Фармацевтическая композиция, содержащая 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (тмс278) в форме суспензии микро- или наночастиц, способ ее получения и ее применение для длительного лечения или профилактики вич-инфекции

(ТМС 278) В ФОРМЕ СУСПЕНЗИИ МИКРО- ИЛИ НАНОЧАСТИЦ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащей терапевтически эффективное количество 44-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС 278), его соли, стереоизомера или стереоизомерной смеси в форме суспензии микро- или наночастиц, способу получения и применению такой композиции для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Барт Ливен Элвир Колетт, Дрис Вилли Альберт Мария Карло, Схулер Лоран Брюно, Франсуа Марк Карел Йозеф, Ван Ремортере Петер Йозеф Мария (BE) Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащим микро- или наночастицы соединения NNRTI (ННИОТ) ТМС 278, суспендированного в водном фармацевтически приемлемом носителе, и применению таких фармацевтических композиций для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Уровень техники, предшествующий изобретению Лечение инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), известного как причина синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается главной медицинской проблемой. ВИЧ способен не поддаваться воздействию иммунитета, приспосабливаться к различным типам клеток и условиям роста и развивать резистентность к доступным на настоящий момент вариантам лекарственного лечения. Последнее включает в себя нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI, НИОТ),ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI, ННИОТ), ингибиторы протеазы (PI, ИП) ВИЧ и более современные ингибиторы слияния. Хотя каждое из этих лекарственных средств эффективно для подавления ВИЧ, они сталкиваются с появлением резистентных мутантов, когда используются по отдельности. Это приводит к внедрению комбинированному лечению несколькими агентами против ВИЧ, обычно имеющими разный профиль активности. В частности, применение "HAART (ВААРТ)" (высокоактивной антиретровирусной терапии) обусловливает заметное улучшение анти-ВИЧ лечения, приводя к значительному уменьшению ВИЧассоциированной заболеваемости и смертности. Принятые в настоящее время принципы антиретровирусного лечения рекомендуют такой тройной режим комбинированного лечения даже на начальной стадии лечения. Однако ни один из доступных на настоящий момент вариантов лекарственного лечения не способен полностью искоренить ВИЧ. Даже ВААРТ может столкнуться с появлением резистентности,часто из-за несоблюдения и неустойчивости антиретровирусной терапии. В этих случаях ВААРТ можно снова сделать эффективной, заменив один ее компонент на другой, выбранный из другого класса. При правильном применении, лечение с помощью ВААРТ может супрессировать вирус на многие годы,вплоть до десятилетий, до уровня, когда он уже не может вызвать вспышку СПИДа. Один из классов лекарственных средств против ВИЧ, используемых при ВААРТ, представляет собой класс ННИОТ, ряд которых имеется на современном рынке, а некоторые другие находятся на различных стадиях разработки. Разрабатываемым в настоящее время ННИОТ является соединение 4-4-4(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил,также называемый ТМС 278. Это соединение демонстрирует ярко выраженную активность против ВИЧ дикого типа, а также против многих мутантных вариантов. Соединение ТМС 278, его фармакологическая активность, так же как и ряд способов его получения описаны в WO 03/16306. В этом документе приведены примеры различных стандартных фармацевтических лекарственных форм, включающих таблетки, капсулы, капли,суппозитории, растворы для перорального применения и растворы для инъекций. Ввиду своих фармакокинетических свойств и необходимости поддерживать уровень в плазме выше минимального, используемые в настоящее время лекарственные средства против ВИЧ требуют частого введения относительно высоких доз. Количество и/или объем лекарственных форм, которые необходимо вводить, часто называют "лекарственной нагрузкой". Высокая лекарственная нагрузка нежелательна по многим причинам, таким как частота приема внутрь, зачастую сопровождаемая неудобством обязательного проглатывания крупных лекарственных форм, а также необходимостью хранить и перевозить большое количество или объем таблеток. Высокая лекарственная нагрузка увеличивает риск того, что пациент не примет полную дозу, тем самым, не сможет следовать предписанному режиму приема. Это приводит к появлению вирусной резистентности, так же как и к уменьшению эффективности лечения. Связанные с высокой лекарственной нагрузкой проблемы важны при анти-ВИЧ лечении, когда пациент должен принимать большое количество различных средств против ВИЧ. В связи с этим было бы желательно обеспечить такое ВИЧ-ингибирующее лечение, которое уменьшает лекарственную нагрузку и которое включает введение лекарственных форм относительно малых размеров и дополнительно не требует частых приемов. Было бы предпочтительно обеспечить анти-ВИЧ лечение, включающее в себя введение лекарственных форм через большие промежутки времени, такие как одна неделя или дольше, или даже один месяц или дольше. ВИЧ никогда не может быть искоренен полностью, так что субъекты, инфицированные ВИЧ, представляют собой постоянную угрозу инфицировать других. После начальной инфекции до вспышки первых симптомов СПИДа проходит много времени. Люди могут годами жить с инфекцией, не испытывая никаких ее воздействий и, в связи с этим, не подозревая об угрозе дальнейшей передачи вируса другим. Поэтому предотвращение передачи ВИЧ является ключевым. В настоящее время предотвращение заключается в том, чтобы избегать передачи через сексуальные контакты, в частности, путем применения презервативов среди популяций с повышенным риском инфицирования, чтобы тщательно контролировать образцы крови на присутствие ВИЧ и чтобы избегать контакта с кровью потенциально инфицированных субъектов. Несмотря на эти меры, для людей, находящихся в контакте с ВИЧ-инфицированными людьми, всегда существует неизбежный риск заражения. Это особенно верно для тех, кто оказывает медицинскую помощь инфицированным пациентам или пациентам с риском быть инфицированными, например, для врачей, медицинских сестер и дантистов. Другой группой людей под угрозой являются вскармливаемые грудью новорожденные, чьи матери инфицированы или подвержены риску быть инфицированными,особенно в развивающихся странах, где менее очевидны альтернативы грудному вскармливанию. Следовательно, существует необходимость в дополнительных средствах, которые обеспечат предотвращение передачи ВИЧ. Существует особая необходимость в средствах эффективного предотвращения, которые являются легкими