Производные n-гидроксиамида и их применение

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК СЕРОНО СА (CH) Изобретение относится к производным N-гидроксиамида формулы (I) и их применению в особенности для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких, а также фиброз печени и легких. 014238 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным N-гидроксиамида формулы (I), фармацевтическим композициям на их основе, способу их создания и к их использованию в терапии и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых болезней,нейродегенеративных болезней, рака, респираторных заболеваний и фиброза. В особенности, настоящее изобретение относится к производным N-гидроксиамида для модуляции, и особенно для ингибирования активности или функции матриксных металлопротеиназ, в особенности желатиназ и металлоэластаз. Уровень техники Металлопротеиназы составляют надсемейство протеиназ (ферментов), названных так из-за их зависимости от иона металла (цинка) в активном участке. Матриксные металлопротеиназы (MMPs) образуют подсемейство металлопротеиназ, имеющих в качестве одной из основных биологических функций катализировать разрушение соединительной ткани или внеклеточного матрикса, благодаря их способности гидролизовать различные компоненты ткани или матрикса, такие как коллагены, желатины, протеогликаны, фибронектины и эластин. Семейство матриксных металлопротеиназ далее подразделяется в соответствии с их функциями и субстратами (Visse et al., 2003, Circ. Res., 92, 827-839) и включает коллагеназы (ММР-I, ММР-8, ММР-13 и ММР-18), желатиназы (ММР-2 и ММР-9), стромелизины (ММР-3, ММР-10 и ММР-11), MMPs мембранного типа (от МТ-ММР-1 до МТ-ММР-6 и ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-24 и ММР 25), матрилизины (ММР-7 и ММР-26) и другие неклассифицированные MMPs, такие как металлоэластазы (ММР-12), энамелизин (ММР-20), эпилизин (ММР-28), ММР-19, ММР-22 и ММР-23. Кроме их роли в деградации соединительной ткани, MMPs вовлечены в биосинтез TNF- и в посттрансляционный протеолизный процессинг, или отщепление биологически важных мембранных белков (Hooper et al, 1997, Biochem J., 321, 265-279). MMPs например способствуют локальному росту и распространению злокачественных поражений и поэтому были целью для разработки противоопухолевых препаратов (Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385-397). Нарушения, наподобие воспалительных расстройств, таких как артрит (Clark et al, 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34 andLiu et al, 2004, Arthritis and Rheumatism, 50(10), 3112-3117), дыхательные расстройства, такие как эмфиземы, атеросклероз (Galis et al, 2002, Circ. Res., 90:251-262), неврологические расстройства, такие как дегенеративные болезни нервной системы, рассеянный склероз (Leppert et al, 2001, Brain Res. Rev.,36:249-257), периодонтит (Ingman et al, 1996, J. Clin. Periodontal, 23:1127-1132), преждевременные роды(Makrakis et al, 2003, J. Matern FetalNeonatal Medicine, 14(3): 170-6) и заживление ран, как было продемонстрировано, связаны с экспрессией MMPs и/или их активностью. Было разработано широкое разнообразие ингибиторов матриксных металлопротеиназ (MMPIs)Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43). Однако многие MMPIs вызывают опорнодвигательный синдром (тендонит, фиброплазию, милазию, артралазию) как дозолимитирующий побочный эффект. Было предположено, что ингибирование ММР-1 или ММР-14 могло быть ответственным за эти эффекты. Таким образом, существует растущая потребность в разработке ингибиторов матриксных металлопротеиназ с высокоспецифичным профилем действия. Сообщалось о специфичных ингибиторах, особенно к ММР-1, включая ингибиторы ММР-13 (Stotnicki et al, 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6 (5):742-759), ингибиторы MMP-12(WO 01/83461), MMP-2 и ингибиторы ММР-9 (Wada et al, 2002, J. Biol. Chem. 45, 219-232). Большое значение металлопротеиназного пути в некоторых широко распространенных болезнях подчеркивает потребность разрабатывать ингибиторы, включая селективные ингибиторы MMPs, особенно желатиназы, типа ММР-2 и/или ММР-9 и/или ММР-12. Сущность изобретения Цель настоящего изобретения состоит в обеспечении веществами, которые являются подходящими для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с аутоиммунными нарушениями и/или воспалительными заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, инсультом, раком, преждевременными родами, эндометриозом, респираторными заболеваниями и фиброзом. Следующей целью настоящего изобретения является обеспечение веществами, которые являются подходящими для лечения и/или профилактики рассеянного склероза, ревматоидного артрита, эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких и фиброза. В особенности следующей целью настоящего изобретения является обеспечение химическими соединениями, которые являются способными регулировать, особенно ингибировать активность или функцию матриксных металлопротеиназ, особенно желатиназ и эластаз у млекопитающих, особенно у людей. Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение новой категорией фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики заболеваний выбранных из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза.-1 014238 Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение способа для того, чтобы производить химические соединения согласно настоящему изобретению. И наконец, целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения и/или профилактики расстройств, выбранных из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов,эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза. В первом аспекте изобретение обеспечивает производные N-гидроксиамида формулы (I) где A, R1, R2, R 3, R4, R5, R6 и R7 определены в подробном описании. Во втором аспекте изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (I) для использования в качестве лекарственного препарата. В третьем аспекте изобретение обеспечивает использование соединения согласно формуле (I) для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза. В четвертом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по крайней мере одно вещество согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения, включающий введение соединения согласно формуле (I) пациенту, который нуждается в этом. В шестом аспекте изобретение обеспечивает способ синтеза соединения согласно формуле (I). В седьмом аспекте изобретение обеспечивает соединения согласно формуле (IV): где A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены в подробном описании. Подробное описание изобретения Следующие параграфы дают определения различных химических групп, которые составляют соединения согласно изобретению и предназначены для единообразного применения по всему описанию и пунктам формулы, кроме тех случаев, если иное явно изложенное определение не указано, как более широкое определение. Термин "MMPs" относится к "матриксным металлопротеиназам". В качестве недавних обзоров поMMPs, см. Visse et al, 2003 выше; Fingleton et al, 2003, выше; Clark et al, 2003, выше и Doherty et al, 2002,Expert Opinion Therapeutic Patents 12 (5): 665-707. Иллюстративными, но не ограничивающими примерами указанных MMPs являются коллагеназы: обычно ассоциируемые с болезнями, связанными с разрушением ткани на основе коллагена, например ревматоидный артрит и остеоартрит: ММР-1 (также известная как коллагеназа 1, или фибробластная коллагеназа), использует в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, желатин, протеогликаны. Оверэкспрессия указанного фермента, как полагают, связана с эмфиземой, гиперкератозом и атеросклерозом, также только указанная коллагеназа сверхэкспрессируется в папиллярной карциноме. ММР-8 (также известная как коллагеназа 2, или нейтрофильная коллагеназа), использует в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген V, коллаген VII, коллаген IX, желатин, причем оверэкспрессия указанного фермента может привести к появлению незаживающих хронических язв. ММР-13 (также известная как коллагеназа 3), использующая в качестве субстратов коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген IV, коллаген IX, коллаген X, коллаген XIV, фибронектин, желатин, недавно была идентифицирована как единственный сверхэкспрессирующийся фермент в грудной карциноме и как включенная в ревматоидный артрит. Стромелизины: ММР-3 (также известный как стромелизин I), использует в качестве субстратов коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген IX, коллаген X, ларнинин, нидоген, и который, как полагают, при сверхэкспрессии может быть вовлечен в атеросклероз, аневризму и рестеноз. Ингибирование желатиназ, как полагают, может оказать благоприятный эффект на рак, в особенно-2 014238 сти при инвазии и метастазировании. ММР-2 (также известный как желатиназа А, 72 кДа желатиназа, основная мембранная коллагеназа,или протеогликаназа), в качестве субстратов использует коллаген I, коллаген II, коллаген IV, коллаген V,коллаген VII, коллаген X, коллаген XI, коллаген XIV, эластин, фибронектин, желатин, нидоген, и как полагают, связан с прогрессией опухоли через