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 1,3 до примерно 8 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 6,7 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от примерно 2,3 до примерно 5,3 мг/кг массы тела, например около 2,7 мг/кг массы тела, как правило, является надлежащей при введении в композиции по изобретению. Суточная доза может вводиться в виде от одной до примерно четырех доз в день,предпочтительно в виде одной или двух доз в день.- 23008103 Для лечения болезни Альцгеймера или злокачественной опухоли такие композиции по изобретению могут применяться, чтобы обеспечить суточную дозу целекоксиба от примерно 50 до примерно 1000 мг,предпочтительно от примерно 100 до примерно 800 мг, более предпочтительно от примерно 150 до примерно 600 мг и еще более предпочтительно от примерно 175 до примерно 400 мг, например около 400 мг. Как правило, суточная доза, составляющая от примерно 0,7 до примерно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 1,3 до примерно 10,7 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 8 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от примерно 2,3 до примерно 5,3 мг/кг массы тела, например около 5,3 мг/кг массы тела, является, как правило, надлежащей при введении в композиции по изобретению. Суточная доза может вводиться в виде от одной до примерно четырех доз в день, предпочтительно в виде одной или двух доз в день. Как правило, для ослабления боли и особенно для лечения и предупреждения головной боли и мигрени такие композиции по изобретению могут применяться, чтобы обеспечить суточную дозу целекоксиба от примерно 50 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 100 до примерно 600 мг, более предпочтительно от примерно 150 до примерно 500 мг и еще более предпочтительно от примерно 175 до примерно 400 мг, например около 200 мг. Как правило, суточная доза целекоксиба, составляющая от примерно 0,7 до примерно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 1,3 до примерно 8 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 6,7 мг/кг массы тела и еще более предпочтительно от примерно 2,3 до примерно 5,3 мг/кг массы тела, например около 2,7 мг/кг массы тела,является надлежащей при введении в композиции по изобретению. Суточная доза может вводиться в виде от одной до примерно четырех доз в день. Предпочтительным является введение при частоте одна стандартная доза 50 мг четыре раза в день, одна стандартная доза 100 мг либо две стандартных дозы по 50 мг дважды в день или одна стандартная доза 200 мг, две стандартных дозы по 100 мг либо четыре стандартных дозы по 50 мг один раз в день. Для других препаратов, избирательно ингибирующих СОХ-2, иных, чем целекоксиб, надлежащие дозы могут быть выбраны с помощью ссылок на патентную литературу, процитированных выше. Помимо пригодности для лечения человека, такие композиции по изобретению полезны в ветеринарии при лечении сопутствующих животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и тому подобных, особенно млекопитающих. Конкретнее такие композиции по изобретению полезны для лечения опосредованных СОХ-2 нарушений у лошадей, собак и кошек. Данный вариант воплощения изобретения ориентирован далее на терапевтический способ лечения состояния или нарушения в тех случаях, когда показано лечение препаратом, ингибирующим СОХ-2,способ, включающий пероральное введение композиции по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Дозовый режим для предупреждения, ослабления боли или улучшения симптомов состояния или нарушения предпочтительно соответствует лечению один раз в день или дважды в день, но может быть модифицирован в соответствии с разнообразными факторами. Они включают тип, возраст, массу, пол,диету, состояние здоровья пациента, природу и тяжесть нарушения. Таким образом, фактически используемый дозовый режим может изменяться в широких пределах и поэтому может отклоняться от предпочтительных дозовых режимов, изложенных выше. Первоначальное лечение может начинаться при дозовом режиме, указанном выше. Лечение обычно продолжается, как это требуется, в течение периода нескольких недель до нескольких месяцев или лет,пока состояние или нарушение не станет контролируемым или ликвидируемым. Пациенты, подвергающиеся лечению композицией по изобретению, могут контролироваться рутинно, любым из способов,хорошо известных в данной области для определения эффективности терапии. Непрерывный анализ данных такого мониторинга позволяет проводить модификацию режима лечения в ходе терапии так, что оптимально эффективные дозы вводятся в любой момент времени, и так, что может быть определена продолжительность лечения. Таким способом режим и схема дозирования могут быть рационально модифицированы в ходе курса терапии так, чтобы вводить наименьшее количество композиции, обладающее удовлетворительной эффективностью и чтобы введение продолжалось столько, сколько необходимо для успешного лечения состояния или нарушения. Композиции по настоящему изобретению могут быть применены в комбинированной терапии с опиоидами и другими аналгетиками, включая аналгетики с наркотическими свойствами, антагонисты рецептора, антагонисты -рецептора, ненаркотические (т.