Ингибиторы проникновения вируса вич

010911 Настоящее изобретение относится к малым молекулам в качестве ингибиторов проникновения вируса ВИЧ, способам их получения, а также к фармацевтическим композициям, их применению в качестве лекарственных средств и содержащим их диагностическим наборам. Настоящее изобретение также касается комбинаций настоящих ингибиторов проникновения с другими антиретровирусными средствами. Оно дополнительно относится к их применению в анализах в качестве соединений сравнения или в качестве реагентов. Соединения настоящего изобретения являются применимыми для предотвращения или лечения ВИЧ-инфекции и для лечения СПИД. Количество людей, живущих с ВИЧ/СПИД, в декабре 2001 г. составляло приблизительно 40 млн чел., из которых более 37 млн взрослых и приблизительно 2,7 млн детей в возрасте до 15 лет. Количество людей, недавно инфицированных ВИЧ, только в 2001 г. возросло до 5 млн, в то время как в 2001 г. имело место 3 млн смертных случаев от СПИД. В современной химиотерапии для людей, инфицированных ВИЧ/СПИД, применяются ингибиторы вирусного слияния, а также ферментов обратной транскриптазы (RT) и протеаз. Ввиду появления штаммов ВИЧ, резистентных к современному поколению ингибиторов RT и протеаз, существует возрастающая потребность в разработке новых антивирусных средств с новыми механизмами действиями. Одной из новых областей для появляющихся антиретровирусных средств является область ингибиторов проникновения на основе малых молекул. Данные лекарства сконструированы для блокирования ВИЧ от попадания в клетку человека посредством вмешательства в различные фазы присоединения и слияния между ВИЧ и клеткой. Процесс проникновения может быть разделен на три последовательно различные стадии:(3) слияние вируса и мембран клетки-хозяина, опосредованное белком gp41 оболочки вируса. Несколько ингибиторов (со)рецепторов и два ингибитора слияния Т 20 и Т 1249 (Trimeris, Durham,NC, USA), пептиды на основе элементов gp41 в настоящее время находятся на рынке или на конечных стадиях клинической разработки. Успешные контрольно-проверочные исследования, проведенные с T20,подтвердили, что слияние ВИЧ подтверждено в качестве клинически важной мишени. Однако применение пептидов имеет много недостатков, когда их нужно разрабатывать в качестве фармацевтически приемлемых лекарств. Следовательно, существует необходимость в разработке малых молекул, которые могут блокировать ВИЧ от попадания в клетку человека посредством вмешательства в различные фазы присоединения и слияния между ВИЧ и клеткой. Соединения настоящего изобретения, имеющие формулу (I) их N-оксидные формы, стереохимические изомеры, рацемические смеси, соли, пролекарства, сложные эфиры или метаболиты, гдеX представляет собой простую связь, - (CH2)t-,-(CH2)t-NH-, -(CH2)t-NH-(CH2)р-, -(CH2)t-O- или-(CH2)t-O-(CH2)р- и если X отличается от простой связи, тогда X соединен с Y через CH2 группу; и каждая CH2 группа в пределах определения X может быть необязательно замещена группойY представляет собой -S(=O)2 или -C(=O)-; каждый t независимо является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3; каждый p независимо является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3;n независимо является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2;R2 представляет собой C1-4 алкил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, фуранил,необязательно замещенный C1-4 алкилом, пиперазинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, пиперидинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, тиенил, необязательно замещенный C1-4 алкилом,бензо-1,3-диоксоланил или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила,циано, нитро, галогена, трифторметила, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкилкарбониламино,C1-6 алкилкарбонила, моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила и аминокарбонила;R3 представляет собой водород, C1-6 алкил или C3-7 циклоалкил; являются применимыми при лечении субъектов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики данных субъектов. В целом, соединения формулы (I) могут быть применимыми для лечения теплокровных животных,инфицированных вирусами, чье существование опосредовано слиянием ВИЧ с клеткой человека или-1 010911 зависит от него. Состояния, ассоциированные с ВИЧ, которые могут предотвращаться или лечиться соединениями настоящего изобретения, включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессивную генерализованную лимфоаденопатию (PGL), а также хронические заболевания ЦНС, вызванные ретровирусами, такие как, например, ВИЧ-опосредованное слабоумие и рассеянный склероз. Соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа, следовательно, могут применяться в качестве лекарственных средств против вышеупомянутых состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включают в себя системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ, в особенности ВИЧ-1. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут применяться в производстве лекарственного средства, пригодного для лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ. В предпочтительном воплощении изобретение относится к применению соединений настоящего изобретения или их любой подгруппы в производстве лекарственного средства для лечения инфекции или заболевания, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, у млекопитающего или для борьбы с ними. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ВИЧ-инфекции или заболевания, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией, включающему в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в данном лечении, эффективного количества соединений формулы (I) или их подгруппы. В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединений или любой их подгруппы в производстве лекарственного средства для ингибирования проникновения ВИЧ в млекопитающее, инфицированное указанным ВИЧ, в особенности ретровирусом ВИЧ-1. В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение относится к применению соединений или любой их подгруппы в производстве лекарственного средства для ингибирования проникновения ВИЧ, в особенности для блокирования ВИЧ от попадания в клетку человека посредством вмешательства в различные фазы присоединения и слияния между ВИЧ и клеткой. Также настоящее изобретение касается применения соединений формулы (I) для производства лекарственного средства для предотвращения распространения ВИЧ или инфекции у людей, в особенности распространения через половые сношения или относящийся к ним тесный контакт между партнерами. Таким образом, настоящее изобретение касается способа лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, таких как СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс, прогрессивная генерализованная лимфоаденопатия (PGL), а также хронические заболевания ЦНС, вызванные ВИЧ, такие как, например,ВИЧ-опосредованное слабоумие и рассеянный склероз, у субъекта, нуждающегося в лечении, в особенности у человека, включающего введение такому субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Настоящее изобретение также касается способа блокирования ВИЧ от попадания в клетку млекопитающего посредством вмешательства в различные фазы присоединения и слияния между ВИЧ и клеткой у субъекта, нуждающегося в этом, в особенности в клетку человека, включающего введение такому субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Настоящее изобретение также касается способа предотвращения распространения ВИЧ или инфекции для субъекта, нуждающегося в этом, в особенности человека, включающего в себя введение такому субъекту эффективного количества соединения формулы (I). Полагают, что некоторые подгруппы соединений формулы (I) являются новыми и, таким образом,настоящее изобретение также касается новых соединений. Например, полагают, что соединения, приведенные в качестве примеров в экспериментальной части, являются новыми. Данное изобретение также касается кватернизации атомов азота соединений настоящего изобретения. Основной азот может быть кватернизован с помощью любого средства, известного специалистам в данной области, включающего, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, длинноцепочечные галогениды и арилалкилгалогениды. Как использован в настоящем описании, термин "гало" или "галоген в виде группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома или йода. Термин "C1-4 алкил", по отдельности или в сочетании, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры такихC1-4 алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил и т.п. Термин "C1-6 алкил", по отдельности или в сочетании, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры такихC1-6 алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил, 2-метилбутил, пентил, изоамил, гексил, 3-метилпентил и т.п. Термин "C1-6 алкандиил", по отдельности или в сочетании, означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан 1,5-диил, гексан-1,6-диил, 2-метилбутан-1,4-диил, 3-метилпентан-1,5-диил и т.п. Термин "C3-7 циклоалкил" в виде группы или части группы является общим для циклопропила, цик-2 010911 лобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила. Как использован в настоящем описании, термин C(=O) означает определение карбонильного фрагмента, термин C(=S) означает определение тиокарбонильного фрагмента, термин S(=O) означает определение сульфоксильного или сульфинильного фрагмента, термин S(=O)2 означает определение сульфонильного фрагмента, термин C(=NH) означает определение иминофрагмента и термин C(=NCN) означает определение цианоиминофрагмента. Как использован в настоящем описании, термин "гидрокси" означает -OH, термин "нитро" означает-NO2, термин "циано" означает -CN, термин "тио" означает -S, термин "оксо" означает =O. Когда бы ни применялись термины "один или более заместителей" или "замещенный" при определении соединений формулы (I) , это указывает на то, что один или более водородов на атоме, указанном в выражениях "один или более заместителей" или "замещенный", замещены выбором из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и на то, что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно стабильным, чтобы его можно было выделить с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и получить из него терапевтическое средство. Термин "пролекарство", как используется по всему данному тексту, означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, так, чтобы полученный в результате биотрансформации in vivo продукт производного представлял собой активное лекарство, как определено в соединениях настоящего изобретения. Таким образом, включена ссылка на Goodman andDrugs", p. 13-15), описывающая в общем виде пролекарства. Пролекарства соединения настоящего изобретения получают посредством модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, чтобы модифицированные соединения расщеплялись, либо при рутинных манипуляциях или in vivo, в исходное соединение. Пролекарства включают соединения настоящего изобретения, в которых гидроксигруппа или аминогруппа связаны с какой-либо группой, которая, когда пролекарство вводят пациенту, расщепляется с образованием свободного гидроксила или свободной аминогруппы соответственно. Пролекарства характеризуются превосходной растворимостью в воде, увеличенной биодоступностью и легко метаболизируют в активные ингибиторы in vivo. Для терапевтического применения соли соединений настоящего изобретения являются такими, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем защиты настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые или физиологически