специфичность к коллагену типа IV (высокая экспрессия,наблюдаемая в твердых опухолях и, как считается, связанна с их способностью расти, инвазировать, развивать новые кровеносные сосуды и метастазировать), и вовлечен в острое воспаление легких и в тяжелый респираторный синдром (Krishna et al, 2004, Expert Opin. Invest. Drugs, 13 (3) :255-267) .MMP-9 (также известный как желатиназа В, или 92 кДа желатиназа), в качестве субстратов использует коллаген I, коллаген III, коллаген IV, коллаген V, коллаген VII, коллаген X, коллаген XIV, эластин,фибронектин, желатин, нидоген. Вышеупомянутый фермент, как полагают, связан с прогрессией опухоли через специфичность к коллагену типа IV, высвобождается ацидофильными гранулоцитами в ответ на экзогенные факторы, такие как загрязнители воздуха, аллергены и вирусы, и вовлечен в воспалительный ответ при рассеянном склерозе (Opdenakker et al., 2003, The Lancet Neurology, 2, 747-756) и астме и вовлечен в острое воспаление легких, тяжелый респираторный синдром, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и/или астму (Krishna et al, 2004, выше). ММР-9, как считают, также вовлечен в инсульт (Horstmann et al, 2003, Stroke 34 (9), 2165-70). Неклассифицированные MMPs:MMP-12 (также известный как металлоэластаза, эластаза макрофага человека, или НМЕ), в качестве субстратов использует фибронектин, ларнинин, как полагают, играет роль в ингибировании роста опухоли и регуляции воспаления, такого как при рассеянном склерозе (Vos et al., 2003, Journal of N euro Immunology, 138, 106-114) и играет патологическую роль в эмфиземе, COPD (Belvisi et al., 2003, Inflamm. Res.,52; 95-100) и в атеросклерозе, аневризме и рестенозе. Выражение "ММР-связанное расстройство" обращается к расстройству, которое поддается лечению в соответствии с настоящим изобретением, и оно охватывает все расстройства, в которых экспрессия и/или активность, по крайней мере, одного ММР должны быть уменьшены независимо от причины таких расстройств. Указанные расстройства включают, например, расстройства, вызванные деградацией несоответствующего внеклеточного матрикса (ЕСМ). Иллюстративными, но не ограничивающими примерами указанных ММР-связанных расстройств являются: рак, например рак молочной железы и твердые опухоли; воспалительные расстройства, такие как, например, воспалительные болезни кишшечника и нейровоспаление, как, например, рассеянный склероз; болезни легких, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), эмфизема, астма,острое воспаление легких и острый тяжелый респираторный синдром; зубные болезни, такие как периодонтальная болезнь и гингивит; болезни суставов и костей, такие как остеоартрит и ревматоидный артрит; болезни печени, например фиброз печени, цирроз печени и хроническая болезнь печени; фиброзные болезни, такие как легочный фиброз, панкреатит, волчанка, гломерулосклероз, системный склерозный фиброз кожи, постлучевой фиброз и кистозный фиброз; сосудистые патологии, например аневризма аорты, атеросклероз, гипертония, кардиомиопатия и инфаркт миокарда; рестеноз; офтальмологические нарушения, такие как диабетическая ретинопатия, синдром сухости глаз, дегенерация пятна и изъязвление роговицы, а также дегенеративные болезни центральной нервной системы, такие как амиотрофический боковой склероз."C1-С 6-алкильный" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. По аналогии, "С 1-С 12-алкильный" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-12 атомов углерода, включая "C1-С 6-алкильные" группы, а также гептильные,октильные, нонильные, деканоильные, ундеканоильные, и додеканоильные группы и "C1-С 10-алкильный" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-10 атомов углерода, "C1-C8-алкильный" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-8 атомов углерода, и "С 1-С 5-алкильный" относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-5 атомов углерода."Гетероалкильный" относится к С 1-С 12-алкильной, предпочтительно C1-C8-алкильной группе, в которой, по крайней мере, один углерод был заменен на гетероатом, выбранный из О, N или S, включая 2 метоксиэтил."Арильный" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные кольца (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п."Гетероарильный" относится к моноциклическим гетероароматическим группам или бициклическим или трициклическим гетероароматическим группам с конденсированными кольцами. Специфические примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил,-3 014238 пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил,1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4 оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил,бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо [3,2-b] пиридил, пиридо [4,3-b]пиридил,хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил,птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил."С 2-С 6-алкенильный" относится к алкенильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1 или 2 участка алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН 2), n-2-пропенил (аллил, -СН 2 СН=СН 2) и т.п."С 2-С 6-алкинильный" относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим по крайней мере 1-2 участков алкинильной ненасыщенности, предпочтельно алкинильные группы включают этинил (-ССН), пропаргил (-СН 2 ССН) и т.п."С 3-С 8-циклоалкильный" относится к насыщенной карбоциклической группе от 3 до 8 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, циклогексил) или множественные конденсированные кольца (например, норборнил). С 3-С 8-циклоалкильные группы включают циклопентил, циклогексил,норборнил и т.п."Гетероциклоалкильный" относится к С 3-С 8-циклоалкильной группе согласно определению выше, в которой до 3 атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из О, S, NR иR, определяемого как водород или метил. Гетероциклоалкильные группы включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п."Ацилокси C1-С 6-алкил" относится к C1-С 6-алкильным группам, имеющим ацилоксильный заместитель, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т.п."Алкоксильный" относится к группе -O-R, где R включает "C1-С 6-алкил" или "арил", или "гетероарил", или "арил C1-С 6-алкил" или "гетероарил C1-С 6-алкил". Предпочтительные алкоксильные группы включают, например, метокси, этокси, фенокси и т.п."Аминокарбонильный" относится к группе -C(O)NRR', где каждый R, R1 включает независимо водород или C1-С 6-алкил, или арил, или гетероарил или "арил C1-С 6-алкил" или "гетероарил С 1-С 6-алкил",включая N-фенилформамид."Уреидовый" относится к группе -NRC(О)NR'R", где каждый R, R', R" является независимо водородом, "C1-С 6-алкилом", "С 2-С 6-алкенилом", "С 2-С 6-алкинилом", "С 3-С 8-циклоалкилом", "гетероциклоалкилом", "арилом", "гетероарилом", "арил C1-С 6-алкилом" или "гетероарил C1-С 6-алкилом", "арил С 2-С 6-алкенилом","гетероарил С 2-C6-алкенилом", "арил С 2-С 6-алкинилом", "гетероарил С 2-C6-алкинилом", "циклоалкил C1-С 6-алкилом", "гетероциклоалкил C1-С 6-алкилом", и где R' и R", вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо."Амино" относится к группе -NRR', где каждый R,R' является независимо водородом или "C1-С 6 алкилом" или "арилом", или "гетероарилом", или "C1-С 6-алкил арилом", или "C1-С 6-алкил гетероарилом",или "циклоалкилом", или "гетероциклоалкилом", и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо."Аммониевый" относится к положительно заряженной группе -N+RR'R", где каждый R, R', R" является независимо "C1-С 6-алкилом" или "арил C1-С 6-алкилом", или "C1-С 6-алкил гетероарилом", или "циклоалкилом", или "гетероциклоалкилом", и где R и R', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно сформировать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо."C1-С 6-алкила", например -OSO2-CF3 группой, "С 2-C6-алкенила", "С 2-С 6-алкинила", "С 3-С 8-циклоалкила","гетероциклоалкила", "арила", "гетероарила", "арил C1-С 6-алкила" или "гетероарил C1-С 6-алкила", "арил С 2-С 6-алкенила", "гетероарил С 2-С 6-алкенила", "арил С 2-С 6-алкинила", "гетероарил С 2-С 6-алкинила","циклоалкил C1-С 6-алкила", "гетероциклоалкил C1-С 6-алкила". Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п."Замещенный или незамещенный": в том случае, если иначе не ограничено по определению индивидуального заместителя, вышеупомянутых установленных групп, таких как "алкенил", "алкинил","арил", "гетероарил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил" и т.д., группы можно необязательно заместить от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из "C1-С 6-алкила" , "С 2-C6-алкенила", "С 2 С 6-алкинила", "циклоалкила", "гетероциклоалкила", "арил C1-С 6-алкила", "гетероарил C1-C6-алкила","циклоалкил C1-С 6-алкила", "гетероциклоалкил C1-С 6-алкила", "амино", "аммоний", "ацила", "ацилокси","ациламино", "аминокарбонила", "алкоксикарбонила", "уреидо", "арила", "карбамата", "гетероарила","сульфинила", "сульфонила", "алкокси", "сульфанила", "галогена", "карбокси", тригалогенметила, циано,гидрокси, меркапто, нитро и т.п."