Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы, как антагонисты рецептора mglu5

011722 Настоящее изобретение относится к производным диазола общей формулы в которой один из А и Е обозначает N и другой обозначает С;R1 обозначает галоген или цианогруппу;R3 обозначает арил или гетероарил, который необязательно замещен с помощью 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низш.алкил, низш.алкоксигруппу, циклоалкил,низш.галогеналкил, низш.галогеналкоксигруппу, цианогруппу, NR'R" или с помощью 1-морфолинила,или с помощью 1-пирролидинила, необязательно замещенного с помощью (СН 2)0,1OR, или с помощью пиперидинила, необязательно замещенного с помощью (CH2)0,1OR, или с помощью 1,1 диоксотиоморфолинила или с помощью пиперазинила, необязательно замещенного низш.алкилом илиR',R" независимо друг от друга обозначают водород, низш. алкил или, (СН 2)0,1-циклоалкил илиR4 обозначает CHF2, CF3 или С(О)Н, CH2R5, где R5 обозначает водород, ОН, С 1-С 6-алкил или С 3-С 12 циклоалкил; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора. Соединения формулы I отличаются тем, что они обладают ценными терапевтическими характеристиками. Их можно применять при лечении или предупреждении нарушений, опосредуемых рецептором mGluR5. В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигнала происходит путем взаимодействия нейротрансмиттера, который посылается нейроном, с нейрорецептором. Глутамат является главным возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге и играет особую роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Зависящие от глутамата рецепторы сигналов разделяются на две основных группы. Первая основная группа, называемая ионотропными рецепторами, образует управляемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к группе рецепторов, связанных с G-белком. В настоящее время известны 8 разных представителей этих mGluR и для некоторых из них даже существуют подтипы. В соответствии с их гомологией последовательностей, механизмами трансдукции сигналов и селективностью по отношению к агонистам эти 8 рецепторов можно разделить на 3 подгруппы: mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I, mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II и mGluR4, mGluR6,mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, можно применять для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль. Другими нарушениями, при которых в данном контексте показано лечение, являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, черепно-мозговые травмы, гипоксия, вызванная беременностью,остановка сердца и гипогликемия. Другими нарушениями, при которых показано лечение, являются ишемия, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), вызванное СПИД слабоумие,травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также патологические состояния, которые приводят к проявлениям дефицита глутамата,такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость,опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии. Нарушениями, которые полностью или частично опосредуются с помощью mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12. Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно подходящими для лечения тревоги и боли. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым-1 011722 солям, к указанным выше соединениям, как фармацевтически активным веществам, и к их получению. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы I по общим методикам, описанным выше для соединений формулы I. Кроме того, настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, предназначенным для лечения и предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, в особенности тревога и хроническая или острая боль, защиты от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственных средств,предназначенных для лечения и предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR5, указанных выше. Приведенные ниже определения общих терминов, использующихся в настоящем описании, применимы независимо от того, используются ли эти термины по отдельности или в комбинации. Термин "низш.алкил", использующийся в настоящем описании, означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеродные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.п. Термин "низш.алкоксигруппа" означает низш.алкильный остаток в значении предыдущего определения, присоединенный через атом кислорода. Примеры "низш.алкоксигрупп" включают метокси-, этокси-, изопропоксигруппу и т.п. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод."Низш.галогеналкоксигруппа" означает низш.алкоксигруппу, определенную выше, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов. Примеры низш. галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метокси- и этоксигруппы, замещенные одним или большим количеством атомов Cl, F, Br или I, а также группы, специально указанные в примерах, приведенных ниже в настоящем изобретении. Предпочтительными низш. галогеналкоксигруппами являются дифтор- и трифторметокси- и -этоксигруппы."Низш. галогеналкил" означает низш. алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов. Примеры низш. галогеналкильных групп включают,но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или большим количеством атомов Cl, F, Br или I, a также группы, специально указанные в примерах, приведенных ниже в настоящем изобретении. Предпочтительными низш. галогеналкилами являются дифтор- и трифторметил и -этил."Арил" означает ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного отдельного кольца или двух или большего количества сконденсированных колец, в которой по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим. Предпочтительной арильной группой является фенил. Термин "гетероарил" означает ароматические 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Предпочтительными являются гетероарильные группы, содержащие атом азота. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12 атомов углерода, предпочтительно - 3-6 атомов углерода. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает любую соль, полученную из неорганической или органической кислоты или основания. Такие соли включают молекулярные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота,серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2 гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или триметилуксусная кислота. Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения формул Ia и Ib:-2 011722 в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. В соединениях формул I,Ia или Ib, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительный R1 обозначает галоген и предпочтительно - хлор или цианогруппу. Предпочтительный R2 обозначает метил или изопропил. Предпочтительный R3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, низш. алкилов, низш. алкоксигрупп, цианогрупп, низш. галогеналкилов, низш. галогеналкоксигрупп или циклоалкилов. Предпочтительный R4 обозначает низш. алкил, CHF2 или СН 2 ОН и предпочтительно метил. Предпочтительными соединениями являются такие соединения формул Ia и Ib, в которойR1 обозначает галоген и предпочтительно хлор или цианогруппу;R2 обозначает метил или изопропил;R3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил,которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, низш.алкилов,низш.алкоксигрупп, цианогрупп, низш.