в применении. Предоставление таких средств предотвращения является еще одной задачей настоящего изобретения. В настоящее время было обнаружено, что соединение ТМС 278 может быть получено в виде микроили наночастиц, и такие композиции могут быть использованы как депо-формы, которые могут найти применение для лечения ВИЧ-инфекции, а также для предотвращения передачи ВИЧ. Наночастицы известны в предшествующем уровне техники, они описаны, например, в европейской патентной заявке EPA-0499299. Такие частицы имеют средний размер частиц в субмикронном диапазоне и состоят из частиц кристаллического лекарственного вещества с адсорбированным на их поверхности поверхностным модификатором. Наночастицы были использованы для получения слабо растворимых в воде активных ингредиентов. Изобретение дополнительно относится к периодическому введению таких микро- или наноскопических композиций с временными интервалами в одну неделю или дольше, которое приводит к таким уровням в плазме, которые могут быть достаточными для подавления роста ВИЧ. Это позволяет сократить количество введений, становясь, тем самым, полезным в отношении лекарственной нагрузки и согласия пациента на лекарственное средство. Таким образом, микро- или наноскопические композиции ТМС 278 по изобретению могут быть использованы для длительного лечения ВИЧ-инфекции. Более того, периодическое введение микро- или наноскопических композиций ТМС 278 с временными интервалами в одну неделю или дольше приводит к уровням в плазме, которые могут быть достаточными для обеспечения предотвращения передачи ВИЧ. Также в этом случае необходимо уменьшение количества введений, которое обладает преимуществом в отношении лекарственной нагрузки и согласия на лекарственное средство пациента, подверженного риску заражения. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащей терапевтически эффективное количество ТМС 278, его соли, стереоизомера или стереоизомерной смеси, в форме суспензии микро- или наночастиц, содержащей:(a) 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278), его соль, стереоизомер или стереоизомерную смесь в форме микро- или наночастиц, имеющих поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности, где поверхностный модификатор выбран из полоксамеров, сукцинатов -токоферилполиэтиленгликоля, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и солей отрицательно заряженных фосфолипидов; и(b) фармацевтически приемлемый водный носитель, в котором суспендирован активный ингредиент 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278) и,где введение является периодическим от одной недели до двух лет и где терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением. Изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической композиции, как определено выше или далее, для получения лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфекции. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для длительного лечения ВИЧ-инфекции. В другом варианте изобретение относится к применению фармацевтической композиции, как определено выше или далее, для получения лекарственного средства для длительного лечения инфицированного ВИЧ субъекта, для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, причем композицию вводят или должны вводить периодически с временным интервалом, который находится в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет. Изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической композиции, как определено выше или дополнительно определено далее, для получения лекарственного средства для предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения ВИЧ. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению фармацевтической композиции,как определено выше или дополнительно определено далее, для получения лекарственного средства для длительного предотвращения ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения ВИЧ, причем композицию вводят или должны вводить периодически с временным интервалом, который находится в пределах от одной недели до одного года или от одной недели до двух лет. В одном варианте осуществления изобретение относится к применению, как определено в данном описании, где фармацевтическую композицию вводят или должны вводить с временным интервалом,-2 021700 который находится в диапазоне от одной недели до одного месяца или в диапазоне от одного месяца до трех месяцев, или в диапазоне от трех месяцев до шести месяцев, или в диапазоне от шести месяцев до двенадцати месяцев, или в диапазоне от 12 месяцев до 24 месяцев. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению, как определено в данном описании, где фармацевтическую композицию вводят или должны вводить один раз каждые две недели или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца. Дополнительные фармацевтические композиции, и, а также применение для получения лекарственного средства, основанные на этих композициях, будут описаны далее и предназначены быть частью настоящего изобретения. Подробное описание изобретения Соединение, используемое в изобретении, представляет собой соединение ТМС 27 8 (также называемое R278474 или рилпивирин) или 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрил. ТМС 278 может быть использован в форме основания или в виде подходящей фармацевтически приемлемой формы аддитивной соли, такой как форма кислотно-аддитивной соли. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли содержат формы терапевтически активных нетоксичных солей. Формы кислотно-аддитивной соли могут быть получены обработкой основания подходящими кислотами, такими как неорганические кислоты, например, галогеноводородные кислоты, например, соляная, бромистоводородная и тому подобное; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная (гликолевая), 2-гидроксипропановая (2-оксипропионовая), 2-оксопропановая (пировиноградная), щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая,метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты. В одном варианте осуществления используемый активный ингредиент ТМС 278 представляет собой ТМС 278 в форме основания. Термин "аддитивная соль" также включает фармацевтически приемлемые гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые может образовывать ТМС 278. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и тому подобное. ТМС 278 встречается в стереоизомерной форме, более конкретно, в форме Е- и Z-изомеров. Оба изомера могут быть использованы в настоящем изобретении. Где есть ссылка на ТМС 278, Е- или Zформы, так же как на смесь обеих форм, они подразумеваются включенными. Для использования в изобретении предпочтительной формой ТМС 278 является Е-изомер, т.е. (Е)-4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который может быть назван Е-ТМС 278. Также может быть использован Z-изомер ТМС 278, т.