Производные хиноксалинона в качестве стимуляторов секреции инсулина, способы их получения и их применение для лечения диабета

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНОНА В КАЧЕСТВЕ СТИМУЛЯТОРОВ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА Изобретение относится к производным хиноксалинона формулы (I) где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные в п.1, в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных хиноксалинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий. Другими предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из Z.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным хиноксалинона формулы (I) в качестве стимуляторов секреции инсулина. Изобретение также относится к получению и применению этих производных хиноксалинона для профилактики и/или лечения диабета и связанных с ним патологий. Предпосылки создания изобретения Сахарный диабет 2-го типа является одним из самых распространнных в мире заболеваний. В 2007 г. его уровень распространения оценивался в 5,9% (246 млн человек) взрослого населения и находится в непрерывном росте. Это заболевание является более серьезным, так как оно может привести к тяжелым микро- и макроосложнениям, которые могут привести к потере трудоспособности или смертельным случаям, поскольку диабет является главным фактором риска сердечно-сосудистого заболевания и удара. Диабет 2-го типа характеризуется гипергликемией и натощак, и после приема пищи вследствие двух главных дефектов: резистентности к инсулину на уровне целевых тканей и изменения секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Это последнее отклонение от нормы, вероятно, проявляется очень рано, поскольку оно присутствует на стадии нарушения толерантности к глюкозе (IGT)(Mitrakou et al., N. Engl. J. Med. 326:22-29, 1992). В британском проспективном исследовании сахарного диабета (UK Prospective Diabetes Study, UKPDS) зарегистрировано, что 50% функционирования бетаклеток потеряно уже на момент диагностирования диабета, что указывает на то, что ухудшение функционирования бета-клеток может начинаться за 10-12 лет до диагностирования диабета (Holman, DiabetesRes. Clin. Pract. 40:S21, 1998 или UKPDS Group, Diabetes, 44:1249-58, 1995). Неполноценная секреция инсулина является следствием количественного и качественного повреждения бета-клеток, т.е. уменьшения массы бета-клеток и специфического дефекта секреции инсулина в ответ на глюкозу, особенно первой фазы секреции, так как ответ на неглюкозные стимуляторы секреции на данной фазе сохранен (Pfeifer et al., Am. J. Med. 70:579-88, 1981). Важность восстановления нормального профиля секреции инсулина в ответ на глюкозу с целью сохранения гликемического контроля в нормальном диапазоне подтверждена исследованиями на добровольцах, не страдающих диабетом, показывающими, что задержка первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу приводит к непереносимости глюкозы (Calles-Escandon et al., Diabetes, 36:1167-72, 1987). Пероральные антидиабетические средства для лечения пациентов с диабетом 2-го типа, такие как сульфонилмочевины или глиниды, известны тем, что индуцируют секрецию инсулина путем связывания с сульфонилмочевинным рецептором на K-АТФ каналах бета-клеток, что приводит к увеличению внутриклеточного кальция и экзоцитоза инсулина. Таким образом, эта секреция инсулина полностью независима от уровня глюкозы в плазме и лечение этими молекулами обычно индуцирует пролонгированную гиперинсулинемию, что может привести к некоторым побочным эффектам, таким как тяжелая гипогликемия, увеличение массы тела и увеличение сердечно-сосудистого риска. Кроме того, пролонгированная гиперинсулинемия, наблюдаемая при лечении сульфонилмочевиной, без защитного действия на массу бета-клеток должна привести к вторичному повреждению через истощение бета-клеток еще одному опасному побочному эффекту этих соединений. Новое лечение диабета 2-го типа должно восстановить нормальный профиль секреции инсулина именно в ответ на глюкозу, наряду с сохранением или увеличением массы бета-клеток. Это наблюдается с GLP-1 аналогами, такими как эксенатид или лираглутид, но эти молекулы являются пептидами и должны быть введены парентеральным путем. Такие характеристики для новых соединений с небольшими молекулами для перорального введения были бы большим преимуществом перед другими противодиабетическими препаратами. В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) являются стимуляторами секреции инсулина, полезными для лечения диабета и связанных с ним патологий. Они снижают уровни глюкозы в крови путем восстановления нарушенной стимулируемой глюкозой секреции инсулина при диабете 2-го типа. Заявка на патент ЕР 995742 раскрывает ингибиторы cGMP-PDE, отличающиеся присутствием сульфонамидной группы -SO2NHCO-, которые полезны в качестве средств с гипогликемическим, бронходилатационным, сосудорасширяющим, угнетающим гладкомышечные клетки и антиаллергическим действием. ЕР 1068190 раскрывает хиноксалиноновые ингибиторы серинпротеазы для лечения тромботических нарушений. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение направлено на производные хиноксалинона формулы (I). Указанные производные полезны для лечения диабета и связанных с ним патологий. Производные хиноксалинона в соответствии с изобретением имеют следующую формулу (I): где R1 означает этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Z; предпочтительно R1 означает этил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, бутил, циклопропил; каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Z;R6 означает фенил; который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами,выбранными из Z;Z означает галоген, трифторметил, карбокси; так же как включены и их фармацевтически приемлемые соли при условии, что следующие соединения исключены: Соединения формулы (I) могут быть выбраны из следующих соединений: 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-циклопропил-3-фенилхиноксалин-2(1H)-он; 1-циклопропил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-бутил-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1 Н)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1 Н)-он; 1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1 Н)-он; 3-(2-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он; 1-этил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-этил-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 4-(4-этил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензойная кислота; 3-(3-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1 Н)-он; 3-(2,5-дифторфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он,а также их фармацевтически приемлемых солей. Более предпочтительно соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть выбраны из 1-циклопропил-3-фенилхиноксалин-2(1 Н)-она; 1-этил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-она; 1-этил-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1 Н)-она; 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1H)-она; 3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-она,а также их фармацевтически приемлемых солей. Изобретение также относится к органическим или минеральным солям соединений общей формулы (I). Соединения согласно изобретению формулы (I) согласно вышеприведенному определению, содержащие достаточно кислотную функцию или достаточно основную функцию, или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органической или минеральной кислоты или органического или минерального основания. Выражение "фармацевтически приемлемые соли" относится к относительно нетоксичным минеральным и органическим солям присоединения кислоты и солям присоединения основания соединений настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены in situ во время заключительного выделения и очистки соединений. В частности, соли присоединения кислоты могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органической или минеральной кислотой и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой, например, гидрохлориды,гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, трифторацетаты, 2-нафталинсульфонаты, паратолуолсульфонаты. Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям с органическими или неорганическими основаниями. В частности, соли присоединения основания могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в его очищенной форме с органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом образованной соли. Получающиеся соли представляют собой,например, соли металлов, особенно соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и соли переходных металлов (таких как натрий, калий, кальций, магний, алюминий) или соли, полученные с основаниями, такими как аммиак или вторичные или третичные амины (такие как диэтиламин,триэтиламин, пиперидин, пиперазин, морфолин), или с основными аминокислотами, или с аминосахарами (такими как меглюмин), или с аминоспиртами (такими как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол). Изобретение также относится к солям, используемым для хирального разделения рацематов. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты:(+)-D-ди-О-бензоилвинная кислота,(-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота,(-)-L-ди-О,О'-п-толуил-L-винная кислота,(+)-D-ди-О,О'-п-толуил-L-винная кислота,(R)-(+)-яблочная кислота,(S)-(-)-яблочная кислота,(+)-камфорная кислота,(-)-камфорная кислота,R-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота,(+)-камфановая кислота,(-)-камфановая кислота,(S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,(R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,D-(-)-миндальная кислота,L-(+)-миндальная кислота,D-винная кислота,L-винная кислота или любые их смеси. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин,(S)-1-(бензилоксиметил)пропиламин(III),(-)-эфедрин,(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3-оксазолидин,(R)-1-фенил-2-п-толилэтиламин,(S)-фенилглицинол,(-)-N-метилэфедрин,(+)-(2S,3R)-4-диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол,(S)-фенилглицинол,-3 021904(S)метилбензиламин или любые их смеси. Термин "пролекарство" относится к любому соединению, которое после введения биологической системе образовывает "лекарственное" вещество (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментами химической(их) реакции(й) и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). В соответствии с настоящим изобретением и как используется в этом документе, следующим терминам дают определение со следующими значениями, если явно не определено иначе. Термин "алкил" относится к насыщенным алифатическим группам, в том числе к группам с неразветвленной и разветвленной цепью. Пригодные алкильные группы, имеющие от 1 до 20 атомов углерода,включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, третбутильную, пентильную, гексильную, октильную, деканоильную, додеканоильную, гексадецильную,октадецильную группы и т.п. Термин "низший", упомянутый здесь применительно к органическим радикалам или соединениям соответственно, означает, например, вплоть до 10, предпочтительно вплоть до 6 и преимущественно от 1 до 4 атомов углерода. Такие группы могут иметь неразветвленную, разветвленную или циклическую цепь. Термин "галоген" относится к атому фтора, брома или хлора. Соединения изобретения в соответствии с формулой (I) проявляют гипогликемическое действие и являются полезными при лечении патологий, связанных с синдромом резистентности к инсулину. Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (cp. "Presse Medicale",1997, 26(14), 671-677) и вовлекается во многие патологические состояния, такие как диабет и, в частности, инсулиннезависимый диабет (диабет 2-го типа или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия, и также определенные сердечные, микро- и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и невропатию. В этом отношении ссылка должна быть сделана, например, на(1992), 28-32. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) согласно вышеприведенному определению и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, разбавителями или эксципиентами. Специалист в данной области техники осведомлен о многообразии таких соединений - носителей, адъювантов, разбавителей или эксципиентов, пригодных для составления фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться различными путями, включая пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, ректальный, внутрислизистый или подкожный. Они, таким образом, будут представлены в форме инъецируемых растворов или суспензий или в форме мультидозовых флаконов, в форме обыкновенных или покрытых таблеток, таблеток с сахарным покрытием, слоистых капсул, желатиновых капсул, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения. Эксципиентами, которые пригодны для таких путей введения, являются фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактоза и т.п. эксципиенты для твердых форм. Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля. Для парентерального введения наиболее подходящими для применения разбавителями являются вода, водные растворы, физиологические и изотонические растворы. Например, в случае перорального введения, например в форме гранул, таблеток или покрытых таблеток, пилюль, капсул, желатиновых капсул, гелей, облаток или порошков, пригодная дозировка соединений составляет между около 0,1 и около 100 мг/кг, предпочтительно между около 0,5 и около 50 мг/кг,более предпочтительно между около 1 и около 10 мг/кг и наиболее предпочтительно между около 2 и около 5 мг/кг массы тела в сутки. Если типичные массы тела принимают равными 10 и 100 кг с целью иллюстрации суточного диапазона доз для перорального введения, который можно использовать и как описано выше, пригодные дозировки соединений формулы (I) будут находиться между около 1-10 мг/в сутки и 1000-10000 мг/в сутки,предпочтительно между около 5-50 мг/в сутки и 500-5000 мг/в сутки, более предпочтительно между 10-100 мг и 100-1000 мг/в сутки и наиболее предпочтительно между 20-200 мг и 50-500 мг/в сутки. Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозы для какого-либо отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности отдельного используемого соединения; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, подлежащего лечению; времени и пути введения; скорости экскреции; других лекарственных препаратов, которые были введены ранее; и серьезности отдельного заболевания, подвергающегося лечению, что хорошо понятно специалисту в данной области. Как отмечалось ранее, составы настоящего изобретения, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть введен в виде болюса, электуария или пасты. В случае инсулиннезависимого сахарного диабета у людей гипергликемия является результатом двух главных дефектов: изменения секреции инсулина и снижения эффективности действия инсулина в трех местах организма, а именно в печени, мускулах и жировой ткани. Настоящее изобретение также относится к применению соединений общей формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией; для приготовления лекарственного средства, которое вызывает секрецию инсулина в ответ на концентрацию глюкозы, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета 2-го типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы,микроангиопатия, макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда. Настоящее изобретение также относится к применению, по меньшей мере, соединения общей формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией, предпочтительно для лечения диабета, более предпочтительно для предупреждения и/или лечения диабета 2-го типа и патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией; для лечения заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия, воспалительные процессы, микроангиопатия,макроангиопатия, ретинопатия и невропатия; для снижения гипергликемии, для лечения дислипидемии и ожирения или для лечения заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая атеросклероз, ишемию миокарда. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) согласно вышеприведенному определению в соответствии со следующими образцовыми методами, показанными на схеме 1 (получение промежуточных соединений - диаминофенильных производных); схеме 2 (метод А) или схеме 3 (метод В), на которых R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше для формулы (I), и Hal означает атом галогена, предпочтительно Cl, Br. Следующие схемы приведены для репрезентативных целей и исключительно для цели облегчения репрезентации. Излишне говорить, что в зависимости от природы соединений формулы (I), подлежащих получению, представленные методики могут быть приспособлены специалистом в данной области техники путем выбора соответствующих исходных веществ, в которых природа заместителей R1, R6 может быть изменена, особенно в виде функции природы и длины заданной цепи. Соединения, полезные в соответствии с изобретением, можно получить, если не указано более точно, путем применения или приспособления известных методов, которые подразумевают методы, используемые ранее или описанные в литературе, патентах или заявках на патент, источнике "ChemicalAbstracts" и в Интернете. Получение промежуточных соединений - диаминофенильных производных. Схема 1R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше для формулы (I). Аминонитрофенильные производные (2) получают с помощью реакции галонитрофенильного производного (1) с амином в присутствии по меньшей мере 1 экв. основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или в присутствии по меньшей мере 2 экв. рассматриваемого амина в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или толуол, при температуре между 20 С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч. Диаминофенильные производные (3) могут быть получены из соединений формулы (2) путем восстановления нитрогруппы до соответствующего первичного ароматического амина. В предпочтительных методах используют ме-5 021904 талл, такой как Zn, Sn или Fe, в кислотах, таких как водная HCl. В других предпочтительных методах используют металл в низшей степени окисления, например хлорид Sn(II) в HCl. Особенно предпочтительным является восстановление с помощью каталитического гидрирования, при котором используется металлический катализатор, выбранный из металлов, таких как Pd, Pt или Ni, предпочтительно Pd на угле или никель Ренея в растворителях, таких как метанол, этанол, тетрагидрофуран. Получение