галогеналкилов, низш. галогеналкоксигрупп или циклоалкилов; иR4 обозначает CHF2, CH2R5, где R5 обозначает водород, ОН или С 1-С 6-алкил и предпочтительно, ес 4 ли R обозначает метил; и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными являются такие соединения формулы Ia, в которой R3 обозначает незамещенный или замещенный гетероарил, в котором заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор,CF3 и низш. алкил, например, следующие соединения: 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин; 2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метил-4-трифторметилпиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиразин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин; и 3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин. Особенно предпочтительными также являются такие соединения формулы Ia, в которой R3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов хлора, фтора, CF3 и низш. алкилов,низш. алкоксигрупп, CF3O, 1-морфолинилов, например, следующие соединения: 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-(2,5-диметил-1-п-толил-1 Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;-3 011722 4-3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенилморфолин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин. Еще более предпочтительными также являются такие соединения формулы Ib, в которой R3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством фторов, в особенности следующее соединение: 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин. Соединения формулы Ia, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по различным методикам. В варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает следующие стадии реакции соединения формулы II для получения соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 1 и в общей методике 1. В другом варианте осуществления соединения формулы Ia можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы IV для получения соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 2 и в общей методике 2. В еще одном варианте осуществления соединения формулы Ia можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы Ic с соединением формулы VI для получения соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 3 и в общей методике 3.-4 011722 Соединения формулы Ib можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы XXVI для получения соединения формулы XXVIII и превращение соединения формулы XXVIII в соединение формулы Ib; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 4 и в общей методике 4. Различные способы, предлагаемые в настоящем изобретении, более подробно описаны на приведенных ниже схемах и в последующих общих методиках: Схема 1 Общая методика 1 На схеме 1, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.-5 011722 Стадия 1: соединение формулы XI Соединение формулы X, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример А), и соединение IX вводят в реакцию при комнатной температуре в подходящем растворителе (например, уксусной кислоте). Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам. Стадия 2: соединение формулы XII Соединение формулы XI растворяют в подходящем растворителе (например, сухом ТГФ (тетрагидрофуран и охлаждают. Прибавляют подходящий восстановительный реагент (например, алюмогидрид лития). Стадия 3: соединение формулы XIII Соединение формулы XII растворяют в подходящем растворителе (например, дихлорметане) и прибавляют соответствующий окислительный реагент (например, оксид марганца(IV. Стадия 4: соединение формулы II Соединение XIII вводят в реакцию с диметиловым эфиром (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты. Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам. Стадия 5: соединение формулы Ia Соединение формулы II вводят в реакцию с соединением формулы III с использованием подходящих катализаторов (например, трифенилфосфина, бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорида и йодида меди (I. Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам. Схема 1 и общая методика 1 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе. Схема 2 Общая методика 2 На схеме 2, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Стадия 1: соединение формулы XVI Соединение формулы XIV вводят в реакцию с соединением формулы XV (Z предпочтительно обозначает B(ОН)2) с использованием подходящего катализатора (например, [Cu(OH)TMЭДA]2Cl2 (ТМЭДАтетраметилэтилендиамин) (1,13 г, 2 ммоль. Стадия 2: соединение формулы XVII Соединение формулы XVI вводят в реакцию с подходящим галогеном X (например, йодом в йодноватой кислоте, уксусной кислоте и концентрированной серной кислотой в воде с тетрахлоридом углерода) и перемешивают в течение ночи. Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам. Стадия 3: соединение формулы IV Соединение формулы XVII вводят в реакцию с соединением формулы VI, в которой X обозначает галоген (например, йодметаном). Неочищенный продукт очищают по обычным методикам. Стадия 4: соединение формулы Ia Раствор 1: соединение формулы IV, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример С) и соединение формулы V перемешивают в атмосфере инертного газа (например, аргона).-6 011722 Раствор 2: Соответствующую смесь катализаторов готовят в атмосфере инертного газа (например,трифенилфосфин, бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид, йодид меди (I) и триэтиламин в ТГФ). Растворы 1 и 2 смешивают при нагревании (например, 40 С) и перемешивают. Неочищенный продукт очищают по обычным методикам. Схема 2 и общая методика 2 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе. Схема 3 Общая методика 3 На схеме 3, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Соединение формулы Ic вводят в реакцию с соединением формулы VI, в которой X обозначает галоген (например, йодметаном). Неочищенный продукт очищают по обычным методикам. Схема 3 и общая методика 3 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе. Схема 4 Общая методика 4 На схеме 4, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Стадия 1: соединение формулы XX Раствор соединения формулы XVIII и соединения формулы XIX вводят в реакцию с использованием подходящего катализатора(например,1-этоксивинилтрибутилолова и тетракис(трифенилфосфин)палладия в 130 мл толуола). Неочищенный продукт без обработки используют на следующей стадии. Стадия 2: соединение формулы XXI Раствор соединения формулы XX (например, в пиридине) прибавляют к трихлорацетилхлориду. Продукт формулы XXI получают с помощью обычной обработки. Стадия 3: соединение формулы XXIII Раствор соединения формулы XXI (например, в этаноле) прибавляют к раствору соединения формулы XII. Соединение формулы XXIII получают с помощью обычной обработки. Стадия 4: соединение формулы XXIV При энергичном перемешивании к раствору соединения формулы XXIII (например, в ацетонитриле) прибавляют йод и нитрат аммония-церия. Соединение формулы XXIV получают с помощью обычной обработки. Стадия 5: соединение формулы XXV К раствору соединения формулы XXIV (например, в сухом ТГФ) прибавляют раствор н-булиллития-7 011722 в ТГФ. Затем прибавляют соединение формулы VI (X обозначает галоген). Продукт формулы XXV получают с помощью обычной обработки. Стадия 6: соединение формулы XXVI К суспензии этилового эфира N,О-диметилгидроксиламина (например, в сухом метиленхлориде) прибавляют раствор триметилалюминия (например, в гептане). Затем прибавляют раствор соединения формулы XXV (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXVI получают с помощью обычной обработки. Стадия 7: соединение формулы XXVIII Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (например, в ТГФ) прибавляют к соединению формулыXXVII (например, в сухом ТГФ). Затем прибавляют раствор соединения формулы XXVI (например, в сухом ТГФ). Продукт формулы XXVIII получают с помощью обычной обработки. Стадия 8: соединение формулы XXIX К сухому метиленхлориду прибавляют хлорметилендиметилимидийхлорид. Затем