Сокристалл этравирина и никотинамида, способ его получения и применение
Номер патента: 24299
Опубликовано: 30.09.2016
Авторы: Ременар Джулиус Ф., Тоа Марк, Сэнсоун Мэттью Ф., Барт Ливен Элвире Колетт
Формула / Реферат
1. Сокристалл этравирина и никотинамида, спектр порошковой рентгеновской дифракции которого включает пики, расположенные при следующих значениях угла 2θ: 10,19; 11,30; 12,40; 14,52; 17,06; 18,43; 20,45; 24,04.
2. Сокристалл по п.1, где этравирин и никотинамид присутствуют в молярном отношении 1:1.
3. Способ получения сокристалла по п.1 или 2, где указанный способ включает растворение этравирина и никотинамида в растворителе, представляющем собой галогенированный углеводород или полярный апротонный растворитель; удаление растворителя для стимуляции кристаллизации путем выпаривания и остывание смеси до комнатной температуры с последующим осаждением сокристаллов.
4. Способ по п.3, где растворение этравирина и никотинамида в растворителе проводят путем нагревания смеси до полного растворения.
5. Способ по п.3 или 4, где этравирин растворяют в растворителе, после чего добавляют никотинамид; все нагревают до полного растворения; растворитель удаляют путем выпаривания с помощью потока инертного газа, в то же время позволяя смеси остыть до комнатной температуры; сокристаллы, которые образуются, отфильтровывают и по желанию промывают и сушат.
6. Способ по п.3 или 4, где растворитель представляет собой хлороформ.
7. Способ по любому из пп.3-5, где растворитель удаляют путем введения потока инертного газа.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное против ВИЧ количество сокристаллов этравирина и никотинамида, определенных в п.1 или 2, и носитель.
9. Комбинация, содержащая эффективное против ВИЧ количество сокристаллов этравирина и никотинамида, определенных в п.1 или 2, и один или более из улучшающих растворение ингредиентов, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), фталатгидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП), сополимера винилпирролидона и винилацетата (ПВПсоВА) и никотинамида, включая их смеси.
10. Комбинация по п.9, где весовое отношение между сокристаллами этравирина и никотинамида и общим количеством одного или более из улучшающих растворение ингредиентов составляет 1:1.
11. Комбинация по п.9 или 10, где один или более из улучшающих растворение ингредиентов выбирают из ГПМЦ, ПВП и никотинамида.
12. Комбинация по любому из пп.9-11, где комбинация содержит сокристаллы этравирина и никотинамида, определенные в пп.1 и 2, и улучшающие растворение ингредиенты ПВП, никотинамид и ГПМЦ в весовом отношении 1:1:1:1/2.
13. Комбинация по любому из пп.9-11, причем ГПМЦ является ГПМЦ 2910 Е5.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по пп.9-12 и носитель.
15. Применение сокристалла по п.1 или 2 в качестве подавляющего ВИЧ лекарственного средства.
Текст
СОКРИСТАЛЛ ЭТРАВИРИНА И НИКОТИНАМИДА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Настоящее изобретение относится к сокристаллу этравирина и никотинамида, спектр порошковой рентгеновской дифракции которого включает пики, расположенные при следующих значениях угла 2: 10,19; 11,30; 12,40; 14,52; 17,06; 18,43; 20,45; 24,04. Описано получение сокристалла и применение для лечения инфекции, вызванной ВИЧ. Сэнсоун Мэттью Ф., Тоа Марк,Ременар Джулиус Ф. (US), Барт Ливен Элвире Колетт (BE) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЯНССЕН САЙЕНСИЗ АЙРЛЭНД ЮCИ (IE) Это изобретение относится к сокристаллу этравирина (ТМС 125) и никотинамида, его получению и применению для лечения инфекции, вызванной ВИЧ. Предпосылки создания изобретения Лечение инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), общепризнанным в качестве причины синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается одной из главных медицинских проблем. В настоящее время доступные ингибиторы ВИЧ включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), ингибиторы протеазы ВИЧ (PI), ингибиторы слияния и более поздние ингибиторы CCR5 и интегразы. Современный стандарт лечения основан на комбинированной терапии несколькими средствами против ВИЧ с разными характеристиками действия. Одной из групп лекарственных средств против ВИЧ,используемых в комбинациях, являются NNRTI, ряд из которых в настоящее время присутствует на рынке, тогда как другие находятся на различных стадиях разработки. Один из NNRTI, который присутствует на рынке, представляет собой соединение 4-6-амино-5-бром-2-[(4-цианофенил)амино]-4 пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, называемый также этравирином или ТМС 125. В растущем числе стран этравирин находится на рынке под торговым названием "Интеленс". Это соединение проявляет выраженную активность не только в отношении ВИЧ дикого типа, но также против многих мутировавших штаммов ВИЧ. Этравирин, его фармакологическая активность, а также ряд методов его получения описаны в WO 00/27825. Этравирин очень плохо растворим в водной среде и поэтому имеет очень низкую биодоступность. Его традиционные препараты либо не обеспечивают поступление в плазму, либо дают очень низкие уровни содержания в плазме. В WO 01/23362 и WO 01/22938 описаны твердые дисперсии этого соединения в водорастворимых полимерах, проявляющие улучшенную биодоступность, особенно, когда они находятся в форме порошков, полученных