допустимые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения, могут удобным образом быть получены с использованием подходящих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая,яблочная,винная,лимонная,метансульфоновая,этансульфоновая,бензолсульфоновая,п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Соединения настоящего изобретения, содержащие кислотный протон, также могут быть преобразованы в нетоксичную форму аддитивной соли с металлом или амином обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают в себя, например, соли аммония, соли четвертичного аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов,например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатиновые, N-метильные, -D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами,такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Наоборот, указанные основно-аддитивные солевые формы могут быть преобразованы обработкой подходящей кислотой в форму свободной кислоты. Термин "соли" также включает в себя гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения настоящего изобретения. Примерами таких форм являются, например,гидраты, алкоголяты и т.п.N-оксидные формы настоящих соединений означают включение соединений, в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида. Настоящие соединения могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевают, что такие формы, несмотря на то, что они явно не указаны в вышеприведенной формуле, включены в объем притязаний настоящего изобретения. Термин "стереохимически изомерные формы соединений" настоящего изобретения, как использован в настоящем описании, определяет все возможные соединения, полученные из тех же атомов, связанных такой же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые-3 010911 не являются взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения настоящего изобретения. Если не упомянуто или указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевают, что все стереохимически изомерные формы соединений настоящего изобретения как в чистом виде или в смеси друг с другом охватываются объемом притязаний настоящего изобретения. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как упоминается в данном описании, определяют как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. Конкретно, термин "стереоизомерно чистые" касается соединений или промежуточных веществ, имеющих стереоизомерный избыток, равный по меньшей мере 80% (т.е. минимум 80% одного изомера и максимум 20% других возможных изомеров), вплоть до стереоизомерного избытка, равного 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно соединений или промежуточных веществ, имеющих стереоизомерный избыток, равный от 90 до 100%, даже более конкретно от 94 до 100% и наиболее конкретно от 97 до 100%. Термины "энантиомерно чистые" и "диастереомерно чистые" следует понимать сходным образом,но тогда имеющие отношение к энантиомерному избытку и диастереомерному избытку соответственно рассматриваемой смеси. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных веществ данного изобретения могут быть получены с применением методик, известных в данной области. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены в виде производных из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желательным является конкретный изомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В данных способах будут преимущественно использоваться энантиомерно чистые исходные вещества. Диастереомерные рацематы соединений настоящего изобретения могут быть получены раздельно общепринятыми способами. Подходящие способы физического разделения, которые могут преимущественно применяться, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию,например колоночную хроматографию. Соединения могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра, который может присутствовать в соединениях, может быть указана стереохимическими указателями R и S, данное обозначение R и S соответствует правилам, описанным в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Подразумевают, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но различные массовые числа. Посредством общего примера и без ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14. Благоприятные свойства соединений настоящего изобретения в отношении их способности блокировать процесс слияния между ВИЧ и клеткой человека могут быть продемонстрированы с использованием (i) анализа антивирусной репликации, который непосредственно измеряет протекающую репликацию вируса в клетках MT4 через специфическое взаимодействие ВИЧ-tat с последовательностями LTR,связанными с GFP (клетки MT4-LTR-EGFP) или (ii) анализа репортерного входа (ERA), который измеряет ингибирование слияния клетка-клетка между клеточной линией, стабильно экспрессирующей ВИЧ(линия эффекторных клеток), и клеточной линией, экспрессирующей CD4 и CXCR4 (линия клетокмишеней), снабженной LTR-EGFP, с использованием FACS считывания. Анализ токсичности, в котором сниженная экспрессия репортерного белка GFP (клеткиMT4-CMV-EGFP) служит в качестве маркера для клеточной токсичности тестируемого соединения, может применяться для измерения токсичности соединений настоящего изобретения. Соединения формулы (I) , где A и R1 связаны с фенильным кольцом через атом азота, указанный R1 представлен -NR3-R1a и указанные соединения формулы (I) представлены формулой (I-1), могут быть получены в соответствии со схемой 1. На первой стадии схемы 1 аминофенол может взаимодействовать с парафторнитробензолом в присутствии основания, такого как карбонат калия в реакционноинертном растворителе, таком какN,N-диметилформамид, для получения промежуточного соединения формулы (1-A). Впоследствии промежуточное соединение (1-A) может взаимодействовать с промежуточным соединением формулы R1a-L,где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, в присутствии основания,такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран и вода, с образованием промежуточного соединения формулы (1-B). Нитрогруппа в указанном промежуточном соединении (1-B) может быть восстановлена до аминогруппы с применением известных в данной области методов восстановления, таких как каталитическое количество палладия на углероде, необязательно отравленного тиофеном,в таком растворителе, как метанол, таким образом получая промежуточное соединение формулы (1-C). Данное промежуточное соединение формулы (1-C) может далее взаимодействовать с соединением формулы (I-1) посредством взаимодействия его с промежуточным соединением формулы R2-X-Y-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран и вода. Следует отметить, что соединения формулы (I-1), в которых R3 отличается от галогена, могут быть получены как производные соединений формулы (I-1), в которых R3 представляет собой водород, с применением известных в данной области методов превращения. Также на стадии восстановления нитрогруппы в промежуточном соединении (1-B) некоторые реакционноспособные группы в определении R1 могут быть удобным образом защищены подходящей защитной группой. Схема 2 На схеме 2 показана общая методика получения соединений формулы (I), где A представляет собой хинолинильную группу, причем указанные соединения формулы (I) представлены формулой (I-2). Первая стадия является сходной стадии схемы 1 и включает реакцию в присутствии основания, такого как карбонат калия, в реакционноинертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, для получения промежуточного соединения формулы (2-A). Нитрофрагмент может быть восстановлен до аминогруппы с применением методов, известных в данной области, с образованием промежуточного соединения (2-B),которое, в свою очередь, может далее взаимодействовать с промежуточным соединением формулыR2-X-Y-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран и вода. Аналогично получению соединений формулы (I-2) на схеме 2 могут быть получены соединения формулы (I), где A представляет собой изохинолинил, указанные соединения представлены формулой(I-3). Соединения формулы (I), где A представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, замещенный группой Y-X-R2, причем указанные соединения представлены формулой (I-4), могут быть получены в-5 010911 соответствии со схемой 4. Схема 4 Получение промежуточного соединения (4-A) является аналогичным получению промежуточного соединения (2-A) на схеме 2. Промежуточное соединение (4-B) может быть получено восстановлением промежуточного соединения (4-A) с применением известных в данной области методов восстановления,таких как каталитическое количество палладия на углероде, необязательно отравленного тиофеном, в таком растворителе, как метанол. Исходя из промежуточного соединения (4-B), соединения формулы(1-4), в которой два фрагмента -Y-X-R2 являются идентичными, могут быть получены посредством взаимодействия его с реагентом формулы R2-X-Y-COCl или R2-X-Y-SO2-Cl в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран и вода. Соединения формулы (1-4), в которой две группы Y-X-R2 являются различными, могут быть получены с применением такой же основной методики, но стадию восстановления с образованием промежуточных соединений формулы (4-B) осуществляют селективно, чтобы восстановить только одну нитрофункцию или кольцевой азот. Для данной цели применяют известные в данной области методы, такие как отравление катализатора (палладий на углероде) тиофеном. Как только вводят группу Y-X-R2, второй функциональный азот может быть далее восстановлен и далее взаимодействовать с Y-X-R2. Соединения формулы (I), где A представляет собой фенильное кольцо и R1 связан с фенильным кольцом через атом углерода, указанный R1 представлен -C-R1b и указанные соединения формулы (I) представлены формулой (I-5), могут быть получены в соответствии со схемой 5. Схема 5 Промежуточные соединения (5-A) могут быть получены аналогично промежуточным соединениям формулы (1-A) на схеме 1. В случае, если необходимо, чтобы связывающая группа между NR3-Y-X-R2 и фенильным кольцом в соединениях формулы (1-5) была длиннее, чем 1 атом углерода, в качестве исходного вещества может применяться подходящим образом подобранный цианофенол, например гидроксибензолацетонитрил или гидроксибензолпропаннитрил и т.п. Промежуточное соединение (5-B) может быть получено восстановлением промежуточного соединения (5-B) с применением известных в данной области методов восстановления, таких как палладий на углероде, в растворителе, таком как метанол. Указанное промежуточное соединение формулы (5-B) может далее взаимодействовать с реагентом формулы R2-X-Y-COCl или R2-X-Y-SO2-Cl в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран и вода. Как на схеме 4, соединения формулы (I-5), где две группы Y-X-R2 являются различными, могут быть получены с применением такой же основной методики, но с селективным восстановлением цианогруппы и нитрогруппы. Специалисты в данной области оценят, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировке посредством защитных групп.-6 010911 Функциональные группы, которые желательно защитить, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные группы (например,трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защитные группы для амино включают трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают C1-6 алкиловые или бензиловые сложные эфиры. Защита функциональных групп и снятие защиты с них могут проводиться до или после реакционной стадии. Применение защитных групп полностью описано в "Protection Groups in Organic Chemistry", под редакцией J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) и "Protection Groups in Organic Synthesis", 2-е изд.,T.W. GreeneP.