прибавляют раствор соединения формулы XXVIII (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXVIII получают с помощью обычной обработки. Стадия 9: соединение формулы Ib К трет-бутилату калия (например, в ТГФ и воде) прибавляют раствор соединения формулы XXIX(например, в ТГФ). Искомый продукт формулы Ib получают с помощью обычной обработки. Схема 4 и общая методика 4 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе. Схема 5 Общая методика 5 На схеме 5, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Стадия 1: соединение формулы XI Соединение формулы XXX, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример С), и соединение IX вводят в реакцию при комнатной температуре или более высокой температуре в подходящем растворителе (например, в толуоле). Неочищенный продукт концентрируют и вводят в реакцию с соединением формулы XXXI в атмосфере водорода в присутствии палладия и получают соединение формулы XI, которое выделяют и очищают по обычным методикам. Стадия 2: соединение формулы XXXII Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (например, в ТГФ) прибавляют к соединению формулыXXVII (например, в сухом ТГФ). Затем прибавляют раствор соединения формулы XI (например, в сухом ТГФ). Продукт формулы XXXII получают с помощью обычной обработки. Стадия 3: соединение формулы XXXIII К сухому метиленхлориду прибавляют хлорметилендиметилимидийхлорид. Затем прибавляют раствор соединения формулы XXXII (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXXIII получают с помощью обычной обработки. Стадия 4: соединение формулы Ib К трет-бутилату калия (например, в ТГФ и воде) прибавляют раствор соединения формулы XXXIII(например, в ТГФ). Искомый продукт формулы Ib получают с помощью обычной обработки.-8 011722 Схема 5 и общая методика 5 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе. Фармацевтически приемлемые соли соединений формул I, Ia и Ib можно получить по методикам,которые сами по себе известны, и с учетом природы соединения, превращаемого в соль. Для получения фармацевтически приемлемых солей свободных оснований соединений формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие как, например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний и т. п., основные амины или основные аминокислоты пригодны для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений. Соединения формул I, Ia и Ib и их фармацевтически приемлемые соли, как уже отмечено выше, являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора и их можно применять для лечения или предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, нарушения познавательной способности и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль. Неврологическими нарушениям, которые можно лечить, являются, например,эпилепсия, шизофрения, тревога, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, БАС, рассеянный склероз, вызванное СПИД слабоумие, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также патологические состояния, которые приводят к проявлениям дефицита глутамата, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, зависимость от этанола, никотиновая зависимость, психозы,опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессия. Другими нарушениями, при которых показано лечение, являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, черепно-мозговые травмы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются необходимость защиты от поражения печени или печеночной недостаточности,вызванных лекарственным средством или заболеванием, недержание мочи, ожирение, синдром ломкойX-хромосомы или аутизм. Кроме того, предполагается, что антагонисты рецептора mGlu5 обеспечивают защиту от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием.protects rat hepatocytes against hypoxic damage. Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655. Соединения формулы I, Ia и Ib и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для применения в качестве анальгетиков. Типы боли, которые можно лечить, включают воспалительную боль, такую как при артрите и ревматоидном артрите, васкулите, невропатическую боль, такую как при невралгии тройничного нерва или при невралгии при опоясывающем лишае, боль при диабетической невропатии, каузалгии, гипералгезии, тяжелая хроническая боль, послеоперационная боль и боль, сопутствующая различным патологическим состояниям, таким как рак, стенокардия, почечная или желчная колика, менструации, мигрень и подагра. Фармакологическую активность соединений исследовали по следующей методике: Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующую рецептор mGlu5a человека, временно трансфицировали в клетки EBNA по методике, описанной в публикации Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80 С до дня проведения анализа, когда их оттаивали и повторно суспендировали и политронизировали в связывающем буфере, содержащем 15 мМ Tris-HCl [Tris = трис(гидроксиметиламинометан)], 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМCaCl2, 25 мМ MgCl2, при рН 7,4 до предназначенной для проведения анализа конечной концентрации,равной 20 мкг белка/клетка. Изотермы насыщения получали путем прибавления [3 Н]МФЭП (2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин) в двенадцати концентрациях (0,04-100 нМ) к этим мембранам (при полном объеме, равном 200 мкл) и обработки в течение 1 ч при 4 С. Эксперименты по конкурентному связыванию проводили при постоянной концентрации [3 Н]МФЭП (2 нМ) и значения IC50 для исследуемых соединений рассчитывали при использовании 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубацию проводили в течение 1 ч при 4 С. После завершения инкубации мембраны фильтровали через фильтр фирмы Unifilter (96-луночный-9 011722 белый микропланшет со связанным GF/C фильтром, предварительно инкубированный в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине в промывочном буфере, Packard BioScience, Meriden, CT) и использовали устройство для сбора клеток Filtermate 96 (Packard BioScience) и 3 раза промывали холодным буфером 50 мМTris-HCl, рН 7,4. Неспецифическое связывание исследовали в присутствии 10 мкМ МФЭП. Радиоактивность фильтра измеряли (3 мин) с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов PackardTop-count с поправкой на тушение после прибавления 45 мкл microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich,Switzerland) и встряхивания в течение 20 мин. Для функциональных анализов измерения [Ca2+]i проводили по методике, описанной ранее в публикации Porter et al. [Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)] с использованием рекомбинантных рецепторов человека mGlu5a в клетках НЕК-293. Клетки окрашивали посредством Fluo 4-AM (приобретали у фирмыFLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Ca2+]i проводили с использованием флуориметрического визуализирующего устройства считывания планшетов (FLIPR, Molecular Devices Corporation,La Jolla, СА, USA). Исследования антагонистов проводили после предварительной инкубации в течение 5 мин с исследуемыми соединениями с последующим прибавлением субмаксимального количества агониста. Зависимости для ингибирования (антагонистами) аппроксимировали с помощью четырехпараметрического логистического уравнения и значения IC50 и коэффициента Хилла получали с помощью программного обеспечения для нелинейной аппроксимации зависимости (аппроксимация Xcel). Приведены значения Ki для исследуемых соединений, полученные в экспериментах по связыванию. Значение Ki определяется следующей формулой:Ki = IC50/[1+L/Kd],в которой значения IC50 являются такими концентрациями исследуемых соединений, которые приводят к составляющему 50 % ингибированию конкурентного радиолиганда ([3H]МФЭП). L обозначает использованную в экспериментах по связыванию концентрацию радиолиганда и значение Kd для радиолиганда для каждой партии приготовленных мембран определяли эмпирически. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами рецептора mGluR5a. Активность соединений формул I,Ia и Ib, определенная с помощью описанных выше исследований, данные для которой приведены в представленной ниже таблице, находится в диапазоне Ki250 нМ. Соединения формул I, Ia и Ib и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение также можно выполнить ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций. Соединения формулы I,Ia и Ib и их фармацевтически приемлемые соли можно обработать с помощью фармацевтически инертных неорганических или органических носителей, предназначенных для изготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк,стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носитель обычно не требуется. Носителями, подходящими для приготовления растворов и сиропов,являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для водных растворов для инъекций растворимых в воде солей соединений формулы I можно использовать вспомогательные вещества, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, они не являются необходимыми. Носителями, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые агенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.- 10011722 Как отмечено выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который состоит во включении одного или большего количества соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и,при необходимости, одного или большего количества других терапевтически полезных веществ в галенову дозированную форму совместно с одним или большим количеством терапевтически инертных носителей. Дозировка будет меняться в широких пределах и, разумеется, будет подбираться в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными требованиями. Обычно доза, эффективная при пероральном или парентеральном введении, составляет 0,01-20 мг/кг/сутки и доза, составляющая 0,1-10 мг/кг/сутки, предпочтительна для всех описанных показаний. В соответствии с этим суточная доза для взрослого человека массой 70 кг находится в диапазоне 0,7-1400 мг/сутки, предпочтительно - от 7 до 700 мг/сутки. Приведенные ниже примеры представлены для дополнительного разъяснения настоящего изобретения: Пример 1. 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин (получают по общей методике 3) Искомое соединение можно получить по общей методике 1 или общей методике 3. Получение искомого соединения по общей методике 3 описано ниже в настоящем изобретении в примере 1 и получение искомого соединения по общей методике 1 описано в примере 3. Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении. 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин (200 мг, 0,607 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до -75 С. Прибавляли диизопропиламид лития (0,45 мл, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -75 С, прибавляли йодметан (0,05 мл, 0,85 ммоль) и перемешивание продолжали при -75 С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:1020:80) и с помощью перекристаллизации из этилацетата. Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 19%), МС (массспектрометрия): m/е = 326,5 (М+Н+). Пример 2. 2-Хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Это соединение получали по общей методике 1, описанной ниже в настоящем изобретении. Стадия 1: 1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты (5,5 г, 26 ммоль) (пример А) и 2,4-дифторанилин (3,3 г, 26 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в уксусной кислоте (45 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме при 40 С и получали 10,3 г темнокоричневого твердого вещества [этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-(2, 4-дифторфениламино)-бут-2 еноевой кислоты] [МС: m/е = 299,2 (М+Н+)], которое кипятили с обратным холодильником в течение ночи при 145 С с тонкоизмельченным сульфатом аммония (0,17 г, 1 ммоль) в гексаметилдисилазане (64 мл, 306 ммоль). Реакционную смесь медленно охлаждали до 0-5 С. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и промывали н-гексаном и получали искомое соединение в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества (1,76 г, 25%), МС: m/е = 281,1 (М+Н+). Стадия 2: [1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-ил]метанол Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0 С. По каплям прибавляли алюмогидрид лития(2,0 мл, 1 М в ТГФ, 2 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин при 0 С. Реакцию останавливали с помощью 76 мкл воды, 76 мкл 15% гидроксида натрия и 230 мкл воды. Прибавляли сульфат натрия, перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,39 г, 92%), МС: m/е = 239,2 (М+Н+). Стадия 3: 1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбальдегид[1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-ил]метанол (0,38 г, 1,6 ммоль) растворяли в 35 мл дихлорметана. Прибавляли оксид марганца(IV) (1,38 г, 16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через слой дикалита speed plus и промывали дихлорметаном. Растворители выпаривали и искомое соединение получали в виде желтого масла (0,325 г, 86%), МС: m/е = 237,1 (М+H+). Стадия 4: 1-(2,4-Дифторфенил)-4-этинил-2,5-диметил-1 Н-имидазол Диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты (0,37 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл метанол. Прибавляли карбонат калия (0,38 г, 3 ммоль). По каплям при комнатной температуре прибавляли раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (0,32 г, 1 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 15 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали.- 11011722 Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:1050:50) и искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (0,165 г, 52%), МС:m/е = 233,1 (М+). Стадия 5: 2-Хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин 2-Хлор-4-йодпиридин (0,21 г, 1 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ и 0,29 мл триэтиламина. Эту смесь несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора. Прибавляли трифенилфосфин (5 мг, 0,03 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (24 мг, 0,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Прибавляли 1-(2,4-дифторфенил)-4 этинил-2,5-диметил-1 Н-имидазол (0,16 г, 1 ммоль) и йодид меди (I) (3 мг, 0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 10 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 1:1) и перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,1 г, 42%), МС: m/е = 344,0 (М+). Пример 3. 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин (получают по общей методике 1) Искомое соединение, МС: m/е = 326,2 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фторанилина. Пример 4. 2-Хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 344,0 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3,5-дифторанилина. Пример 5. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 340,0 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-2 метиланилина. Пример 6. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 340,0 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-3 метиланилина. Пример 7. 2-Хлор-4-(2,5-диметил-1-п-толил-1 Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении. 2-Хлор 4-(2-метил-1-п-толил-1 Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин (220 мг, 0,71 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до -75 С. Прибавляли диизопропиламид лития (0,61 мл, 1,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -75 С. Прибавляли йодметан (0,08 мл, 1,14 ммоль) и перемешивание продолжали при-75 С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:100:100) и с помощью перекристаллизации из дихлорметана и диизопропилового эфира. Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг,13%), MC: m/е = 322,3 (М+Н+). Пример 8. 2-Хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 356,1 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-4 метиланилина. Пример 9. 2-Хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 356,1 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-фтор-п-анизидина. Пример 10. 2-Хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 338,1 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и п-анизидина. Пример 11. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, MC: m/е = 392,1 (M+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина. Пример 12. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 392,1 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-(трифторметокси)анилина. Пример 13. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Это соединение получали по общей методике 2, описанной ниже в настоящем изобретении. Стадия 1: 2-Метил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол 2-Метилимидазол (1,0 г, 12 ммоль) растворяли в 35 мл ТГФ. 4-(трифторметил)фенилбороновой ки- 12011722 слоты (2,66 г, 14 ммоль) и прибавляли [Cu(OH)TMЭДA]2Cl2 (1,13 г, 2 ммоль). Через реакционную смесь в течение 30 мин пропускали кислород и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой дикалита speed plus, промывали с помощью 80 мл ТГФ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата. Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества(1,6 г, 58%), МС: m/е = 227,2 (М+H+). Стадия 2: 4,5-Дийод-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол Смесь 2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазола (1,6 г, 7,1 ммоль), йода (2,15 г, 8,5 ммоль),йодноватой кислоты (0,75 г, 4,2 ммоль), 25 мл уксусной кислоты, 2,5 мл 30% серной кислоты в воде и 4 мл тетрахлорида углерода перемешивали в течение ночи при 80 С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обесцвечивали 5% раствором NaHSO3 и подщелачивали до рН 9 гидроксидом натрия. Прибавляли воду и дважды экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомый продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,05 г, 31%). МС: m/е = 479,0 (М+). Стадия 3: 4-Йод-2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол 4,5-Дийод-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол (1,0 г, 2,1 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ и охлаждали до -75 С. Прибавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (1,60 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин при -75 С. Прибавляли йодметан (0,19 мл, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали 30 мин при -75 С и затем в течение 1 ч обрабатывали без бани с твердым диоксидом углерода. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 100:060:40 градиентный режим) и с помощью перекристаллизации из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (197 мг, 26%), МС: m/е = 367,0 (М+Н+). Стадия 4: 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Раствор 1: 2-Хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин (144 мг, 0,69 ммоль) (пример В) и 4-йод-2,5 диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол (180 мг, 0,49 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ТГФ. Эту смесь несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора. Раствор 2: Трифенилфосфин (4 мг,0,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид (21 мг,0,1 ммоль), йодид меди (I) (3 мг,0,1 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,71 ммоль) растворяли в 4 мл сухого ТГФ. Эту смесь также несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора. Раствор 2 нагревали до 40 С и по каплям прибавляли раствор 1. Реакционную смесь нагревали до 60 С и по каплям прибавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1M В ТГФ, 0,7 мл, 0,7 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали 2 ч при 60 С. Остаток растворяли в 15 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом (порциями по 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1) и перекристаллизовывали из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (95 мг, 51%), МС: m/е = 376,3(М+Н+). Пример 14. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4 илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 406,2 (М+H+), получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 3-метил-4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (получена из 4-бром-2 метил-1-трифторметоксибензола). Пример 15. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин Стадия 1: 5-Метил-2-(2-метилимидазол-1-ил)пиридин 2-Метилимидазол(2,0 г, 24 ммоль) и 2-фтор-5-метилпиридин (5,41 г, 49 ммоль) растворяли в 40 мл диметилформамида. Прибавляли карбонат цезия (23,8 г, 73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100 С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия,фильтровали и выпаривали. Искомое соединение получали в виде коричневого масла (4,0 г, 95%), МС:m/е = 174,1 (М+H+). Стадия 2: 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин Искомое соединение, МС: m/е = 323,3 (М+H+), получали по общей методике примера 13, стадии 2,3 и 4 (методика 2) из 5-метил-2-(2-метилимидазол-1-ил)-пиридина. Пример 16. 2-Хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиридин Искомое соединение, MC: m/е = 344,1 (М+Н+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 5-амино-2- 13011722 хлорпиридина. Пример 17. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метил-4 трифторметилпиридин Искомое соединение, МС: m/е = 391,1 (М+H+) получали по общей методике примера 15 из 2 метилимидазола и 2-хлор-6-метил-4-(трифторметил)пиридина. Пример 18. 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиразин Искомое соединение, МС: т/е = 310,2 (М+H+) получали по общей методике примера 15, стадия 1, и примера 12, стадия 4, из 5-йод-2,4-диметил-1 Н-имидазол (см. синтез промежуточных продуктов, пример С) и 2-хлорпиразина. Пример 19. 2-Хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 342,1 (М+H+) получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 4-хлорфенилбороновой кислоты. Пример 20. 2-Хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: т/е = 360,1 (М+H+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-2-фторанилина. Пример 21. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 376,3 (М+H+) получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты. Пример 22. 2-Хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, MC: m/е = 360,0 (М+H+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-4-фторанилина. Пример 23. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин Искомое соединение, МС: m/е = 323,3 (М+H+), получали по общей методике примера 15 из 2 метилимидазола и 2-хлор-6-метилпиридина. Пример 24. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 377,1 (М+H+), получали по общей методике примера 15 из 2 метилимидазола и 2-хлор-6-трифторметилпиридина. Пример 25. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-метил-4-(трифторметокси)анилина. Пример 26. 