е. не вызывающие привыкания) аналгетики,ингибиторами поглощения моноаминов, регуляторами аденозина, производными каннабиоидов, антагонистами вещества Р, антагонистами рецептора нейрокинина-1 и, среди прочих, блокаторами натриевых каналов. В предпочтительных терапевтических комбинациях используют композицию по изобретению с одним или несколькими соединениями, выбранными из ацеклофенака, ацеметацина, ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена, ацетаминосалола, ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты (аспирина), S-аденозилметионина, алклофенака, алфентанила, аллилпродина, алминопрофена,алоксиприна, альфапродина, бис(ацетилсалицилата) алюминия, амфенака, аминохлортеноксазина, 3 амино-4-гидроксимасляной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона, аминопирина, амиксетрина,салицилата аммония, ампироксикама, амтолметингуацила, анилеридина, антипирина, салицилата анти- 24008103 пирина, антрафенина, апазона, бендазака, бенорилата, беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина,бензилморфина, бермопрофена, безитрамида, -бисаболола, бромфенака, n-бромацетанилида, ацетата 5 бромсалициловой кислоты, бромсалигенина, буцетина, буклоксиновой кислоты, буколома, буфексамака,бумадизона, бупренорфина, бутацетина, бутибуфена, бутофанола, ацетилсалицилата кальция, карбамазепина, карбифена, карпрофена, карсалама, хлорбутанола, хлортеноксазина, холинсалицилата, цинхофена,цинметацина, цирамадола, клиданака, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака, клова, кодеина,метилбромида кодеина, фосфата кодеина, сульфата кодеина, кропропамида, кротетамида, дезоморфина,дексоксадрола, декстроморамида, дезоцина, диампромида, диклофенака натрия, дифенамизола, дифенпирамида, дифлунизала, дигидрокодеина, дигидрокодеиноненолацетата, дигидроморфина, дигидроксиалюминийацетилсалицилата, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата,дипипанона, дипроцетила, дипирона, дитазола, дроксикама, эморфазона, энфенамовой кислоты, эпиризола, эптазоцина, этерсалата, этензамида, этогептазина, этоксазена, этилметилтиамбутена, этилморфина,этодолака, этофенамата, этонитазена, эвгенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозиновой кислоты, фендозала, фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола, фепразона, флоктафенина, флуфенаминовой кислоты, флуноксапрофена, флуоресона, флупиртина, флупроквазона, флурбипрофена, фосфосала, гентизиновой кислоты, глафенина, глюкаметацина, гликольсалицилата, гуайазулена, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, имидазолсалицилата, индометацина,индопрофена, изофезолака, изоладола, изометадона, изониксина, изоксепака, изоксикама, кетобемидона,кетопрофена, кеторолака, п-лактофенетида, лефетамина, леворфанола, лофентанила, лоназолака, лорноксикама, локсопрофена, лизинацетилсалицилата, магнийацетилсалицилата, меклофенаминовой кислоты,мефенаминовой кислоты, меперидина, мептазинола, месаламина, метазоцина, гидрохлорида метадона,метотримепразина, метиазиновой кислоты, метофолина, метопорона, мофебутазона, мофезолака, моразона, морфина, гидрохлорида морфина, сульфата морфина, морфолинсалицилата, мирофина, набуметона,налбуфина, 1-нафтилсалицилата, напроксена, нарцеина, нефопама, никоморфина, нифеназона, нифлуминовой кислоты, нимесулида, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилида, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, олсалазина, опиума, оксацепрола, оксаметацина, оксапрозина, оксикодона, оксиморфона, оксифенбутазона, папаверетума, паранилина, парсалмида, пентазоцина, перизоксала, фенацетина, фенадоксона, феназоцина, гидрохлорида феназопиридина, феноколла, феноперидина, фенопиразона, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата, фенирамидола, пикетопрофена, пиминодина, пипебузона, пиперилона, пипрофена, пиразолака, пиритрамида, пироксикама, пранопрофена, проглуметацина, прогептазина, промедола, пропацетамола, пропирама, пропоксифена, пропифеназона, проквазона, протизиновой