путем распылительной сушки. Интеленс доступен для приобретения в виде таблеток, которые содержат твердую дисперсию ТМС 125 в ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы), полученной путем распылительной сушки. Современные режимы дозирования этравирина представлены введением 200 мг дважды в день (b.i.d), в виде двух таблеток, каждая из которых содержит 100 мг, которые нужно принимать за один раз, предпочтительно две - утром и две - в конце дня. Из-за этих требований к дозировке и того факта, что этравирин диспергирован в относительно большом количестве водорастворимого полимера, дозированные формы этого лекарственного средства неизбежно имеют большой размер. Это способствует так называемой "нагрузке на пилюлю" (термин, который означает все неудобства, связанные с приемом лекарственных средств, таких как, например, частый прием в день, специфические требования к приему, например перед едой, во время или после еды, большие дозированные формы или сочетание этих факторов. Большие дозированные формы могут быть проблемными для пациентов с затруднениями проглатывания, таких как дети или пожилые. Частое введение и специфические требования по применению обременяют пациентов необходимостью не забыть принять лекарство и принять его в правильный срок. Все эти факторы способствуют риску того, что пациенты не примут свою полную дозу, тем самым не соблюдая прописанный режим дозировки. Как и снижение эффективности лечения это может также приводить к тому, что вирус становится резистентным к тому лекарственному средству, которое применяют. Проблемы, связанные с высокой "нагрузкой на пилюлю", возрастают, когда пациент должен принимать сочетание ряда лекарственных средств разных видов, таких как терапия против ВИЧ. Одним из путей улучшения биодоступности плохо растворимых активных веществ является превращение их в амфотерную форму. Обычно чем выше степень кристалличности фармацевтического вещества, тем ниже его биодоступность. Аморфные формы, однако, трудно получить, и они быстро превращаются в термодинамически более стабильную кристаллическую форму. Они могут быть стабилизированы путем включения в твердую дисперсионную матрицу, которая в случае фармацевтических препаратов обычно является водорастворимым полимером. Это приводит к дозированным лекарственным формам с большим объемом, так как относительно большое количество материала матрицы необходимо для получения стабильной твердой дисперсии. Кристаллическое состояние лекарственных веществявляется предпочтительным из-за относительной легкости выделения, удаления примесей во время процесса кристаллизации и физико-химической стабильности, которую обычно дает кристаллическое состояние твердого вещества. В противовес этим преимуществам часто присутствуют неблагоприятные свойства кристаллического состояния, такие как плохая растворимость, гигроскопичность, скорость растворения и другие, связанные с работой характеристики. Изготовление лекарственных веществ в сокристаллических формах может представлять альтернативный подход по модификации или регуляции физико-химических свойств лекарственного вещества. Это может представлять альтернативу превращения в аморфное состояние со связанными с этим проблемами или превращению в формы солей, которые в ряде случаев не дают желаемых физикохимических свойств. Сокристаллизацию можно также использовать для выделения или очистки лекарст-1 024299 венного вещества в процессе производства. Фармацевтические сокристаллы являются кристаллическими молекулярными комплексами, которые содержат лекарственное вещество вместе с дополнительной молекулой, присутствующей в той же самой кристаллической структуре. Дополнительная молекула или гостевая была описана в литературе как формирующая сокристалл. Сокристалл, таким образом, как можно видеть, является многокомпонентным кристаллом, в котором лекарственное вещество и образующее сокристалл располагаются в виде повторяющейся трехмерной структуры, причем между лекарственным веществом и образующим сокристалл существуют ковалентные и неионные парные взаимодействия, такие как водородная связь, пиналожение и взаимодействие ван дер Вааля. Сокристаллические формы проявляют другие физикохимические свойства по сравнению с только лекарственным веществом, включая температуру плавления, химическую реактивность, наблюдаемую растворимость, скорость растворения, оптические и механические свойства, давление паров и плотность. Эти свойства могут оказывать прямое воздействие на возможность переработки или производства лекарственного вещества и соответствующих конечных дозированных форм, а также воздействие на стабильность, растворение и биодоступность лекарственного продукта. Таким образом, сокристаллизация может влиять на качество, безопасность и эффективность лекарственного вещества. Образование сокристалла и свойства сокристаллических форм могут быть предсказаны на основе известных свойств лекарственного вещества и образующего совместный кристалл. Сокристаллические формы лекарственного вещества могут быть охарактеризованы рядом методов,включая, например, порошковую рентгеновскую дифракцию, микроскопию, термический анализ (например, дифференциальную сканирующую калориметрию, термический гравиметрический анализ и высокотемпературная микроскопия), спектроскопию (например, инфракрасную (ИК) и ближнеинфракрасную (БИФ), рамановскую, ядерно-магнитно-резонансную в твердом состоянии (ЯМРтс; ssNMR и, в частности, рентгеновскую дифракцию на монокристалле. В настоящее время обнаружено, что этравирин и никотинамид образует сокристалл, который проявляет улучшенные свойства по сравнению с одним этравирином. Этот сокристалл проявляет улучшенные характеристики растворения этравирина при экспериментах in vitro. В частности, скорость растворения в водной среде (имитированный желудочный сок) активного ингредиента этравирина из твердой дисперсии повышается, и срок растворения удлиняется, что приводит к более высоким концентрациям лекарственного вещества. Это может давать в результате более высокие уровни в плазме и более быстрое начало действия активного ингредиента этравирина. Это дает возможность получения более компактных лекарственных форм, что, в свою очередь, помогает преодолеть проблемы, связанные с таблеточной нагрузкой. Сущность изобретения Данное изобретение относится к сокристаллу этравирина и никотинамида, спектр порошковой рентгеновской дифракции которого включает пики, расположенные при следующих значениях угла 2: 10,19; 11,30; 12,40; 14,52; 17,06; 18,43; 20,45; 24,04. Предпочтительно этравирин и никотинамид присутствуют в сокристалле в молярном отношении 1:1. В другом аспекте данное изобретение относится к способу получения указанного сокристалла путем растворения этравирина и никотинамида в растворителе, представляющем собой галогенированный углеводород или полярный апротонный растворитель; удаления растворителя для стимуляции кристаллизации путем выпаривания; и остывания смеси до комнатной температуры с последующим осаждением сокристаллов. В предпочтительном варианте растворение этравирина и никотинамида в растворителе проводят путем нагревания смеси до полного растворения. В другом предпочтительно варианте этравирин растворяют в растворителе (предпочтительно в хлорофоме), после чего добавляют никотинамид; все нагревают до полного растворения; растворитель удаляют путем выпаривания с помощью потока инертного газа, в то же время позволяя смеси остыть до комнатной температуры; сокристаллы, которые образуются, отфильтровывают и по желанию промывают и сушат. В другом предпочтительном варианте растворитель удаляют путем введения потока инертного газа. В ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное против ВИЧ количество указанных выше сокристаллов этравирина и никотинамида и носитель. В ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит эффективное против ВИЧ количество указанных выше сокристаллов этравирина и никотинамида и один или более из улучшающих растворение ингредиентов, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ),фталатгидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП), сополимера винилпирролидона и винилацетата (ПВПсоВА) и никотинамида, включая их смеси. В предпочтительном варианте в указанной выше комбинации весовое отношение между сокристаллами этравирина и никотинамида и общим количеством одного или более из улучшающих растворение ингредиентов составляет 1:1. В другом предпочтительном варианте один или более из улучшающих растворение ингредиентов,выбирают из ГПМЦ, ПВП и никотинамида. В предпочтительном варианте предложенная комбинация содержит сокристаллы этравирина и никотинамида, определенные в определенные выше, и улучшающие растворение ингредиенты: ПВП, никотинамид и ГПМЦ в весовом отношении 1:1:1:1/2. В ещ одном предпочтительном варианте в составе комбинации ГПМЦ является ГПМЦ 2910 Е 5. Еще одним другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию сокристаллов этравирина и никотинамида, определенных выше, и улучшающие растворение ингредиенты: ПВП, никотинамид и ГПМЦ в весовом отношении 1:1:1:1/2. В ещ одном аспекте настоящее изобретение относится к применению указанного выше сокристалла в качестве подавляющего ВИЧ лекарственного средства. Описание изобретения Данное изобретение относится к сокристаллу этравирина с никотинамидом, а также к его получению или производству. Указанный сокристалл характеризуется физико-химическими параметрами, например теми, которые представлены здесь, в экспериментальном разделе. Сокристалл существует в соотношении 1:1 (молярное). Сокристалл данного изобретения можно использовать в создании лекарственных форм и разработке лекарственных продуктов, которые дают обеспечивающие преимущества свойства по сравнению с известными продуктами на основе этравирина. Эти лекарственные продукты отличаются от находящейся в обращении, продаваемой формы этравирина, так как активный ингредиент присутствует в более низкой энергетически кристаллической форме, которая обладает желаемыми присущими ей свойствами. Сокристалл обладает лучшими свойствами текучести, его легче получить, проявляет лучшую физическую стабильность и имеет лучшие характеристики растворения по сравнению с находящимся в обращении аморфным лекарственным продуктом. Данное изобретение касается также способа получения сокристалла этравирина/никотинамида. При этом процессе этравирин и никотинамид растворяют в растворителе, если желательно при нагревании смеси до полного растворения. Оба ингредиента могут быть растворены в одном и том же растворителе или вместе, или отдельно, или отдельно в другом растворителе. В случае раздельного растворения обоих ингредиентов два раствора смешивают. Растворители, которые можно использовать, включают галогенированные углеводороды, например хлороформ, или биполярные апротонные растворители, например ДМФ или ДМА. Осаждение сокристаллов происходит при охлаждении раствора этравирина и никотинамида, например раствора при повышенных температурах, которому дают остыть до комнатной температуры и, если желательно, обеспечивая возможность испарения растворителя, таким образом, как введение потока инертного газа. В одном из воплощений этравирин растворяют в растворителе, сразу после чего добавляют никотинамид. Все нагревают, например, до примерно 60 С, до тех пор, когда наблюдается полное растворение. Раствору дают снова остыть до комнатной температуры, при которой осаждаются сокристаллы. Может быть произведено удаление растворителя путем выпаривания для повышения выхода. Сокристаллы, которые образуются, можно отфильтровать и, по желанию, промыть и высушить. В еще одном аспекте представлен фармацевтический препарат, содержащий один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и носитель, причем данный носитель может содержать одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Один или более из сокристаллов присутствуют в эффективном против ВИЧ количестве, которое точно определяется далее. Вспомогательные вещества включают поверхностно-активные вещества (ПАВ), солюбилизаторы, дезинтегрирующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрийкрахмалгликолят и структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза, структурированный ПВП, пигменты, улучшающие вкус и запах вещества, наполнители, смазочные вещества, улучшающие скольжение вещества, консерванты, загустители, буферные вещества и модификаторы рН. Типичные ПАВ включают лаурилсульфат натрия, кремофор RH 40, витамин Е ТФГС и полисорбаты, такие как Твин 20. Типичными модификаторами рН являются кислоты, такие как лимонная кислота или янтарная кислота, основания и буферы. Препарат, в частности, находится в твердой форме, но может также находиться в форме дисперсии. Фармацевтический препарат, предпочтительно, превращается в твердую, состоящую из элементов на один прием, дозированную форму, такую как таблетка, капсула, пакетик, пилюля, пакет с порошком, суппозитория и тому подобное. Указанный фармацевтический препарат может содержать от примерно 30 до примерно 90%, или от примерно 50 до примерно 80%, или от примерно 60 до примерно 75% сокристаллов этравирина/никотинамида и от примерно 70 до примерно 10%, или от примерно 50 до примерно 20%, или от примерно 40 до примерно 25% носителя, причем в каждом случае проценты является весовыми (в/в). В дополнительном аспекте данное изобретение относится к сокристаллу или сокристаллам этравирина/никотинамида в соответствии с данным изобретением для применения в качестве лекарственного средства, в частности в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ, или патологических состояний, связанных с инфицированием ВИЧ. Или альтернативно, данное изобретение относится к применению сокристалла или сокристаллов этравирина/никотинамида в соответствии с дан-3 024299 ным изобретением для производства лекарственного средства для подавления ВИЧ или для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ. В еще одном дополнительном аспекте представлен способ подавления ВИЧ у пациента, инфицированного ВИЧ, или способ лечения пациента, инфицированного ВИЧ, или страдающего патологическими состояниями, связанными с инфицированием ВИЧ, причем указанные способы включают применение эффективного против ВИЧ количества сокристалла или сокристаллов этравирина/никотинамида. Эффективное против ВИЧ количество в этом контексте относится к тому количеству, которое дает в результате снижение вирусной нагрузки. Термин "эффективное против ВИЧ количество" относится к количеству этравирина, которое дает в результате снижение вирусной нагрузки ВИЧ (представленное в виде числа копий вирусной РНК в конкретном объеме сыворотки), или повышает число CD4, или дает оба результата. Предпочтительно вирусная нагрузка должна быть снижена до как можно более низких уровней, например ниже примерно 200 копий/мл, в частности ниже примерно 100 копий/мл, более конкретно ниже 50 копий/мл, если возможно, ниже предела определения вируса. Снижение вирусной нагрузки на один, два или даже три порядка значения (например, порядка примерно от 10 до примерно 102 или более, например так, как на примерно 103) являются показателем эффективности лечения. Другой параметр для оценки эффективности лечения против ВИЧ является число CD4, которое у нормальных взрослых колеблется от 500 до 1500 клеток на 1 мкл. Сниженные числа CD4 являются показателем инфицирования ВИЧ, и если он ниже примерно 200 клеток на 1 мкл, может развиться СПИД. Повышение числа CD4, например, с 50, 100, 200 или более клеток на 1 мкл также является показателем эффективности лечения против ВИЧ. Число CD4,в частности, должно быть повышено до уровня выше примерно 200 клеток на 1 мкл или выше примерно 350 клеток на 1 мкл. Вирусная нагрузка, или число CD4, или оба показателя можно использовать для диагностики степени инфицирования ВИЧ. Патологические состояния, связанные с инфицированием ВИЧ, включают заболевания, подобные гриппу или мононуклеозу, называемые острой инфекцией, вызываемой ВИЧ, которая происходит на первичной стадии инфекции, наиболее общие симптомы которых могут включать лихорадку, лимфаденопатию, фарингит, быстро проходящую сыпь, миалгию, недомогание, язвы ротовой полости и пищевода и могут также включать, но менее обычно, головную боль, тошноту, рвоту, увеличенные печень/селезенку, потерю веса, молочницу и неврологические симптомы. Когда числа Т клеток CD4+ снижаются ниже критического уровня в 200 клеток на 1 мкл, клеточно-опосредуемый иммунитет потерян и появляются инфекции, вызванные рядом условно-патогенных микроорганизмов. Первые симптомы часто включают умеренную и необъяснимую потерю веса, частые респираторные инфекции (такие как синусит, бронхит, отит среднего уха, фарингит), простатит, кожная быстро проходящая сыпь и язвы ротовой полости. Обычно рано происходит потеря устойчивости к видам Candida и к Mycobacterium tuberculosis, что приводит к повышенной чувствительности к кандидозу полости рта (молочница) и туберкулезу. Позднее реактивация латентных вирусов герпеса может вызывать ухудшение в отношении рецидивов высыпаний простого герпеса, опоясывающего лишая, В-клеточной лимфомы, вызываемой вирусом Эпштейна-Барра, или саркомы Капоши. Пневмония, вызванная грибком Pneumocystis Jirovecii, является обычной и часто фатальной. На конечных стадиях СПИД более выражена инфекция, вызванная цитомегаловирусом (другой вирус герпеса) или комплексом Mycobacterium avium. Сокристалл или сокристаллы в соответствии с данным изобретением может применяться в суточном количестве, которое находится в интервале от примерно 250 до примерно 900 мг, или от примерно 350 до примерно 700 мг, или от примерно 450 до примерно 550 мг, в частности примерно 500 мг, например 512 мг, каждое количество относится к количеству сокристалла или сокристаллов этравирина/никотинамида. Эти количества можно вводить один раз в сутки или, что предпочтительно, два раза в сутки. Было обнаружено, что профиль растворения (или сольватации) этравирина может быть улучшен,когда некоторые ингредиенты добавляют к сокристаллу или сокристаллам этравирина/никотинамида данного изобретения. Эти улучшающие растворение ингредиенты выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), фталатгидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП),сополимера винилпирролидона и винилацетата (ПВПсоВА) и никотинамида, включая их смеси. Таким образом, в дополнительном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической комбинации,содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида в соответствии с данным изобретением и один или более из названных выше улучшающих растворение ингредиентов. В одном из воплощений весовое (в/в) отношение одного или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и указанных улучшающих растворение ингредиентов в этих комбинациях находится в интервале от примерно 4:1 до примерно 1:2 или от примерно 2:1 до примерно 1:2. В конкретном воплощении указанное отношение составляет примерно 1:1. Указанные комбинации могут содержать от примерно 75 до примерно 25%,или от примерно 66 до примерно 33%, или примерно 50% сокристалла или сокристаллов этравирина/никотинамида и от примерно 75 до примерно 25%, или от примерно 66 до примерно 33%, или примерно 50% одного или более улучшающих растворение ингредиентов, причем в каждом случае проценты являются весовыми (в/в). ГПМЦ для использования в комбинациях, описанных выше, или в композициях, производных от них, предпочтительно содержит достаточно гидроксипропильных и метоксигрупп, чтобы придать ему растворимость в воде. ГПМЦ, имеющие степень метоксизамещения от примерно 0,8 до примерно 2,5, и гидроксипропильное молярное замещение от примерно 0,05 до примерно 3,0, обычно растворимы в воде. Степень метоксизамещения относится к среднему числу метильных эфирных групп, присутствующих на единицу ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, которые прореагировали с каждой единицей ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является названием гипромеллозы, принятым в Соединенных Штатах. Видами ГПМЦ, которые могут использоваться в комбинациях данного изобретения, являются гипромеллоза 2910 или гипромеллоза 2208. В четырехзначном числе 2910 или 2208 первые две цифры представляют примерный процент метоксигрупп, а третья и четвертая цифры - примерный процент гидроксипропоксильных групп. ГПМЦ может иметь структурную вязкость от примерно 1 до примерно 100 мПас, от примерно 1 до примерно 50 мПас, от примерно 3 до примерно 20 мПас, от примерно 3 до примерно 15 мПас при измерении с 2% (в/о) водного раствора при 20 С. Предпочтительные ГПМЦ включают гипромеллозу 2910, 5 мПас и гипромеллозу 2910 15 мПас, 15 мПас (или 15 сП) или 5 мПас (или 5 сП) является значением, показательным для кажущейся вязкости 2% водного раствора полимера при 20 С. Доступные для приобретения марки ГПМЦ, которые можно использовать, включают гипромеллозу 2910 Е 3 (вязкость 2% раствора от 2,4 до 3,6 мПас), гипромеллоза 2910 Е 5 (2%, вязкость от 4 до 6 мПас), гипромеллоза 2910 Е 6 (2%, вязкость от 5 до 7 мПас) и гипромеллоза 2910 Е 15 (2%, вязкость от 12 до 18 мПас). Эти марки доступны для приобретения у Dow Chemicals под торговым названием Methocel. Можно также использовать гипромеллозу 2208 с такой же кажущейся вязкостью. Поливинилпирролидоны (ПВП), которые можно использовать, известны как повидоны и доступны для приобретения под торговым названием Коллидон. Они могут иметь молекулярный вес, который находится в интервале от примерно 30 до примерно 360 кД. Примерами являются ПВП K12 (BASF, М.В. 2000-3000), ПВП K17 (BASF, М.В.=7000-11000), ПВП K25 (BASF, М.В.=28000-34000), ПВП K29-32,ПВП K30 (BASF, М.В.=44000-54000) и ПВП K90 (BASF, М.В.=1000000-1500000). Сополимеры винилпирролидона и винилацетата, которые можно использовать, включают те сополимеры, у которых молекулярное отношение мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 1,2, или у которых отношение масс мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 3:2. Такие сополимеры доступны для приобретения и известны как соповидон или сополивидон, называемые ПВПсоВА (например, ПВПсоВА 64), продаваемые под торговыми марками Колима или Колидон (например, Коллидон ВА 64). Средний молекулярный вес этих полимеров может находиться в интервале от примерно 45 до примерно 70 кД. Значение K, которое относится к среднему молекулярному весу, может находиться в интервале от примерно 25 до примерно 35, в частности значение K может составлять примерно 28. Фталатгидроксипропилметилцеллюлоза (ФГПМЦ), также называемая ацетатгипромеллозой, является целлюлозой, которая содержит метильные, гидроксипропильные и фталатные группы на ее целлюлозной цепи. Они обычно имеют содержание гидроксипропила от примерно 5 до 10%, содержание метокси от 18 до 24% и содержание фталата от 21 до 35% при среднем молекулярном весе в интервале 20000-200000, в частности 80000-130000. Доступны для приобретения несколько разных видов фталатгипромеллозы, такие как, например, продукты, имеющие содержание гидроксипропила от 6-10%, содержание метокси от 20-24%, содержание фталата от 21-27%, молекулярный вес примерно 84000 Да, известные под торговой маркой НР 50 и имеющие содержание гидроксипропила, содержание метоксила и содержание фталата 5-9%, 18-22% и 27-35% соответственно, и молекулярный вес 78000 Да, известные под торговой маркой НР 55, оба доступны у Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Токио Япония. Еще одним видом является HP-55S со сходным содержанием гидроксипропила, метокси и фталата, что и у НР 55, но с более высокой вязкостью. Одно из воплощений относится к комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида в соответствии с данным изобретением и гидроксипропилметилцеллюлозу(ГПМЦ). ГПМЦ, в частности, является ГПМЦ 2910 Е 5 мПас или ГПМЦ 2910 Е 15 мПас. Другое воплощение относится к комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и ПВП, или комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида; или комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида, ПВП и никотинамид; или комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и никотинамид; или комбинации, содержащей один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида, никотинамид и один, два или три из ингредиентов, выбранных из ПВП, ГПМЦ и ПВПсоВА, причем эти ингредиенты могут быть любыми из конкретных ингредиентов, названных здесь, например, такие как ГПМЦ 2910 Е 5 или Е 15. Весовое отношение одного или более из сокристаллов к улучшающему растворение ингредиента или ингредиентов может быть таким, которое указано выше, например, 1:1. Примерами комбинаций являются, например, один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и ингредиент, выбранный из ГПМЦ, ПВП и никотинамид, в частности, в отношении примерно 1:1; или один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и ГПМЦ, в частности ГПМЦ Е 5 мПас или ГПМЦ Е 15 мПас в отношении 1:1; или один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида и ПВП в отношении примерно 1:1; или один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида, ПВП и ГПМЦ, в частности в отношении примерно 1:1:1/2, или в отношении 1:2:1, или один или более из сокристаллов этравирина/никотинамида, никотинамид, ПВП и ГПМЦ, в частности в отношении примерно 1:1:1:1/2. Комбинации данного изобретения могут применяться как таковые, без дополнительных вспомогательных веществ. Ими можно заполнять капсулу, например твердую желатиновую капсулу или капсулу из ГПМЦ. В дополнительном аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию, которой дано определение здесь, и носитель, причем этот носитель может содержать один или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, названных выше. В одном из воплощений указанная фармацевтическая композиция содержит от примерно 30 до примерно 90%, или от примерно 30 до примерно 90%, от примерно 50 до примерно 80%, или от примерно 60 до примерно 75% указанной комбинации и от примерно 70 до примерно 10%, или от примерно 50 до примерно 20%, или от примерно 40 до примерно 25% носителя, причем каждые из указанных процентов являются весовыми (в/в). Предпочтительными являются твердые композиции. Эти композиции предпочтительно превращают в твердые стандартные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, например твердые желатиновые капсулы или капсулы из ГПМЦ. Композиции данного изобретения более компактны и легки для получения, чем промышленно выпускаемый в настоящее время препарат этравирина, который является твердой дисперсией этравирина и ГПМЦ в весовом соотношении 1:3, полученной путем распылительной сушки. Присутствие ГПМЦ имеет результатом то, что по практическим соображениям 200 мг доза не может быть сформирована в