Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение

В вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается производное адамантилбензамида,а именно 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2 ил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере 90% присутствующего соединения имеет форму E-изомера. Также предлагаются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие производное адамантилбензамида. Предлагается также применение 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамида и композиций для регулирования активности 11-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (11HSD1) у субъекта. 3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид настоящего изобретения пригоден для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора, более конкретно - для лечения нарушения внутриглазного давления, в частности для лечения глаукомы. Указание на родственные заявки В заявке на данное изобретение заявляется преимущество приоритета предварительной заявки на патент США 61/116810, поданной 21 ноября 2008 г., содержание которой целиком включено в данное описание посредством ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибиторам на основе замещенного адамантила, их применению в терапии, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений при изготовлении лекарственных препаратов и к терапевтическим способам,включающим введение указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению регулируют активность 11-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 (11-HSD1) и, таким образом, пригодны для использования при лечении заболеваний, на которые подобное регулирование оказывает благотворное воздействие. Предпосылки создания изобретения Метаболический синдром является главной проблемой охраны здоровья во всем мире. По оценке, в США его распространенность среди взрослого населения составляет около 25% и продолжает увеличиваться как в США, так и во всем мире. Метаболический синдром характеризуется сочетанием инсулинорезистентности, дислипидемии, ожирения и артериальной гипертензии, приводящих к широкому распространению болезни и повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У людей с метаболическим синдромом велик риск развития открытого диабета 2 типа, распространенность которого также возрастает. Среди больных диабетом 2 типа широко распространены также ожирение и дислипидемия, и приблизительно 70% людей с диабетом 2 типа страдают и от артериальной гипертензии, что также приводит к повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Что касается клинической ситуации, то давно известно, что глюкокортикоиды способны вызывать все основные признаки метаболического синдрома и диабета 2 типа. 11-Гидроксистероид-дегидрогеназа типа 1 (11-HSD1) катализирует локальное образование активных глюкокортикоидов в различных тканях и органах, в основном в печени и в жировой ткани, но также, например, в скелетных мышцах, костях, поджелудочной железе, эндотелии, глазных тканях и в некоторых частях центральной нервной системы. Таким образом, 11-HSD1 служит локальным регулятором действий глюкокортикоидов в тканях и органах, где он экспрессируется. Роль 11-HSD1 в метаболическом синдроме и диабета 2 типа подтверждается рядом фактов. У людей лечение карбеноксолоном, являющимся неспецифическим ингибитором 11-HSD1, улучшает чувствительность к инсулину как у худощавых здоровых добровольцев, так и у людей с диабетом 2 типа. Аналогично, мыши-нокауты 11-HSD1 проявляют устойчивость к инсулинорезистентности, вызываемой ожирением и стрессом. Кроме того, мыши-нокауты показывают антиатерогенный липидный профиль с низким уровнем триглицеридов VLDL и с повышенным уровнем HDL холестерина. Напротив, у мышей,у которых 11-HSD1 сверхэкспрессируется в адипоцитах, развивается инсулинорезистентность, гипергиперлипидемия и висцеральное ожирение, т.е. фенотип, который напоминает метаболический синдром у людей. Более механистические аспекты регулирования 11-HSD1 и тем самым регулирования уровней внутриклеточной активности глюкокортикоидов были исследованы в нескольких моделях грызунов и различных клеточных системах. 11-HSD1 усиливает проявления метаболического синдрома, увеличивая экспрессию в печени ферментов, ограничивающих скорость глюконеогенеза, а именно фосфоенолпируват-карбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, ускоряя дифференцировку предадипоцитов в адипоциты и тем самым способствуя ожирению, прямо и косвенно стимулируя секрецию VLDL в печени, ослабляя усвоение LDL печенью и повышая сократительную способность сосудов. В WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 и WO 01/90094 раскрываются различные тиазолсульфонамиды в качестве ингибиторов фермента 11-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 человека и сообщается также, что указанные соединения могут быть пригодны при лечении диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, когнитивных расстройств, расстройств иммунной системы и депрессии. ВWO 2004/089470 раскрываются различные замещенные амиды и их использование для активирования 11-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1. В WO 2004/089415 и WO 2004/089416 