е. (Z)-4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который может быть назван Z-ТМС 278. Где есть ссылка на Е-форму ТМС 278 (т.е. E-ТМС 278), чистый Е-изомер или любую смесь изомеров Е- и Z-форм, в которой преимущественно присутствует Е-форма, они подразумеваются включенными,т.е. изомерная смесь, содержащая более 50% или, в частности, более 80% Е-формы, или даже более 90% Е-формы. Особый интерес представляет Е-форма, по существу, свободная от Z-формы. По существу,свободная в этом контексте относится к Е-Z-смесям без или почти без Z-формы, например, изомерным смесям, содержащим вплоть до 90%, в частности, до 95% или даже до 98% или 99% Е-формы. В равной степени, где есть ссылка на Z-форму ТМС 278 (т.е. Z-TMC278), чистый Z-изомер или любую смесь изомеров Z- и Е-форм, в которой преимущественно присутствует Z-форма, они подразумеваются включенными, т.е. смесь изомеров, содержащая более 50% или, в частности, более 80% Z-формы, или даже более 90% Z-формы. Также может быть использована Z-форма, по существу свободная от Е-формы. По существу, свободная в этом контексте относится к E-Z-смесям без или почти без Е-формы, например, изомерным смесям, содержащим вплоть до 90%, в частности, до 95% или даже до 98%, или 99% Z-формы. В одном варианте осуществления используемый активный ингредиент ТМС 278 представляет собой Еформу ТМС 278, в частности, Е-форму основания ТМС 278. Также подразумеваются включенными для использования в данном изобретении соли стереоизомерных форм ТМС 278, в частности, упомянутые выше соли Z-TMC278 или E-ТМС 278. Когда указывается термин "ТМС 278", он относится как к форме основания, так и к его любой фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, а также к стереоизомерным формам ТМС 278, а также к любой фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли указанных стереоизомерных форм. В частности, термин "ТМС 278" относится к E-изомеру ТМС 278, а также к его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Термин "ТМС 278" может также относиться к форме основания Е-изомера ТМС 278. Было обнаружено, что физико-химические свойства ТМС 278 позволяют получать суспензии микрои наночастиц, которые имеют уникальные фармакокинетические свойства, в виде которых они могут быть использованы для длительного лечения ВИЧ-инфекции, а также для длительного предотвращения ВИЧ-инфекции, и для этого требуется ограниченное число введений лекарственного средства. Это по-3 021700 лезно в отношении лекарственной нагрузки, а также согласия пациента с предписанной схемой приема лекарственного средства. Используемый в данном описании термин "лечение ВИЧ-инфекции" относится к лечению субъекта,инфицированного ВИЧ. Термин "лечение ВИЧ-инфекции" также относится к лечению заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, например, СПИДа, или других заболеваний, ассоциированных с ВИЧинфекцией, включая тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы,характеризующуюся прогрессирующей димиелинизацией, приводящей к деменции и таким симптомам,как прогрессирующая дизартрия, атаксия и нарушение ориентации, и других заболеваний, с которыми также ассоциирована ВИЧ-инфекция, такими как периферическая невропатия, прогрессирующая генерализованная лимфаденопатия (PGL, ПГЛ) и СПИД-ассоциированный комплекс (ARC, САК). Термин "предотвращение ВИЧ-инфекции" относится к предотвращению или уклонению субъекта от инфицирования ВИЧ. Источник инфекции может быть различным, например, материалы, содержащие ВИЧ, особенно жидкости организма, которые содержат ВИЧ, такие как кровь или сперма, или другие субъекты, которые инфицированы ВИЧ. Предотвращение ВИЧ-инфекции относится к предотвращению передачи вируса от материала, содержащего ВИЧ, или от ВИЧ-инфицированного индивидуума к неинфицированному лицу, или относится к предотвращению попадания вируса в организм неинфицированного человека. Передача вируса ВИЧ может произойти по любой известной причине переноса ВИЧ, такой как сексуальная передача или контакт с кровью инфицированного субъекта, например, медицинского персонала, обеспечивающего уход за инфицированным субъектом. Перенос ВИЧ также может произойти при контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при манипуляциях с образцами крови или при переливании крови. Это также может случиться при контакте с инфицированными клетками,например, при выполнении лабораторных экспериментов с ВИЧ-инфицированными клетками. Термины "лечение ВИЧ-инфекции", "анти-ВИЧ терапия (лечение)", так же как и другие аналогичные термины, относятся к лечению, при котором вирусная нагрузка ВИЧ (представленная как число копий вирусной РНК в заданном объеме сыворотки) уменьшилась. Чем эффективнее лечение, тем ниже вирусная нагрузка. Предпочтительно, вирусная нагрузка должна быть уменьшена до такого низкого уровня, насколько это возможно, например, ниже приблизительно 200 копий/мл. В частности, ниже приблизительно 100 копий/мл, более конкретно, ниже 50 копий/мл, если возможно, ниже уровня обнаружения вируса. Уменьшения вирусной нагрузки на один, два или даже три порядка величины (например,уменьшение порядка от приблизительно 10 до приблизительно 102 или больше, такое как приблизительно 103) являются признаками эффективности лечения. Другим параметром для измерения эффективности анти-ВИЧ лечения является количество CD4, которое у нормальных взрослых находится в пределах от 500 до 1500 клеток на мкл. Пониженное количество CD4 является признаком ВИЧ-инфекции, а если оно ниже приблизительно 200 клеток на мкл, возможно развитие СПИДа. Увеличение количества CD4, например, на приблизительно 50, 100, 200 или больше клеток на мкл, также является признаком эффективности анти-ВИЧ лечения. В частности, количество CD4 должно увеличиваться до уровня выше приблизительно 200 клеток на мкл или выше приблизительно 350 клеток на мкл. Вирусная нагрузка или количество CD4, или оба параметра, могут быть использованы для диагностики степени ВИЧ-инфекции. Термины "эффективное лечение ВИЧ" и аналогичные термины относятся к такому лечению, которое снижает вирусную нагрузку или увеличивает количество CD4, или и то и другое, как описано выше. Термины "эффективное предотвращение ВИЧ" и аналогичные термины относятся к ситуации, когда уменьшается относительное количество вновь инфицированных субъектов в популяции, контактирующей с источником ВИЧ-инфекции, таким как материалы, содержащие ВИЧ, или ВИЧ-инфицированный субъект. Эффективное предотвращение может быть оценено, например, путем определения в смешанной популяции инфицированных ВИЧ и неинфицированных индивидуумов, уменьшения в ней относительного количества вновь инфицированных индивидуумов при сравнении