Единичная доза ападеносона

Настоящее изобретение обеспечивает единичную дозу ападеносона для парентерального введения,включающую: (а) 100 или 150 мкг ападеносона и (b) фармацевтически приемлемый носитель,причем единичная доза ападеносона предназначена для визуализации миокардиальной перфузии. Изобретение также относится к способу увеличения скорости кровотока, предварительно заполненному шприцу и способу приготовления такого шприца с использованием указанной единичной дозы.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЮНИВЕРСИТИ ОФ ВИРДЖИНИЯ ПЭТЕНТ ФАУНДЕЙШН (US) Область применения изобретения Настоящее изобретение относится к единичной дозе ападеносона, фармакологического стрессагента, и его применению как фармакологического агента для визуализации миокардиальной перфузии. Предпосылки создания изобретения Ападеносон, показанный ниже, впервые был описан в патенте США 6322771 как фармакологический стресс-агент который можно использовать в клинических методах визуализации перфузии (например, для диагностики и оценки степени заболевания коронарной артерии). Этот агент позже был принят на фазу I и II клинических испытаний. В 2005 г. Dr. Hendel et al. представил Американской ассоциации сердца предварительные результаты исследования 127 пациентов с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) с Tc99m-сестамиби, сравнивая аденозин с ападеносоном с использованием внутривенного болюсного введения 1 или 2 мкг/кг ападеносона. На основании доклада было сделано заключение, что ападеносон является безопасным, хорошо переносимым и пригодным для фазы III анализа. В 2006 г. Dr. Kern et al. представил Американской ассоциации сердца результаты фазы II исследования ападеносона, одной из целей которого было определение соответствующей дозы для фазы III клинических испытаний. Были изучены дозы для внутривенного болюсного введения, составляющие 0,5, 1,0, 2,0 и 2,5 мкг/кг. Было показано, что средняя пиковая скорость коронарного кровотока у пациентов увеличивалась при соответствующем наращивании дозы от 0,5 до 2 мкг/кг (см. фиг. 1). На основании этих данных полагали, что ападеносон следует вводить исходя из массы тела, а не единичной дозы. Существуют системные ограничения и возможности для ошибки оперирующего хирурга, когда фармакологический агент вводится парентерально исходя из массы тела. Этот режим введения доз требует расчета количества, необходимого для введения агента исходя из массы пациента, вводя подсчитанное количество по большей дозе и удаляя избыточное количество агента. Таким образом, желательно и предпочтительно, чтобы фармакологический агент был обеспечен в виде единичной дозы. Сущность изобретения Настоящее изобретение раскрывает новые единичные дозы ападеносона, пригодные для парентерального введения. Настоящее изобретение также раскрывает способ диагностики миокардиальной дисфункции с помощью единичной дозы ападеносона в качестве фармакологического стресс-агента. Эти и другие аспекты настоящего изобретения основаны на открытии того, что при введении 1 или 2 мкг/кг ападеносона кривой зависимости от дозы не наблюдается. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает среднюю пиковую скорость потока, измеренную с помощью датчика кровотока,одного пациента фазы II клинического исследования. На этой фазе II исследования, проводимого Dr.Morton Kern, независимым экспертом компании UC Irvine, 100 пациентам аденозин вводили внутрикоронарной инъекцией и скорость коронарного кровотока оценивали с помощью датчика кровотока. Слева показано, что три инъекции аденозина увеличивали скорость кровотока, что соответствовало хорошо описанной фармакологии аденозина. Справа показано, что наращивание болюсных доз ападеносона, которые проявили себя как безопасные, достигало пикового потока, эквивалентного аденозину. Фиг. 2 показывает среднюю пиковую скорость потока, измеренную с помощью датчика кровотока у 33 пациентов исследования, описанного на фиг. 1. Подробное описание изобретения Ранее сообщенное увеличение скорости коронарного кровотока (CBFV), соответствующее наращиванию дозы ападеносона от 0,5 до 2 мкг/кг, основывалось на увеличении CBFV у ограниченного числа пациентов (см. фиг. 1). Однако было обнаружено, что если рассматривать всех пациентов, как показано на фиг. 2, то при дозе 1 мкг/кг и особенно между 1 и 2,5 мкг/кг не наблюдается реакции на дозы. В свете этого заявителем было обнаружено, что вместо введения доз исходя из массы тела, теоретически рассчитанных на основании результатов, представленных на фиг. 1, фактически ападеносон может вводиться в форме единичной дозы. Таким образом, в одном варианте настоящее изобретение обеспечивает новую единичную дозу ападеносона для парентерального введения, которая включает: (а) ападеносон и (b) фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте единичная доза является пригодной для внутривенного введения. В единичной дозе ападеносон может присутствовать в количестве 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110,111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132,-1 022348 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154,155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174 или 175 мкг. Дополнительные примеры массы присутствующего ападеносона включают: (а) 100, 110, 120, 130, 140 и 150 мкг; (b) 100 мкг; и (с) 150 мкг. В предпочтительном варианте настоящее изобретение обеспечивает единичную дозу ападеносона для парентерального введения, которая включает: (а) 100 или 150 мкг ападеносона и (b) фармацевтически приемлемый носитель, причем единичная доза предназначена для визуализации миокардиальной перфузии. В другом варианте фармацевтический носитель включает циклодекстрин. Примеры циклодекстринов