производных хиноксалинона. Схема 2 Метод А Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы (I), гдеR1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше для формулы (I). Хиноксалиноны (I) получают с помощью циклизации (3) с -кетокислотным производным в растворителе, таком как, например, метанол, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА) или толуол, при температуре между 20 С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение от 1 до 36 ч. Схема 3 Метод В Этот метод является особенно пригодным для соединений формулы (I), гдеR1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше для формулы (I). Гидроксихиноксалиноны (5) получают путем циклизации (3), например, с хлор(оксо)ацетатными производными в присутствии по меньшей мере 1 экв. основания, неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил,ДМФА, при температуре между 20 С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч. Бромпроизводные (6) получают с помощью бромирования (5) с использованием бромирующего агента, такого как POBr3, в инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре между 20 С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1-24 ч. Хиноксалиноны (I) получают с помощью реакции бромсодержащих соединений (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами в присутствии основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, и катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II), в инертном растворителе, таком как диметилформамид или толуол, при температуре между 20 С и температурой в колбе при нагревании с обратным холодильником, более предпочтительно при температуре в колбе при нагревании с обратным холодильником в течение 1- 24 ч. Примеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение, однако без его ограничения. Используемые сходные вещества являются известными продуктами или продуктами, полученными в соответствии с известными методиками. Процентные значения, если не указано особо, выражены на основе массы. Соединения, в частности, характеризовали с помощью следующих аналитических методов. Спектр ЯМР получали с использованием ЯМР спектрометра Bruker Avance DPX 300 МГц. Массы определяли с помощью ВЭЖХ, скомбинированной с масс-детектором Agilent Series 1100. Температуры плавления (т.пл.) измеряли на блоке Stuart Scientific. Примеры Пример 1. N-(2,2-Дифторэтил)-2-нитроанилин 2 мл (19 ммоль) 2-хлорнитробензола и 2,7 мл (36 ммоль) 2,2-дифторэтиламина в 2 мл ацетонитрила нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,65 г N-(2,2-дифторэтил)-2 нитроанилина в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 95%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 3,96 (m, 2H), 6,30 (tt, 1H), 6,82 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,62 (t,1H), 8,13 (d, 1H), 8,27 (t, 1H). Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 1. Пример 1-2. N-Этил-2-нитроанилин К раствору 3,6 г (18 ммоль) N-(2,2-дифторэтил)-2-нитроанилина в 25 мл метанола добавляли 470 мг 5%-ного палладия на угле. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч под атмосферой водорода при комнатном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали на целите и фильтрат упаривали под вакуумом с получением 3 г N-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в виде масла. Выход: 97,5%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 3,48 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,15 (tt, 1H), 6,56 (m,4H). Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 2. Пример 2-2. N-Этилбензол-1,2-диамин К раствору 400 мг (2,32 ммоль) N-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в 7 мл метанола добавляли 349 мг (2,32 ммоль) 2-оксо-2-фенилуксусной кислоты. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель затем удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/циклогексан с получением 231,8 мг 1-(2,2-дифторэтил)-3-фенилхиноксалин-2(1 Н)-она в виде бледнобежевого твердого вещества. Выход: 35%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 4,87 (td, 2H), 6,44 (tt, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,68 (t,1H), 7,76 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (m, 2H). т.пл.: 85-88C К раствору 400 мг (2,32 ммоль) N-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамина в 7 мл метанола добавляли 428 мг (2,32 ммоль) 4-хлороксобензолуксусной кислоты. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали и сушили под вакуумом с получением 236 мг 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1 Н)-она. Выход: 32%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 4,85 (td, 2H), 6,43 (tt, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,70 (t,1H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,31 (d, 2H). т.пл.: 133-136C. Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной или подобной раскрытой в примере 3 или 3-2. Пример 3-3. 3-(4-Хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1H)-он К 12 г (88.1 ммоль) N-этилбензол-1,2-диамина в150 мл метанола по каплям добавляли 8,1 г(92,5 ммоль) оксалилхлорида. Экзотермическая смесь достигала температуры 55 С и затвердевала. Смесь нагревали при 130 С в течение 2 ч. Образованное пурпурное твердое вещество отфильтровывали и промывали изопропанолом с получением 1-этил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона в виде твердого вещества К 2 г (10,5 ммоль) 1-этил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-диона в 20 мл дихлорэтана по каплям добавляли 3,16 г (11,0 ммоль) POBr3. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч и затем обрабатывали льдом и раствором водного карбоната натрия. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,4 г 3-бром-1-этилхиноксалин-2(1 Н)-она в виде желтого твердого вещества. Выход: 53%. К 200 мг (0,79 ммоль) 3-бром-1-этилхиноксалин-2(1 Н)-она и 27,7 мг (0,04 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(II) в 1 мл диметилформамида под азотом добавляли 185,3 мг(1,185 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты и 0,8 мл (1,6 ммоль) 2 М водного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь нагревали до 90 С и перемешивали в течение 30 мин под атмосферой азота. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Соединение очищали, пропуская через набивку кремнезема, элюируя дихлорметаном, что приносило после упаривания 132 мг 3-(4-хлорфенил)-1 этилхиноксалин-2(1 Н)-она в виде твердого вещества. Выход: 59%.C16H13ClN2O = 284,74. Масс-спектрометрия М+1 = 285,0,т.пл.: 138-140C. Это соединение также получали с использованием метода А. Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 6. Пример 6-2. 3-(2-Хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он 5,4 г (39,6 ммоль) N-этилбензол-1,2-диамина и 2,76 мл (39,6 ммоль) пировиноградной кислоты в 200 мл метанола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и, далее, смесь дихлорметан/диметилкетон (95/5) в качестве элюента с получением 4,2 г 1-этил-3-метилхиноксалин-2(1 Н)-она в виде желтого твердого вещества. Выход: 56,7%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 1,24 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,59 (d,2H), 7,75 (d, 1H). Пример 8. 3-(Бромметил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он 4,2 г (22,3 ммоль) 1-этил-3-метилхиноксалин-2(1H)-она, 3,97 г (22,3 ммоль) N-бромсукцинимида и 53,3 мг бензоилпероксида в 220 мл четыреххлористого углерода нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровывали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток далее очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/циклогексан (70/30) в качестве элюента с получением твердого вещества, которое переносили в метил-трет-бутилоксид. После фильтрования, 2,4 г 3-(бромметил)-1-этилхиноксалин-2(1 Н)-она получали в виде желто-коричневого твердого вещества. Выход: 40,3%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 1,26 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,67 (m,2H), 7,85 (d, 1H). Пример 9. 1-Этил-3-[(4-метилфенил)тио]метилхиноксалин-2(1H)-он 162,7 мг (1,3 ммоль) 4-метилтиофенола добавляли к 480,6 мкл (1,3 ммоль) 21%-ного этилата натрия в этаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем растворитель удаляли под вакуумом. Затем добавляли 350 мг (1,3 ммоль) 3-(бромметил)-1-этилхиноксалин 2(1 Н)-она в 3 мл ацетонитрила и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч при комнатной температуре. Вливали воду и осадок отфильтровывали и промывали водой с получением 370 мг 1-этил-3-[(4-метилфенил)тио]метилхиноксалин-2(1H)-она. Выход: 91%. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)(м.д.): 1,25 (t, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,29 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,36 (m,3H), 7,62 (m, 2H), 7,76 (m, 1H).(0,90 ммоль) в смеси 6 мл ТГФ/вода (50/50) добавляли порциями 1,1 г (1,8 ммоль) оксона. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин и добавляли воду. Осадок отфильтровывали и тщательно промывали водой с получением после сушки 154 мг 1-этил-3-[(4 метилфенил)сульфонил]метилхиноксалин-2(1H)-она в виде твердого вещества. Выход: 50%.C18H18N2O3S = 342,41. Масс-спектрометрия М+1 = 343,1. Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной раскрытой в примере 10. Пример 10-2. 3-[(4-Хлорфенил)сульфонил]метил-1-метилхиноксалин-2(1 Н)-онC18H18N2O3S = 342,41. Масс-спектрометрия М+1 = 343,1. Биологические анализы. Клетки INS-1 были выбраны для оценки соединений настоящего изобретения относительно их превосходного ответа на глюкозу и другие физиологические и фармакологические стимуляторы секреции инсулина. Культура панкреатических клеток INS-1. Клетки INS-1 культивировали в полной среде RPMI1640, содержащей 1 мМ пируват натрия, 50 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мМ глутамина, 10 мМ HEPES, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мг/мл стрептомицина(СМ), дополненной 10 мМ глюкозой, и 10% (об./об.) термоинактивированной фетальной телячьей сывороткой (ФТС), как описано Asfari et al. (Endocrinology, 130:167-178, 1992). Анализ на секрецию инсулина. Клетки INS-1 вносили в 48-луночные планшеты и культивировали. Через 2 дня культивирования среду удаляли и клетки культивировали в течение 24 ч со средой, замененной на 5 мМ глюкозу, 1% ФТС. Клетки затем промывали бикарбонатным HEPES буфером Кребса-Рингера (KRBH; 135 мМ NaCl; 3,6 мМKCl; 5 мМ NaHCO3; 0,5 мМ NaH2PO4; 0,5 мМ MgCl2; 1,5 мМ CaCl2 и 10 мМ HEPES; pH 7,4) - 0,1% BSA,содержащим 2,8 мМ глюкозу, и предварительно инкубировали в течение 30 мин при 37 С в том же самом буфере. Клетки затем промывали дважды и инкубировали в течение 1 ч в KRBH 0,1% BSA, содержащем 4,2 мМ глюкозу и разные концентрации испытываемых молекул. Концентрацию инсулина в собранных супернатантах измеряли с помощью ELISA, используя крысиное антиинсулиновое антитело (Insulin Rat Elit PLUS, кат. реф. 10-1145-01). Результаты секреции инсулина выражены в % от контроля Секреция инсулина в диабетических островках N0STZ крысы. Материалы и методы. Выделение и обработка островков. 143-недельных сытых NOSTZ (PORTHA et al., 1974) самцов крыс (Charles Rivers-Domaine des Oncins, Л'Арбрель, Франция) анестезировали пентобарбиталом натрия (Nembutal: 45 мг/кг в 5 мл/кг, вводимых внутрибрюшинно) и температуру тела поддерживали лампой для обогрева. Крысиные панкреатические островки Лангерганса выделяли из поджелудочных желез 8 крыс с помощью обработки коллагеназой Р (Boehringer, Мейлан, Франция). Островки очищали путем седиментации в сбалансированном солевом растворе Хенкса [NaCl (137 мМ); KCl (5,36 мМ); MgSO4, 7 Н 2 О (0,81 мМ); Na2HPO4, 12 Н 2 О (0,34 мМ); KH2PO4 (0,44 мМ); CaCl2, 2 Н 2 О (1,26 мМ); NaHCO3 (4,17 мМ)] с последующим градиентным разделением на фиколле. Островки затем сортировали вручную под стереоскопическим микроскопом и группу из 3 островков инкубировали в течение 90 мин при 37 С при непрерывном встряхивании в увлажненном состоянии (95% О 2, 5% СО 2) в 1 мл раствора Кребса/Hepes с рН 7 [NaCl(115 мМ), NaHCO3 (24 мМ), KCl (5 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2, 2 Н 2 О (1 мМ), 0,2% альбумина бычьей сыворотки (фракция V, свободная от жирных кислот, Boehringer, Мангейм), 10 мМ Hepes], содержащем требуемую концентрацию глюкозы или соединения. Соединения растворяли в ДМСО, получая исходные растворы с концентрацией 2,10-2 М. Затем указанные растворы разбавляли до требуемой концентрации буфером Кребса/Hepes, содержащим требуемую концентрацию глюкозы. В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием ELISA(EUROBIO, Коуртабоеуф (Courtaboeuf), Франция). Дозозависимое действие соединений на секрецию инсулина в диабетических островках N0STZ крысы Островки отсортировывали вручную и инкубировали в присутствии возрастающих концентраций соединений в присутствии глюкозы концентрацией 2,8 или 8 мМ. В конце инкубирования среду собирали и уровни инсулина измеряли с использованием метода ELISA. Результаты выражены в виде % от контроля глюкозы (2,8 или 8 мМ) и представляют собой среднееСОС. В островках, выделенных из диабетических N0STZ крыс, соединения не показывали действия в присутствии низкой, нестимулирующей,концентрации глюкозы (2,8 мМ), даже при высокой концентрации (10-4 М), в то время как они усиливали секрецию инсулина в ответ на 8 мМ, стимулирующую концентрацию глюкозы. Эти результаты показывают, что действие соединений на секрецию инсулина зависит от уровня глюкозы и указывают на то, что лечение этими соединениями позволит избежать риска развития гипогликемии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) где R1 означает этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил, каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Z;R6 означает фенил, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами,выбранными из Z;Z означает галоген, трифторметил, карбокси,а также его фармацевтически приемлемые соли при условии, что следующие соединения исключены: 2. Соединение по п.1, где R1 означает этил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, бутил, циклопропил,каждая из этих групп может быть необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из Z, как определено в п.1. 3. Соединение, выбранное из следующих соединений: 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2-дифторэтил)хиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-циклопропилхиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-циклопропил-3-фенилхиноксалин-2(1H)-он; 1-циклопропил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-бутил-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)хиноксалин-2(1H)-он; 1-(2,2,2-трифторэтил)-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1 Н)-он; 1-(2,2-дифторэтил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 3-(4-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он; 3-(2-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он; 1-этил-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2(1 Н)-он; 1-этил-3-(4-трифторметилфенил)хиноксалин-2(1H)-он; 4-(4-этил-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензойная кислота; 3-(3-хлорфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он; 3-(2,5-дифторфенил)-1-этилхиноксалин-2(1H)-он,а также его фармацевтически приемлемые соли. 4. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов,который включает: а) взаимодействие соединения формулы (1)Hal означает атом галогена; с амином R1-NH2, где R1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (2)b) восстановление соединения формулы (2) металлом, таким как Zn, Sn или Fe, или металлом в низшей степени окисления, таким как хлорид Sn(II), в кислотах или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах, таких как Pd, Pt, Ni, в растворителях с получением соединения формулы (3) где R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше; с) взаимодействие соединения формулы (3) с -кетокислотным производным следующей формулы:Rx означает Hal или ORe (Re означает водород, низший алкил),в растворителе с получением соединения формулы (I). 5. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому одному из предыдущих пунктов,который включает: а) взаимодействие соединения формулы (1)Hal означает атом галогена,с амином R1-NH2, где R1 принимает значения, определенные в п.1, в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (2)b) восстановление соединения формулы (2) металлом, таким как Zn, Sn или Fe, или металлом в низшей степени окисления, таким как хлорид Sn(II), в кислотах или путем каталитического гидрирования на металлических катализаторах, таких как Pd, Pt, Ni, в растворителях с получением соединения формулы (3) где R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше; с) взаимодействие соединения формулы (3) с соединением следующей формулы: где Rx принимает значения, определенные выше,в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (5)d) взаимодействие соединения формулы (5) с бромирующим агентом, таким как POBr3, в инертном растворителе с получением соединения формулы (6) где R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше; е) взаимодействие соединения формулы (6) с производными бороновой кислоты или их сложными эфирами в присутствии основания и катализатора, такого как хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(II),в инертном растворителе с получением соединения формулы (I). 6. Применение соединения общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные в любом из пп.1-3, а также его фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения патологий, связанных с гипергликемией. 7. Применение по п.6 для вызывания секреции инсулина в ответ на концентрацию глюкозы. 8. Применение по п.6 или 7 для предупреждения и/или лечения диабета, диабета 2-го типа, патологий, связанных с нарушениями обмена веществ, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, которые усиливаются гиперинсулинемией и гипергликемией, дислипидемии, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемию миокарда, и заболеваний, выбранных из связанных с диабетом микро- и макрососудистых осложнений, где указанные осложнения включают артериальную гипертензию, атеросклероз, воспалительные процессы, микроангиопатию, макроангиопатию, ретинопатию и невропатию, а также для снижения гипергликемии. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве стимулятора секреции инсулина, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-3 и/или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей,адъювантов, разбавителей или эксципиентов.