раскрываются различные комбинированные методы лечения, в которых используют ингибитор 11-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 и, соответственно, агонист глюкокортикоидного рецептора или гипотензивное средство. Таким образом, существует потребность в новых соединениях, которые регулируют активность 11-HSD1 и тем самым изменяют внутриклеточную концентрацию активных глюкокортикоидов. В частности, существует потребность в соединениях, которые ингибируют активность 11P-HSD1 и тем самым снижают внутриклеточные концентрации активных глюкокортикоидов. Подобные соединения могут использоваться для лечения расстройств, в которых желателен пониженный уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида, таких как, например, метаболический синдром, диабет 2 типа, ослабленная толерантность к глюкозе (IGT), ослабленная толерантность к глюкозе натощак (IFG), дислипидемия,ожирение, артериальная гипертензия, связанные с диабетом поздние осложнения, сердечно-сосудистые болезни, артериосклероз, атеросклероз, миопатия, мышечная атрофия, остеопороз, нейродегенеративные и психиатрические расстройства и неблагоприятные эффекты, вызванные лечением или терапией с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора. Сущность изобретения В настоящем изобретении предлагается производное адамантилбензамида, в частности 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические композиции, содержащие производное адамантилбензамида, а именно 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2 ил)бензамид. Фармацевтические композиции дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель,инертный наполнитель, разбавитель или их смеси. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются способы применения 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамида. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения расстройств у людей или животных, в частности неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора. Следует понимать, что осуществление настоящего изобретения не ограничено деталями, приведенными в предшествующем или последующем описании, и возможны другие варианты воплощения настоящего изобретения, которые могут быть осуществлены или выполнены различными способами. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении предлагается соединение, представляющее 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид, представленный структурной формулой или его фармацевтически приемлемая соль. Производное гидроксиадамантиламина настоящего изобретения, полученное по способам, приведенным в настоящем изобретении, обогащены E-изомером. Обогащение E-изомером может составлять по меньшей мере 90% E-изомера, еще более типично составляет по меньшей мере 95% E-изомера и часто составляет по меньшей мере 98% E-изомера. Настоящее изобретение относится к E-обогащенному 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамида или его соли, получение которого может включать перемешивание суспензии смеси (Е)-4-аминоадамантан-1-ола и (Z)-4-аминоадамантан 1-ола в спиртовом растворителе, при этом температура суспензии превышает 20C. Производное(Е)-4-аминоадамантан-1-ола и (Z)-4-аминоадамантан-1-ола может представлять собой соль с хлористоводородной кислотой. Спиртовым растворителем может быть, например, метанол, этанол, изопропанол и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртом может быть метанол. Температура суспензии может быть выбрана как температура, при которой (Е)-4-аминоадамантан-1-ол менее растворим в спиртовом растворителе, чем (Z)-4-аминоадамантан-1-ол. Например, температура суспензии может составлять приблизительно 60C, может превышать 50C, может превышать 50C и быть ниже температуры кипения спиртового растворителя или может находиться в диапазоне от 50 до 65C. В другом варианте осуществления настоящего изобретения спиртом может быть метанол, а температура суспензии может составлять приблизительно 60C или может превышать 50C. Суспензию смеси E- иZ-изомеров в спиртовом растворителе можно перемешивать при повышенной температуре в течение времени, достаточного для селективного растворения Z-изомера, по сравнению с E-изомером. Например,указанное достаточное количество времени может составлять от приблизительно 15 мин до приблизительно 2 ч и обычно составляет приблизительно 30 мин. Способ получения E-обогащенного 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2 ил)бензамида или его соли может дополнительно включать стадию разделения твердых веществ в суспензии после перемешивания суспензии при повышенной температуре в течение достаточного количества времени. Например, отделение твердых частиц можно осуществить фильтрованием твердых веществ из суспензии после перемешивания суспензии при повышенной температуре в течение достаточного количества времени. В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердые вещества могут быть отфильтрованы без какого-либо существенного охлаждение суспензии. Фраза "без какого-либо существенного охлаждения" может означать некоторое охлаждение суспензии за промежуток времени,который проходит после того, как прекращают нагревание суспензии и когда проводят фильтрование твердых веществ, однако никакой специальной задержки, которая позволила бы суспензии охладиться,не предполагается. Отфильтрованные твердые вещества необязательно могут быть промыты спиртовым растворителем, при этом температура спиртового растворителя превышает 20C. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, имеет температуру, сходную, ту же самую или превышающую температуру суспензии при фильтровании. В другом варианте осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель,который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, имеет температуру выше 50C. В любом из предыдущих вариантов осуществления настоящего изобретения спиртовой растворитель,который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, может быть тем же самым спиртовым растворителем, который используют для селективного растворения (Е)-4-аминоадамантан-1-ола и(Z)-4-аминоадамантан-1-ола. В одном варианте осуществления настоящего изобретения спиртовым растворителем, который используют для промывки отфильтрованных твердых веществ, является метанол. Отфильтрованные твердые вещества можно затем высушить и получить (Е)-4-аминоадамантан-1-ол или его соль. Определения Следующие определения предназначены для разъяснения, но не для ограничения приведенных терминов. Если конкретный термин, используемый в данном описании, конкретно не определен, то такой термин не следует считать неопределенным. Как правило, термины используют в пределах их обычных значений. В данном описании термины "фармацевтически приемлемый носитель", "фармацевтически приемлемый растворитель" и "фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" означают, что носитель,растворитель или инертный наполнитель должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не оказывать вредного воздействия на реципиента. В данном описании термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, вызывающее биологическую или целебную ответную реакцию в ткани, в системе, у животного, у человека или у субъекта, к которой стремится исследователь, ветеринар, терапевт, пациент или другой практикующий врач и которая включает уменьшение или облегчение симптомов заболевания или состояния, лечение которого проводят. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, то ссылки на количество активного ингредиента приведены для формы свободной кислоты или свободного основания указанного соединения. В данном описании "субъекты" включают, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак,кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки резус и люди. Соединение настоящего изобретения представляет собой средство, пригодное для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, для которых благотворным является регулирование или ингибирование активности 11-HSD1, в частности для лечения, предупреждения и/или профилактики вредных эффектов, оказываемых медикаментозным лечением или терапией с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей в качестве активного ингредиента 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5 гидроксиадамантан-2-ил)бензамид вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или инертными наполнителями. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде стандартной лекарственной формы, которая содержит менее чем 2000 мг/день, менее чем 1000 мг/день, менее чем 500 мг/день или от 0,5 до 500 мг/день соединения по настоящему изобретению. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предупреждения и/или профилактики любых состояний, расстройств и заболеваний, для которых благотворным является регулирование или ингибирование активности 11-HSD1, в частности для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению имеют уровни IC50, определяемые, как указано ниже, которые составляют менее чем 3000 нМ, а в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения некоторые соединения могут иметь значения IC50 менее чем 500 нМ, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения некоторые соединения могут иметь значения IC50 менее чем 300 нМ и, наконец, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения менее чем 200 нМ. Соединения по настоящему изобретению, имеющие асимметрические центры, могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и как индивидуальные энантиомеры или диастереоизомеры, при этом все изомерные формы, а также их смеси включены в настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению, обладающие цис-транс и/или E/Z изомерией, могут существовать как в виде изомера, так и в виде смеси обоих изомеров. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкиламмония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот. Отдельные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную,азотную кислоты и т.п. Отдельные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную,уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бис-метиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную (EDTA), гликолевую, паминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты, кетоглутараты и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, список которых приведен вJ. Pharm. Sci., 66, 2 (1977). Примеры солей металлов включают соли лития, натрия, калия, бария, кальция,магния, цинка, кальция и т.