Фармацевтически приемлемые соли или комплексы" относится к солям или комплексам указанного ниже соединения формулы (I). Примеры таких солей включают, но не ограничиваются, основноаддитивными солями, образованные в реакции соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидрооксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как выбранного из группы, состоящей из щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочноземельных металлов (например кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкилированным амином. Соли амина, производные от метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, N-Me-D-глюкамина,N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и т.п. рассмотрены, находясь в рамках настоящего изобретения. Также включенными являются соли, которые образованы в результате добавления кислот к солям,образованные неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромоводородной кислотой,серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, и т.п.), а также соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота,яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота,дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, и поли-галактуроновая кислота."Фармацевтически активное производное" относится к любому соединению, которое при введении реципиенту является способным к обеспечению, прямо или косвенно, активности, раскрытой здесь. Термин косвенно также охватывает пролекарства, которые могут быть преобразованы в активную форму препарата посредством эндогенных ферментов или метаболизма. Указанное пролекарство состоит из активного вещества препарата непосредственно и химической маскирующей группы. Такая маскирующая группа может быть циклическим ацетонидом формулы (I'), в которой Y-метил или водород, a Y' является метилом, С 2-С 4 алкилом, фенилом, бензилом, которым необязательно замещают одним - тремя заместителями, выбранными из С 1-С 4 алкил, C1-C4 алкокси, гидрокси, амино, метиламино, диметилами-6 014238 но, хлоро и фторо; A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены в детальном описании."Энантиомерный избыток" (ее) относится к продуктам, которые получены асимметричным синтезом, то есть синтезом, включающим нерацемические исходные материалы и/или реактивы или синтез,включающий по крайней мере одну энантиоселективную стадию, посредством чего получают избыток одного энантиомера в порядке, по крайней мере, приблизительно 52% ее."Интерферон" или "IFN", используемые здесь, предназначены, чтобы включать любую молекулу,определенную также в литературе, включая, например, любые типы IFNs, вышеупомянутые в секции"Уровень техники". В частности, IFN-, IFN- и IFN- включены в вышеупомянутом определении. IFNявляется предпочтительным IFN согласно настоящему изобретению. IFN-, являющийся приемлемым в соответствии с настоящим изобретением, коммерчески доступен, например, как Rebif (Serono),Avonex (Biogen) или Betaferon (Schering). Термин "интерферон- (IFN- или IFN-)", используемый здесь, предназначен, чтобы включать фибробластный интерферон, в особенности человеческого происхождения, полученный либо выделением из биологических жидкостей, либо полученный методами рекомбинантных ДНК из прокариотических или эукариотических клеток-хозяев, а также его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Предпочтительно, IFN- предназначен, чтобы обозначать рекомбинантный ИнтерферонIa.IFN-, подходящий в соответствии с настоящим изобретением, коммерчески доступен, например как Rebif (Serono), Avonex (Biogen) или Betaferon (Schering). Использование интерферонов человеческого происхождения также предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением. Используемый здесь термин интерферон предназначен, чтобы охватить его соли, функциональные производные,варианты, аналоги и активные фрагменты.Rebif (рекомбинантный интерферон-) является последней разработкой в терапии рассеянного склероза (MS) интерфероном и представляет собой существенный прогресс в лечении. Rebif является интерфероном (IFN)Ia, произведенным из линий клеток млекопитающих. Было установлено, что интерферонIa, вводимый подкожно три раза в неделю, является эффективным при лечении рассеянного склероза ремиттирующего течения (RRMS). ИнтерферонIa может иметь положительный эффект при долготекущем MS, уменьшая число и серьезность рецидивов и уменьшая степень тяжести болезни и проявления болезни, как измерено MRI. Дозирование IFN- в терапии MS ремиттирующего течения согласно изобретению зависит от типа используемого IFN-. В соответствии с настоящим изобретением, где IFN представляет собой рекомбинантный ген IFN1b, произведенный в Е. Coli, коммерчески доступный под торговой маркой Betaseron, указанный препарат предпочтительно можно вводить подкожно через день в дозировке приблизительно 250-300 мкг или от 8 до 9,6 ММЕ на человека. В соответствии с настоящим изобретением, где IFN представляет собой рекомбинантный ген IFN1a, произведенный в клетках яичников китайских хомячков (клетки СНО), коммерчески доступный под торговой маркой Avonex, указанный препарат предпочтительно можно вводить внутримышечно один раз в неделю в дозировке приблизительно от 30 до 33 мкг или от 6 до 6,6 ММЕ на человека. В соответствии с настоящим изобретением, когда IFN представляет собой рекомбинантный генIFN- 1a, произведенный в клетках яичников китайских хомячков (клетки СНО), коммерчески доступный под торговой маркой Rebif, указанный препарат предпочтительно можно вводить подкожно три раза в неделю (TIW) в дозировке 22-44 мкг или от 6 до 12 ММЕ на человека. Соединения согласно настоящему изобретению также включают фармацевтически приемлемые соли указанных препаратов. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (I) представляют собой кислотные соли присоединения, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами,такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или дисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат,сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат, и паратолуолсульфонат. Было установлено, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами матриксных металлопротеиназ, особенно желатиназы и эластазы, включая ММР-2, и/или ММР-9, и/или ММР-12. Когда матриксный фермент металлопротеиназа ингибирован соединениями настоящего изобретения, ингибированные MMP(s) неспособны проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты. Соединения настоящего изобретения таким образом являются полезными в терапии и профилактике аутоиммунных расстройств и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых за-7 014238 болеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака,респираторных заболеваний и фиброза. В одном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные формулы (I) в которой А выбран из -С(В)- и N; В представляет собой Н, или В формирует связь либо с R5, либо с R7;R1 выбран из Н; необязательно замещенного C1-С 6 алкила; необязательно замещенного С 2-С 6 алкенила; необязательно замещенного С 2-С 6 алкинила; необязательно замещенного С 3-С 8-циклоалкила, включая циклогексил; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного арила, включая необязательно замещенный фенил, такой как фенил,фторфенил (например, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 4 хлорфенил), метоксифенил (например, 4-метоксифенил), этоксифенил (например, 4-этоксифенил), цианофенил (например, 2-цианофенил), трифторметилфенил (например, 4-трифторметоксифенил), бифенил(например, 4-бифенил) и 4-хлор-2-фторфенил, 2-фтор-5-метоксифенил; необязательно замещенного гетероарила, включая необязательно замещенный пиридинил, такой как пиридинил, метилпиридинил (например, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил), хлорпиридинил (например, 6-хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил), трифторметилпиридинил (например, 3-(трифторметил)пиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил) пиридин-2-ил), цианопиридинил (например, 5-цианопиридин-2-ил), фенилпиридинил (например, 5 фенилпиридин-2-ил) и необязательно замещенный сшитый пиридинил (например, 4-[6-метил-2(тирфторметил)хинолин-4-ил]); включая необязательно замещенный пиризинил (например, 4-пиразин-2 ил); включая необязательно замещенный тиадиазолил, такой как 3-фенилтиадиазолил (например, 3 фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил); включая необязательно замещенный пиримидинил (например, 4-пиримидин-2-ил); включая необязательно замещенный оксадиазолил, такой как 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 4-пиридин-4-ил-1,2,4 оксадиазол-3-ил и 5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил; необязательно замещенный С 3-С 8-циклоалкил-С 1-C6-алкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил-С 1-С 6-алкил, включая 2-морфолин-4-ил-этил; необязательно замещенный гетероарил-С 1-C6-алкил, включая 2-тиенилэтил; необязательно замещенный амино, включая необязательно замещенный фениламино (например,фениламино, 3-метоксифениламино, 3-(диметиламино)фениламино, 4-этоксифениламино), гетероариламино (например, 4-трифторметил)пиримидин-2-ил, 3-аминопиридин-2-ил); и необязательно замещенный алкокси, включая 4-(пиридин-2-илокси), 4-(трифторметил)фенокси, 2 хлорфенокси;R4, R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н; необязательно замещенного C1-С 6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С 2-С 6-алкенила; необязательно замещенного С 2-С 6-алкинила; или R4 и R7 могут образовать между собой -СН 2- связь например, чтобы образовать связь с пиперазиновым кольцом и 2,5-диазобицикло[2.2.1]гепт-2-ильным кольцом; а также оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, а также и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. В предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой R1 выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила. В следующем предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой R1 представляет собой необязательно замещенный арил, такой как необязательно замещенный фенил, включая фторфенил (например, 4-фторфенил), метоксифенил (например, 4 трифторметоксифенил) и бифенил (например, 4-бифенил-4-ил). В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой R3 представляет собой Н. В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой R5, R6 и R7 представляет собой Н. В другом предпочтительном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные форму-8 014238 лы (I), в которой R4 выбран из Н и необязательно замещенного С 1-С 6-алкила, включая метил. В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которойR4 представляет собой Н. В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которойR4 представляет собой метил. В другом предпочтительном варианте исполнения, изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой А представляет собой N. В другом предпочтительном варианте исполнения изобретение обеспечивает производные формулы (I), в которой R1 представляет собой необязательно замещенный арил, включая необязательно замещенный фенил; R3, R5, R6 и R7 представляет собой Н; R4 выбран из Н и метила; А представляет собой N. Соединения настоящего изобретения включают, в частности, выбранные из следующей группы:(2S)-4-[(2R)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4-оксобутанамид. В другом варианте исполнения изобретения обеспечиваются производные N-гидроксиамида согласно формуле (I) для использования в качестве лекарственного средства. В другом варианте исполнения изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно производное N-гидроксиамида согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для указанного соединения. В другом варианте исполнения изобретения обеспечивается применение производных Nгидроксиамида согласно формуле (I) для получения лекарственного средства для профилактики и/или терапии расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, рака, преждевременных родов,эндометриоза, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, воспалительную болезнь кишечника, ревматоидный артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких(COPD), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы. В другом варианте исполнения изобретения обеспечивается использование производных Nгидроксиамида согласно формуле (I) для получения фармацевтической композиции для модуляции, в частности, для ингибирования активности матриксной металлопротеиназы. В особенности, обеспечивается применение согласно изобретению, где указанная матриксная металлопротеиназа выбрана из ММР 2, ММР-9 и ММР-12. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой селективные ингибиторы металлопротеиназ, выбранных из ММР-2, ММР-9 и/или ММР-12 до ММР-1. В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики болезни, включающий введение соединения согласно формуле (I) пациенту, которому это требуется, и где болезнь выбрана из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака,респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, эмфизему,хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы. В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает способ получения производной Nгидроксиамида согласно изобретению, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с производным H2NO-R8 в которой A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены выше, a R8 выбран из Н и защитной группы, такой как трет-бутила, бензила, триалкилсилила, тетрагидропиранила. В следующем варианте исполнения изобретение обеспечивает способ получения производной Nгидроксиамида согласно изобретению, дополнительно необязательно включающий стадию снятия защиты (удаление R8, в том случае, если R8 не является Н). В другом варианте исполнения изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (IV) в которой A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены выше. В дальнейшем варианте исполнения изобретение обеспечивает соединение согласно формуле (IV),выбранное из группы:(5S)-5-2-[(2R)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4 он. Соединения настоящего изобретения были названы согласно стандартам, используемым в программе "ACD/Name" от Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (Версия 7.06). Соединения формулы (I) применимы для лечения и/или профилактики аутоиммунных расстройств,воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных родов, эндометриоза, нейродегенеративных заболеваний, инсульта, рака, респираторных заболеваний и фиброза, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких(COPD), и фиброз, включая фиброзы печени, легких и поджелудочной железы. В другом варианте исполнения соединения настоящего изобретения могут использоваться в терапии аутоиммунных заболеваний, особенно демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, либо самостоятельно, либо в комбинации с вспомогательным агентом, полезным в терапии аутоиммунных заболеваний, где вспомогательный агент, например, выбран из следующих веществ:(a) интерфероны, например пегилированные или непегилированные интерфероны, которые, например, вводят подкожно, внутримышечно или перорально и которые предпочтительно являются интерфероном-;(e) Ингибиторы экспрессии VCAM-I или антагонисты его лиганда, например антагонисты 4/1 интегрина VLA-4 и/или -47 интегринов, например натализумаб (ANTEGRENO). Следующие вспомогательные агенты, такие как противовоспалительные агенты (в особенности для демиелинизирующих заболеваний, например рассеянного склероза) описаны ниже: Следующий противовоспалительный агент представляет собой Teriflunomide, который описан в Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Fingolimod, который описан в ЕР-727406, WO 2004/028251 и WO 2004/028251. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Laquinimod, который описан в WO 99/55678. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Tensirolimus, который описан в WO 02/28866. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Xaliprodene, который описан в WO 98/48802. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Deskar Pirfenidone, который описан в WO 03/068230. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой приведенное ниже производное бензотиазола, которое описано в WO 01/47920. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой одно из производных гидроксамовой кислоты, описанное в WO 03/070711. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой MLN3897, который описан в WO 2004/043965. Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой CDP323, который описан в Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Simvastatin, который описан в WO 01/45698.- 11014238 Еще один следующий противовоспалительный агент представляет собой Fampridine, который описан в US 5540938. Соединения согласно настоящему изобретению также включают свои таутомеры, свои геометрические изомеры, свои оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и свои рацемические формы, а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли формулы (VI) представляют собой соли присоединения кислот, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат,тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и паратолуолсульфонат. Производные, представляемые в качестве примера в настоящем изобретении, могут быть получены из весьма доступных исходных материалов, при использовании следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в тех случаях, когда указываются типичные или предпочтительные экспериментальные условия (то есть температуры реакции, время, моли реактивов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия могут также использоваться, если не установлено иначе. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от специфических реагентов или используемых растворителей,но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники, при использовании обычных процедур оптимизации. При использовании в качестве фармацевтических препаратов, соединения настоящего изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции,включающие соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, таким образом, также находятся в рамках настоящего изобретения. Специалист в данной области техники осведомлен о целом разнообразии указанных носителей, разбавителей или наполнителей, подходящих для составления фармацевтической композиции. Соединения изобретения, вместе со стандартно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или наполнителем, могут быть заключены в фармацевтические композиции и стандартные лекарственные формы, и в таком виде могут использоваться как твердые частицы, например, таблетки или заполненные капсулы, или жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или же капсулы,заполненные тем же самым, все для перорального использования, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального введения (включая подкожное использование). Указанные фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут включать компоненты в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных веществ или действующих начал, причем указанные стандартные лекарственные формы могут содержать любую подходящую эффективную дозу активного компонента, соразмерную с намеченным ежедневным диапазоном дозировки, который предполагается использовать. Фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способом, известным в фармацевтическом уровне техники и включать по крайней мере одно активное вещество. Вообще, соединения настоящего изобретения вводят в фармацевтически эффективной дозе. Количество вещества, которое фактически вводится, будет обычно определяться терапевтом, в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, при котором проводят терапию,выбранный путь введения, фактический состав вводимого вещества, возраст, вес, а также реакция индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п. Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить разнообразными путями,включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального администрирования могут принять форму недозируемых жидких растворов или суспензий, или недозируемых порошков. Однако обычно композиции представлены в виде стандартных лекарственных форм, чтобы облегчить точное дозирование. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физическим дискретным формам, подходящим в качестве унитарных дозировок для человека и других млекопитающих, причем каждая стандартная дозировка, содержащая предопределенное количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы произвести желательный терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные лекарственные формы включают заранее заполненные, заранее взвешенные ампулы или шприцы в случае жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых составов. В указанных композициях, производное настоящего изобретения обычно представляет собой минорный компонент (приблизительно от 0,1 до 50 вес.% или предпочтительно от приблизительно 1 до 40 вес.%),по сравнению с остальными составляющими, являющимся различными основами или носителями и вспомогательными веществами, нужными для формирования желательной формы дозирования. Жидкие формы, подходящие для орального введения, могут включать подходящую водную или неводную основу с буферами, суспендирующими и распределяющими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих компонентов или веществ подобной природы: связующее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактозу, распадающийся агент, например альгиновые кислоты, Primogel, или зерна крахмала; смазку, такую как стеарат магния; вещество,- 12014238 способствующее скольжению, например, коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; либо вкусовые добавки, например мята, метилсалицилат, или апельсиновый ароматизатор. Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном соляном или фосфатном буфере или других инъекционных носителях, известных в уровне техники. Как было упомянуто выше, производные N-гидроксиамида формулы (I) в таких композициях обычно являются минорным компонентом, часто присутствующим в количестве от 0,05 до 10% в весовом отношении к остатку, являющимся инъекционным носителем и т.п. Вышеописанные компоненты для перорального введения или инъекционных композиций являются лишь типичными. Другие материалы, а также методы обработки и т.п. изложены в Части 5 Remington'sPharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, использованной здесь в качестве ссылки. Соединения настоящего изобретения можно также вводить в формах пролонгированного высвобождения или с помощью систем доставки лекарств пролонгированного действия. Описание стандартных материалов пролонгированного высвобождения может также быть найдено в объединенных материалахRemington's Pharmaceutical Sciences. Синтез соединений настоящего изобретения Новые производные согласно формуле (I) могут быть получены из легко доступных исходных материалов несколькими способами синтеза, используя как жидкофазный, так и твердофазный химические протоколы. Примеры желательных путей синтеза будут описаны. Следующие сокращения относятся соответственно к определениям ниже: aq (водн.), эк. (эквивалент), ч (час), г (грамм), i.p. (внутрибрюшинный), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин (минута), мм (миллиметр), мкм (микрометр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.р. (точка плавления), мл (миллилитр), мкл (микролитр), р.о. (per os), s.c. (подкожный), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин), CDCl3 (дейтерированный хлороформ), CH3CN (ацетонитрил), c-hex(тетрагидрофуран), ТГП (тетрагидропиранил), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет). Способы синтеза Предпочтительный способ получения соединения формулы (I) заключается в соединении диоксоланзащищенной дикарбоновой кислоты формулы (II) с соответствующим амином (III), чтобы сформировать промежуточные соединения (IV), где A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены выше (схема 1 ниже). Общие протоколы для указанной реакции даются ниже в примерах, с использованием условий и методов, известных специалистам в данной области техники, чтобы получить амидную связь между амином и карбоновой кислотой или производным карбоновой кислоты (например ацилхлорида), с или без стандартных сшивающих агентов, таких как например ДИПК, EDC, TBTU, ДЦК, HATU, РуВОР, изобутихлорформиата, 1-метил-2-хлорпиридиний йодида (реактива Мукайямы) или других в присутствии или без оснований, таких как ТЭА, ДИЭА, NMM в подходящем растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или ДМФА. Схема 1 Соединения формулы (III) коммерчески доступны или могут быть получены с использованием протоколов, описанных здесь. Промежуточное соединение формулы (IV) может реагировать с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином H2NO-R8, где R8 является защитной группой, такой как трет-бутил, бензил, триалкилсилил или любой подходящей защитной группой, с последующей известной стадией снятия защиты,чтобы получить соединение формулы (I) (схема 2 ниже). Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены известными способами или в соответствии с протоколами, описанными здесь. Альтернативный путь для получения соединений формулы (I) может заключаться в реакции карбоновых кислот формулы (V) с гидроксиламином или с защищенным гидроксиламином H2NO-R8, где R8 является защитной группой, такой как трет-бутил, бензил, триалкилсилил, тетрагидропиранил (ТГП) или любой подходящей защитной группой, с или без стандартных сшивающих агентов, таких как, например,ДИПК, EDC, TBTU, ДЦК, HATU, РуВОР, изобутихлорформиата, 1-метил-2-хлорпиридиний йодида(реактива Мукайямы), сопровождаемые известной стадией снятия защиты, чтобы получить соединение формулы (I) (схема 3 ниже). Схема 3 Данные ВЭЖХ, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее. ВЭЖХ колонки: Waters Xterra MS C8 колонка 50 мм 4,6 мм при потоке 2 мл/мин для условий А и В. Waters Xterra MS C8 колонка 150 мм 4,6 мм при потоке 1 мл/мин для условий С и D. Условия А: 8 мин градиент от 0,1% ТФУ в H2O до 0,07% ТФУ в CH3CN. Условия В: 8 мин градиент от 95% H2O до 100% CH3CN. Условия С: 20 мин градиент от 95% H2O до 100% CH3CN. Условия D: 20 мин градиент от 95% H2O до 40% CH3CN. УФ детекция (maxplot) для всех условий. Препаративная ВЭЖХ была проведена на Waters Xterra Prep MSC8 10 мкм колонка 300 мм 30 мм; УФ детекция (254 нм и 220 нм); поток: 30 мл/мин. Данные МС, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее: масс-спектр: LC/MS Waters ZMD (ESI). Данные ЯМР, приведенные в примерах, описанных ниже, были получены, как приведено далее: 1 Н-ЯМР: Bruker DPX-300 МГц. Согласно дальнейшему общему способу соединения формулы (I) могут быть преобразованы до альтернативных соединений формулы (I), используя подходящие методы взаимопревращения, известные специалисту в данной области техники. Если вышеупомянутый набор основных способов синтеза не может быть применим для получения соединений согласно формуле (I) и/или необходимые промежуточные соединения для синтеза соединений формулы (I), должны использоваться подходящие способы получения, известные специалисту в данной области техники. Вообще, пути синтеза для любого индивидуального соединения формулы (I) будут зависеть от определенных заместителей каждой молекулы и от доступности необходимых промежуточных соединений; такие факторы снова должны быть оценены специалистами в данной области техники. В отношении всех способов защиты и ее снятия, см. Kocienski, в "Protecting Groups", GeorgInterscience, 3 е издание 1999. Специалисты в данной области техники признают, что определенные реакции лучше всего проводить, когда потенциально реактивные функциональные группы на молекуле замаскированы или защищены, таким образом избегая побочных реакций и/или увеличивая выход продукта. Примеры защитных групп могут быть найдены у Kocienski, 1994, выше и у Greene et al., 1999, выше. Потребность и выбор защитных групп для специфической реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от природы функциональной группы, которую нужно защитить (гидрокси-, амино-, карбокси- группы , и т.д.), структуры и стабильности молекулы, заместитель в которой является частью условий реакции. Соединения настоящего изобретения могут быть выделены или очищены вместе с молекулами растворителя путем кристаллизации в результате выпаривания соответствующего растворителя.- 14014238 Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения соединений формулы (I), которые содержат основной центр, могут быть получены стандартным способом. Например, раствор свободного основания можно обработать подходящей кислотой, либо чистой, либо в подходящем растворе, и получающуюся соль выделяют либо фильтрацией, либо испарением под вакуумом реакционного растворителя. Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения могут быть получены аналогичным способом, путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей могут быть получены или преобразованы друг в друга технологиями ионообменных смол. Далее настоящее изобретение должно быть иллюстрировано посредством некоторых примеров, которые не должны рассматриваться как ограничение области изобретения. Были использованы следующие коммерчески доступные реагенты/смолы. 2,2-диметоксипропан (Fluka), хлорид меди (II) (Aldrich), HOBt (Aldrich), EDC (Aldrich), 1-(4 фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (Aldrich), (R)-(-)-2-метилпиперазин (Astatech), 1-бром-4(трифторметокси)бензол (Aldrich), 4-бромбифенил (Fluka), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин Толуол (700,00 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин. (R)-2-метилпиперазин (30,0 г; 299,5 ммоль; 1,0 эк.), 4-бромфенил (73,3 г; 314,5 ммоль; 1,05 эк.), tBuONa (43,18 г; 4 4 9,3 ммоль; 1,5 эк.), тример ацетата палладия (II) (3,36 г; 15,0 ммоль; 0,05 эк.) и (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин(7,46 г; 12 ммоль; 0,04 эк.) добавили к раствору, который далее нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Сначала реакционную смесь отфильтровали и к фильтратам добавляли Et2O, чтобы осадить фосфин. Выпаривание растворителей дало темный осадок (133 г). Очистка препаративной хроматографией (8 00 г силикагеля, ДХМ:МеОН 90:10) дала темный осадок. К указанному осадку прилили Et2O,и добавили минимальное количество ДХМ, чтобы завершить растворение. Затем добавили активированный древесный уголь и получившуюся смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. Далее провели фильтрацию на целлитовой подложке и выпарили растворитель до получения белого осадка желтовато-белого порошка. Смесь была охлаждена до -20 С, и продукт был получен фильтрацией. Полученный осадок был промыт холодным (0 С) Et2O и высушен под пониженным давлением при 45 С, в результате чего была получена первая порция основного соединения в виде белого порошка (17,3 г). Далее кристаллизацию повторили на маточных жидкостях, чтобы получить вторую порцию белого осадка К смеси (R)-2-метилпиперазина (3,0 г, 30 ммоль), 4-трифторметоксибромбензола (6,6 г, 27,5 ммоль) и трет-бутоксида натрия (3,56 г, 37,5 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) под атмосферой азота были добавлены Pd(OAc)2 (0,28 г, 12,5 ммоль), после чего добавили BINAP (0,62 г, 1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционная смесь была сконцентрирована, и неочищенный продукт был очищен колоночной хроматографией на силикагеле, используя хлороформ и метанол в качестве элюента, чтобы получить целевой продукт в виде темно-коричневой жидкости (3 г, 38%). Пример 1. (2R)-4-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4-оксобутанамид (1) К раствору [(4R)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты (3,48 г; 20,0 ммоль; 1,0 эк.), ТЭА (6,07 г; 60,0 ммоль; 3,0 эк.) в ДХМ (60 нолей) был добавлен HOBt (2,97 г; 22,0 ммоль; 1,1 эк.) и смесь была охлаждена до 0 С. Затем был добавлен EDC (4,6 г; 24,0 ммоль; 1,2 эк.), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0 С. После этого был добавлен 1-(4 фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (5,57 г; 22,0 ммоль; 1,1 эк.), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка флэш-хроматографией (AcOEt/cHex: 50/50) дала целевой продукт в виде бесцветного масла (5,12 г, 76%). M+(ESI): 337,2. ВЭЖХ (условие А) Время выдержки 2,5 мин (чистота ВЭЖХ: 97,4%). Стадия b). Образование (2R)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4-оксобутанамида(1). К раствору (5R)-5-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4 она (336 мг; 1,0 ммоль; 1,0 эк.) в i-PrOH/ТГФ (25/75) (на 5 мл) был добавлен водный раствор гидроксиламина (50%, 0,295 мл; 5,0 ммоль; 5,0 эк.). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре растворители были выпарены, чтобы получить осадок. Указанный осадок был перекристаллизован из AcOEt(при добавлении Et2O и с-Нех), чтобы получить целевой продукт в виде белого порошка (250 мг, 80%). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты(300 мг; 1,72 ммоль; 1,0 эк.), и в результате целевой продукт был получен в виде белой пены (35 0 мг,60%) . M+(ESI) : 337,1. 1 Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц)7,12-6,83 (м, 4 Н), 4,94 (дд, Гц J=3,0, Гц J=7,5, 1 Н),3,90-3,68 (м, 2 Н), 3,70-3,57 (м, 2 Н), 3,19-3,08 (м, 4 Н), 3,05 (дд, J=3,0 Гц, J=16, 6 Гц, 1 Н), 2,85 (дд, J=7,5 Гц,J=16,6 Гц, 1 Н), 1,68 (с, 3 Н), 1,63 (с, 3 Н). ВЭЖХ (условие А): Время выдержки: 2,6 мин (чистота ВЭЖХ: 96,9%). Стадия b). Образование (2S)-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4-оксобутанамида(2). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия b), используя в качестве исходного материала (5S) -5-2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил-2, 2 диметил-1,3-диоксолан-4-она (343 мг, 1,02 ммоль), и в результате целевой продукт был получен в виде белого порошка (220 мг, 69 %). M+(ESI): 312,1; M"(ESI): 310,0. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)10,53 (с,1 Н), 8,75 (с, 1 Н), 7,18-6,85 (м, 4 Н), 5,47 (д, J=3,0 Гц, 1 Н), 4,28 (кв., J=6,2 Гц, 1 Н), 3,60 (с, 4 Н), 3,16-2,93 (м,4 Н), 2,65 (д, J=6,3 Гц, 2 Н) . ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 1,2 мин (чистота ВЭЖХ: 93,2%). Пример 3. (2S)-N,2-дигидрокси-4-(2R)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил-4 оксобутанамид (3). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты(150 мг; 0,86 ммоль; 1,0 эк.) и (3R)-3-метил-1-4-[(трифторметил)окси]фенилпиперазина (промежуточное соединение 2, 247 мг, 0,95 ммоль, 1,1 эк.), чтобы получить целевое соединение в виде бесцветного масла (123 мг, 34%). M+(ESI): 417,2. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц)7,05 (д, J=8,3 Гц, 2 Н), 6,79 (д, J=9,0 Гц), 4,91-4,74 (м, 1 Н), 4,91-4,74 (м, 1 Н), 4,51-4,39 (м, 0,5 Н), 4,11-3,95 (м, 0,5 Н), 3,68-3,21 (м, 3 Н), 3,16-2,55(м, 4 Н), 1,57 (с, 3 Н), 1,51 (с, 3 Н), 1,40-1,20 (м, 3 Н). ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 4,3 мин (чистота ВЭЖХ: 97,2%). Стадия b) Образование (2S)-N,2-дигидрокси-4-(2R)-2-метил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперазин-1-ил-4-оксобутанамида (3). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия b), используя в качестве исходного материала (5S)-2,2-диметил-5-[2-2R)-2-метил-4-4-[(трифторметил)окси] фенилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1,3-диоксолан-4-она (117 мг, 0,28 ммоль), и в результате целевой продукт был получен в виде белого порошка (81 мг, 74%). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия а), используя в качестве исходного материала [(4S)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]уксусной кислоты(150 мг; 0,86 ммоль; 1,0 эк.) и (3R)-1-бифенил-4-ил-3-метилпиперазина (промежуточное соединение 1,239 мг, 0,95 ммоль, 1,1 эк.), в виде бесцветного масла (107 мг, 30%). M+(ESI): 409,3. ВЭЖХ (условие А): Время выдержки: 4,3 мин (чистота ВЭЖХ: 98,1%). Стадия b). Образование (2S)-4-[(2R)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4 оксобутанамида (4). Целевой продукт был получен в соответствии с процедурой получения примера 1 (стадия b), используя в качестве исходного материала (5S)-5-2-[ (2R)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-2 оксоэтил-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-она (90 мг, 0,22 ммоль). Очистка сырого продукта обращеннофазовой хроматографией дала целевое соединение в виде белого порошка (60 мг, 71%). M+(ESI): 384,2;M-(ESI): 382,2. ВЭЖХ (условие А): время выдержки: 3,0 мин (чистота ВЭЖХ: 99,0%). Биологические анализы Соединения настоящего изобретения могут быть подвергнуты следующим тестам. Пример 5. Анализы ингибирования фермента.- 17014238 Соединения изобретения были протестированы с целью оценки их действия в качестве ингибиторов ММР-1, ММР-2, ММР-9 и ММР-12. Протокол анализа ММР-9. В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибирующую активность против 92 кДа желатиназы (ММР-9), с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7 метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-динитрофенил]-L-2,3-диаминопропионил)-AlaArg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, FEBS Lett., 263-266). Стоковые растворы были получены следующим образом: аналитический буфер: 100 мМ Трис-HCl рН 7,6, содержащий 100 мМ NaCl, 10 мМ CaCl2, и 0,05% Brij 35. Субстрат: 0,4 мМ McaPLGLDpaAR (Bachem) (0,437 мг/мл) стоковый раствор в 100%-ом ДМСО(хранившийся при -20 С). Разведенный до 8 мкМ в аналитическом буфере. Фермент: рекомбинантная 92 kDa желатиназа человека (ММР-9; АРМА (ацетат 4 аминофенилртути) - активированный при необходимости) соответственно растворенный в аналитическом буфере. Тестируемые соединения были получены заранее, в виде 10 мМ раствора в 100%-ом ДМСО, разбавленного до концентрации 1 мМ в 100%-ом ДМСО, а затем серийно разведенного в 3 раза в 100%-ом ДМСО, вдоль колонок 1-10 96-луночного микропланшета в диапазоне аналитических концентраций от 100 мкМ (колонка 1) до 5,1 нМ (колонка 10). Анализ был выполнен в объеме реакционной смеси 100 мкл в 96-луночном микропланшете. Активированный фермент (20 мкл) был добавлен в лунки, в которые затем добавили 20 мкл аналитического буфера. Затем были добавлены соответствующие концентрации тестируемых соединений, растворенных в 10 мкл ДМСО, после чего добавили 50 мкл McaPLGLDpaAR (8 мкМ, подготовленные при растворении ДМСО стока в аналитическом буфере). В каждом тесте были проанализированы десять концентраций тестируемого соединения в двойном повторе. Контрольные лунки не содержат либо фермент, либо тестируемое соединение. Реакции проводились при 37 С в течение 2 ч. Флюоресценция при 405 нм немедленно была измерена на флюориметре SLT Fluostar (SL T Labinstruments GmbH, Grodig, Австрия), используя возбуждение при 320 нм, не останавливая реакцию. Воздействие тестируемого соединения было определено по кривой ответа дозы, произведенное 10 дуплицированными концентрациями ингибитора. IC50 (концентрация соединения, требуемая для 50%-ого уменьшения активности фермента) была получена в результате расчета не основе полученных данных уравнения, Y=a+b-a)/(1+(с/Х)d. (Y=ингибирование, достигнутое для конкретной дозы; Х=доза в нМ; а=минимум у или ноль % ингибирования; b=максимум у или 100%-ое ингибирование; с=IC50; d=наклон). Результат был округлен до одной значащей цифры. Протокол Анализа ММР-12. В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против металлоэластазы (ММР-12) с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7 метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-динитрофенил]-L-2,3-диаминопропионил)-AlaArg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9. Протокол Анализа MMP-I. В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против коллагеназы (ММР-1) с использованием меченного кумарином пептидного субстрата, (7 метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-динитрофенил]-L-2,3-диаминопропионил)-AlaArg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9. Протокол Анализа ММР-2. В данном анализе соединения изобретения были проанализированы на ингибиторную активность против коллагеназы (ММР-2) с использованием меченного кумарином желатиназного субстрата, (7 метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-динитрофенил]-L-2,3-диаминопропионил)-AlaArg-NH2 (McaPLGLDpaAR) (Knight et al, 1992, выше). Протокол для этого анализа был аналогичен вышеописанному протоколу анализа ММР-9. Результаты выражены в значениях IC50 (концентрация соединения, требуемая для 50%-ого уменьшения активности фермента) и представлены в таблице 1 ниже для соединений формулы (I). Пример 6. IL-2-индуцированный перитонеальный прирост лимфоцитов. Введение IL-2 внутрибрюшинно вызывает миграцию лимфоцитов во внутрибрюшинную полость. Данный эксперимент служит моделью для клеточной миграции, которая происходит во время воспаления. Протокол.C3H/HEN мышам (Elevage Janvier, France) внутрибрюшинно ввели IL-2 (Serono Pharmaceutical Research Institute, 20 мкг/кг, в физрастворе). Соединения изобретения суспендировали в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ)/0,25% tween-20 и ввели s.c. или р.о. (10 мл/кг) за 15 мин до иньекции IL-2. Спустя двадцать четыре часа после введения IL-2, перитонеальные белые кровяные клетки собрали 3 последовательными промываниями брюшинной полости 5 мл фосфатно-солевого буфера (PBS)-1 мМEDTA (+4 С). Суспензию отцентрифугировали (1700 g10 мин при +4 С). Получившийся осадок суспендировали в 1 мл PBS-1 мМ EDTA. Лимфоциты идентифицировали и подсчитали, используя счетчикBeckman/Coulter. Схема эксперимента. Животные разделены на 6 групп (по 6 мышей в каждой группе). Группа 1: (контрольная линия) получает 0,5% СМС/0,25% tween-20 (носитель для соединения изобретения) и физраствор (носитель IL-2). Группа 2: (контроль IL-2) получает 0,5% CMC/0,25% tween-20 и инъекцию IL-2. Группа 3: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 1) получает соединение изобретения и инъекцию IL-2. Группа 4: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 2) получает соединение изобретения и инъекцию IL-2. Группа 5: экспериментальная группа (соединение изобретения доза 3) получает соединение изобретения и инъекцию IL-2. Группа 6: контрольная группа получает дексаметазон в качестве контрольного соединения и инъекцию IL-2. Вычисление. Ингибирование прироста количества лимфоцитов вычислено следующим образом: Где Ly 1=Число лимфоцитов в группе 1 (Е 3/мкл), Ly 2=Число лимфоцитов в группе 2 (Е 3/мкл), Ly Х=Число лимфоцитов в группе X (3-5) (Е 3/мкл). Результаты для соединений, соответствующих формуле (I) представлены в таблице 2 ниже. Таблица 2. Процент ингибирования IL-2-индуцированного перитонеального прироста лимфоцитов соединениями изобретения Пример 7. Модель хронической обструктивной болезни легких (COPD). Соединения изобретения могут быть оценены по своей способности предотвращать COPD, вызванную сигаретным дымом. Самки AJ мышей (Harlan, 17-25 г) ежедневно подвергались воздействию сигаретного дыма (CS) в течение 11 последовательных дней в группах по 5 особей, в отдельных чистых камерах. Животных взвесили до обработки, на 6 день воздействия и на 12 день. CS был произведен, используя сигареты 1R1, полученные из Института Исследования Табака, Университет Штата Кентукки, США и подавался в камеры со скорость потока 100 мл/мин.- 19014238 Чтобы минимизировать любые потенциальные проблемы, вызванные повторным воздействием высокого уровня ежедневного CS, воздействие CS на мышей увеличивали постепенно до максимума 6 сигарет с 5 дня до 11 дня (приблизительно 48 мин воздействие). Группу контроля мышей также ежедневно подвергали воздействию воздуха в течение эквивалентных отрезков времени в качестве контроля (без воздействия CS). Терапия Соединения изобретения получены в 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, номерSigma C-4888) в качестве носителя. Животные перорально получали дозу два раза в день в объеме дозы 5 мл/кг, за 1 ч до воздействия воздуха или CS и через 6 ч после прекращения воздействия. Группа контроля (п=10) получала носитель и подвергались воздействию воздуха до максимума по 50 мин в день. Группа контроля (n=10) получала носитель и подвергалась воздействию CS (до максимума по б сигарет в день). Дополнительные группы подвергались воздействию CS (до максимума 6 сигарет в день) и обрабатывались одним из тестируемых соединений или контрольным соединением. Бронхоальвеолярное промывание и цитоспиновый анализ Спустя двадцать четыре часа после последнего воздействия CS, было выполнено бронхоальвеолярное промывание следующим образом. Трахея была вскрыта под глубокой анастезией (пентобарбитон натрия) и интубирована с использованием нейлонового внутривенного полого катетера Portex, укороченного до приблизительно 8 мм. Фосфатно-солевой буфер (PBS, Gibco) содержащий 10 единиц/мл гепарина (0,4 мл) был мягко введен и изъят 3 раза. Промывочную жидкость внесли в пробирку Eppendorf и поместили в лед до следующих анализов. Далее промывочную жидкость отделили от клеток центрифугированием. Супернатант удалили и заморозили для последующего анализа. Осадок клеток повторно суспендировали в PBS, и общее число клеток определили, сосчитав количество клеток в окрашенной аликвоте (окраска по Тюрку) под микроскопом,используя гемоцитометр. Затем был выполнен дифференциальный подсчет клеток следующим образом: остаточный осадок клеток разводили приблизительно до 105 клеток в мл. 500 мкл поместили в заливное отверстие цитоспинового слайда и отцентрифугировали в течение 8 мин при 800 об/мин. Слайд высушили воздухом и окрасили с использованием растворов "Kwik-Diff" (Shandon), следуя инструкциям производителя. Слайды высушили, накрыли покровным стеклом и провели дифференциальный подсчет клеток, используя световую микроскопию. До 400 клеток было подсчитано на каждом слайде. Клетки были дифференцированы,используя стандартные морфометрические методы. Статистический анализ. Значение +/-S.D. (стандартное отклонение) было вычислено для каждой экспериментальной группы. Результаты проанализированы, используя односторонний дисперсионный анализ (ANOVA), сопровождаемый коррекцией Bonferroni для множественных сравнений. Статистическое значение рассматривали с р 0,05. Пример 8. Экспериментальная модель аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ). Соединения согласно настоящему изобретению могут быть оценены на предмет их активности в модели рассеянного склероза у мышей. Животные. Были использованы самки мышей C57BL/6NCrlBR. Мышей содержали в проволочных клетках (см 321413 в) с кормушками из нержавеющей стали и кормили по стандартной диете (4RF21, CharlesRiver, Италия), со свободной водой. С 7 дня, влажные подстилки также помещали каждый день на дно клетки. Пластмассовые бутылки использовались в дополнение к автоматической водной системе. Экспериментальная процедура. Мышей иммунизировали (день=0), вводя s.c. в левый бок 0,2 мл эмульсии, состоящей из 200 мкг пептида MOG35-55 (Neosystem, Страсбург, Франция) в Полном Адъюванте Фройнда (CFA, Difco, Детройт,США), включающей 0,5 мг Mycobacterium tuberculosis. Сразу же мыши получали i.p. инъекцию 500 нг токсина коклюша (List Biological Lab., Кампбелл, Калифорния, США), растворенного в 400 мкл буфера(0,5 М NaCl, 0,017% Triton X-100, 0,015 М Tris, pH 7,5). На 2 день животным делали вторую инъекцию 500 нг токсина коклюша. На 7 день мыши получали вторую дозу 200 мкг пептида MOG35-55 в CFA, введенную s.c. в правый бок. Начиная приблизительно с 8-10 дня, данная процедура приводила к прогрессирующему параличу,распространяясь от хвоста и поднимаясь до передних конечностей. Животных индивидуально взвешивали и исследовали на наличие паралича, которому были присвоены очки согласно следующей рейтинговой системе: 0=никаких признаков болезни; 0,5=частичный паралич хвоста; 1=паралич хвоста; 1,5=паралич хвоста+частичный односторонний паралич задних конечностей;- 20014238 2=паралич хвоста+двусторонняя слабость задних конечностей или частичный паралич; 2,5=паралич хвоста+частичный паралич задних конечностей (опущенный таз); 3=паралич хвоста+полный паралич задних конечностей; 3,5=паралич хвоста+паралич задних конечностей+недержание; 4=паралич хвоста+паралич задних конечностей+слабость или частичный паралич передних конечностей; 5=умирающее или мертвое животное. Смертность и клинические признаки проверялись ежедневно в каждой группе терапии техником,который не подозревал о проведении указанной терапии. Ежедневная обработка соединениями, их носителем или контрольным соединением началась на 7 день и продолжалась в течение 15 или 21 последовательных дней во всех группах. Гистопатологическая экспертиза. В конце периода терапии, каждое животное усыпили пентобарбиталом натрия и транскардиально промыли левый желудочек 4%-ным параформальдегидом для фиксации. Неподвижный спинной мозг затем аккуратно вырезали. Пластины спинного мозга поместили в парафиновые блоки. Далее провели секционирование и окрашивание гематоксилином и эозином, CD45 для воспаления, Kluver-PAS (Luxol fast blue plus PeriodicAcid Schiff staining) и окрашивание Билчовского для детектирования демиелинизации и аксональной потери. В спинном мозге, общую площадь всех пластин измерили для каждого животного как пункты пересечения сетки 1010 с увеличением 0,40,4 мм на сетку. Околососудистые воспалительные инфильтраты были подсчитаны в каждой пластине, чтобы получить полное значение для каждого животного и оцененное как число инфильтратов в мм 2. Области демиелинизации и аксональных потерь измерены для каждого животного как пункты пересечения 10 10 сетки с увеличением 0,10,1 мм на сетку и выражены как процент от общего количества областей демиелинизации по отношению к общей поверхности пластин. Оценка данных и статистический анализ. Результаты клинических и гистопатологических наблюдений выражены как значение математического ожидания (SEM) в каждой группе терапии. Значения, полученные в группах, обработанных тестируемым препаратом, сравнили с аналогичными значениями из группы положительного контроля. Значение различий среди групп, касающихся клинического счета, было проанализировано одностороннимANOVA, сопровождаемым в случае значимости (р 0,05) тестом Фишера. Различия между группами на предмет присутствия околососудистых воспалительных инфильтратов и степени демиелинизации и аксональной потери в спинном мозге, а также данные массы тела, были проанализированы односторонним ANOVA, сопровождаемым в случае значимости (р 0,05) тестом Фишера. Пример 9. Получение фармацевтической композиции. Следующие примеры композиций иллюстрируют типичные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, не ограничиваемым этим. Композиция 1 - таблетки. Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к сухому связующему - желатину в приблизительном отношении 1:2 по весу. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазки. Смесь формовали в таблетки по 240-270 мг (80-90 мг активного производного N-гидроксиамида на таблетку) в таблеточном прессе. Композиция 2 - капсулы. Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к разбавителю - крахмалу в приблизительном отношении 1:1 по весу. Смесью наполняли капсулы по 250 мг (125 мг активного производногоN-гидроксиамида на капсулу). Композиция 3 - жидкость. Соединение изобретения (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивали, пропускали через U.S. сито 10, и затем смешивали с предварительно готовым раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг),ароматизатор и краситель растворяли в воде и добавляли при перемешивании. Затем добавляли дополнительную воду, чтобы довести общий объем до 5 мл. Композиция 4 - таблетки. Соединение изобретения примешивали в виде сухого порошка к сухому связующему - желатину в приблизительном отношении 1:2 по весу. Незначительное количество стеарата магния добавляли в качестве смазки. Смесь формовали в таблетки по 450-900 мг (150-300 мг активного производного Nгидроксиамида) в таблеточном прессе. Композиция 5 - инъекция. Соединение изобретения растворяли в буферной стерильной солевой инъекционной водной среде в концентрации приблизительно 5 мг/мл. А выбирают из -С(В)- и N; В представляет собой Н, или В образует связь либо с R5, либо с R7;R4, R5, R6 и R7 независимо выбирают из Н, C1-C6-алкила, С 2-С 6-алкенила, С 2-С 6-алкинила; или R4 и 7R образуют между собой -СН 2-связь; где "арил" относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе от 6 до 14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо или множественные конденсированные кольца;"гетероарил" относится к моноциклическим гетероароматическим группам, или бициклическим или трициклическим гетероароматическим группам с конденсированными кольцами; также оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры и их рацемические формы, также и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. 2. Производное N-гидроксиамида по п.1, где R1 представляет собой фенилом. 3. Производное N-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где R5, R6 и R7 являются Н. 4. Производное N-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где R4 выбирают из Н и метила. 5. Производное N-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где А представляет собой N. 6. Производное N-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, где R1 представляет собой фенил; R2, R3, R5, R6 и R7 являются Н; R4 выбирают из Н и метила; А представляет собой N. 7. Производное N-гидроксиамида по любому из предыдущих пунктов, выбирают из следующей группы:(2S)-4-[(2R)-4-бифенил-4-ил-2-метилпиперазин-1-ил]-N,2-дигидрокси-4-оксобутанамид. 8. Применение соединения по пп.1-7, а также как изомеров и их смесей для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, рака, преждевременных родов, эндометриоза и респираторных расстройств. 9. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из воспалительной болезни кишечника,рассеянного склероза и ревматоидного артрита. 10. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из астмы, эмфиземы и хронических обструктивных легочных расстройств. 11. Применение по п.8, где указанные заболевания выбирают из легочного фиброза, панкреатического фиброза и фиброза печени. 12. Применение производного N-гидроксиамида по любому из пп.1-7 для получения фармацевтической композиции для модуляции металлопротеиназ. 13. Применение по п.12, где металлопротеиназы выбирают из ММР-9, ММР-2 и ММР-12. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, одно производное Nгидроксиамида по любому из пп.1-7 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. 15. Способ получения производного N-гидроксиамида по любому из пп.1-7, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (IV) с производным H2NO-R8- 22014238 в которой A, R1, R2, R4, R5, R6 и R7 определены в предыдущих пунктах, и R8 выбирают из Н и защитной группы, выбранной из трет-бутила, бензила, триалкилсилила, тетрагидропиранила. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий стадию снятия защиты. 17. Соединение согласно формуле (IV)