неинфицированных людей, подвергнутых лечению фармацевтической композицией по изобретению, и неинфицированных индивидуумов, не подвергнутых лечению. Это уменьшение может быть количественно определено статистическим анализом количества инфицированных и неинфицированных индивидуумов в данной популяции с течением времени. Термины "терапевтически эффективное количество", "количество, эффективное для предотвращения ВИЧ-инфекции" и аналогичные термины относятся к количеству активного ингредиента ТМС 278,приводящее к эффективным уровням в плазме крови. Под "эффективными уровнями в плазме крови" подразумеваются такие уровни ингибитора ВИЧ ТМС 278 в плазме крови, которые обеспечивают эффективное лечение или эффективное предотвращение ВИЧ-инфекции. Термин "субъект", в частности, относится к человеку. Термин "микро- или наночастицы" относится к частицам микрометровой или нанометровой величины. Размер частиц должен быть меньше максимального размера, больше которого ухудшается или даже становится невозможным введение путем внутримышечной или подкожной инъекции. Указанный максимальный размер зависит, например, от предписанного диаметра иглы или от побочной реакции организма на крупные частицы, или от обоих факторов. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению содержат ТМС 278 в форме наночастиц. Средний эффективный размер микро- и наночастиц по настоящему изобретению может быть меньше приблизительно 50 мкм или меньше приблизительно 20 мкм, или меньше приблизительно 10 мкм,или меньше приблизительно 1000 нм, или меньше приблизительно 500 нм, или меньше приблизительно 400 нм, или меньше приблизительно 300 нм, или меньше приблизительно 200 нм. Нижний предел среднего эффективного размера частиц может быть низким, например, уже приблизительно 100 нм или уже приблизительно 50 нм. В одном варианте осуществления средний эффективный размер частиц находится в диапазоне от приблизительно 50 нм до приблизительно 50 мкм или от приблизительно 50 нм до приблизительно 20 мкм, или от приблизительно 50 нм до приблизительно 10 мкм, или от приблизительно 50 до приблизительно 1000 нм, или от приблизительно 50 до приблизительно 500 нм, или от приблизительно 50 до приблизительно 400 нм, или от приблизительно 50 до приблизительно 300 нм, или от приблизительно 50 до приблизительно 250 нм, или от приблизительно 100 до приблизительно 250 нм, или от приблизительно 150до приблизительно 220 нм, или от 100 до 200 нм, или от приблизительно 150 до приблизительно 200 нм, например, приблизительно 130 или приблизительно 150 нм. Используемый в данном описании термин средний эффективный размер частиц имеет свое общепринятое значение, известное специалисту в данной области, и может быть измерено с использованием технологий, известных в данной области для измерения размеров частиц, таких как, например, седиментационное проточное фракционирование в поперечном поле, фотонно-корреляционная спектроскопия,лазерная дифракция или осаждение в дисковой центрифуге. Упомянутый здесь средний эффективный размер частиц может быть связан с распределением частиц по объему. В таком случае под "эффективным средним размером частиц меньше приблизительно 50 мкм" подразумевается, что по меньшей мере 50% объема частиц имеют размер частиц меньше, чем эффективный средний 50 мкм, и то же самое применимо к другим упомянутым эффективным размерам частиц. Аналогичным образом, средний эффективный размер частиц может быть связан с распределением частиц по весу, но обычно это приводит к такому же или почти такому же значению для среднего эффективного размера частиц. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают высвобождение активного ингредиента ТМС 278 в течение продолжительного периода времени, и поэтому они также могут быть отнесены к композициям с замедленным или отсроченным высвобождением. Композиции по изобретению после введения остаются в организме и непрерывно высвобождают ТМС 278, сохраняя такие уровни активного ингредиента в системе пациента в течение продолжительного периода времени, обеспечивая, тем самым, анти-ВИЧ лечение или предотвращение ВИЧ-инфекции в течение указанного периода. Благодаря тому факту, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению остаются в организме и непрерывно высвобождают ТМС 278, они могут называться фармацевтическими композициями, подходящими для депо-форм. Используемый в данном описании термин "продолжительный период времени", подразумевает значение (или период времени), который может находиться в диапазоне от одной недели до одного года или до двух лет, или значение в диапазоне от одной до двух недель, или от двух до трех недель, или от трех до четырех недель, или значение в диапазоне от одного до двух месяцев, или от двух до трех месяцев,или от трех до четырех месяцев, или от трех до шести месяцев, или от шести до 12 месяцев, или от 12 месяцев до 24 месяцев, или значение, которое находится в диапазоне нескольких дней, например, 7, 10 или 12 дней, или нескольких недель, например, 2, 3 или 4 недели, или одного месяца, или нескольких месяцев, например, 2, 3, 4, 5 или шесть месяцев или даже дольше, например, 7, 8, 9 или 12 месяцев. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы при длительном лечении или при длительной профилактике ВИЧ-инфекции, или, другими словами, они могут быть использованы при лечении ВИЧ-инфекции или при профилактике ВИЧ-инфекции в течение продолжительного периода времени. Композиции по данному изобретению эффективны при анти-ВИЧ лечении или при профилактике ВИЧ-инфекции в течение продолжительного периода времени, например, в течение, по меньшей мере, приблизительно одной недели или дольше, или приблизительно одного месяца или дольше. Под выражением "эффективен в течение, по меньшей мере, приблизительно одной недели или дольше" подразумевается, что уровень активного ингредиента ТМС 278 в плазме должен быть выше порогового значения. В случае терапевтического применения, указанное пороговое значение является самым низким уровнем в плазме, при котором ТМС 278 обеспечивает эффективное лечение ВИЧ-инфекции. В случае применения для профилактики ВИЧ-инфекции, указанное пороговое значение является самым низким уровнем в плазме, при котором ТМС 278 эффективен для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции. Термин "длительное", используемый, например, в отношении выражения "длительная профилактика ВИЧ-инфекции" или "длительное лечение ВИЧ-инфекции", или в аналогичной терминологии, подразумевает сроки, которые могут быть в диапазоне от одной недели до одного года или до двух лет, или дольше, например, пять или 10 лет. В частности, в случае лечения ВИЧ-инфекции такие сроки будут долговременными, порядка от одного до нескольких лет. Такие сроки также могут быть относительно кратковременными, особенно в случае профилактики. Кратковременными сроками являются сроки в несколько дней, например, 7, 10 или 12 дней, или несколько недель, например, 2, 3 или 4 недели, или один месяц, или несколько месяцев, например, 2, 3, 4, 5 или шесть месяцев, или даже дольше, например, 7, 8, 9 или 12 месяцев. В одном варианте осуществления способы и области применения, в соответствии с на-5 021700 стоящим изобретением, предусмотрены для профилактики ВИЧ-инфекции в течение одного месяца или нескольких месяцев, например, 2, 3, 4, 5 или шесть месяцев, или даже дольше, например, 7, 8, 9 или 12 месяцев. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить через различные интервалы времени. При использовании для профилактики ВИЧ-инфекции, фармацевтические композиции по изобретению можно вводить только один раз или ограниченное количество раз, а именно дважды,три, четыре, пять или шесть раз или больше. Это может быть рекомендовано, когда необходима профилактика в течение ограниченного периода времени, например, такого периода, в течение которого существует риск заражения. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в интервалы времени,упомянутые выше, такие как интервалы времени в диапазоне от одной недели до одного месяца, или в диапазоне от одного месяца до трех месяцев или в диапазоне от трех месяцев до шести месяцев, или в диапазоне от шести месяцев до двенадцати месяцев. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию можно вводить один раз каждые две недели, или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца. В другом варианте осуществления временной интервал находится в диапазоне от одной до двух недель или от двух до трех недель, или от трех до четырех недель, или временной интервал находится в диапазоне от одного до двух месяцев или от двух до трех месяцев, или от трех до четырех месяцев, или от трех до шести месяцев, или от шести месяцев до 12 месяцев, или от 12 до 24 месяцев. Временным интервалом может быть по меньшей мере одна неделя, но также может быть несколько недель, например, 2, 3, 4, 5 или 6 недель, или временной интервал в один месяц или в несколько месяцев,например, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или даже дольше, например, 7, 8, 9 или 12 месяцев. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят с временным интервалом в один, два или три месяца. Эти более длинные периоды между каждым введением фармацевтических композиций по изобретению обеспечивают дополнительные улучшения в отношении лекарственной нагрузки и согласия. Чтобы дополнительно улучшить согласие, пациенты могут быть проинструктированы принимать свое лекарственное средство в назначенный день недели, если композиция вводится по еженедельному регламенту, или в назначенный день месяца в случае месячного регламента. Длительность временных интервалов между каждым введением композиции по настоящему изобретению может варьировать. Например, указанный временной интервал может быть выбран в виде функции уровней в плазме крови. Интервалы могут быть короче, когда уровни ТМС 278 в плазме крови признаются слишком низкими, например, когда приближается минимум уровня в плазме крови, указанный здесь далее. Интервалы могут быть больше, когда уровни ТМС 278 в плазме крови признаются слишком высокими. В одном варианте осуществления композиции по изобретению вводят через равные временные интервалы. Композиции можно вводить без каких бы то ни было промежуточных дополнительных введений, или, другими словами, композиции можно вводить в определенные моменты времени,отделенные один от другого периодами времени различной или равной длины, например, периодами времени, по меньшей мере, в одну неделю, или любыми другими периодами времени, указанными здесь,в течение которых дополнительно не вводят ТМС 278. Временные интервалы одинаковой длины обладают преимуществом простого регламента введения, например, введение происходит в один и тот же день недели или в один и тот же день месяца. Такой регламент введения, поэтому, включает в себя ограниченную "лекарственную нагрузку", тем самым, внося благоприятный вклад в согласие пациента с предписанной схемой приема лекарственного средства. Концентрация (или "С") ТМС 278 в плазме крови подверженного лечению субъекта обычно выражается как масса в единице объема, обычно нанограммы на миллилитр (нг/мл). Для удобства, эта концентрация может здесь называться "концентрацией лекарственного средства в плазме крови" или "концентрацией в плазме крови". Доза (или количество) введенного ТМС 278 зависит от количества ТМС 278 в фармацевтических композициях по изобретению или от вводимого количества данной композиции. Там, где желательны более высокие уровни в плазме крови, могут вводиться или композиции с более высокой концентрацией ТМС 278, или большее количество самой данной композиции, или оба варианта. Это применимо и наоборот, если желательны более низкие уровни в плазме крови. Также может быть выбрано комбинирование различных временных интервалов и различных доз, чтобы достичь некоторых желательных уровней в плазме крови. Доза (или количество) вводимого ТМС 278 также зависит от частоты введения (т.е. от временного интервала между каждыми введениями). Обычно доза будет выше, если введения менее частые. Все эти параметры могут быть использованы для того, чтобы приблизить уровни в плазме крови к желаемым значениям. Схема приема лекарственных средств также зависит от того, намечены ли профилактика или лечение ВИЧ-инфекции. В случае лечения, дозы вводимого ТМС 278 или частота приема, или и то и другое,выбирают так, чтобы концентрация ТМС 278 в плазме крови поддерживалась выше минимального уровня в плазме крови. Термин "минимальный уровень в плазме крови" (или Cmin) в этом контексте относится к такому уровню ТМС 278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение ВИЧ. В частно-6 021700 сти, уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается на уровне выше минимального уровня в плазме крови приблизительно 10 нг/мл или выше приблизительно 15 нг/мл, или выше приблизительно 20 нг/мл,или выше приблизительно 40 нг/мл. Уровень ТМС 278 в плазме крови может поддерживаться выше более высокого минимального уровня в плазме крови, например, выше приблизительно 50 нг/мл или выше приблизительно 90 нг/мл, или выше приблизительно 270 нг/мл, или выше приблизительно 540 нг/мл. В одном варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается на уровне выше приблизительно 13,5 нг/мл или поддерживается на уровне выше приблизительно 20 нг/мл. Или же уровень ТМС 278 в плазме крови может поддерживаться в некоторых диапазонах, в частности, в диапазонах, начинающихся с минимального уровня в плазме крови, выбранных из указанных выше, и заканчивающихся при более высоких уровнях в плазме крови, выбранных из указанных выше, а также выбранных из 500 и 1000 нг/мл (например, от 10 до 15, от 10 до 20, от 10 до 40 и т.