2-Хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиразол-3-илэтинил]пиридин Искомое соединение получали по общей методике, приведенной в общей методике 4 и схеме 4. Стадия 1: 1-(1-Этоксивинил)-4-фторбензол Раствор 10,0 г 4-фторйодбензола, 21,1 г 1-этоксивинилтрибутилолова и 2,6 г тетракис(трифенилфосфин)палладия в 130 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Темно-коричневый раствор фильтровали с помощью фильтрующего устройства и концентрировали в вакууме. Неочищенное темно-коричневое масло (7,49 г) без обработки использовали на следующей стадии. Стадия 2: [1,1,1-Трихлор-4-этокси-4-(4-фторфенил)-бут-3-ен-2-он Раствор 7,49 г 1-(1-этоксивинил)-4-фторбензола в 3,6 мл пиридина прибавляли при 0 С к 8,19 г трихлорацетилхлорида. Суспензию разбавляли с помощью 15 мл сухого метиленхлорида и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную темно-коричневую суспензию концентрировали в вакууме, фильтровали через колонку с силикагелем с использованием смеси состава 9:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. После концентрирования получали 28 г красновато-коричневного масла,которое повторно очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси состава 19:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. Полученное коричневое масло (10,15 г) без обработки использовали на следующей стадии. Стадия 3: Этиловый эфир 5-(4-фторфенил)-1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты Раствор 10,15 г 1,1,1-трихлор-4-этокси-4-(4-фторфенил)-бут-3-ен-2-она в 50 мл этанола по каплям прибавляли к раствору 2,1 мл метилгидразина и 4,7 мл 9 н. HCl/EtOH в 250 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтому раствору давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл метиленхлорида. Органическую фазу последовательно промывали 1 н. раствором HCl и водой. После сушки над сульфатом магния и концентрирования неочищенный продукт (8,56 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси состава 2:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. Растворители выпаривали и искомое соединение получали в виде желтого масла (2,79 г, 35%), которое при выдерживании затвердевало, МС: m/е = 249,1 ([М+1]). Стадия 4: 5-(4-Фторфенил)-4-йод-1-метил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир При энергичном перемешивании к раствору 2,79 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-1-метил-1 Нпиразол-3-карбоновой кислоты в 100 мл ацетонитрила прибавляли 1,71 г йода и 3,70 г нитрата аммония- 14011722 церия. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 50 С. Затем красному раствору давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывали 5% раствором бисульфита натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния и концентрирования получали 4,06 г (96%) бежевого твердого вещества, которое являлось достаточно чистым и его без обработки использовали на следующей стадии. MC: m/е = 375,3 ([М+1]+). Стадия 5: Этиловый эфир 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты При -78 С к раствору 4,06 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-4-йод-1-метил-1H-пиразол-3 карбоновой кислоты в 80 мл сухого ТГФ по каплям прибавляли 8,13 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в ТГФ, поддерживая температуру ниже -70 С. Раствор перемешивали в течение 15 мин при -75 С и прибавляли 1,4 мл метилйиодида. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -75 С и ей давали нагреться до комнатной температуры. Смесь обрабатывали этилацетатом и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (3,15 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 2:1). Искомый продукт получали в виде желтого масла (1,00 г, 35%), которое при выдерживании затвердевало. МС: m/е = 263,1 ([М+1]+). Стадия 6: Метоксиметиламид 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты К охлажденной до 0 С суспензии 0,54 г этилового эфира N,O-диметилгидроксиламина в 10 мл сухого метиленхлорида по каплям прибавляли 2,8 мл 2 М раствора триметилалюминия в гептане. Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждали до 0 С. Затем при 0 С по каплям прибавляли раствор 0,65 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1H-пиразол-3 карбоновой кислоты в 4 мл сухого метиленхлорида. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и его перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и по каплям прибавляли 20 мл воды. Значение рН водной фазы доводили до 7-8 1 н. раствором гидроксида натрия. Смесь обрабатывали метиленхлоридом и водой. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния,фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле(гептан/этилацетат 7:3). Искомый продукт получали в виде бесцветного масла (0,52 г, 68%), МС: m/е = 278,0 ([М+1]+). Стадия 7: 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-ил]-этанон К 10 мл сухого ТГФ, охлажденного до -65 С, прибавляли 1,35 мл 2 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ. Затем по каплям прибавляли раствор 0,32 г 2-хлор-4 метилпиридина в 1 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру равной -70 С в течение 30 мин. Затем в течение 10 мин по каплям прибавляли раствор 0,50 г метоксиметиламида 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил 1 Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в 5 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру ниже -65 С. Раствор перемешивали в течение 2 ч при -60 С и затем ему давали нагреться до 0 С и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Затем по каплям прибавляли 0,31 мл уксусной кислоты при -50 С и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,67 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1). Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,27 г, 70%), MC: m/е = 344,0([М+1]+). Стадия 8: 3-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-ил]пропеналь К 15 мл сухого метиленхлорида, охлажденного до 0 С, прибавляли 0,34 мл хлорметилендиметилимидийхлорида. Затем при 0 С в течение 5 мин прибавляли раствор 0,35 г 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-[5-(4 фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-ил]этанона в 6 мл сухого метиленхлорида. Желтую суспензию перемешивали в течение 2,5 ч при 0 С и разбавляли с помощью 20 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния,фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,42 г, светло-желтого твердого вещества) без обработки использовали на следующей стадии, МС: m/е = 389,1 (M+). Стадия 9: 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин К 11 мл ТГФ, охлажденного до 0 С, прибавляли 0,26 г трет-бутилата калия и 20 мкл воды. Затем при 0 С прибавляли раствор 0,40 г 3-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1 Нпиразол-3-ил]пропеналя в 7 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при 5 С прибавляли 10 мл 5% раствора бикарбоната и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,28 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1). Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,275 г, 82%), МС: m/е= 326,0 (М+). Пример 27. 2-Хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении.- 15011722 Стадия 1: 5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3 Н-имидазол-4-карбальдегид: 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин (2,0 г, 6,42 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и охлаждали до -70 С. Прибавляли диизопропиламид лития 2 М/ТГФ (4,8 мл, 9,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -70 С. Прибавляли диметилформамид (0,69 мл, 9,0 ммоль) и перемешивание продолжали при -70 С в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным растворомNaHCO3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:2). Искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества (220 мг, 10%), МС: m/е = 340,0 (М+Н+). Стадия 2: 2-Хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин: К раствору 100 мг (0,29 ммоль) 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3 Нимидазол-4-карбальдегида в 3 мл сухого метиленхлорида прибавляли 125 мг (0,775 ммоль) диэтиламинотрифторида серы (ДАТС). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали водой и метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1). Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (47 мг, 44%), МС: m/е = 362,1(М+Н+). Пример 28. [5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3 Н-имидазол-4-ил]метанол К раствору 100 мг (0,29 ммоль) 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3 Нимидазол-4-карбальдегида (пример 26) в 5 мл метанола при 0 С прибавляли 11 мг (0,29 ммоль) борогидрида натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 С. Реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3, и выпаривали. Остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1). Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 40%), МС: m/е = 342,1 (М+Н+). Пример 29. 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Это соединение получали по общей методике 5, описанной ниже в настоящем изобретении. Стадия 1: Этиловый эфир 1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4 карбоновой кислоты Этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноат (1,67 г, 10,5 ммоль) (пример С), 3-трифторметил-4 метоксианилин (2,0 г, 10,5 ммоль) и пиридиний-п-толуолсульфонат (0,13 г, 0,52 ммоль) при 75 С перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме при 40 С. Остаток растворяли в триэтилортоацетате (14,3 мл, 78 ммоль) и прибавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г, 0,52 ммоль) и палладий на угле (0,6 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода. Темную суспензию фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывали при 0 С из ТМБЭ (трет-бутилметиловый эфир) и н-гептана. Искомый продукт получали в виде светло-коричневого твердого вещества (1,28 г, 36%), МС: m/е = 343,1 (М+Н+). Стадия 2: 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-ил]этанон Этиловый эфир 1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,8 г, 2,3 ммоль) и 2-хлор-4-метилпиридин (0,36 г, 2,8 ммоль) растворяли в 10 мл толуола. Этот раствор по каплям прибавляли к охлажденной (0 С) смеси бис(триметилсилил)амида калия (1,17 г, 5,84 ммоль) в 15 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0 С. Прибавляли 0,4 мл уксусной кислоты и смесь экстрагировали водой, насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом. Водный слой промывали толуолом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт [(0,8 г, 81%), [МС: m/е = 424,5(М+H+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 3: 3-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Нимидазол-4-ил]пропеналь Раствор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол 4-ил]этанона (0,8 г, 1,9 ммоль) в 8 мл дихлорметана по каплям прибавляли к охлажденной (0 С) суспензии хлорметилендиметилиминийхлорида (0,6 г, 4,7 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл воды и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 до рН 8. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические слои промывали водой, объединяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт [(0,9 г, 100%), МС: m/е = 470,3 (М+H+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 4: 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Раствор 3-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н- 16011722 имидазол-4-ил]-пропеналя (0,9 г, 1,9 ммоль) в 8 мл ТГФ по каплям прибавляли к охлажденной (0 С) суспензии трет-бутоксида калия (0,47 г, 4,2 ммоль) в 4 мл ТГФ и воде (0,04 мл, 2,1 ммоль). Светлокоричневую реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, насыщенным раствором NaHCO3, водой и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 90:100:100) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (0,15 г, 19%), МС: m/е = 406,2 (M+Н+). Пример 30. 2-Хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение [МС: m/е = 373,9 (М+Н+)], получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 3,5-дифтор-4-метоксианилина (пример D). Пример 31. 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение [МС: m/е = 421,9 (М+H+)], получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 4-метокси-3-трифторметоксианилина(пример Е). Пример 32. 2-Хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение [МС: m/е = 421,9 (М+H+)] получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 3-метокси-4-трифторметоксианилина(пример F). Пример 33. 3-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин Искомое соединение МС: m/е = 327,0 (М+H+) получали по общей методике примера 15 из 2 метилимидазола и 3,5-дифторпиридина. Пример 34. 4-3-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенилморфолин Смесь 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-метил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридина (0,08 г, 0,23 ммоль) (пример 4), морфолина (0,041 г, 0,46 ммоль) и карбоната калия (0,13 г, 0,92 ммоль) в 1 мл ДМСО(диметилсульфоксид) перемешивали при 100 С в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали и дважды экстрагировали этилацетатом и водой. Органические слои промывали рассолом, объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 90:1030:70) и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (8,0 мг, 8%), МС: т/е = 411,2(М+Н+). Пример 35. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение МС: m/е = 410,0 (М+H+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-2 трифторметоксианилина (пример G). Пример 36. 2-Хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Искомое соединение, МС: m/е = 410,1 (М+H+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-фтор-4 трифторметоксианилина (пример Н). Пример 37. Указанные ниже соединения также можно получить по общей методике 1 или общей методике 5: 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин. Синтез промежуточных продуктов Пример А. Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты В этом примере соединения X оба R2 и R4 обозначают метил. Тем не менее, следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить другие соединения формулы X, вN-Ацетилглицин (10,0 г, 85,4 ммоль) и оксихлорид фосфора (19,6 мл, 213,5 ммоль) перемешивали и охлаждали до 5 С. По каплям медленно в течение 30 мин при 5-10 С (экзотермическая реакция) прибавляли N',N-диметилацетамид (19,7 мл, 213,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45 С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Прибавляли дихлорметан (35 мл) и смесь выливали в 200 мл смеси воды со льдом. Значение рН доводили до 8 с помощью гидроксида аммония и смесь дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывали с помощью 30 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат) и искомое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (7,40 г, 51%), MC: m/е = 169,2 (М+Н+). Стадия 2: Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты 4-[1-Диметиламиноэт-(Z)-илиден]-2-метил-4 Н-оксазол-5-он (7,4 г, 44,0 ммоль) растворяли в этаноле(50 мл) и при комнатной температуре прибавляли гидрид натрия (0,10 г, 4,4 ммоль). Темный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт[МС: m/е = 215,5 (М+Н+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Пример В. 5-Йод-2,4-диметил-1 Н-имидазол В этом примере соединения XIX R2 обозначает метил, R4 обозначает метил и X обозначает хлор. Тем не менее, следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить другие соединения формулы XIX, в которой R2 и R4 не обозначают метил и X не обозначает хлор,по методике, использованной в приведенном ниже примере: 2,4-Диметилимидазол (5,0 г, 52 ммоль) суспендировали в 100 мл ацетонитрила и прибавляли Nйодсукцинимид (14,0 г, 