кислоты, рамифеназона, ремифентанила, римазолиумметилсульфата, салацетамида, салицина, салициламида, салициламид-о-уксусной кислоты, салицилсерной кислоты, салсалта, салверина, симетрида, салицилата натрия, суфентанила, сульфалазина, сулиндака, супероксиддисмутазы, супрофена, суксибузона, талнифлумата, тенидапа, теноксикама, терофеномата, тетрандрина, тиазолинобутазона, тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тилидина, тиноридина, толфенаминовой кислоты, толметина, трамадола, тропесина, виминола, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена и зомепирака (см. TheMerck Index, 12 издание (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, перечни, озаглавленные там "Аналгетик", "Противовоспалительное средство" и "Антипиретик"). Особенно предпочтительная комбинированная терапия включает применение композиции по данному варианту воплощения с опиоидным соединением, более конкретно, где опиоидным соединением является кодеин, меперидин, морфин или его производное. Состав соединения, которое должно быть введено в комбинации с препаратом, избирательно ингибирующим СОХ-2, может быть разработан отдельно от препарата или совместно с препаратом в композиции по изобретению. Там, где состав избирательно ингибирующего СОХ-2 препарата разработан совместно со вторым препаратом, например опиоидным препаратом, второй препарат может быть создан в лекарственной форме экстренного высвобождения, быстрого проявления действия, замедленного высвобождения или двухступенчатого высвобождения. В варианте воплощения по изобретению, особенно там, где опосредованным СОХ-2 состоянием является головная боль или мигрень, данная композиция избирательно ингибирующего СОХ-2 препарата вводится путем комбинированной терапии с сосудистым модулятором, предпочтительно производным ксантина, обладающим вазомодулирующим действием, более предпочтительно с производным алкилксантина. Способы комбинированной терапии, где производное алкилксантина вводится совместно с композицией препарата, избирательно ингибирующего СОХ-2, как предусмотрено в контексте, охватываются настоящим вариантом воплощения независимо от того, является или нет алкилксантин сосудистым модулятором и относится или нет терапевтическая эффективность комбинации в какой-либо степени к вазомодулирующему действию. Термин алкилксантин в контексте охватывает производные ксантина,содержащие одну или несколько (C1-С 4)алкильных групп, предпочтительно метильные заместители и фармацевтически приемлемые соли таких производных ксантина. Особенно предпочтительными являются диметилксантины и триметилксантины, включая кофеин, теобромин и теофиллин. Наиболее предпочтительным алкилксантиновым производным является кофеин.- 25008103 Общие и относительные дозовые количества избирательно ингибирующего СОХ-2 препарата и сосудистого модулятора или алкилксантина выбирают так, чтобы они были терапевтически и/или профилактически эффективны в ослаблении боли, ассоциированной с головной болью или мигренью. Соответствующие дозовые количества будут зависеть от конкретного препарата, избирательно ингибирующего СОХ-2, и конкретного выбранного сосудистого модулятора или алкилксантина. Например, при комбинированной терапии с целекоксибом и кофеином обычно целекоксиб будет вводиться в суточном дозовом количестве от примерно 50 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 100 до примерно 600 мг, а кофеин в суточном дозовом количестве от примерно 1 до примерно 500 мг, предпочтительно от примерно 10 до примерно 400 мг, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 300 мг. Сосудистый модулятор или алкилксантиновый компонент комбинированной терапии может быть введен в любой подходящей лекарственной форме любым соответствующим путем, предпочтительно перорально. Сосудистый модулятор или алкилксантин необязательно может быть разработан совместно с препаратом, избирательно ингибирующим СОХ-2, в однократной пероральной лекарственной форме. Так, рецептура раствора или смеси раствор/суспензия по изобретению необязательно включает как аминосульфонилсодержащий препарат, избирательно ингибирующий СОХ-2, так и сосудистый модулятор или алкилксантин, такой как кофеин, в общих и относительных количествах, согласующихся с дозовыми количествами, приведенными выше. Фраза в общих и относительных количествах, эффективных в ослаблении боли, по отношению к количествам препарата, избирательно ингибирующего СОХ-2, и сосудистого модулятора или алкилксантина в композиции по настоящему варианту воплощения означает, что эти количества таковы, что (а) вместе эти компоненты эффективны в ослаблении боли, и (б) каждый компонент способен или был бы способен внести вклад в эффект ослабления боли, если другой компонент не присутствует или не присутствовал бы в столь большом количестве, чтобы избежать такого вклада. Примеры Пример 1. Шесть композиций растворов целекоксиба от SF-1 до SF-6 получали, как показано в табл. 1. Таблица 1 Состав (мг) композиций растворов целекоксиба от SF-1 до SF-6 Пример 2. Анализ in vitro проводили, чтобы определить самоэмульгируемые свойства композиций растворов целекоксиба от SF-1 до SF-6 из примера 1 следующим образом:(а) аликвотную долю 400 мкл композиции раствора помещали в сосуд с завинчивающейся пробкой и боковым отводом, содержащий 20 мл SGF, поддерживаемой при 37 С в течение опыта, чтобы получить анализируемую жидкость;(б) анализируемую жидкость легко перемешивали при 75 об./мин в течение 2 мин, используя орбитальное встряхивающее устройство;(в) аликвотную долю 5-50 мкл анализируемой жидкости отбирали через боковой отвод, используя пипетку, и спускали из пипетки в сосуд для образцов;(г) использовали насос (модель RHOCKC-LF, Fluid Metering Inc., Syosset, NY), чтобы прокачать исследуемую жидкость из сосуда для образцов через комбинированный датчик рассеяние/затемнение (например, LE4000-0,5; Particle Sizing Systems; Santa Barbara, CA) со скоростью 1 мл/мин в течение 1 мин;(д) частицы эмульсии считали по отдельности с помощью рассеяния света в диапазоне 0,5-1 мкм и с помощью затемнения света в диапазоне размера выше 1 мкм, используя программу фирмы-поставщика(е) получали график зависимости количества (не взвешенных) или объема (взвешенных) эмульси- 26008103 онных частиц от их диаметра;(ж) проводили интеграцию графика, оценивая все разбавления, чтобы установить общую массу вещества, присутствующего в смеси, которая была достаточно велика для определения с помощью датчика. Полученные данные, представленные в табл. 2, указывают на то, что при данном уровне олеиновой кислоты присутствие значительного количества органического амина в композиции по изобретению делает композицию раствора тонкодисперсной самоэмульгируемой в симулированной желудочной жидкости. Таблица 2 Самоэмульгирующие свойства композиций от SF-1 до SF-6 в SGF Пример 3. Шесть композиций растворов целекоксиба от SF-7 до SF-12 получали, как показано в табл. 3. Таблица 3 Состав (мг) композиций растворов целекоксиба от SF-7 до SF-12 Пример 4. Проводили анализ in vitro, как описано в примере 2, на композициях растворов от SF-7 до SF-12. Данные приведены в табл. 4.- 27008103 Таблица 4 Самоэмульгирующие свойства композиций от SF-7 до SF-12 в SGF Эти данные указывают на то, что при заданном уровне олеиновой кислоты присутствие значительного количества органического амина в композиции по изобретению делает композицию раствора тонкодисперсной самоэмульгируемой в симулированной желудочной жидкости. Пример 5. Композицию раствора целекоксиба SF-13 получали, как показано в табл. 5. Таблица 5 Состав (мг/г) композиции раствора целекоксиба SF-13 По одному грамму SF-13 помещали в каждую из нескольких твердых желатиновых капсул (капсугель), чтобы получить исследуемую композицию 1. Пример 6. Композицию суспензии целекоксиба получали для сравнительных целей следующим образом:(б) прибавляли этанол (до 100 мл), чтобы получить смесь, и смесь встряхивали до получения однородного раствора;(в) переносили 5 мл однородного раствора в новую колбу на 100 мл, содержащую 200 мг целекоксиба, чтобы получить предварительную смесь;(г) прибавляли 75 мл яблочного сока к предварительной смеси, чтобы получить промежуточную суспензию целекоксиба; и(д) промежуточную суспензию целекоксиба оставляли стоять в течение 5 мин и затем встряхивали,- 28008103 чтобы получить суспензию целекоксиба. Параметры биодоступности у человека, полученные при введении исследуемой композиции 1 примера 5, при сопоставлении со сравнительной композицией суспензии целекоксиба из примера 6 и с коммерческой капсулой, содержащей 200 мг целекоксиба (Celebrex от Pharmacia), оценивали в рандомизированном, четырехэтапном, сбалансированном, перекрестном исследовании на 24 субъектах. Четвертая композиция, не относящаяся к настоящему изобретению, была также включена в исследование, но о ней не сообщается. Продолжительность исследования составила приблизительно 15 дней, и субъектам безвыборочным способом давали каждому одну из четырех лекарственных форм в дни 1, 5, 9 и 12; введению каждой дозы предшествовал восьмичасовой период голодания, в течение которого давали 180 мл воды. Уровни препарата в плазме крови для каждого субъекта определяли при предварительной дозе через 15, 30, 45 мин и через 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. По данным рассчитывали Смакс и площадь под кривой (AUC) в соответствии со стандартной методикой в этой области. Как показано в табл. 6, прием внутрь исследуемой композиции 1 приводил к значению Смакс более чем в 2,5 раза более высокому, чем значения, полученные от приема внутрь сравнительной композиции целекоксиба или коммерческой капсулы целекоксиба. Прием внутрь исследуемой композиции 1 также приводил кAUC на 43% больше величины, полученной от приема внутрь сравнительной суспензии целекоксиба, а Тмакс фактически было одинаковым. Таблица 6 Биодоступность целекоксиба in vivo у человека Пример 7. Получали две композиции растворов целекоксиба SF-14 и SF-15, имеющие состав, приведенный в табл. 7. Таблица 7 Состав (мг) композиций растворов целекоксиба SF-14 и SF-15 и композиций растворов плацебо Р-2 и Р-3 Количества 500 и 1000 мг композиций растворов SF-14 и SF-15 соответственно, по отдельности помещали в каждую из нескольких мягких желатиновых капсул, чтобы образовать исследуемые композиции 2 (100 мг целекоксиба) и 3 (200 мг целекоксиба) соответственно. Исследуемая композиция 4 состояла из двух капсул исследуемой композиции 3, что приводило к дозе целекоксиба 400 мг. Композициями растворов плацебо Р-2 и Р-3 заполняли мягкие капсулы, соответствующие по размеру капсулам, содержащим композиции растворов S-14 и S-15 соответственно, чтобы образовать композицию плацебо 2 и композицию плацебо 3. Проводили рандомизированное исследование двойным слепым методом в параллельных группах,контролируемое активным веществом и плацебо в однократных дозах, чтобы оценить аналгезирующую эффективность исследуемых композиций 2, 3 и 4, по сравнению с подходящим и визуально соответствующим плацебо, на человеческой модели боли после внутриротового хирургического вмешательства. Послеоперационных пациентов (после удаления двух или нескольких трудно прорезываемых зубов мудрости, требующего устранения отростков кости), которые сообщали об умеренной или острой боли- 29008103 после внутриротового хирургического вмешательства по квалифицирующей боль шкале (CPS; 0 означает отсутствие боли, 1 означает слабую боль, 2 означает умеренную боль и 3 означает острую боль) и базисной интенсивности боли 50 мм по визуальной аналоговой шкале (VAS; в соответствии с интенсивностью боли пациент устанавливал передвижную планку, представляющую его или ее уровень боли, на горизонтальной шкале длиной 100 мм, левый край (0 мм) маркирован никакой боли и правый край(100 мм) маркирован очень сильная боль) через 6 ч после завершения хирургического вмешательства отбирали и произвольно распределяли по группам для исследования. Каждый пациент был произвольно определен в одну из четырех групп для лечения (приблизительно 55 человек в группе) и через 6 ч после завершения хирургической операции получал исследуемое лекарственное средство, назначенное его или ее группе, как из флакона А, так и из флакона Б, как показано на схеме лекарственной терапии в табл. 8. Две дополнительные композиции, не являющиеся иллюстративными по настоящему изобретению, были также включены в исследование, но о них не сообщается. Таблица 8 Схема изучения лекарственной терапии, установленная для пациентов в группах лечения 1-4 Боль оценивали по базовому значению (0 ч) и через 0,25, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 16 и 24 ч после введения изучаемого лекарственного средства. Каждый пациент индивидуально определял и записывал время ощутимого ослабления боли и время выраженного ослабления боли, используя два секундомера. Время начала обезболивания затем рассчитывали для каждого пациента путем проведения анализа зависимости времени от события, объединяя данные, полученные пациентами с помощью секундомеров,по оценкам ощутимого и выраженного ослабления боли. Базовая интенсивность боли для каждой группы приведена в табл. 9. Среднее время проявления обезболивания приведено в табл. 10. Таблица 9 Базовая интенсивность боли Эти данные показывают, что у пациентов в каждой исследуемой группе была сопоставимая базовая интенсивность боли. Таблица 10 Среднее время начала обезболивания Как определено в подобном исследовании боли, сообщенном в заявке WO 01/91750, включенной в контекст путем цитирования, капсулы с 200 мг Celebrex обладают средним временем проявления обезболивания 41 мин. Данные в табл. 10 показывают, что пациенты, принимающие исследуемые композиции 2, 3 или 4, ощущают сравнительно быстрое наступление обезболивания со средним временем 31 мин или меньше.