п. Примеры аминов и органических аминов включают аммоний, метиламин,диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, пропиламин, бутиламин, тетраметиламин,этаноламин,диэтаноламин,триэтаноламин,меглумин,этилендиамин,холин,N,N'-дибензилэтилендиамин, N-бензилфенилэтиламин, N-метил-D-глюкамин, гуанидин и т.п. Примеры катионных аминокислот включают лизин, аргинин, гистидин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения по настоящему изобретению с основанием, таким как гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, третбутоксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и т.п., в таких растворителях, как эфир, ТГФ, метанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, этанол и т.д. Могут использоваться смеси растворителей. Могут также использоваться органические основания, такие как лизин, аргинин, диэтаноламин, холин,гуанидин и их производные соединения и т.д. В качестве альтернативы, кислотно-аддитивные соли, где это возможно, получают обработкой кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная,азотная, серная, фосфорная, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, уксусная, лимонная, малеиновая,салициловая, гидроксинафтоевая, аскорбиновая, пальмитиновая, янтарная, бензойная, бензолсульфоновая, винная кислоты и т.п., в таких растворителях, как этилацетат, эфир, спирты, ацетон, ТГФ, диоксан и т.д. Может также использоваться смесь растворителей. Соединения по настоящему изобретению изменяют и, в частности, снижают уровень активности внутриклеточных глюкокортикоидов и, таким образом, пригодны для лечения, предупреждения и/или профилактики состояний и заболеваний, при которых подобное регулирование или снижение оказывает благотворное воздействие. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения, предупреждения и/или профилактики метаболического синдрома, инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертензии, ожирения, диабета 2 типа, ослабленной толерантности к глюкозе (IGT), ослабленной толерантности к глюкозе натощак (IFG), аутоиммунного латентного диабета у взрослых (LADA), диабета 1 типа, связанных с диабетом поздних осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, сердечнососудистых расстройств, расстройств липидного обмена, нейродегенеративных и психиатрических расстройств, нарушений внутриглазного давления, включая глаукому, расстройств иммунной системы, несоответствующих иммунных ответов, скелетно-мышечных расстройств, желудочно-кишечных расстройств, синдрома поликистозных яичников (PCOS), замедленного роста волос или других заболеваний,расстройств или состояний, на которые влияют уровни глюкокортикоидов в клетке, неблагоприятных эффектов повышенных уровней в крови активных эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов и любых их сочетаний, неблагоприятных эффектов повышенных уровней в плазме эндогенного активного глюкокортикоида, болезни Кушинга, синдрома Кушинга, побочных эффектов при лечении аутоиммунных заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при лечении аутоиммунных воспалительных заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при лечении заболеваний с воспалительной компонентой с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов при проведении лечения заболеваний с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора как части химиотерапии рака, побочных эффектов при лечении операционной/послеоперационной или другой травмы с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора, побочных эффектов терапии с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора в связи с трансплантацией органов или тканей или побочных эффектов при использовании агониста глюкокортикоидного рецептора для лечения других заболеваний, расстройств или состояний, где агонисты глюкокортикоидного рецептора оказывают благоприятное медикаментозное воздействие. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения накопления висцерального жира и инсулинорезистентности у пациентов, к которым применяли HAART (высоко-4 020496 активную антиретровирусную терапию). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения водянки головного мозга, а также для лечения или предупреждения расстройств, связанных с накоплением жидкости в желудочках мозга. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, предупреждения и/или профилактики расстройств внутриглазного давления, глаукомы или побочных эффектов лечения с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора других болезней, расстройств и состояний, где агонисты глюкокортикоидного рецептора оказывают клинически благоприятные воздействия. Таким образом, еще один аспект изобретения относится к использованию соединения по настоящему изобретению в качестве фармацевтической композиции. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан-2-ил)бензамид вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Фармацевтическая композиция может быть в виде стандартной лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 2000 мг/день или от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг/день соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления настоящего изобретения субъекта можно лечить с использованием соединения по настоящему изобретению в течение по меньшей мере 1 недели, в течение по меньшей мере 2 недель, в течение по меньшей мере 4 недель, в течение по меньшей мере 2 месяцев или в течение по меньшей мере 4 месяцев. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для перорального, назального, чрескожного, внутрилегочного или парентерального введения. Кроме того, настоящее изобретение касается использования соединения по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предотвращения и/или профилактики расстройств и заболеваний, при которых благоприятное действие оказывает регулирование или ингибирование активности 11-HSD1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предотвращения и/или профилактики любых заболеваний и состояний, на которые оказывают влияние уровни глюкокортикоидов в клетке, как указано выше. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения, предотвращения и/или профилактики состояний и расстройств, при которых желателен пониженный уровень активного внутриклеточного глюкокортикоида. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по изобретению используют для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения, предотвращения и/или профилактики неблагоприятных эффектов, вызываемых лечением или терапией с использованием агониста глюкокортикоидного рецептора. В другом варианте осуществления настоящего изобретения путь введения может быть любым путем, который позволяет эффективно переносить соединение по настоящему изобретению в соответствующее или требуемое место действия, таким как пероральное, назальное, буккальное, чрескожное,внутрилегочное или парентеральное введение. Соединения по изобретению могут назначаться в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих отношениях. Дальнейшие ссылки можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition,Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Соединение по настоящему изобретению может назначаться в сочетании с одним или несколькими агонистами глюкокортикоидного рецептора. Примерами подобных агонистов глюкокортикоидного рецептора являются бетаметазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, беклометазон, бутиксикорт, клобетазол, флунизолид, флукатизон (и аналоги), мометазон, триамцинолонацетонид, триамцинолонгексацетонид GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126,Р-4112, Р-4114, RU-24858 и серии Т-25. Фармацевтические композиции Соединение по настоящему изобретению может вводиться индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или инертными наполнителями как в виде однократной дозы,так и в виде многократных доз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными веществами и инертными наполнителями в соответствии с обычными методами, такими как методы, раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy,19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Составы удобно готовить в виде стандартной лекарственной формы способами, известными специалистам. Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются кислотно-аддитивная соль соединения, обладающего полезным свойством свободного основания, и основно-аддитивная соль соединения,обладающего полезным свойством свободной кислоты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям соединений для использования согласно настоящему изобретению, которые в общем случае получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или взаимодействием кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. В том случае, когда соединение для использования согласно настоящему изобретению содержит свободное основание, подобные соли получают обычным путем, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. В том случае, когда соединение для использования согласно настоящему изобретению содержит свободную кислоту, подобные соли получают обычным путем, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть пригодны при получении соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, и они составляют еще один аспект настоящего изобретения. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами подходящих носителей являются вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, сироп, фосфолипиды, желатин, лактоза, магнезия,сахароза, циклодекстрин, амилоза, стеарат магния, тальк, желатин, агар-агар, пектин, камедь, стеариновая кислота или низшие алкильные эфиры целлюлозы, кремниевая кислота, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды жирных кислот и диглицериды, сложные эфиры пентаэритрита с жирными кислотами, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любое соединение для пролонгированного высвобождения, известное из области техники, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, как индивидуально, так и в смеси с воском. Составы могут также включать смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты. Фармацевтические композиции, полученные путем объединения соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, могут назначаться в виде разнообразных дозировочных форм, которые подходят указанным путям введения. Составы удобно готовить в виде стандартных лекарственных форм, используя способы, известные из области фармации. Фармацевтические композиции, включающие соединение, используемое в настоящем изобретении,могут также быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например жидким парафином, или их смесью. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например аравийская камедь или смола трагаканта, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена, например моноолеат полиэтиленоксидсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы. Соединения по настоящему изобретению могут назначаться пациенту, который является нуждающимся в этом млекопитающим, в частности человеком. Подобные млекопитающие включают также домашних животных, например домашних питомцев, так и не домашних животных, таких как дикие животные. Особенности изобретения, раскрытые в приведенном ранее описании как по отдельности, так и в любой их комбинации, могут служить основой для осуществления настоящего изобретения в его разнообразных формах. Если в данном описании не указано иноеили если это явно не противоречит контексту, то настоящее изобретение охватывает любую комбинацию вышеописанных элементов во всех их возможных вариациях. Если в данном описании не указано иное или если это явно не противоречит контексту, то при ссылке на неопределенные формы объектов следует понимать, что настоящее изобретение охватывает объекты как единственного, так и множественного числа. Если в данном описании не указано иное или если это явно не противоречит контексту, то все приведенные в данном описании способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке. Настоящее изобретение далее поясняется следующими отдельными примерами, которые, тем не менее, не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения. Соединения формулы (I) могут быть приготовлены в соответствии со следующими примерами. В указанных примерах возможно также использовать варианты, которые сами по себе известны специалистам, но подробно в данном описании не рассматриваются. Примеры Данные ЖХ-МС были получены путем градиентного элюирования в параллельной системе MUX с использованием четырех двойных насосов ВЭЖХ Waters 1525, снабженной многоканальным детектором MUX-UV 2488 УФ и видимого диапазона (регистрация при 215 и 254 нм) и пробоотборником LeapTechnologies HTS PAL, на колонке Waters Xterra MS C18 4,650 мм. В течение 3 мин осуществляют градиентное элюирование от 25% В (97,5% ацетонитрила, 2,5% воды, 0,05% трифторуксусной кислоты) и 75% А (97,5% воды, 2,5% ацетонитрила, 0,05% трифторуксусной кислоты) к 100% В. Система сопряжена с масс-спектрометром Waters Micromass ZQ, при этом используют ионизацию при электрораспылении. Если не указано иное, то все данные масс-спектров получают в положительном режиме. Данные 1 Н ЯМР получают на спектрометре Varian 400 МГц. В примерах могут использоваться следующие сокращения:NaOH = гидроксид натрия; ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса; кт = комнатная температура; ТГФ = тетрагидрофуран. Приготовление А. E-Обогащенный 4-аминоадамантан-1-ол(2,5 л) и добавляют порошок молекулярных сит 4 (175 г). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем содержимое переносят в аппарат для гидрирования Парра и добавляют 10%-ный палладий на активированном угле (40 г). К содержимому подают водород под давлением 100 фунт/кв.дюйм (689,5 кПа). После того как реакция закончится, содержимое отфильтровывают через слой целита толщиной 6 дюймов (15,2 мм) и концентрируют до половины первоначального объема. Содержимое охлаждают до комнатной температуры на водяной бане. Затем при энергичном перемешивании через капельную воронку добавляют постоянный ток 4 н. раствора HCl в диоксане (1,1 л). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и переносят в 5-литровую круглодонную колбу. Добавляют метанол (750 мл) и содержимое при перемешивании нагревают до 60C в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровывают,сушат на воздухе, а затем при уменьшенном давлении и получают (Е)-4-аминоадамантан-1-ол (450 г,55%), который по данным анализа 1 Н ЯМР содержит 2% Z-изомера. 1 Н ЯМР (400 МГц, D2O) :1,40-1,50 (2 ушир.с, 2 Н), 1,60-1,70 (м, 8 Н), 2,00-2,10 (2 ушир.с, 3 Н), 3,24 Протоны NH3 и OH не обнаруживаются, поскольку указанные протоны обмениваются с дейтерием. Пример 1. 3-(5-Хлорпиридин-2-илокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]бензамид К раствору метилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты (3,5 г, 23 ммоль) в диметилформамиде(100 мл) добавляют трет-бутоксид калия (3,2 г, 28 ммоль). При перемешивании при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют к реакционной смеси 2-бром-5-хлорпиридин. Реакционную смесь нагревают до 130C в течение 15 ч. Сырую реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить не гидролизовавшийся метиловый эфир, метиловый эфир 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты (2,5 г). Водный слой подкисляют до рН 4,0 и продукт экстрагируют этилацетатом, получая 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойную кислоту (2,0 г). Омылением сложного метилового эфира (2,5 г, 9,4 ммоль) с помощью NaOH (1,0 г, 25 ммоль) в смеси метанол:ТГФ:вода (1:1:1, 60 мл) дополнительно получают 2,0 г 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты. Смесь 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)бензойной кислоты (249 мг, 1,0 ммоль), 3:1 смесь (Е) - и(0,35 мл, 2,0 ммоль) в ДМФА (3,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Сырой продукт очищают колоночной флэшхроматографией, используя 20%-ный раствор гексана в этилацетате и заранее заполненную насадкой колонку с диоксидом кремния, и получают 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2 ил]бензамид (150 мг). ЖХ-МС (m/z): 399,96 (М+1)+; 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,11 (д, 1 Н), 7,68 (дд, 1 Н), 7,53-7,61 (м, 2 Н), 7,48 (т, 1 Н) 7,24-7,31 (м,1 Н), 6,94 (д, 1 Н), 6,30 (ушир.