62,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, затем выпаривали и обесцвечивали насыщенным раствором NaHSO3. Прибавляли воду и дважды экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 9:1). Искомый продукт получали в виде светлокоричневого твердого вещества (5,10 г, 44%), МС: m/е = 223,0 (М+Н+). Пример С. Этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноат Искомое соединение получали из этилацетоацетата в соответствии с публикацией Robinson,StanislawskiMulholland, The Journal of Organic Chemistry, Volume 66, Number 12, 4148-4152 (2001). Пример D. 3,5-Дифтор-4-метоксианилин Искомое соединение получали из 2,6-дифторфенола в соответствии с публикацией Qiu, Stevenson,O'Beirne and Silverman, J. Med. Chem. 1999, 42, 329-332. Пример Е. 4-Метокси-3-трифторметоксианилин Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом WO 2004007444. Пример F. 3-Метокси-4-трифторметоксианилин Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом WO 9613492. Пример G. 4-Фтор-2-трифторметоксианилин Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом ЕР 318704. Пример Н. 2-Фтор-4-трифторметоксианилин Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом ЕР 318704. Приготовление фармацевтических композиций Пример I. Таблетки приведенного ниже состава изготавливают обычным образом:- 18011722 Пример II. Таблетки приведенного ниже состава изготавливают обычным образом: Пример III. Изготавливают капсулы приведенного ниже состава: Активный ингредиент, обладающий частицами подходящего размера, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до однородного состояния, просеивают и затем примешивают тальк и стеарат магния. Готовую смесь помещают в капсулы подходящего размера из твердого желатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы в которой один из А и Е обозначает N и другой обозначает C;R1 обозначает галоген или цианогруппу;R3 обозначает арил, который представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного отдельного кольца, или двух, или большего количества сконденсированных колец, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или гетероарил, который необязательно замещен с помощью 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С 1-С 6 алкил, C1 С 6 алкоксигруппу, С 3-С 12 циклоалкил, C1-С 6 галогеналкил, C1-С 6 галогеналкоксигруппу, цианогруппу,NR'R, или с помощью 1-морфолинила, или с помощью 1-пирролидинила, необязательно замещенного с помощью (CH2)0,1OR, или с помощью пиперидинила, необязательно замещенного с помощью (CH2)0,1OR,или с помощью 1,1-диоксотиоморфолинила, или с помощью пиперазинила, необязательно замещенного С 1-С 6 алкилом или (СН 2)0,1-циклоалкилом,где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;R', R" независимо друг от друга обозначают водород, С 1-С 6 алкил, или (CH2)0,1-циклоалкил, илиR4 обозначает CHF2, CF3 или С(О)Н, CH2R5, где R5 обозначает водород, ОН, С 1-С 6 алкил или С 3 С 12 циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Ia в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п.1, которое является соединением формулы Ib в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли. 4. Соединение по п.2 или 3, в которомR2 обозначает метил или изопропил;R3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил,которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, С 1-С 6 алкилов,C1 С 6 алкоксигрупп, цианогрупп, С 1-С 6 галогеналкилов, С 1-С 6 галогеналкоксигрупп или С 3-С 12 циклоалкилов; иR4 обозначает CHF2; CH2R5, где R5 обозначает водород, ОН или С 1-С 6 алкил; а также его фармацевтически приемлемые соли. 5. Соединение формулы Ia по п.2, в которой R3 обозначает незамещенный или замещенный гетероарил, в котором заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, CF3 и С 1-С 6 алкил. 6. Соединение формулы Ia по п.5, которое выбрано из группы, включающей 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин; 2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метил-4 трифторметилпиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]пиразин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин и 3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин. 7. Соединение формулы Ia по п.2, в которой R3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов хлора, фтора, CF3, С 1-С 6 алкилов, С 1-С 6 алкоксигрупп, CF3O, 1-морфолинилов. 8. Соединение формулы Ia по п.7, которое выбрано из группы, включающей 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-(2,5-диметил-1-п-толил-1 Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;- 20011722 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 4-3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенилморфолин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1 Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин. 9. Соединение формулы Ib по п.3, в которой R3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов фтора. 10. Соединение формулы Ib по п.9, которое представляет собой 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4 диметил-1 Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин. 11. Способ получения соединения формулы Ia по п.2, включающий реакцию соединения формулы с получением соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген,и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. 12. Способ получения соединения формулы Ia по п.2, включающий реакцию соединения формулы с получением соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген,и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. 13. Способ получения соединения формулы Ia по п.2, включающий реакцию соединения формулы с получением соединения формулы Ia; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген,и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. 14. Способ получения соединения формулы Ib по п.3, включающий реакцию соединения формулы с получением соединения формулы XXVIII и превращение соединения формулы XXVIII в соединение формулы Ib; в которой R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в п.1,и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. 15. Соединение по любому из пп.1-10, а также его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для использования при лечении или предупреждении заболеваний. 16. Применение соединения по любому из пп.1-10, а также его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения острых и хронических неврологических нарушений, нарушений познавательной способности, нарушений памяти,острой и хронической боли, острых, травматических или хронических дегенеративных процессов в нервной системе, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, хореи Гентингтона, БАС (бокового амиотрофического склероза), рассеянного склероза, вызванного СПИД слабоумия, травм глаз, ретинопатии, идиопатического паркинсонизма, паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазм, судорог, мигрени, недержания мочи, зависимости от этанола, никотиновой зависимости, психозов, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, депрессии, ограниченной функции мозга, вызванной операциями шунтирования или трансплантатами, плохого кровоснабжения головного мозга,травм спинного мозга, черепно-мозговых травм, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием, лечения недержания мочи, ожирения, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма. 17. Применение по п.16 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, в особенности тревоги, или для лечения острой и хронической боли, защиты от поражения печени или печеночной недостаточности,вызванных лекарственным средством или заболеванием, лечения недержания мочи, ожирения, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма.