Производные актагардина

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IV) Вадман Сьрд Николаас (GB) Нилова М.И. (RU) фармацевтическим композициям, содержащим указанное соединение, и применению соединений и композиций для лечения микробной инфекции, в частности резистентной к метициллину инфекции(71)(73) Заявитель и патентовладелец: НОВАКТА БИОСИСТЕМС ЛИМИТЕД (GB) Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и применению соединений и композиций для лечения микробной инфекции, в частности резистентной к метициллину инфекции Staphylococcus aureus (MRSA). Многие антибиотические соединения были выделены из природных источников, включая микроорганизмы. Как правило, антибиотические соединения обладают сложной химической структурой и, в частности, сложной стереохимической структурой. Актагардин представляет собой продукт природного происхождения, производимый Actinoplanesgarbadinensis, который обладает антибиотическими свойствами, см., например, ЕР 0195359, в частности,против Streptococcus pyogenes, который вызывает скарлатину и стрептококковую инфекцию горла. Несмотря на необходимость новых антибиотиков, в течение 22 лет после публикации ЕР 0195359 не было лицензировано и продано ни одного антибиотика, полученного из актагардина. Новая группа соединений на основе деоксиактагардина В описана недавно в WO 2007/083112. Деоксиактагардин В получают из A. liguriae, при этом он обладает рядом отличительных признаков по сравнению с актагардином. Акивность актагардина против MRSA, определенная по стандартным методикам, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), может составлять примерно до 32 мкг/мл в зависимости от исследуемого штамма. Таким образом, актагардин обладает лишь низкой или средней активностью против MRSA, так как чем выше значение МИК, тем более низкой антимикробной активностью обладает соединение. Активность деоксиактагардина В против MRSA, определенная по стандартным методикам, например, путем определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), может составлять до 32 мкг/мл в зависимости от исследуемого штамма. Таким образом, деоксиактагардин В также обладает лишь низкой или средней активностью против MRSA.MRSA представляет собой бактерию, ответственную за трудноизлечимые инфекции у людей и животных. Конкретный(е) штамм(ы) Staphylococcus aureus, называемый(е) MRSA, является(ются) резистентным(и) к большой группе антибиотиков, называемых -лактамами, которые включают пенициллины и цефалоспорины. Этому(этим) штамму(ам) было уделено значительное внимание в средствах массовой информации,в которых этот штамм получил название "супермикроб". Пациенты с открытыми ранами, которым проводили процедуры с применением инвазивного оборудования, а также пациенты с ослабленной иммунной системой особенно подвержены риску инфекции, в частности, во время госпитализации. Эта инфекция является высококонтагиозной, и в случае обнаружения такой инфекции в больничном учреждении данное учреждение должно быть закрыто для проведения дезинфекции. Таким образом, антимикробные соединения, обладающие активностью против MRSA, могли бы быть особенно полезны. В настоящем изобретении предложены некоторые новые соединения, обладающие активностью против MRSA. Таким образом, согласно одному из аспектов настоящего соединения предложено соединение формулы (IV)L представляет собой линейную или разветвленную C0-15 алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, независимо выбранный из N, О или S, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии,что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -NR3;Ar1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя NO2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя C1-3 галогеналкильными группами, или их комбинациями;Z представляет собой Н, C1-6 алкил, остаток аминокислоты; р равно 0 или 1. Соединения, описанные в настоящей заявке, обладают активностью против MRSA (резистентного к метициллину Staphylococcus aureus), например R33, 12232, R36, R34, R39, R37, R31, R40, W71, W74,-1 020733W82, W96, W97, W98 и/или W99, определенной по стандартной методике, например, путем определения МИК. Кроме того, соединения обладают активностью против чувствительного к метициллину Staphylococcus aureus, например G15, G20, G22, G23, G28, G30, G31, G32, G33, G35, G12, G26, G29, SH1000 и/или 8325-4, определенной по стандартной методике, например определения МИК. Согласно одному из вариантов реализации соединения, описанные в настоящем изобретении, преимущественно обладают активностью против одного или более штамма MRSA, равной 8 мкг/мл или менее, например 4 или 2 мкг/мл, что означает, по меньшей мере, двукратное, например трехкратное или четырехкратное, увеличение активности по сравнению с исходными соединениями: актагардином и деоксиактагардином В. Указанное увеличение активности является особенно неожиданным с учетом того, что соединения,полученные из "исходного" соединения, обладают меньшей активностью по сравнению с исходным соединением, например деоксиактагардин В N-[1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин]монокарбоксамид и деоксиактагардин В N-[1-(3-диметиламинопропил)пиперазин]монокарбоксамид обладают значениями МИК против штаммов Stapholococcus aureus R33 и SH1000, равными примерно 64 мкг/мл, т.е. указанные соединения обладают низкой активностью против MRSA. Не желая быть связанными теорией, полагают,что некоторые замещенные фенильные группы, характеризующие соединения, раскрытые в настоящем изобретении, обеспечивают значительное изменение некоторых свойств, описанных в настоящем изобретении. Соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают активностью против ряда микробов,например перечисленных в настоящем изобретении, и поэтому подходят для применения в широком спектре антибиотиков, например соединения, описанные в настоящем изобретении, как правило, обладают антимикробной активностью против Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, например, против штаммов V99, MI, Mu3, 26, Mu50, 2, NJ, и/или чувствительных или резистентных к ванкомицину enterococci, например E. faecalis 7754422, GRL05022, GRL05023, GRL05024,GRL05026, GRL05027, GRL05029, GRL05030, GRL05031, GRL05032, GRL05033, GRL05034, GRL05035,7757400, 9758512 и/или 7791220 или Е. faecium 7865229, 19579, 7662769, 7634337, 7865532, 9709024,9710577, 9704998 и/или 7860190, определенной при помощи традиционного исследования, например определения МИК. Таким образом, соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают активностью противStaphylococcus aureus и могут дополнительно или альтернативно обладать активностью против enterococci, и/или S. pyogenes, и/или Streptococcus pneumoniae. На фиг. 1 представлена активность соединения согласно примеру 1 а на модели бактериемии у мышей для резистентного к метициллину Staphylococcus aureus (ATCC 33591) в виде зависимости интегрального показателя выживаемости от времени (после введения инокулята). соответствует соединению согласно примеру 1,соответствует ванкомицину, а соответствует носителю. Соединение согласно примеру 1 а и ванкомицин вводили подкожно (в концентрации 3 мг/кг). На фиг. 2 представлена эффективность внутривенного введения соединения согласно примеру 1 а и ванкомицина, вводимых в дозировке, равной 5, 10, 20, 30, 40 мг/кг через 2 и 14 ч, определенная через 26 ч как содержание CFU/кг выделенных гомогенизированных бедренных мышц мышей, страдающих от нейтропении, вызванной резистентным к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA) (ATCC 33591). На фиг. 3 представлено определение периода полураспада соединения согласно примеру 1 а в плазме мышей. После внутривенного дозирования самцам мышей линии CD-1 концентрацию соединения согласно примеру 1 а в плазме крови (мг/мл) определяли через 10, 20, 30, 60, 120 и 240 мин. На фиг. 4 представлена хроматограмма ВЭЖХ деоксиактагардина В. На фиг. 5 представлена хроматограмма ВЭЖХ реакционной смеси согласно примеру 1. На фиг. 6 представлена хроматограмма ВЭЖХ соединения согласно примеру 1 после очистки. Подробное описание Алкил, в рамках настоящего описания, относится к алкилу с линейной или разветвленной цепью,например к метилу, этилу, n-пропилу, изопропилу, n-бутилу или m-бутилу. Гетероциклическая группа, используемая в настоящем изобретении, означает насыщенное или частично ненасыщенное кольцо (т.е. неароматическое моно- или бициклическое кольцо), содержащее один или более гетероатом, выбранный из О, N и S, например 5- или 6-членную гетероциклическую группу,такую как пирролин (в частности, 1-, 2- или 3-пирролин), пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолин (в частности, 2- или 3-пиразолин), 2-имидазолин, пиразолидин, имидазолидин, 3 диоксолан, тиазолидин, изоксазолидин, пиран (в частности, 2 Н- или 4 Н-пиран), 3,4-дигидро-2 Н-пиран,пиперидин, 1,4-оксазин, 1,4-диоксин, пиперазин, морфолин, 1,4-диоксан. Следует понимать, что в используемых в настоящем изобретении определениях, например в случае C5-11 гетероцикла, гетероатом может замещать атом углерода в кольце и, следовательно, С 5-11 гетероцикл и гетероцикл, содержащий от 5 до 11 членов, могут быть использованы взаимозаменяемо. Другие определения гетероциклов толкуются аналогично. Гетероцикл может присоединяться через атом углерода или азота. Циклоалкил, используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, т.е. неароматическому карбоциклическому кольцу, например к циклопропилу, циклопентилу или циклогексилу. Гетероарил, используемый в настоящем изобретении, относится к ароматическому карбоциклу, содержащему один или более гетероатом, выбранный из О, N или S, включая бициклические системы, в которых одно или оба кольца являются ароматическими, например 5-11-членному гетероарилу, такому как пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, фуразан, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, 1H-пирролизин, индолизин,индол, изоиндол, бензофуран, изобензофуран, индолин, изоиндолин, бензотиофен, индазол, бензимидазол, пурин, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, хромен, циннолин, хиназолин, хиноксалин, нафтиридин или фталазин. Следует понимать, что в используемых в настоящем изобретении определениях,например в случае С 5-11 гетероарила, гетероатом может замещать атом углерода в кольце и, следовательно, С 5-11 гетероарил и гетероарил, содержащий от 5 до 11 членов, могут быть использованы взаимозаменяемо. Другие определения гетероарилов толкуются аналогично. Гетероарил может присоединяться через атом углерода или, при необходимости, через атом азота, в частности через атом углерода. Галоген, используемый в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору или брому, например к фтору или хлору. Галогеналкил, используемый в настоящем изобретении, относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов галогена, например от 1 до 5 атомов галогена, таким как пергалогеналкил, в частности к перфторалкилу, более конкретно к -CCl2CCl3, -CCl3, -CF2CF3 или -CF3. Гетероалкил, используемый в настоящем изобретении, относится к линейной или разветвленной C0-15 алкильной цепи, в которой возможно один или более атом углерода (например, 2 или 3) замещены гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, причем указанная цепь возможно замещена одной или более (например, 1 или 2), оксо- или нитрогруппами. Что касается насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной алкильной цепи,в которой атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N или S, специалистам в данной области техники будет очевидно, что гетероатом может замещать первичный, вторичный или третичный атом углерода, т.е. -CH3, -CH2-, -СН- или разветвленную углеродную группу, если это теоретически возможно. Согласно одному из вариантов реализации предложено соединение формулы (IV)L представляет собой линейную или разветвленную С 0-15 алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, независимо выбранный из N, О или S, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии,что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -NR3;Ar1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя NO2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С 1-3 галогеналкильными группами, или их комбинациями;Z представляет собой Н, С 1-6 алкил, остаток аминокислоты, выбранный из аланина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, фенилаланина, глицина, гистидина, изолейцина, лизина,лейцина, метионина, аспарагина, пролина, глутамина, аргинина, серина, треонина, валина, триптофана и тирозина; р равно 0 или 1. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Z представляет собой Н или Ala. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ar1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя NO2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или их комбинациями. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ar1 представляет собой фенил, замещенный 2, 3 или 4 галогеновыми группами. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ar1 представляет собой динитрофенил или дигалогенфенил. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ar1 выбран из 3,5-дихлорфенила, 3,4 дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила и 2,4-дифторфенила. Согласно одному из вариантов реализации изобретения Ar1 выбран из 3,5-динитрофенила, 3,4 динитрофенила и 2,4-динитрофенила. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой С 0. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой производную линейную или разветвленную C1-9 алкильную цепь, в которой один или более атом углерода замещен или не замещен на гетероатом, выбранный из О, N и S. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой производную линейную или разветвленную C1-9 алкильную цепь, в которой один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N и S. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой линейную C1-9 алкильную цепь, где один или более атом углерода замещен или не замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой СН 2. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой -(CH2)iNH(CH2)j, i представляет собой целое число от 1 до 12, a j равно 0 или 1. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L выбрано из -(CH2)3NHCH2-,-(CH2)4NHCH2-, -(CH2)5NHCH2-, -(CH2)6NHCH2-, -(CH2)7NHCH2- и -(CH2)8NHCH2-. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L представляет собой производную линейную C1-15 алкильную цепь, в которой один или два атома углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, где указанная цепь замещена или не замещена одной или двумя оксогруппами. Согласно одному из вариантов реализации изобретения L выбрано из -(CH2)3NHCO-,-(CH2)3NH(CH2)3NHCH2- и -(CH2)7NHSO2-. Согласно одному из вариантов реализации изобретения R3 представляет собой Н. Согласно одному из вариантов реализации изобретения X1 и Х 2 представляют собой Leu или Val соответственно. Согласно одному из вариантов реализации изобретения X1 и Х 2 представляют собой Val или Ile соответственно. Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) выбрано из деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [7-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-гептиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамида;[3-(2'-аминометил-4'-(2",4"-дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида и деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2"-нитро-4"-хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамида,или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут находиться в виде и/или могут быть введены в виде фармацевтически приемлемой соли. Для обзора подходящих солей см. Berge et al., J. Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19. Как правило, фармацевтически приемлемую соль можно легко получить с применением требуемой кислоты или основания, при необходимости. Соль можно осаждать из раствора и собирать при помощи фильтрования и можно выделять при помощи выпаривания растворителя, например соединение формулы (I) можно растворять в подходящем растворителе, например спирте, таком как метанол, и добавлять кислоту в указанном растворителе или другом подходящем растворителе. Полученную в результате добавления кислоты соль затем можно осаждать непосредственно или при помощи добавления менее полярного растворителя, такого как диизопропиловый эфир или гексан, и выделять при помощи фильтрования. Специалистам в данной области техники очевидно, что в случае если соединение формулы (IV) содержит более чем одну основную группу, также можно получать бис- или трис-соли, которые также представляют собой соли согласно настоящему изобретению. Подходящие аддитивные соли получают из неорганических или органических кислот, которые образуют нетоксичные соли, примерами являются лактобионат, манделат (включая (S)-(+)-манделат, (R)-(-)манделат и (R,S)-манделат), гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, глутамат, ацетат, трифторацетат, малеат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат,формиат, глюконат, сукцинат, этилсукцинат (4-этокси-4-оксобутаноат), пируват, оксалат, оксалоацетат,сахарат, бензоат, глюколят, глюкуронат, алкил- или арилсульфонаты (например, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или n-толуолсульфонат) и изетионат. Фармацевтически приемлемые соли оснований включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли органических оснований, включая соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и N-метил-Dглюкамин. Соли можно применять для улучшения растворимости соединений, описанных в настоящей заявке. Представленные далее ссылки на соединение согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (IV) и их фармацевтически приемлемые соли и производные. Если в контексте конкретно не указано обратное, ссылки на соединения формулы (IV) включают другие соединения в рамках настоящего изобретения. Очевидно, что заместители в соединениях формулы (IV) также могут содержать один или более асимметрический атом углерода. Соединения структуры (IV) могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров или диасте-5 020733 реомеров. Все указанные изомерные формы, а также их смеси включены в рамки настоящего изобретения. Разделение диастереомеров или цис- и транс-изомеров можно проводить при помощи общепринятых способов, например, фракционной кристаллизации, хроматографии или ВЭЖХ. Стереомерная смесь агента также может быть получена из соответствующего оптически чистого промежуточного вещества или при помощи разделения, например при помощи ВЭЖХ, соответствующей смеси с применением подходящей хиральной подложки или при помощи фракционной кристаллизации диастереомерных солей,получаемых, при необходимости, в результате взаимодействия соответствующей смеси с подходящим оптически активным основанием, или кислотой. Соединения формулы (IV), представленные в настоящем описании, также могут охватывать таутомерные формы, наприме, кето/енольные таутомеры. Соединения формулы (IV) могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того,некоторые кристаллические формы соединений структуры (IV) могут существовать в виде полиморфов,причем все указанные формы включены в рамки настоящего описания. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция,содержащая в качестве активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем и/или носителем, применяемая в терапии, в частности, для лечения человека или животного,страдающих от состояния, симптомы которого снижаются в результате действия антимикробного соединения. Согласно другому аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель и/или носитель (включая их комбинации). Также согласно настоящему описанию предложен способ получения фармацевтической композиции, который включает смешение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем и/или носителем. Соединения согласно настоящему изобретению могут входить в состав, предназначенный для введения при помощи любого подходящего способа, предназначенного для применения для лечения человека или в ветеринарии, соответственно, в рамки настоящего описания включены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, предназначенные для применения для лечения человека или в ветеринарии. Указанные композиции в результате применения одного или более подходящего наполнителя, разбавителя и/или носителя можно применять согласно любым традиционным способам. Подходящие наполнители, разбавители и носители, предназначенные для терапевтического применения, хорошо известны в области фармацевтики и описаны, например, в Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (под ред. А.Р. Дженнаро (A.R. Gennaro), 1985). Выбор фармацевтического наполнителя, разбавителя и/или носителя можно проводить с учетом требуемого способа введения и принятой фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут содержать в качестве наполнителя, разбавителя и/или носителя или дополнительно любое(ые) подходящее(ие) связывающее(ие) вещество(а), смазку(и), суспендирующий(е) агент(ы), образующий(е) оболочку агент(ы), повышающий(е) растворимость агент(ы). В фармацевтической композиции могут присутствовать консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизаторы. Примеры консервантов включают бензоат натрия, сорбиновую кислоту и сложные эфиры n-гидроксибензойной кислоты. Также можно применять антиоксиданты и суспендирующие агенты. Согласно некоторым вариантам реализации агенты, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с циклодекстрином. Циклодекстрины, как известно, образуют комплексы включения и комплексы, не содержащие включение, с молекулами лекарственного средства. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может сказываться на растворимости, скорости растворения, биодоступности и/или стабильности молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, полезны в большинстве дозированных форм и способов введения. В качестве альтернативы образования комплекса непосредственно с лекарственным средством циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя,разбавителя или агента, улучшающего растворимость. -, - и -циклодекстрины применяют наиболее часто, подходящие примеры описаны в WO 91/11172, WO 94/02518 и WO 98/55148. Соединения, описанные в настоящем изобретении, можно измельчать с применением известных способов измельчения, таких как мокрое измельчение, с получением частиц с размером, подходящим для получения таблеток и составов других типов. Мелкодисперсные (состоящие из наночастиц) препараты,содержащие соединения согласно настоящему изобретению, можно получать при помощи способов, известных в данной области техники, см., например, международную заявку на патент WO 02/00196(SmithKline Beecham). Способы введения (доставки) включают, но не ограничиваются только ими, один или более способ из представленных далее: пероральный (например, в виде сухого порошка/состава, содержащего свобод-6 020733 но текучие частицы, таблетки, капсулы, или в виде распыляемого раствора или суспензии), ректальный,трансбуккальный или подъязычный. Композиции согласно настоящему изобретению включают композиции, находящиеся в форме, предназначенной для парентерального, перорального, трансбуккального,ректального, топического, офтальмологического, назального применения или применения в качестве импланта или мочеполовой системе. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения агенты вводят перорально, соответственно агент находится в форме, подходящей для пероральной доставки. В некоторых случаях возможна доставка соединений, описанных в настоящей заявке, при помощи топического, парентерального (например, в инъецируемой форме) или трансдермального способа, включая трансмукозальный (например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции), назальный, желудочно-кишечный, интраспинальный, интраперитонеальный, внутримышечный, внутривенный, внутриматочный, внутриглазной, внутрикожный, внутричерепной, интратекальный, внутривагинальный, интрацеребровентрикулярный, внутримозговой, подкожный, офтальмологический (включая интравитреальный или интракамеральный) способы введения. В зависимости от различных систем доставки к композициям/составам могут быть предъявлены различные требования. В качестве примера фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, может быть получена для проведения доставки с применением мини-насоса или при помощи трансмукозального способа, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или распыляемого раствора, или парентеральной доставки, при которой композиция входит в состав инъецируемой формы,доставляемой при помощи, например, внутривенного, внутримышечного или подкожного способа. Альтернативно, состав может быть разработан с учетом проведения доставки при помощи обоих указанных способов. При необходимости фармацевтические композиции можно вводить при помощи ингаляции, в виде свеч или пессариев, топически в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки, с применением трансдермального пластыря, перорально в виде таблеток, содержащих наполнители, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или суппозиториях индивидуально или в смеси с наполнителями, или в виде эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красителя, или можно вводить в виде парентеральной инъекции, например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В случае парентерального введения наиболее подходят композиции в виде стерильного водного раствора, которые могут содержать другие вещества, например соли и моносахариды, в количестве, достаточном для получения изотонического раствора крови. В случае трансбуккального или подъязычного введения композиции можно вводить в виде таблеток или пастилок, которые могут быть получены традиционными способами. В случае если соединения, описанные в настоящей заявке, вводят парентерально, примеры указанного введения включают один или более способов из внутривенного, внутриартериального, интраперитонеального, интратекального, внутрижелудочкового, интрауретрального, надчревного, внутримозгового, внутримышечного или подкожного введения агента и/или введения с применением инфузионных способов. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить (например, перорально или топически) в виде таблеток, капсул, суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизаторы или красители, с немедленным, отложенным, модифицированным, замедленным,прерывистым или контролируемым высвобождением. Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут быть предназначены для лечения человека или в ветеринарии в форме, подходящей для перорального или трансбуккального введения, например в виде растворов, гелей, сиропов, жидкостей для полоскания рта или сухого порошка, смешиваемого с водой или другим подходящим носителем перед применением, возможно с ароматизаторами и красителями. Также можно применять твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, пастилки, пастилы, пилюли, болюсы, порошок, пасты, гранулы, драже или предварительно смешанные препараты. Твердые и жидкие композиции, предназначенные для перорального применения, можно получать согласно способам, хорошо известным в данной области техники. Указанные композиции также могут содержать один или более фармацевтически приемлемый носитель и наполнитель, которые могут находиться в твердой или жидкой форме. Таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, сульфат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, маннит, прежелатинированный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, разрыхлители, такие как натрия гликолят крахмала, кроскармеллоза натрия и некоторые сложные силикаты и вещества, связывающие гранулы, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и камедь. Дополнительно могут содержаться смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно применять в качестве наполнителей капсул из желатина или ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы). В указанном случае предпочтительные наполнители включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, карбонат кальция, сульфат кальция,двухосновный фосфат кальция и маннит, прежелатинированный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В случае водных суспензий и/или эликсиров агент можно объединять с различными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими веществами или красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, а также с комбинациями указанных веществ. Капсулы могут быть наполнены порошком (индивидуального лекарственного средства или в виде смеси с выбранным(и) наполнителем(ями или в качестве альтернативы жидкостью, при этом каждая капсула содержит одно или более соединение формулы (IV) и носитель. В случае если капсула наполнена порошком, соединения формулы (IV) и/или носитель могут быть измельчены или размолоты с получением вещества с подходящим размером частиц. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут находиться в оболочке, например в кишечно-растворимой оболочке в случае перорального введения, в виде таблетки или капсулы. Таблетка или капсула, при необходимости, могут, например, находиться в оболочке, представляющей собой тонкую пленку, такую как пленка EUDRAGIT, производство Rohm Pharma Polymers, которая обеспечивает контролируемое растворение в желудочно-кишечном тракте. Пленки доступны в виде катионных полимеров, таких как EUDRAGIT E 100 (сополимеры аминоалкилметакрилата) или в виде анионных акриловых полимеров, таких как EUDRAGIT L (сополимеры метакриловой кислоты) и EUDRAGIT S. Также доступны проницаемые акриловые полимеры, такие как EUDRAGIT RL (сополимер аминометакрилата) и EUDRAGIT RS. Указанные оболочечные составы могут быть получены в виде водной дисперсии, возможно содержащей дополнительные ингредиенты, такие как тальк, силиконовая противопенная эмульсия, полиэтиленгликоль. Как альтернатива, оболочечный состав может быть получен в виде раствора органического полимера. В качестве альтернативы, таблетки могут быть покрыты оболочкой с применением оболочечных систем OPADRY (Surelease), производство Colorcon. Водные системы, как правило, содержат до 15%OPADRY. Оболочки можно получать при помощи известных способов, например путем 1) взвешивания требуемого количества пленочной системы OPADRY для оболочки, 2) взвешивания требуемого количества воды или другого(их) растворителя(ей) в сосуде для смешения, 3) перемешивания растворителей с образованием воронкообразного водоворота при помощи лопастной мешалки, расположенной в центре сосуда на наиболее низком возможном расстоянии до дна сосуда, в отсутствие доступа воздуха к жидкости, 4) равномерного и быстрого добавления порошка OPADRY в воронкообразный водоворот, не допуская флотации порошка на поверхности жидкости, 5) при необходимости, увеличения скорости перемешивания для сохранения воронкообразного водоворота и 6) снижения скорости перемешивания после добавления всех порошковых ингредиентов и продолжения перемешивания в течение примерно 45 мин. Оболочки могут быть нанесены при помощи известных способов, с применением аппаратов для нанесения оболочки на таблетки. Толщина нанесенной оболочки, как правило, находится в диапазоне от 5 до 35 мкм, например от 10 до 30 мкм, более конкретно 10 или 20 мкм в зависимости от требуемого действия. В качестве альтернативы таблетку или капсулу, при необходимости, можно поместить в другую капсулу (предпочтительно капсулу из ГПМЦ, такую как Capsugel) с получением конфигурации таблетка в капсуле или капсула в капсуле, которая при введении пациенту приводит к контролируемому растворению в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая действие, аналогичное действию, достигаемому при применении кишечно-растворимой оболочки. Таким образом, согласно одному из аспектов в настоящем изобретении предложен твердый дозируемый состав, содержащий соединение формулы (IV), например, в котором состав содержит кишечнорастворимую оболочку. Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен твердый дозируемый состав, содержащий защитную капсулу в качестве внешнего слоя, например состав вида "таблетка в капсуле" или"капсула в капсуле". Кишечно-растворимая оболочка может обеспечивать улучшенную стабильность по сравнению с безоболочечными составами. С учетом вышеуказанного полагают, что соединения формулы (IV) не подвержены в значительной степени разложению желудочным соком или кишечными ферментами in vivo. Соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно вводить перорально, в ветеринарии, в виде жидкой лекарственной формы, такой как раствор, суспензия или дисперсия активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Соединения согласно настоящему изобретению также, например, могут входить в состав суппозиториев, например, содержащих стандартные основы для суппозиториев, применяемых для лечения человека или в ветеринарии, или в состав пессариев, например, содержащих стандартные основы для пессариев. Согласно одному из вариантов реализации предложен состав, предназначенный для топического введения, включая ингаляцию. Подходящие для ингаляции препараты включают ингалируемые порошки, дозируемые аэрозоли,содержащие газы-вытеснители, или ингалируемые растворы, не содержащие газы-вытеснители. Ингалируемые порошки согласно настоящему изобретению, содержащие активное вещество, могут состоять исключительно из вышеупомянутых активных веществ или из смеси вышеупомянутых активных веществ и физиологически приемлемого наполнителя. Указанные ингалируемые порошки могут содержать моносахариды (например, глюкозу или арабинозу), дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или их смеси друг с другом. Предпочтительно применяют моно- или дисахариды, лактозу или глюкозу,предпочтительно, но не исключительно, применяют в виде гидратов. Для доставки частиц в легкие требуется размер частиц, равный менее 10 мкм, например 1-9 мкм,предпочтительно от 0,1 до 5 мкм, особенно предпочтительно от 1 до 5 мкм. Размер частиц активного вещества (т.е. соединения, раскрытого в настоящем изобретении). Газы-вытеснители, которые можно применять для получения ингалируемых аэрозолей, хорошо известны в уровне техники. Подходящие газы-вытеснители выбраны из углеводородов, таких как n-пропан,n-бутан или изобутан, и галогенуглеводородов, таких как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Вышеупомянутые газывытеснители можно применять индивидуально или в смеси. Особенно подходящие газы-вытеснители представляют собой галогенированные производные алканов, выбранные из TG 11, TG 12, TG 134 а и TG 227. Среди вышеупомянутых галогенированных углеводородов TG 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смеси подходят для применения в составах согласно настоящему изобретению. Ингалируемые аэрозоли, содержащие газ-вытеснитель, также могут содержать другие ингредиенты,такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные агенты (вещества), антиоксиданты,смазки и регуляторы рН. Все указанные ингредиенты известны в данной области техники. Ингалируемые аэрозоли, содержащие газ-вытеснитель, согласно настоящему изобретению могут содержать до 5 мас.% активного вещества. Аэрозоли согласно настоящему изобретению могут содержать, например, от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.% активного вещества. В случае перорального и парентерального введения человеку ежедневную дозировку агента можно вводить в виде единственной или различных доз. В случае системного введения ежедневная дозировка,применяемая для лечения взрослого человека, находится в диапазоне, составляющем 2-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 5-60 мг/кг массы тела, причем указанную дозировку можно вводить, например, в виде от 1 до 4 доз в день в зависимости от способа введения и состояния пациента. В случае если композиция содержится в стандартных дозированных формах, каждая стандартная форма предпочтительно содержит от 100 мг до 1 г активного ингредиента. Продолжительность лечения обусловлена скоростью ответа, а не абстрактным количеством дней. Согласно одному из вариантов реализации лечение продолжают в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или более дней. В соответствии с вышеуказанным соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения или профилактики заболеваний у людей и/или животных. Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) полезно для лечения кожных инфекций, в частности бактериальной кожной инфекции и инфекции мягких тканей. Согласно одному из аспектов в изобретении предложено применение соединения формулы (IV) в терапии, например, для лечения микробных инфекций, таких как бактериемия, пневмония и микробная инфекция мягких тканей, включая послеоперационные раны, в частности стафилококковых инфекций,включая инфекцию MRSA. Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы (IV) полезны для лечения энтерококковых инфекций, включая инфекции Е. faecalis и Е. faecium, например инфекций кожи и кожных структур, эндокардита, инфекции мочевыводящих путей и сепсиса. Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы (IV) полезны для лечения S. pyogenes, например кожных инфекций, таких как импетиго, рожа и целлюлит, инфекций горла, скарлатины и острого гломерулонефрита. Согласно одному из вариантов реализации соединение формулы (IV) полезны для лечения инфекции Streptococcus pneumoniae, например пневмонии, острого синусита, среднего отита, менингита, бактериемии, остеомилита, септического артрита и эндокардита. Согласно одному из аспектов соединения формулы (IV) применяют для контроля синдрома избыточного бактериального роста. Синдром избыточного роста (СИБР) возникает в случае, если стандартно низкое количество колоний бактерий в верхнем ЖКТ и/или расположенных далее кишечниках значительно возрастает. Соединения, описанные в настоящем изобретении, особенно подходят для долгосрочного лечения. Согласно одному из аспектов предложено соединение формулы (IV), или композиция, содержащая указанное соединение, применяемое для лечения или профилактики, например для лечения или профилактики любых симптомов, описанных в настоящем изобретении. Согласно одному из аспектов предложено соединение формулы (IV) или композиция, содержащая указанное соединение, предназначенное для производства лекарственного средства для лечения одного или более симптома, определенного выше. Согласно одному из аспектов предложен способ лечения, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (IV) или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, пациенту (человеку или животному), нуждающемуся в подобном лечении,например, для лечения инфекции/болезни или заболевания, описанных в настоящем изобретении. В рамках настоящего описания термин "содержащий" следует понимать как "включающий". Аспекты настоящего изобретения, содержащие конкретные элементы, также распространяются на альтернативные варианты реализации, "состоящие" или "состоящие по существу" из соответствующих элементов. В случае если существует теоретическая возможность, варианты реализации можно объединять, и,таким образом, изобретение охватывает все сочетания/комбинации вариантов реализации, представленных в настоящем изобретении. Предпочтения, относящиеся к соединениям формулы (I), в равной степени можно применять к другим соединениям согласно настоящему изобретению, описанным в настоящем изобретении, в случае если это теоретически возможно. Примеры В каждом из представленных далее примеров показанная группа связана с остовом DAB или актагардина через терминальный атом С и, следовательно, конкретные показанные заместители соответствуют XNR3R4 в соединениях формулы (I). Пример 1. Деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардин В [DAB] (200 мг), 3,5-дихлорбензиламин (38 мг) и диизопропилэтиламин (35 мкл) растворяли в сухом диметилформамиде (1 мл). Раствор гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинофосфония (РуВОР) (84 мг) в сухом ДМФ (2 мл) добавляли по частям. После завершения реакции проводили анализ ВЭЖХ (см. табл. 1) и добавление РуВОР продолжали до израсходования исходных веществ (фиг. 4 и 5). Таблица 1 Условия проведения аналитической ВЭЖХ для разделения лантибиотика (например, актагардина, актагардина В или деоксиактагардина В) и производных диаминоалкановых продуктов Неочищенную реакционную смесь выливали в 30% водный метанол и полученный раствор помещали в колонку Varian Bond Elut C18 (30 г). Затем колонку промывали последовательно 50, 60, 70, 80,- 10020733 90% водным метанолом, причем наибольшее количество целевого вещества выходило с фракцией 70%(фиг. 6). Колоночная хроматография на силикагеле (элюент: дихлорметан:этанол:аммиак 10:8:1) приводила к получению вещества с 90% чистоты, определенной при помощи УФ-детектирования при 210 нм. Выход 107 мг (50%). Масса: рассчитанная для (М+2 Н)+2 1015,5, экспериментальная 1015,57. Рассчитанная для [M+H+Na]+2 1026, экспериментальная 1025,32. Образцы анализировали ЖХМС с применением условий, описанных в табл. 2. Таблица 2 Условия проведения ЖХМС LC/MS для анализа лантибиотика Соединение согласно примеру 1 после проведения колоночной хроматографии обрабатывали 1,2 экв. N-метил-D-глюкамина в 50% водном метаноле. Выпаривание полученного раствора приводило к получению продукта в виде белого твердого вещества. Полученный в результате продукт далее называют примером 1 а. Пример 2. Актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид Актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали дихлорбензиламина согласно способу, описанному в примере 1. Выход 8%. Деоксиактагардина В [4-(4'-нитрофенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-нитрофенилпиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 73%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1031,5, экспериментальная 1031,9. Пример 4. Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-хлорфенилпиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 95%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1026,0, экспериментальная 1026,2. Пример 5. Деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2,4-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 86%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1015,5, экспериментальная 1015,1. Пример 6. Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 80%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1050,0, экспериментальная 1050,3. Пример 7. Деоксиактагардина В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-фтор-4'-бромбензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 83%. Масса: рассчитанная для (М+2 Н)+2 1064,5, экспериментальная 1063,7. Пример 8. Деоксиактагардина В [4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В 19-[4-(4'-нитробензил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(4'-нитробензил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 88%. Масса: рассчитанная для (М+2 Н)+2 1004,0, экспериментальная 1003,6. Пример 9. Деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4 бромбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 92%. Масса: рассчитанная для (М+2 Н)+2 1021, экспериментальная 1022,6. Пример 10. Деоксиактагардина В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',4'-дихлорфенил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 33%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1043,0, экспериментальная 1043,5. Пример 11. Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-пропиламин]монокарбоксамид Суспензию боргидрида натрия (0,26 г) в дихлорметане обрабатывали уксусной кислотой (1,6 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Раствор N-Boc-1,3-диаминопропана (0,2 г) и 3,5-дихлорбензальдегида(0,61 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь разделяли в водном растворе бикарбоната натрия и этилацетате. Органический раствор выпаривали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3(3',5'-дихлорбензиламино)-1H-(трет-бутоксикарбонил)пропиламина в виде белого твердого вещества. Очищенный продукт растворяли в 90% трифторуксусной кислоте (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту удаляли в вакууме, остаток, распределенный по смеси, затем разделяли в водном растворе бикарбоната натрия и этилацетате. Органические экстракты сушили (MgSO4) и выпаривали с получением N-(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана в виде белого твердого вещества. К раствору деоксиактагардина В (1,0 г), N-(3',5'-дихлорбензил)-1,3-диаминопропана (0,34 г) и диизопропилэтиламина (0,32 мл) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляли по частям раствор гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР) (0,52 г) в сухом диметилформамиде (2 мл) до завершения реакции, определяемого при помощи аналитической ВЭЖХ (условия представлены в табл. 1). Продукт сочетания очищали согласно описанию для соединения согласно примеру 1. Выход 33%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1043,0, экспериментальная 1043,49. Пример 12. Деоксиактагардина В [7-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-гептиламин]монокарбоксамид Получали из деоксиактагардина В, N-Вос-1,7-диаминогептана и 3,5-дихлорбензальдегида согласно описанию примера 11. Выход 35%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1072,0, экспериментальная 1073,0. Пример 13. Деоксиактагардина В [4-(2'-(3",5"-дихлорбензиламино)этил)пиперазин]монокарбоксамид Получали из деоксиактагардина В, N-(2-аминометил)пиперазина и 3,5-дихлорбензальдегида со- 13020733 гласно описанию примера 11. Выход 15%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1071,5, экспериментальная 1072,3. Пример 14. Деоксиактагардина В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [1-(4-хлорфенил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 1-(4-хлорфенил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 21%. Масса: рассчитанная для [М+Н]+ 2051, экспериментальная 2052,8. Пример 15. Деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2,4-дифторбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 31%. Масса: рассчитанная для [М+Н]+ 2000,39, экспериментальная 1999,5. Пример 16. Деоксиактагардина В 19-[4-(2'-(3",5"-динитробензиламидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В 19-[4-(2'-(3",5"-динитробензиламидо)этил)пиперазин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(2'-(3",5"-динитробензиламидо)этил)пиперазина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 20%. Пример 17. V15F актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамидV15F актагардин представляет собой актагардин, в котором валин в положении 15 кольца замещен на фенилаланин. Пример 18. Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3',5'-дихлорбензиламидо)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 61%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1062, экспериментальная 1062. Пример 19. Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензил]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4-(3',5'-дихлорбензиламинометил)бензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 37%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1075, экспериментальная 1076. Пример 20. Деоксиактагардина В [3-(3'-(3",5"-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [3-(3'-(3",5"-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(3'-(3",5"-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 22%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1072,5, экспериментальная 1073. Пример 21. Деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2,5-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 57%. Масса: рассчитанная для [M+Na+2H]+2 1026,5, экспериментальная 1026,8. Пример 22. Деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3,4-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 41%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1026,5, экспериментальная 1026,2. Пример 23. Деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2 хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 50%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1009,5, экспериментальная 1009,6. Пример 24. Деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3 хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 62%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1009,5, экспериментальная 1009,4. Пример 25. Деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 4 хлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 40%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1009,5, экспериментальная 1009,9. Пример 26. Деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид Деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2,6-дихлорбензиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 57%. Масса: рассчитанная для [M+Na+H]+2 1026,5, экспериментальная 1026,2. Пример 27. Деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 73%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 2213, экспериментальная 2212,8. Пример 28. Деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 36%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1058,0, экспериментальная 1059,0. Пример 29. Деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 51%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1037,0, экспериментальная 1038,0. Пример 30. Деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламина с применением способа, описанного в примере 1. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+ 1065,0, экспериментальная 1065,8. Пример 31. Деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 63%. Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2",4"-дихлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'-аминометил-4'-(2",4"-дихлорфенил)фуранил)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 11%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1077, экспериментальная 1079. Пример 33. Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2"-нитро-4"-хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид Деоксиактагардина В [3-(2'-аминометил-4'-(2"-нитро-4"-хлорфенил)фуранил)пропиламин]монокарбоксамид получали из деоксиактагардина В и 3-(2'-аминометил-4'-(2"-нитро-4"-фенил)фуранил)пропиламина с применением способа, описанного в примере 1. Выход 11%. Масса: рассчитанная для [М+2 Н]+2 1084, экспериментальная 1083,5. Пример 34. Антибактериальная активность соединений согласно настоящему изобретению. Исследование чувствительности, за исключением Streptococcus pneumonia, проводили путем 2 кратных серийных разбавлений в Mueller Hinton Broth (среда Мюллера-Хинтона) при помощи 50 мкг/мл Са 2+. Исследование чувствительности S. pneumonia проводили путем 2-кратных серийных разбавлений вBrain-Heart-Infusion Broth (бульон с сердечно-мозговой вытяжкой, HBI), дополнительно содержащем 50 мкг/мл Са 2+. Пример 35. Эффективность in vivo соединений на модели бактериемии у мышей. Использовали группы из 6 самцов мышей линии CD-1 (Crl.) массой 242 г. Мышам вводили интраперитонеально (ИП) LD90-100 резистентного к метициллину Staphylococcusaureus ATCC 33591 (1,1107 CFU/мышь) в 0,5 мл BHI, содержащей 5% муцина. Соединение согласно примеру 1 а и ванкомицин растворяли в 15% HPCD/4,4% глюкозы/0,5 мМ KH2PO4, рН 5,0 в дозировках,равных 1, 3, 5, 10 и 20 мг/кг и вводили подкожно (SC) исследуемым животным через 0, 2 и 24 ч после введения бактерий. Объем дозы составлял 5 мл/кг. Смертность фиксировали один раз в день в течение 7 дней. Значение ED50 для каждого соединения определяли при помощи нелинейной регрессии. Показано, что соединение согласно примеру 1 а в дозировке 3, 5, 10 и 20 мг/кг 3, SC, обладало значительным антимикробным действием против S. aureus (MP) у мышей (по меньшей мере 50% увеличение уровня выживаемости) и примерным значением ED50, равным 1,07 мг/кг. Для сравнения, ванкомицин в дозировке 3, 5, 10 и 20 мг/кг 3, SC, обладал значительным антимикробным действием против S. aureus (MP) у мышей и примерным значением ED50, равным 3,0 мг/кг. Данные выживаемости в дозировке 3 мг/кг графически обобщены на фиг. 1. Мыши, которым вводили соединение согласно примеру 1 а в дозировке 3 мг/кг, показывали 100% уровень выживаемости. Пример 36. Эффективность соединений на модели инфекции бедра мышей, страдающих от нейтропении. Эффективность in vivo соединений согласно настоящему изобретению для лечения бактериальных инфекций тканей оценивали на модели бедра мышей, страдающих от нейтропении. См. фиг. 2. Использовали группы из 6 самцов мышей ICR массой 242 г. Иммунитет исследуемых животных подавляли 2 интраперитонеальными инъекциями циклофосфамида, первую инъекцию вводили в дозировке 150 мг/кг за 4 дня до введения инфекции (день -4), вторую в дозировке 100 мг/кг за 1 день до введения инфекции (день -1). В день 0 каждому животному вводили внутримышечно (ВМ) в правое бедро 1,1505 CFU/мышь резистентного к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA, ATCC 33591), суспендированного в 100 мкл стерильного ФСБ, рН 7,4. Носители и исследуемые вещества вводили внутривенно(ВВ) в дозировке 8 мл/кг через 2 и 14 ч после введения инфекции в бедро. Пример 1 а (соединение I) и ванкомицин растворяли в 15% гидроксипропилциклодекстрин/4,4% глюкоза/1 мМ буфер фосфата калия, рН 7,0 и вводили в дозировках 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг. Через 26 ч после введения собирали мышцы правого бедра каждой исследуемой мыши. У дополнительной группы, которой не проводили лечение,мышцы правого бедра собирали через 2 ч после введения инфекции для определения базового содержания CFU. Затем удаленные мышечные ткани гомогенизировали в 3-4 мл ФСБ, рН 7,4, в керамической ступке. Гомогенаты объемом 0,1 мл применяли для 10-кратных серийных разбавлений и помещали в планшеты с питательной средой Mueller Hinton в 1,5% агаре Bacto для определения CFU. Показано, что соединение согласно примеру 1 а, дозированное ВВ в дозировке 5, 10, 20, 30 и 40 мг/кг, обладало значительным антимикробным действием, приводившим к более чем 1000-кратному снижению CFU/r в дозировке 10 мг/кг и выше. Для сравнения, ванкомицин также обладал значительным антимикробным действием с более чем 100-кратным снижением CFU/r в дозировке 30 мг/кг и выше, но при этом не достигая более чем 1000-кратного снижения, наблюдаемого в случае примера 1 а. Результаты представлены на фиг. 2. Метка "Пример 1" на фиг. 2 относится к соединению согласно примеру 1 а. Пример 37. Период полураспада соединений согласно настоящему изобретению in vivo в плазме мышей. Период полураспада соединения согласно примеру la in vivo у мышей определяли при помощи определения концентрации соединения в плазме в различное время после ВВ дозирования. 18 самцам мышей CD-1 возрастом 7-9 недель вводили ВВ 9,3 мл/кг дозу 3,2 мг/мл раствора соединения согласно примеру 1 а в 15% гидроксипропилциклодекстрин/4,4% глюкоза/1 мМ фосфат калия (рН 7,6). Получали образцы плазмы трех животных для каждой временной точки через 10, 20, 30, 60, 120 и 240 мин после введения дозы. Концентрации соединения согласно примеру 1 а в плазме определяли количественно при помощи ЖХМС. Данные, обобщенные на фиг. 3, показывают, что соединение согласно примеру 1 а обладает периодом полураспада в плазме мышей, равным примерно 2 ч. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (IV)L представляет собой линейную или разветвленную C0-15 алкильную цепь, в которой один или более атомов углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из N, О или S, где указанная алкильная цепь замещена или не замещена одной или более оксо- или нитрогруппой при условии, что гетероатом не связан непосредственно с атомом N группы -NR3;Ar1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя NO2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или одной или двумя С 1-3 галогеналкильными группами, или их комбинациями;Z представляет собой Н, C1-6 алкил, остаток аминокислоты, где указанный остаток аминокислоты выбран из аланина, цистеина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, фенилаланина, глицина,гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, аспарагина, пролина, глутамина, аргинина, серина,треонина, валина, триптофана и тирозина; р равно 0 или 1; или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z представляет собой Н или Ala. 3. Соединение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, замещенный одной или двумя NO2 группами, или от одной до пяти галогеновыми группами, или их комбинациями. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, замещенный 2, 3 или 4 галогеновыми группами. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой динитрофенил или дигалогенфенил. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Ar1 выбран из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила,2,4-дихлорфенила, 3,5-дифторфенила, 3,4-дифторфенила и 2,4-дифторфенила. 7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Ar1 выбран из 3,5-динитрофенила, 3,4-динитрофенила и 2,4-динитрофенила. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L представляет собой С 0. 9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L представляет собой линейную или разветвленную C1-9 алкильную цепь, в которой один или более атомов углерода замещены или не замещены на гетероатом, выбранный из О, N и S. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что L представляет собой линейную или разветвленную С 1-9 алкильную цепь, в которой один атом углерода замещен на гетероатом, выбранный из О, N и S. 11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что L представляет собой линейную C1-9 алкильную цепь, где один или более атомов углерода замещены или не замещены гетероатомом, выбранным из О, N и S. 12. Соединение по любому из пп.1-7, 11, отличающееся тем, что L представляет собой СН 2. 13. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L представляет собой -(CH2)iNH(CH2)j,i представляет собой целое число от 1 до 12, a j равно 0 или 1. 14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что L выбрано из -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3NHCH2-,-(CH2)4NHCH2-, -(CH2)5NHCH2-, -(CH2)6NHCH2-, -(CH2)7NHCH2- и -(CH2)8NHCH2-. 15. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что L представляет собой линейную С 1-15 алкильную цепь, в которой один или два атома углерода замещены или не замещены на гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, где указанная цепь замещена или не замещена одной или двумя оксогруппами. 16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что L выбрано из -(CH2)3NHCO-,-(CH2)3NH(CH2)3NHCH2- и -(CH2)7NHSO2-. 17. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что R3 представляет собой Н. 18. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Х 1 и Х 2 представляют собой Leu илиVal соответственно. 19. Соединение по любому из пп.1-16, отличающееся тем, что Х 1 и Х 2 представляют собой Val или 20. Соединение по п.1, выбранное из деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; актагардина (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2,4-дихлорбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [4-бромбензиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [7-(3',5'-дихлорбензиламино)-1-гептиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,4-дифторбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [3-(3',5'-дихлорбензамидо)пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина B [3-(3'-(3",5"-дихлорбензиламино)пропиламино)пропиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3,4-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (3-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (4-хлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В (2,6-дихлорбензиламин)монокарбоксамида; деоксиактагардина В [6-(2',4',6'-трихлорбензолсульфонамидо)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [5-(3',5'-дихлорбензиламино)пентиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [2-(3',5'-дихлорбензиламино)этиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [6-(3',5'-дихлорбензиламино)гексиламин]монокарбоксамида; деоксиактагардина В [8-(3',5'-дихлорбензиламино)октиламин]монокарбоксамида или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений. 21. Деоксиактагардина В (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. 22. V15F актагардин (3,5-дихлорбензиламин)монокарбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль. 23. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции Staphylococcus aureus, содержащая соединение по любому из пп.1-22 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения инфекции Staphylococcus aureus. 25. Применение по п.24, отличающееся тем, что инфекция Staphylococcus aureus является резистентной к метициллину. 26. Применение фармацевтической композиции по п.23 для лечения инфекции Staphylococcus aureus. 27. Применение по п.26, отличающееся тем, что инфекция Staphylococcus aureus является резистентной к метициллину. 28. Способ лечения инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-22. 29. Способ лечения инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.23. 30. Способ лечения по пп.28-29, отличающийся тем, что Staphylococcus aureus является резистентным к метициллину. 31. Способ получения соединения формулы (IV), определенного по любому из пп.1-22, взаимодействием соединения формулы (1a) с соединением NHR3LAr1, где соединение формулы (1a) представляет собой