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991). В методиках получения, описанных выше, продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, при необходимости, далее очищены в соответствии с методологиями, общеизвестными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание и хроматография. Соединения формулы (I), полученные в вышеописанных способах, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, конкретно в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого, следуя известным в области методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы последовательно выделяют, например, посредством селективной или фракционированной кристаллизации и энантиомеры высвобождают из них посредством щелочи. Альтернативный путь разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стерохимически изомерные формы могут быть также получены в виде производных из соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желательным является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В данных способах будут предпочтительно использоваться энантиомерно чистые исходные вещества. Соединения настоящего изобретения могут, таким образом, применяться для животных, предпочтительно для млекопитающих, и конкретно для людей, в качестве фармацевтических средств сами по себе, в смесях одного с другим или в виде фармацевтических препаратов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений формулы(I) в дополнение к обычным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным средствам. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения. Фармацевтические препараты могут быть получены путем, известным, по существу, специалисту в данной области. Для данной цели по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения вместе с одним или более твердыми или жидкими фармацевтическими эксципиентами и/или вспомогательными средствами и, при желании, в комбинации с другими фармацевтическими активными соединениями привносят в подходящую форму для введения или дозированную форму, которые могут далее применяться в качестве фармацевтического средства в медицине или ветеринарии. Фармацевтические средства, которые содержат соединение в соответствии с изобретением, могут вводиться перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, посредством ингаляции или местно, причем предпочтительное введение зависит от индивидуального случая, например конкретного протекания расстройства, подлежащего лечению. Пероральное введение является предпочтительным. Специалист, квалифицированный в данной области, знаком на основании свой компетентности со вспомогательными средствами, которые являются пригодными для желательной фармацевтической композиции. Кроме растворителей, гель-образующих средств, основ суппозиториев, вспомогательных средств для таблетирования и другого активного соединения, носители, антиоксиданты, диспергаторы,эмульгаторы, пеногасители, корригенты запаха и вкуса, консерванты, солюбилизаторы, средства для достижения эффекта депо, буферные вещества или красители также являются применимыми. Соединения настоящего изобретения могут также найти применение при ингибировании ex vivo проб, содержащих ВИЧ, или, как предполагается, подвергаться воздействию ВИЧ. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут применяться для ингибирования ВИЧ, присутствующего в пробе жидкости организма, который содержит или подозревается на содержание или воздействие ВИЧ. Также комбинация антиретровирусного соединения и соединения настоящего изобретения может применяться в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение настоящего изобретения и (b) еще одно антиретровирусное соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций. Таким образом, для борьбы с заболеванием или лечения заболевания, ассоциированного с ВИЧ-инфекциями, такого как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), соединения данного изобретения могут совместно вводиться в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, на-7 010911 пример, декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимый CD4; ингибиторами слияния, такими как,например, T20, T1249, SHC-C; ингибиторами сорецепторного связывания, такими как, например,AMD 3100 (Бицикламы) , TAK779; ингибиторами RT, такими как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозидными RTI, такими как, например, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, абакавир, FTC, эмтрицитабин,DAPD, dOTC; нуклеотидными RTI, такими как, например, PMEA, PMPA, тенофовир; NNRTI, такими как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-C1 TIBO (тивирапин), ловирид, TMC-125,TMC-120, MKC-442, UC781, каправирин, DPC961, DPC963, DPC082, DPC083, каланолид A, SJ-3366,TSAO, 4"-деаминированный TSAO; ингибиторами РНКазы H, такими как, например, SP1093V,PD126338; ингибиторами TAT, такими как, например, RO-5-3335, K12, K37; ингибиторами интегразы,такими как, например, L708906, L731988; ингибиторами протеаз, такими как, например, ампренавир,ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, лазинавир, BMS 232632, BMS 186316,DPC681, DPC684, типранавир, AG1776, DMP450, L756425, PD178390, PNU140135; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, дезоксиноджиримицин. Комбинация может обеспечить синергический эффект, посредством чего инфицирование вирусом и его ассоциированные симптомы могут быть предотвращены, значительно снижены или полностью устранены. Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в комбинации с иммуномодуляторами(например, бропиримин, антитела против альфа-интерферона человека, IL-2, метионинэнкефалин, интерферон-альфа и налтрексон) или с антибиотиками (например, изотиорат пентамидина) для улучшения,борьбы или устранения ВИЧ-инфекции и ее симптомов. Для формы перорального введения соединения настоящего изобретения смешивают с подходящими добавками, такими как эксципиенты, стабилизаторы или инертные разбавители, и приводят посредством обычных способов в пригодные формы для введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами пригодных инертных носителей являются аравийская камедь, оксид магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. В этом случае получение может осуществляться как в виде сухих, так и влажных гранул. Пригодные масляные эксципиенты или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или жир печени трески. Пригодные растворители для водных или спиртовых суспензий представляют собой воду, этанол, растворы сахара или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли являются также применимыми в качестве дополнительных вспомогательных средств для других форм введения. Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если желательно, вместе с веществами, обычно применяемыми для них, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные средства, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединения могут также лиофилизироваться и полученные лиофилизаты применяться, например, для получения инъекционных или инфузионных препаратов. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, дополнительно также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннита, или альтернативно смеси различных упомянутых растворителей. Подходящие фармацевтические композиции для введения в виде аэрозолей или спреев представляют собой, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений или физиологически допустимых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесь таких растворителей. Если требуется, композиция может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 50 мас.%, конкретно от приблизительно 0,3 до 3 мас.% Для улучшения растворимости и/или стабильности соединений в фармацевтических композициях может быть благоприятным использовать -, - или -циклодекстрины или их производные. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтических композициях. При получении водных композиций аддитивные соли соединений изобретения очевидно являются более пригодными вследствие их увеличенной растворимости в воде. Подходящими циклодекстринами являются -, - или -циклодекстрины (ЦД) или их простые эфиры и смешанные простые эфиры, в которых одна или более гидроксильных групп структурных единиц ангидроглюкозы циклодекстрина замещены алкилом, особенно, метилом, этилом или изопропилом, например, статистически метилированные -ЦД; гидроксиалкилом, особенно, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиалкилом, особенно, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; алкилкарбонилом, особенно, ацетилом; алкилоксикарбонилалкилом или карбоксиалкилоксиалкилом,особенно, карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; алкилкарбонилоксиалкилом, особенно, 2-ацетилоксипропилом. Особенно заслуживают внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы -ЦД, статистически метилированные -ЦД, 2,6-диметилЦД, 2-гидроксиэтилЦД,2-гидроксиэтилЦД, 2-гидроксипропилЦД, и (2-карбоксиметокси)пропилЦД и, особенно,2-гидроксипропилЦД (2-HPЦД).-8 010911 Термин "смешанные простые эфиры" обозначает производные циклодекстрина, в которых по меньшей мере две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как,например, гидроксипропил и гидроксиэтил. Интересный путь получения композиций соединений настоящего изобретения в комбинации с циклодекстрином или его производным описан в EP-A-721331. Несмотря на то что композиции, описанные в этом документе, содержат противогрибковые активные ингредиенты, они в равной степени представляют интерес для получения композиций соединений настоящего изобретения. Композиции, описанные в этом документе, являются особенно подходящими для перорального введения и содержат противогрибковое средство в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве объемного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который значительно упрощает получение композиции. Указанным композициям могут придаваться улучшенные вкусовые качества посредством добавления фармацевтически приемлемых подсластителей и/или флаворантов. Другие удобные пути увеличения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в WO-94/05263, заявке PCTPCT/EP98/01773, EP-A-499299 иWO 97/44014, которые все включены в данное описание посредством ссылки. Более конкретно, соединения настоящего изобретения могут быть переведены в фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей в себя (a) соединение настоящего изобретения и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), содержащую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно по всему объему другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всему объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию относят к "твердому раствору". Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку компоненты в них обычно являются легко биодоступными для организмов, в которые их вводят. Термин "твердая дисперсия" также включает в себя дисперсии, которые являются менее гомогенными по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по всему объему или содержат более одной фазы. Водорастворимый полимер в частицах удобным образом является полимером, который имеет кажущуюся вязкость, равную от 1 до 100 мПас при растворении в 2% водном растворе при 20C в растворе. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. ГПМЦ, имеющие степень метоксизамещения от приблизительно 0,8 до 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение от приблизительно 0,05 до 3,0, в целом, являются водорастворимыми. Степень метоксизамещения относится к среднему количеству простых метильных эфирных групп, приходящихся на структурную единицу ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему количеству молей пропиленоксида, которое взаимодействует с каждой структурной единицей ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Частицы, как определены выше, могут быть получены посредством, во-первых, получения твердой дисперсии компонентов и затем необязательного измельчения или размола такой дисперсии. Существуют различные методы получения твердых дисперсий, включающие экструзию из расплава, сушку с распылением и выпаривание из раствора. Далее может быть удобным получать композицию соединений настоящего изобретения в виде наночастиц, которые содержат модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Полагают,что применимые модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности антиретровирусного средства, но не связываются химически с антиретровирусным средством. Пригодные модификаторы поверхности могут предпочтительно выбираться из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, олигомеры с низкой молекулярной массой, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностноактивные вещества. Еще один интересный путь получения композиций соединений настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, причем соединения изобретения включаются в гидрофильные полимеры и наносятся в смеси в виде покрывающей пленки на множество маленьких шариков, таким образом предоставляя композицию с хорошей биодоступностью, которая может удобным способом производиться и которая является подходящей для получения фармацевтических дозированных форм для перораль-9 010911 ного введения. Указанные шарики содержат (a) центральное, закругленное или сферическое ядро; (b) покрывающую пленку из гидрофильного полимера и антиретровирусного средства и (c) герметично покрывающий слой полимера. Существует множество материалов, пригодных для применения в качестве ядра в шариках, при условии, что указанные материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные. Еще один аспект настоящего изобретения касается набора или контейнера, содержащего соединение настоящего изобретения, в количестве, эффективном для использования в качестве стандарта, или реагента в тесте или анализе для определения способности потенциального фармацевтического средства ингибировать проникновение ВИЧ, рост ВИЧ или то и другое. Данный аспект изобретения может найти применение в фармацевтических исследовательских программах. Соединения настоящего изобретения могут применяться при мониторинговых анализах фенотипической резистентности, таких как известные рекомбинантные анализы, в клиническом управлении резистентных развивающихся заболеваний, таких как ВИЧ. Особенно применимой системой мониторинга резистентности является рекомбинантный анализ, известный как Antivirogram.Antivirogram представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный, рекомбинантный анализ второго поколения, который может измерять подверженность, особенно подверженность вирусов к соединению настоящего изобретения (Hertogs K., de Bethune M.P., Miller V. et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, включена посредством ссылки). Доза соединений настоящего изобретения или их физиологически допустимых солей для введения зависит от индивидуального случая и обычно адаптируется к состояниям индивидуального случая для оптимального эффекта. Таким образом, она зависит, конечно, не только от частоты введения и от активности и продолжительности действия соединений, используемых в каждом случае для терапии или профилактики, но также от природы и тяжести инфекции и симптомов и от пола, возраста, массы и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подлежащего лечению, и от того, является ли терапия острой или профилактической. Обычно суточная доза соединения настоящего изобретения в случае введения пациенту массой приблизительно 75 кг составляет от 1 мг до 1 г, предпочтительно от 3 мг до 0,5 г. Доза может вводиться в виде индивидуальной дозы или может быть разделена на несколько, например две, три или четыре индивидуальные дозы. Экспериментальная часть Получение соединения 1 в соответствии со схемой A. 4-[4-(4-метоксибензолсульфониламино)фенокси]фенилкарбамоилметиловый сложный эфир уксусной кислоты]. Схема A Получение промежуточного соединения (A). К смеси 20 г аминофенола в 400 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре добавляют 30 г (1,2 экв.) карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 25,8 г парафторнитробензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Когда исходное вещество израсходуется, смесь выливают в воду (250 мл). Раствор подкисляют добавлением раствора хлористо-водородной кислоты до pH 7. ДМФА далее упаривают и продукт экстрагируют- 10010911 этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4 и упаривают с получением 30 г (71%) промежуточного соединения A. Получение соединений формулы B. К смеси 1 г промежуточного соединения A в 25 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при комнатной температуре добавляют 15 мл воды и 1,18 г (2 экв.) карбоната калия. Смесь перемешивают и добавляют 988 мг параметоксисульфонилхлорида (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (25 мл) и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4 и упаривают с получением 1,44 г (83%) промежуточного соединения B. Получение промежуточного соединения C. Смесь промежуточного соединения B 1,24 г растворяют в метаноле и добавляют каталитическое количество палладия на углероде. Смесь перемешивают при комнатной температуре под водородом. Через 4 ч смесь отфильтровывают и растворитель удаляют. Выделяют 700 мг (61%) промежуточного соединения C. Получение соединения 1. К смеси 500 мг промежуточного соединения C в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 429 мг карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 203 мг (1,1 экв.) ацетоксиацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (50 мл) и продукт экстрагируют 320 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4 и упаривают с получением 377 мг (80%) соединения 1. Получение соединения 23 в соответствии со схемой B. 4-[1-(фуран-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-илокси]фениламидфуран-2-карбоновой кислоты]. Схема B Получение промежуточного соединения A. К смеси 1 г 8-гидроксихинолина в 20 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 2,85 г(1,1 экв.) карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 1 г парафторнитробензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 140C. Когда исходное вещество израсходуется, смесь выливают в воду (25 мл). Раствор подкисляют добавлением раствора хлористо-водородной кислоты доMgSO4 и упаривают с получением 1,5 г (81%) промежуточного соединения A. Получение соединения B. Смесь промежуточного соединения A 1,5 г растворяют в метаноле и добавляют каталитическое количество палладия на углероде. Смесь перемешивают при комнатной температуре под водородом. Через 4 ч смесь отфильтровывают и растворитель удаляют. Выделяют 1,4 г (86%) промежуточного соединения B. Получение соединения 23. К смеси 200 мг промежуточного соединения B в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 260 мг карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 1,1 экв. фуранилкарбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и продукт экстрагируют 320 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат надMgSO4 и упаривают с получением соединения 23. Получение соединения 9 в соответствии со схемой C. Получение промежуточного соединения A. К смеси 1 г 3-цианофенола в 20 мл ДМФА при комнатной температуре добавляют 1,27 г (1,1 экв.) карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 1 г парафторнитробензола. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 140C. Когда исходное вещество израсходуется, смесь выливают в воду (25 мл). Раствор подкисляют добавлением раствора хлористо-водородной кислоты до pH 7. ДМФА удаляют и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют,сушат над MgSO4 и упаривают с получением 1,6 г (80%) промежуточного соединения A. Получение соединения B. Смесь промежуточного соединения A 1,6 г растворяют в метаноле и добавляют каталитическое количество палладия на углероде. Смесь перемешивают при комнатной температуре под водородом. Через 4 ч смесь отфильтровывают и растворитель удаляют. Выделяют 1,2 г (85%) промежуточного соединения B. Получение соединения 9. К смеси 300 мг промежуточного соединения B в 10 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 2,2 экв. карбоната калия. Смесь перемешивают и к ней добавляют 2,2 экв. 2-фуранкарбонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют воду (20 мл) и продукт экстрагируют 320 мл этилацетата. Органический слой отделяют,сушат над MgSO4 и упаривают с получением соединения 9. Соединения, перечисленные в табл. 1, могут быть получены аналогично любой из описанных реакционных схем. Пример. Вирусологические свойства соединений настоящего изобретения. Соединения тестируют в анализе противовирусной репликации, используя клетки MT4-LTR-EGFP,и в анализе ERA. Токсичность измеряют, используя клетки МТ 4-CMV-EGFP. его N-оксидной формы, стереохимического изомера, рацемической смеси, соли или сложного эфира,где A представляет собой изохинолинил, фенил, замещенный группой R1, или 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, замещенный группой -Y-X-R2;X представляет собой простую связь, -(CH2)t-, -(CH2)t-NH-, -(CH2)t-NH-(CH2)р-, -(CH2)t-O- или-(CH2)t-O-(CH2)р-, и если X отличается от простой связи, тогда X соединен с Y через CH2 группу; и каждая CH2 группа в пределах определения X может быть необязательно замещена группой -C(=O)-OH илиY представляет собой -S(=O)2 или -C(=O)-; каждый t независимо является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3; каждый p независимо является целым числом, выбранным из 1, 2 или 3;R2 представляет собой C1-4 алкил, пирролидинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, фуранил,- 18010911 необязательно замещенный C1-4 алкилом, пиперазинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, пиперидинил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, тиенил, необязательно замещенный C1-4 алкилом, бензо 1,3-диоксоланил или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкилокси, гидрокси, карбоксила, C1-6 алкилоксикарбонила, циано,галогена, трифторметила, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкилкарбониламино, C1-6 алкилкарбонила,моно- или ди(C1-6 алкил)аминокарбонила и аминокарбонила;R3 представляет собой водород, C1-6 алкил или C3-7 циклоалкил; в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения ВИЧ-инфекции. 2. Применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства, применимого при лечении теплокровных животных, инфицированных ВИЧ, и для профилактики данных теплокровных животных. 3. Применение по п.1 или 2, в котором теплокровные животные болеют СПИД, ВИЧопосредованным слабоумием и ВИЧ-опосредованным рассеянным склерозом. 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором лечение включает блокировку ВИЧ от попадания в клетку млекопитающего посредством вмешательства в различные фазы присоединения и слияния между ВИЧ и клеткой млекопитающего. 5. Соединение, приведенное в таблице 6. Фармацевтический препарат для предотвращения или лечения ВИЧ-инфекции, который содержит в качестве активного компонента эффективную дозу по меньшей мере одного из соединений формулы (I) в дополнение к обычным фармацевтически безвредным эксципиентам и вспомогательным средствам. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6