один элемент дозированной формы, предпочтительнее формировать его в виде 100 мг дозированной формы,что тем самым делает необходимым прием двух таблеток. Сокристалл или сокристаллы данного изобретения могут быть переработаны в 200 мг дозированную форму, которая имеет приемлемый размер. В соответствии с описанием, термин "примерно" в сочетании с числовым значением означает, что он имеет свое обычное значение в контексте числового значения. Где необходимо слово "примерно" может быть заменено числовым значением 10%, или 5%, или 2%, или 1%. Все документы, процитированные здесь, включены в виде ссылки на них во всей их полноте. Единственное число включает множественное число и наоборот, множественное число включает единственное. Например, термин "сокристалл" включает "сокристаллы", а термин "сокристаллы" включает "сокристалл". Примеры Пример 1. Получение сокристаллов ТМС 125, никотинамида. Свободное основание ТМС 125 (10,0 г) растворяли вместе с никотинамидом (3,0 г) в хлороформе(900 мл). Эту смесь осторожно нагревали до 60 С в течение 1 мин до растворения оставшегося твердого вещества. Когда наблюдается полное растворение, раствору дают опять остыть до комнатной температуры, во время чего из раствора осаждаются сокристаллы. После уравновешивания с комнатной температурой в колбу осторожно продувают газ N2, чтобы снизить объем раствора до 100 мл. Данный продукт собирают вакуумфильтрованием при комнатной температуре и дают высохнуть. Пример 2. Определение характеристик сокристаллов ТМС 125, никотинамида C26H21BrN8O2. Спектр PXRD характеризуется пиками, которые показаны на фиг. 1. Пики могут наблюдаться при углах 2. Характерными пиками являются те, которые расположены при следующих значениях угла 2: 10,19; 11,30; 12,40; 14,52; 17,06; 18,43; 20,45; 24,04. Результаты анализа ДСК показаны на фиг. 2. Для этого анализа 0,844 мг собранного образца помещали в алюминиевый обжимной лоток (crimp pan) для ДСК с крышкой. Во время нагревания использовали продувочный газ азот 50 мл/мин. Результаты термограммы ДСК (фиг. 6) показывают эндотермический процесс при 185,18 С, соответствующий плавлению образца. Результаты ТГА анализа также представлены на фиг. 6. Для этого анализа 8,040 мг собранного образца помещали в платиновую кювету для ТГА. Результаты ТГА (фиг. 3) показали 22,50% потерю веса, начиная со 100 до 210 С. Это соответствует одному молярному эквиваленту никотинамида, плавящегося и выходящего из образца. Прозрачную пластинку из C26H21BrN8O2 с примерными размерами 0,09 мм 0,21 мм 0,38 мм использовали для рентгенокристаллографического анализа. Данные по интенсивности рентгеновского излучения определяли количественно при 100(2)К на пространственной детекторной системе Bruker KAPPA APEX-II CCD, оборудованной графитовым монохроматором и герметизируемой трубкой тонкой фокусировки MoK (= 0,71073 ), работающей при 1,5 кВт мощности (50 кВ, 30 мА). Детектор помещали на расстоянии 4,0 см от кристалла. Собирали в целом 1384 рамки с шириной сканирования 0,5 приии времени экспозиции 20 с/рамку. Общее время сбора данных составляло 8 ч. Рамки интегрировали с помощью пакета программного обеспечения Bruker SAINT, используя узкорамочный алгоритм интеграции. Интеграция данных с использованием моноклинной ячейки, дающей в целом 40173 отражений к максимальному углув 36,89 (разрешение 0,594 ), из которых 11331 были независимыми (избыток 3,50), завершенность 88,0%, Rint=3,56%, Rsig=4,66%) и 8328 (73,5%) были более 2 сигма (I) (F2). Конечные константы ячейки а=8,1720(4) , b=9,0125(4) , с=34, 7072 (14) ,= 90,= 94,918(3), =90, объем=2546,8 (2) , основаны на уточнении XYZ-центроидов из 7161 отражений выше 20(1) с 4,712271,207. Анализ данных показал незначительный распад во время сбора данных. Данные корректировали по эффектам абсорбции, используя методику многократного сканирования (SADABS). Отношение минимальной к максимальной наблюдаемой передаче составляло 0,663. Расчетные минимальный и максимальный коэффициенты передачи (на основе размера кристалла) были равны 0,5721 и 0,8627. Структуру определяли и уточняли, используя пакет программного обеспечения Bruker SHELXTL(версия 6.1) с использованием пространственной группы Р 2(1)/с, с Z=4 для блока формулы,C26H21BrN8O2. Конечное анизотропное полноматричное уточнение по методу наименьших квадратов поF2 с 418 переменными, сходящимися на R1=4,84%, для наблюдаемых данных и wR2=10,70% для всех данных. Степень согласия составляла 1,053. Наибольший пик на конечном синтезе различия электронной плотности составлял 1,283 е-/3 и наибольшая дыра составляла -1,407 е-/3 с отклонением RMS в 0,085 е-/3. На основе конечной модели расчетная плотность составляла 1,454 г/см 3 и F(000),1136 е-. Фиг. 4-5 показывают пространственное расположение в сокристалле и молекулярную упаковку в кристаллической структуре. Таблица 1 Образец и данные по кристаллу этравирина:никотинамида Таблица 2 Сбор данных и уточнение структуры ТМС 125:никотинамида Таблица 3 Координаты атомов и эквивалентные параметры изотопного атомного смещения (2)U(экв.) определяется как одна треть трассировки ортогонализированного тензора Uij Трансформации симметрии, использованные для возбуждения эквивалентных атомов. Трансформации симметрии, использованные для возбуждения эквивалентных атомов. Таблица 5 Углы связейдля ТМС 125:никотинамида Трансформации симметрии, использованные для возбуждения эквивалентных атомов. Трансформации симметрии, использованные для возбуждения эквивалентных атомов. Таблица 7 Параметры анизотропного атомного смещения (2) для ТМС 125:никотинамида. Экспонента фактора анизотропного атомного смещения принимает форму Таблица 8 Координаты атома водорода и параметры изотропного атомного смещения (2) для ТМС 125:никотинамида Таблица 9 Избранная информация по водородным связям для ТМС 125:никотинамида ( и ) Трансформации симметрии, использованные для возбуждения эквивалентных атомов: 1 х,у,+1,z-1 2 -x+1,-y,-z+1 3 x,y-1,z+1 4 -х+1,-у+1,-z+1 5 -x,-y+2,-z+1 Пример 3. Эксперименты по растворению сокристаллов ТМС 125:никотинамида. Этот эксперимент по растворению был сосредоточен на рассмотрении различия между сокристаллами и свободным основаниям ТМС 125 как чистых, так и смешанных с ГПМЦ Е 5 сП. Загрузки представляли собой А: 100 мг сокристаллов: 100 мг ГПМЦ Е 5 сП (порошковая смесь),В: 100 мг сокристаллов (порошок),С: 78 мг свободного основания: 100 мг ГПМУ Е 5 сП (порошковая смесь),D: 78 мг свободного основания (порошок). Порошки были дозированы в 20 мл сосуды и в каждый сосуд добавляли 20 мл HCl концентрации 10 мМ с 1% ТФГС (d-альфа-токоферилполиэтиленгликоль-1000-сукцинат). Содержимое каждого сосуда перемешивали при 500 об/мин с помощью палочки для перемешивания при 37 С и отбирали по 500 мкл аликвотные образцы через 5, 10, 20, 40 и 60 мин, фильтровали через 0,45 мкм найлоновый фильтр путем центрифугирования и раствор разбавляли в два раза и анализировали с помощью ВЭЖХ на концентрацию ТМС 125. Результаты перечислены в следующей таблице. СО: свободное основание Сокрист.: сокристаллы ТМС 125 и никотинамида, которые получены в примере 1. Результаты помещены на график на фиг. 7. Пример 4. Композиции. Все названные ингредиенты смешивают и перерабатывают в таблетки, используя стандартные методологии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Сокристалл этравирина и никотинамида, спектр порошковой рентгеновской дифракции которого включает пики, расположенные при следующих значениях угла 2: 10,19; 11,30; 12,40; 14,52; 17,06; 18,43; 20,45; 24,04. 2. Сокристалл по п.1, где этравирин и никотинамид присутствуют в молярном отношении 1:1. 3. Способ получения сокристалла по п.1 или 2, где указанный способ включает растворение этрави- 14024299 рина и никотинамида в растворителе, представляющем собой галогенированный углеводород или полярный апротонный растворитель; удаление растворителя для стимуляции кристаллизации путем выпаривания и остывание смеси до комнатной температуры с последующим осаждением сокристаллов. 4. Способ по п.3, где растворение этравирина и никотинамида в растворителе проводят путем нагревания смеси до полного растворения. 5. Способ по п.3 или 4, где этравирин растворяют в растворителе, после чего добавляют никотинамид; все нагревают до полного растворения; растворитель удаляют путем выпаривания с помощью потока инертного газа, в то же время позволяя смеси остыть до комнатной температуры; сокристаллы, которые образуются, отфильтровывают и по желанию промывают и сушат. 6. Способ по п.3 или 4, где растворитель представляет собой хлороформ. 7. Способ по любому из пп.3-5, где растворитель удаляют путем введения потока инертного газа. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное против ВИЧ количество сокристаллов этравирина и никотинамида, определенных в п.1 или 2, и носитель. 9. Комбинация, содержащая эффективное против ВИЧ количество сокристаллов этравирина и никотинамида, определенных в п.1 или 2, и один или более из улучшающих растворение ингредиентов,выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), фталатгидроксипропилметилцеллюлозы(ФГПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП), сополимера винилпирролидона и винилацетата (ПВПсоВА) и никотинамида, включая их смеси. 10. Комбинация по п.9, где весовое отношение между сокристаллами этравирина и никотинамида и общим количеством одного или более из улучшающих растворение ингредиентов составляет 1:1. 11. Комбинация по п.9 или 10, где один или более из улучшающих растворение ингредиентов выбирают из ГПМЦ, ПВП и никотинамида. 12. Комбинация по любому из пп.9-11, где комбинация содержит сокристаллы этравирина и никотинамида, определенные в пп.1 и 2, и улучшающие растворение ингредиенты ПВП, никотинамид и ГПМЦ в весовом отношении 1:1:1:1/2. 13. Комбинация по любому из пп.9-11, причем ГПМЦ является ГПМЦ 2910 Е 5. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по пп.9-12 и носитель. 15. Применение сокристалла по п.1 или 2 в качестве подавляющего ВИЧ лекарственного средства.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/513, C07D 239/46, A61K 31/455, A61K 47/48, A61K 45/06
Метки: сокристалл, применение, никотинамида, получения, способ, этравирина
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/19-24299-sokristall-etravirina-i-nikotinamida-sposob-ego-polucheniya-i-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Сокристалл этравирина и никотинамида, способ его получения и применение</a>
Предыдущий патент: Рычаг автомобильной подвески и способ его изготовления
Следующий патент: Устройство для очистки грунтовой воды на основе процессов биологического окисления и восстановления
Случайный патент: Метод удаления бета-2 микроглобулина из крови