включают -CD или его производные (например, -гидроксипропил-CD (HPCD, -CD или его производные (например, -гидроксипропил-CD (HPCD), метилированный -циклодекстрин, гидроксиэтилциклодекстрин и сульфобутилэфир -CD) и -CD или его производные (например, гидроксипропил-CD (HPCD. Примеры концентрации CD (например, гидроксипропилциклодекстрина) включают концентрации в пределах диапазона, выбранного из (а) примерно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9 и 10% мас./об.; (b) примерно от 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3 до 4% мас./об.; (с) примерно 1% мас./об. и (d) примерно 2% мас./об. конечного состава. В другом варианте фармацевтический носитель включает буферизованный физиологический раствор. Эффективным буфером является цитратный буфер (например, цитрат натрия). Лимонная кислота может быть эффективной для установления рН единичной дозы. В качестве примера фармацевтический носитель включает буферизованный физиологический раствор, включающий солевой раствор, цитрат натрия и лимонную кислоту. Будет понятно, что лимонная кислота может не присутствовать в конечной единичной дозе благодаря ионизации. В другом варианте рН единичной дозы является выбранным из диапазона от 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 до 5,0. Другим примером рН единичной дозы является 4,8. В другом варианте объем единичной дозы является выбранным из 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 и 5 мл. Другим примером объема является диапазон от 2, 3, 4 до 5 мл. В другом варианте единичная доза включает:(bii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для буферирования единичной дозы до рН 4,8; и(biii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. В другом варианте единичная доза включает:(bii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для буферирования единичной дозы до рН 4,8; и(biii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. В другом варианте единичная доза включает:(bii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для буферирования единичной дозы до рН 4,8; и(biii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. В другом варианте единичная доза включает:(bii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для буферирования единичной дозы до рН 4,8; и(biii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. Единичную дозу можно заливать в любой пригодный контейнер для хранения, транспортировки и применения. Примером пригодного контейнера является корпус шприца. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ диагностики нарушений миокардиальной перфузии у млекопитающих, включающий:(a) парентеральное введение млекопитающему единичной дозы ападеносона и(b) выполнение методики на млекопитающем для обнаружения присутствия стеноза коронарной ар-2 022348 терии, оценки тяжести стеноза коронарной артерии или их комбинации. В другом варианте масса пациента составляет по меньшей мере 40 кг. В другом варианте введение представляет собой внутривенное введение. В другом варианте метод представляет собой метод визуализации, выбранный из плоскостной или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), сцинтиграфии на гамма-камере, позитронно-эмиссионной томографии (PET), магнитно-резонансной (NMR) визуализации, магнитнорезонансной томографии (MRI), контрастной эхокардиографии для оценки перфузии, цифровой субтракционной ангиографии (DSA) и сверхбыстрой рентгеновской компьютерной томографии (CINE СТ). В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает предварительно заполненный шприц,включающий шприц и единичную дозу ападеносона, включающую: (а) ападеносон и (b) фармацевтически приемлемый носитель, при этом единичная доза является пригодной для парентерального введения. Шприц может быть любым известным шприцем, пригодным для парентерального введения. Например,шприц может включать корпус и поршень подвижным образом расположенный внутри корпуса. Корпус может быть цилиндрической формы с одним открытым концом для поршня и вторым концом, расположенным напротив первого, при этом второй конец видоизменен отверстием, достаточным для прохождения через него единичной дозы. Шприц может, кроме того, включать иглу (например, инъекционную иглу). Игла может быть съемной или закрепленной к корпусу. Также может присутствовать колпачок иглы. В другом аспекте изобретение обеспечивает новую единичную дозу ападеносона для использования в лекарственной терапии. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает новое использование единичной дозы ападеносона в производстве лекарственного препарата, который применяется в диагностике нарушений миокардиальной перфузии у млекопитающих. Единичная доза ападеносона согласно настоящему изобретению может вводиться в качестве фармакологического стресс-агента и использоваться в сочетании с любой из нескольких неинвазивных диагностических процедур для измерения аспектов миокардиальной, коронарной и/или желудочковой перфузии. Аспекты, которые можно измерить, включают стеноз коронарных артерий, миокардиальную дисфункцию (например, миокардиальную ишемию, заболевание коронарной артерии, желудочковой дисфункции и различия в кровотоке через здоровые коронарные сосуды и/или стенозированные коронарные сосуды), миокардиальную сократительную дисфункцию, присутствие аномалии регионарного движения стенок, функциональную значимость стенозированных коронарных сосудов, заболевание коронарных артерий, ишемическую дисфункцию желудочка и сосудорасширяющую способность (резервная способность) коронарных артерий у человека. Радиофармацевтические препараты обычно используются в методах диагностики. Радиофармацевтические агенты могут включать, например, радионуклиды, выбранные из группы, состоящей из