д, 1 Н), 4,18-4,24 (м, 1 Н), 2,17-2,28 (м, 3 Н), 1,89-1,98 (м, 2 Н), 1,72-1,84 (м,6 Н), 1,54-1,67 (м, 4 Н) м.д. Биологические анализы. Методика анализа 11-HSD in vitro. Необходимые материалы. 96-луночный планшет с 1/2 площади поверхности (Fisher 07-200-329). Набор CISBIO Cortisol62CO2PEB. Буферные растворы. Буферный раствор для проведения анализа (на водной основе) используется для ферментов, соединений и микросом: 20 мМ Tris, 5 мМ ЭДТК, рН 6,0. Буферный раствор для ферментов: 333 мкМ NADPH (FAC 200 мкМ) и 266 нМ Cortisone (FAC 160 нМ). Методика. 1) Тестируемое соединение (маточный 10 мМ раствор в 100% ДМСО) разбавляют в буферном растворе для проведения анализа (см. ниже) с 1% ДМСО FAC и помещают на 96-луночный планшет. Тестовые соединения, как правило, испытывают в 10 концентрациях (в диапазоне от 30 мкМ до 0,3 нМ). 2) 30 мкл буферного раствора для ферментов, 10 мкл тестируемого соединения, 10 мкл микросом человека добавляют к тестируемым соединениям и смешивают, встряхивая планшет. 3) Планшет инкубируют в течение 2 ч при температуре 37C в течение 2 ч. 4) В лунки добавляют 25 мкл анти Cortisol-K и 25 мкл Cortisol d2 и смешивают, встряхивая планшет. 5) Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. 6) Планшеты считывают на модели Envision 2120 компании Perkin-Elmer, используя эмиссионные фильтры 205 и 217. Данные рассчитывают как изменение величины дельта F. Анализ 11-HSD in vitro дает ЕС 50 (нМ). Анализ на основе тучных клеток человека. Клетки заказывают в компании ZenBio, RTP, NC (www.zen-bio.com (ОА-1096-3 в виде заранее заполненных планшетов (96-луночных). Среду для клеток поставляет компания ZenBio (Omental AdipocyteMedium OM-AM). Тестируемые соединения готовят в 10 концентрациях (в диапазоне от 10 мкМ до 0,1 нМ). Разбавления проводят в среде для клеток. Среду для клеток из планшетов удаляют отсасыванием и 97 мкл добавляют на лунки. Планшеты инкубируют в течение 15 мин (37C). Добавляют 3 мкл 10 мМ кортизона (Sigma C2755) (300 нМ FAC) до общего объема в ячейке 100 мкл. Планшеты инкубируют в течение 24 ч (37C). Среду отделяют от клеток. Затем образцы исследуют, используя наборы реагентов Cortisol ELISA (RD Systems SKGE008). Образцы разбавляют в 5 раз. Специальные инструкции включены в набор реагентов для количественной оценки наличия кортизола в образцах с помощью ELISA анализа. Планшеты считывают на Spectramax и результаты получают при 450 нм OD. Значения IC50 для выбранных тестируемых соединений составляет 300 нМ. Хотя настоящее изобретение описано и поясняется со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, специалистам должно быть понятно, что в них могут быть внесены различные изменения, модификации и замещения, которые не противоречат духу настоящего изобретения и не выходят за рамки настоящего изобретения. Например, могут применяться эффективные дозировки, отличные от дозировок, приведенных в данном описании, как следствие различий в восприимчивости млекопитающего, лечение которого проводят. Аналогично, наблюдаемые конкретные фармакологические ответы могут изменяться в соответствии и в зависимости от конкретного выбранного активного соединения или от того,присутствуют ли фармацевтические носители, а также от типа состава и применяемого пути введения, и предполагается, что подобные ожидаемые вариации или различия в результатах находятся в соответствии с целью настоящего изобретения и с осуществлением настоящего изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой 3-(5-хлорпиридин-2-илокси)-N-(5-гидроксиадамантан 2-ил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере 90% присутствующего соединения имеет форму E-изомера. 2. Соединение по п.1, где по меньшей мере 95% присутствующего соединения имеет формуE-изомера. 3. Соединение по п.1, где по меньшей мере 98% присутствующего соединения имеет формуE-изомера. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения нарушения внутриглазного давления. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения глаукомы. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения внутриглазного давления. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения глаукомы. 9. Применение соединения по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения неблагоприятных эффектов, возникающих при лечении или терапии с использованием агонистов глюкокортикоидного рецептора. 10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.