таллий-201, технеций-99m, азот-13, рубидий-82, йод-123 и кислород-15. Любой вариант или отличительный признак настоящего изобретения, описанный или не описанный как предпочтительный, может быть объединен с любым другим аспектом или отличительным признаком изобретения независимо от того, описан ли такой другой отличительный признак или не описан как предпочтительный. Определения. Примеры, представленные в настоящей заявке, не являются исключительными, если не указано иное. Они включают, но не ограничиваются перечисленными группами. Единичная доза означает количество лекарственного средства, которое вводится пациенту в виде однократной дозы. Единичная доза обычно не зависит от массы пациента и может относиться к указанному массовому диапазону (например, 40 кг). Млекопитающие и пациент включают теплокровных млекопитающих, которые обычно находятся под контролем учреждений здравоохранения (например, человек и домашние животные). Примеры млекопитающих включают (а) животных семейства кошачьих, семейства псовых, жвачных животных и (b) человека. Парентеральное введение включает внутривенный, внутримышечный и подкожный режимы введения. Определение доз и составов. Стерильные растворы для инъекций обычно готовят путем внедрения активного компонента в требуемом количестве в соответствующий растворитель с разными другими компонентами, перечисленными выше, как требуется, с последующей стерилизацией фильтрованием (или некоторых других форм стерилизации). В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций,способы приготовления включают сушку в вакууме и сублимационную сушку, которые позволяют получить порошок активного компонента с любым дополнительно требуемым компонентом, присутствующим в ранее стерилизованных фильтрованием растворах. Все патенты, патентные заявки и публикации, указанные в описании, включены здесь полностью в виде ссылки. В случае возникновения каких-либо несоответствий, настоящее раскрытие, включая любые его определения, будет иметь приоритетное значение. В свете вышеизложенного ясно, что возможны многочисленные изменения и варианты настоящего изобретения. Следовательно, будет понятно, что в объеме формулы изобретение может применяться на практике иным образом, чем специально описанные здесь. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Единичная доза ападеносона для парентерального введения, включающая: (а) 100 или 150 мкг ападеносона и (b) фармацевтически приемлемый носитель, предназначенная для визуализации миокардиальной перфузии. 2. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что количество ападеносона составляет 100 мкг. 3. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что количество ападеносона составляет 150 мкг. 4. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель включает-гидроксипропилциклодекстрин. 5. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что ее рН составляет от 4,6 до 5,0. 6. Единичная доза по п.5, имеющая рН 4,8. 7. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что е объем составляет от 1 до 5 мл. 8. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что е объем составляет 2 мл. 9. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что е объем составляет 3 мл. 10. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что е объем составляет 4 мл. 11. Единичная доза по п.1, отличающаяся тем, что е объем составляет 5 мл. 12. Единичная доза по п.1, включающая 100 мкг ападеносона и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий:(ii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для доведения рН единичной дозы до 4,8; и(iii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. 13. Единичная доза по п.12, отличающаяся тем, что е объем составляет 2 мл. 14. Единичная доза по п.12, отличающаяся тем, что е объем составляет 3 мл. 15. Единичная доза по п.12, отличающаяся тем, что е объем составляет 4 мл. 16. Единичная доза по п.12, отличающаяся тем, что е объем составляет 5 мл. 17. Единичная доза по п.1, включающая 150 мкг ападеносона и фармацевтически приемлемый носитель, содержащий:(ii) натрий-цитратный буфер в количестве, необходимом для доведения рН единичной дозы до 4,8; и(iii) солевой раствор в количестве, необходимом для образования 1-5 мл единичной дозы. 18. Единичная доза по п.17, отличающаяся тем, что е объем составляет 2 мл. 19. Единичная доза по п.17, отличающаяся тем, что е объем составляет 3 мл. 20. Единичная доза по п.17, отличающаяся тем, что е объем составляет 4 мл. 21. Единичная доза по п.17, отличающаяся тем, что е объем составляет 5 мл. 22. Способ увеличения скорости кровотока, включающий парентеральное введение млекопитающему единичной дозы ападеносона по любому из пп.1-21. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что масса пациента составляет по меньшей мере 40 кг. 24. Способ по п.23, отличающийся тем, что единичная доза содержит 100 мкг ападеносона. 25. Способ по п.23, отличающийся тем, что единичная доза содержит 150 мкг ападеносона. 26. Способ по п.23, отличающийся тем, что стадию введения выполняют при помощи предварительно заполненного шприца с единичной дозой ападеносона. 27. Предварительно заполненный шприц, содержащий единичную дозу ападеносона по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемый носитель. 28. Предварительно заполненный шприц по п.27, в котором единичная доза содержит 100 мкг ападеносона. 29. Предварительно заполненный шприц по п.27, в котором единичная доза содержит 150 мкг ападеносона. 30. Способ приготовления предварительно заполненного шприца по п.27, включающий заполнение шприца единичной дозой ападеносона по любому из пп.1-21. 31. Способ по п.30, согласно которому предварительно заполненный шприц дополнительно помещают в стерильную упаковку.