д., или от 15 до 20, или от 15 до 40, или от 15 до 90 и т.д., или от 20 до 40, от 20 до 90 или от 20 до 270 и т.д., или от 40 до 90, от 40 до 270, или 40-540 и т.д., в каждом случае от приблизительно указанного значения в нг/мл до приблизительно указанного значения в нг/мл). В одном варианте осуществления указанный диапазон составляет от приблизительно 10 до приблизительно 20, от приблизительно 20 до приблизительно 90, от 90 до 270, от 270 до 540, от 540 до 1000, в каждом случае от приблизительно указанного значения в нг/мл до приблизительно указанного значения в нг/мл. Уровни ТМС 278 в плазме должен поддерживаться выше минимального уровня в плазме крови, указанного выше, в связи с тем, что при более низких уровнях вирус не может быть по существу супрессирован, так что он может размножаться с дополнительным риском появления мутаций. В случае профилактики ВИЧ, термин "минимальный уровень в плазме крови" (или Cmin) относится к самому низкому уровню ТМС 278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное предотвращение ВИЧ-инфекции. В случае передачи ВИЧ от материала, содержащего ВИЧ, или от субъекта, инфицированного ВИЧ, к субъекту, не инфицированному ВИЧ, это самый низкий уровень в плазме крови, который эффективен для ингибирования указанной передачи. В частности, в случае профилактики ВИЧ, уровень ТМС 278 в плазме крови может поддерживаться на уровне выше минимального уровня в плазме крови, указанного выше в отношении лечения. Однако при профилактике уровень ТМС 278 в плазме крови может поддерживаться на более низком уровне, например, на уровне выше приблизительно 4 нг/мл, или приблизительно 5 нг/мл, или приблизительно 8 нг/мл. Уровни ТМС 278 в плазме крови предпочтительно должны поддерживаться выше этих минимальных уровней в плазме крови, так как при более низких уровнях лекарственное средство может более не быть эффективным, тем самым, увеличивая риск передачи ВИЧ-инфекции. Уровни ТМС 278 в плазме крови можно поддерживать на несколько более высоких уровнях, чтобы иметь резерв безопасности. Такие более высокие уровни начинаются от приблизительно 50 нг/мл или выше. Уровень ТМС 278 в плазме крови может поддерживаться на уровне, находящемся в диапазоне, указанном выше в отношении лечения, но где нижние пределы включают уровни в плазме крови приблизительно 4 нг/мл или приблизительно 5 нг/мл, или приблизительно 8 нг/мл. Преимущество ТМС 278 состоит в том, что его можно использовать вплоть до довольно высоких уровней в плазме крови без каких бы то ни было значительных побочных эффектов. Концентрации ТМС 278 в плазме могут достигать относительно высоких уровней, но, как и для любого лекарственного средства, не должны превышать максимальный уровень в плазме (или Cmax), который является уровнем в плазме крови, когда ТМС 278 вызывает значительные побочные эффекты. Используемый в данном описании термин "значительные побочные эффекты" означает, что побочные эффекты имеют место в релевантной популяции пациентов, и расширяется до того, что побочные эффекты влияют на нормальное функционирование конкретного пациента. Значение Cmax ТМС 278 может быть определено из экстраполяции данных клеточных тестов или из анализа клинических исследований и предпочтительно не должно превышать значение приблизительно 500 или 1000 нг/мл. В одном варианте осуществления количество и частоту введений ТМС 278, которые должны быть введены, выбирают таким образом, чтобы концентрации в плазме крови поддерживались в течение длительного времени на уровне, составляющем между максимальным уровнем в плазме (или Cmax, как указано выше) и минимальным уровнем в плазме крови (или Cmin, как указано выше). В некоторых случаях может быть желательно поддерживать уровень ТМС 278 в плазме на относительно низком уровне, например, как можно ближе к указанному здесь минимальному уровню в плазме крови. Это позволит уменьшить частоту введений и/или количество вводимого ТМС 278 при каждом введении. Это также позволит избежать нежелательных побочных эффектов, что будет способствовать принятию лекарственных форм большинством целевых групп популяции, которые являются здоровыми людьми с риском заражения, и поэтому менее склонны претерпевать побочные эффекты. Уровни ТМС 278 в плазме могут поддерживаться на относительно низких уровнях в случае профилактики. Один из вариантов осуществления относится к областям применения или способам профилактики ВИЧинфекции, как указано выше или здесь далее, где минимальный уровень ТМС 278 в плазме крови такой,как указано здесь, а максимальный уровень в плазме крови приблизительно равен самому низкому уровню в плазме крови, который заставляет ингибитор ОТ действовать терапевтически, так же, как указано здесь. В другом варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается на уровне ниже нижнего максимального уровня в плазме крови приблизительно 10 нг/мл, предпочтительно приблизительно 15 нг/мл, также более предпочтительно приблизительно 20 нг/мл, еще более предпочтительно приблизительно 40 нг/мл. В конкретном варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается ниже уровня приблизительно 13,5 нг/мл. В одном варианте осуществления уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается в интервале нижнего максимального уровня в крови, указанного выше, и минимального уровня в плазме крови, указанного в отношении профилактики. Например, уровни ТМС 278 в плазме крови поддерживаются ниже приблизительно 10 нг/мл и выше минимального уровня приблизительно 4 нг/мл. В других случаях может быть желательно поддерживать уровни ТМС 278 в плазме на относительно высоких уровнях, например, когда существует высокий риск заражения, а более частые и/или более высокие дозы не являются вариантом. В этих случаях минимальный уровень в плазме крови может быть равен самому низкому уровню ТМС 278 в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение ВИЧ, такому как конкретные уровни, указанные здесь. В случае профилактики, предназначенная для введения доза должна быть вычислена в расчете от приблизительно 0,2 до приблизительно 50 мг/день, или от 0,5 до приблизительно 50 мг/день, или от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/день, или от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг/день,например, приблизительно 3 мг/день. Это соответствует недельной дозе от приблизительно 1,5 до приблизительно 350 мг, точнее от приблизительно 3,5 до приблизительно 350 мг, в частности от приблизительно 7 до приблизительно 70 мг или от приблизительно 14 до приблизительно 35 мг, например, приблизительно 35 мг, или месячной дозе от 6 до приблизительно 3000 мг, точнее от приблизительно 15 до приблизительно 1500 мг, более точно от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг или от приблизительно 60 до приблизительно 150 мг,например, приблизительно 150 мг. Дозы для других схем приема лекарственного средства могут быть без труда вычислены умножением дневной дозы на количество дней между каждым введением. В случае лечения вводимая доза должна быть нескольковыше и должна быть вычислена в расчете от приблизительно 1 до приблизительно 150 мг/день, или от приблизительно 2 до приблизительно 100 мг/день, или от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/день, или от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/день, например 15 мг/день. Соответствующие недельные или месячные дозы могут быть вычислены, как изложено выше. Для применения при профилактике дозы могут быть ниже, хотя могут использоваться такие же дозы, как при терапевтическом применении. Было обнаружено, что один раз введенный уровень ТМС 278 в плазме крови более или менее стабилен, т.е. колеблется внутри ограниченных пределов. Как было обнаружено, уровни в плазме крови приближаются к более или менее установившемуся режиму или приближаются к нулевому порядку скорости выведения в течение продолжительного периода времени. Под "установившимся режимом" подразумевается состояние, при котором количество лекарственного средства, присутствующего в плазме крови субъекта, остается на более или менее одинаковом уровне в течение продолжительного периода времени. Уровни ТМС 278 в плазме обычно не показывают никаких падений ниже минимального уровня в плазме,при котором лекарственное средство является эффективным. Термин "остается на более или менее одинаковом уровне" не исключает наличия небольших отклонений концентраций в плазме в пределах приемлемого диапазона, например, отклонения в диапазоне приблизительно +/-30% или приблизительно +/20%, или приблизительно +/-10%. В некоторых случаях после введения может иметь место начальный пик концентрации в плазме,после которого уровни в плазме достигают "установившегося режима", как указано здесь далее. Композиции по данному изобретению демонстрируют хорошую локальную переносимость и легкость введения. Хорошая локальная переносимость относится к минимальному раздражению и воспалению в месте укола; легкость введения имеет отношение к размеру иглы и времени, необходимому для введения дозы отдельной лекарственной формы. В дополнение, композиции по данному изобретению демонстрируют хорошую стабильность и имеют приемлемый срок годности. Микро- или наночастицы по настоящему изобретению имеют поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности. Функция поверхностного модификатора состоит в том, чтобы действовать в качестве увлажняющего средства, а также в качестве стабилизатора коллоидной суспензии. В одном варианте осуществления микро- и наночастицы композиций по настоящему изобретению,в основном, содержат кристаллический ТМС 278 или его соль; и поверхностный модификатор, объединенное количество которого может, по меньшей мере, включать приблизительно 50% или, по меньшей мере, приблизительно 80%, или, по меньшей мере, приблизительно 90%, или, по меньшей мере, приблизительно 95%, или, по меньшей мере, приблизительно 99% микро- или наночастиц. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащей терапевтически эффективное количество ТМС 278 или его стереоизомера, или стереоизомерной смеси, в форме суспензии частиц, состоящей, главным образом, из:(1) ТМС 278 или его стереоизомера, или стереоизомерной смеси в форме микро- или наночастиц,имеющих поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности; и(2) фармацевтически приемлемого водного носителя, где суспендирован активный ингредиент. Подходящий поверхностный модификатор может быть выбран из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов, включающих различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Особенные поверхностные модификаторы включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества. Типичные примеры поверхностных модификаторов включают желатин, казеин, лецитин, соли отрицательно заряженных фосфолипидов или их кислотные формы (такие как фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатная кислота и их соли, такие как соли щелочных металлов, например, их натриевые соли,например, натриевая соль фосфатидилглицерина из яиц, такой продукт доступен под торговым наименованием Lipoid EPG), гуммиарабик, стеариновая кислота, хлорид бензалкония, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000, производные полиоксиэтилена и касторового масла; полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, додецилсульфат натрия,натрий-карбоксиметилцеллюлоза, соли желчной кислоты, такие как таурохолат натрия, дезокситаурохолат натрия, дезоксихолат натрия; метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза,гидроксипропилметилцеллюлоза, алюмосиликат магния, поливиниловый спирт (PVAS, ПВС), полоксамеры, такие как Pluronic F68, F108 и F127, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида; тилоксапол; Витамин E-TGPS (сукцинат -токоферилполиэтиленгликоля, в частности,сукцинат -токоферилполиэтиленгликоля 1000); полоксамины, такие как Tetronic 908 (Т 908), который является тетрафункциональным блок-сополимером, полученным последовательным добавлением этиленоксида и пропиленоксида к этилендиамину; декстран; лецитин; диоктил сульфосукцинат натрия, такой как продукты, продаваемые под торговым наименованием Aerosol ОТ (АОТ); лаурилсульфат натрия(Duponol Р); сульфонат алкиларилового полиэфира, доступный под торговым наименованием TritonX-200; эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (Tweens 20, 40, 60 и 80); эфиры сорбитана и жирных кислот (Span 20, 40, 60 и 80 или Arlacel 20, 40, 60 и 80); полиэтиленгликоли (такие как продаваемые под торговым наименованием Carbowax 3550 и 934); смеси стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы, такие как продукты, доступные под торговым наименованием Crodesta F110 и CrodestaSL-40; хлорид гексадецилтриметиламмония (СТАС); поливинилпирролидон (PVP, ПВП). При желании,два или более поверхностных модификаторов можно использовать в комбинации. Предпочтительно поверхностные модификаторы выбирают из полоксамеров, сукцината токоферилполиэтиленгликоля, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и солей отрицательно заряженных фосфолипидов или их кислотных форм. Еще более предпочтительно, поверхностные модификаторы выбирают из Pluronic F108, Витамина E-TGPS, Tween 80 и Lipoid EPG. Могут быть использованы один или несколько из этих поверхностных модификаторов. Pluronic F108 соответствует полоксамеру 338 и является блок-сополимером полиоксиэтилена и полиоксипропилена, который обычно соответствует формуле HO-[СН 2 СН 2 О]x-[СН(СН 3)СН 2 О]y-[СН 2 СН 2 О]Z-H, в которой средние значения x,y и z, соответственно, равны 128, 54 и 128. Другими коммерческими названиями полоксамера 338 являются Hodag Nonionic 1108-F и Synperonic PE/F108. В одном варианте осуществления поверхностный модификатор содержит комбинацию эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и соли фосфатидилглицерина (в частности, натриевой соли фосфатидилглицерина из яиц). Оптимальное относительное количество ТМС 278 по отношению к поверхностному модификатору зависит от выбранного поверхностного модификатора, от удельной площади поверхности суспензии ТМС 278, которая определяется средним эффективным размером частиц и концентрацией ТМС 278, от критической концентрации мицелл поверхностного модификатора, если он образует мицеллы, и т.д. Отношение количества ТМС 278 (по весу) к поверхностному модификатору предпочтительно находится в диапазоне от 1:2 до приблизительно 20:1, в частности, в диапазоне от 1:1 до приблизительно 10:1, например, приблизительно 4:1. Частицы по данному изобретению могут быть получены путем микронизации/уменьшения размера частиц/нанонизации механическим средством и контролируемой преципитации из перенасыщенного раствора, или с использованием сверхкритических жидкостей, таких как в технологии GAS ("gas antisolvent") или любой комбинации таких технологий. В одном варианте осуществления используют способ, включающий стадии диспергирования ТМС 278 в жидкой дисперсионной среде и применения механического средства в присутствии измельчающей среды для уменьшения размера частиц ТМС 278 до среднего эффективного размера частиц меньше, чем приблизительно 50 мкм и, в частности, меньше, чем приблизительно 1000 нм. Частицы могут быть уменьшены в размерах в присутствии поверхностного модификатора. Общая методика получения частиц по изобретению включает:(b) добавление микронизированного ТМС 278 к жидкой среде для образования премикса/грубой дисперсии и(c) воздействие механическим средством на премикс в присутствии измельчающей среды для уменьшения среднего эффективного размера частиц. ТМС 278 в микронизированной форме получают с использованием технологий, известных в данной области. Предпочтительно, чтобы средний эффективный размер частиц активного агента ТМС 278 в грубой дисперсии был менее чем приблизительно 100 мкм, как определяется ситовым анализом. Если средний эффективный размер частиц микронизированного ТМС 278 больше, чем приблизительно 100 мкм, то предпочтительно, чтобы частицы соединения ТМС 278 были уменьшены до размера менее чем 100 мкм. Микронизированный ТМС 27 8 затем может быть добавлен к жидкой среде, в которой он практически нерастворим, для образования грубой дисперсии. Концентрация ТМС 278 в жидкой среде (вес на вес,в процентах) может значительно различаться и зависит от выбранного поверхностного модификатора и других факторов. Подходящие концентрации ТМС 27 8 в композициях изменяются между приблизительно 0,1 до приблизительно 60% или между приблизительно 1 до приблизительно 60%, или между приблизительно 10 до приблизительно 50%, или между приблизительно 10 до приблизительно 30%, например,приблизительно 10, 20 или 30% (каждый % в этом абзаце относится к вес/объем). На премикс можно непосредственно воздействовать механическим средством для уменьшения среднего эффективного размера частиц в дисперсии до менее чем 2000 нм. Предпочтительно, чтобы премикс использовали напрямую, когда для измельчения используют шаровую мельницу. Альтернативно,ТМС 278 и, необязательно, поверхностный модификатор могут быть диспергированы в жидкой среде с использованием подходящего перемешивания, такого как, например, в вальцовой мельнице, до достижения гомогенной дисперсии. Механическое средство, применяемое для удобного уменьшения среднего эффективного размера частиц ТМС 278, может быть типа дисперсионной мельницы. Подходящие дисперсионные мельницы включают шаровую мельницу, истирающую/фрикционную мельницу, вибрационную мельницу, планетарную мельницу, мельницу с использованием мелющих тел, такую как песочная мельница и мельница с измельчающими шариками. Мельницы с использованием мелющих тел предпочтительны благодаря относительно короткому времени измельчения, необходимому для обеспечения желаемого уменьшения размеров частиц. Предпочтительными шариками являются шарики из ZrO2. Измельчающая среда для стадии уменьшения размера частиц может быть выбрана из жестких сред,предпочтительно сферической формы или в форме частиц, имеющих средний размер менее 3 мм и, более предпочтительно менее 1 мм (шарики уже 200 мкм). Желательно, чтобы такие среды обеспечивали частицы по изобретению за более короткое время обработки и обладали меньшим износом измельчающего оборудования. Примерами измельчающих сред являются ZrO2, такой как 95% ZrO2, стабилизированный оксидом магния или стабилизированный иттрием, силикат циркония, измельчающая среда из стекла, полимерные шарики, нержавеющая сталь, окись титана, окись алюминия и тому подобное. Предпочтительные измельчающие среды имеют плотность более 2,5 г/см 3 и включают 95% ZrO2, стабилизированный оксидом магния, и полимерные шарики. Время измельчения может значительно различаться и зависит, в первую очередь, от конкретного механического средства и выбранных условий обработки. Для вальцовых мельниц может потребоваться время обработки вплоть до двух дней или дольше. Частицы должны быть уменьшены в размере при температуре, которая незначительно разлагает соединение ТМС 278. Обычно предпочитают температуру обработки менее чем 30-40C. При желании, оборудование для обработки можно охладить обычным охлаждающим оборудованием. Удобно осуществлять этот способ при комнатной температуре и таких давлениях обработки, которые являются безопасными и эффективными для процесса измельчения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат водный носитель,предпочтительно фармацевтически приемлемый. Указанный водный носитель включает стерильную воду, необязательно с примесью других фармацевтически приемлемых ингредиентов. Последние содержат любые ингредиенты для использования в инъецируемых композициях. Эти ингредиенты могут быть выбраны из одного или нескольких суспендирующих агентов, буферов, pH-регулирующих агентов, консервантов, изотонирующих агентов и подобных ингредиентов. В одном варианте осуществления указанные ингредиенты выбраны из одного или нескольких суспендирующих агентов, буферов, pH-регулирующих агентов и, необязательно, консервантов и изотонирующих агентов. Отдельные ингредиенты могут действовать как два или более таких агентов одновременно, например, вести себя как консервант и буфер, или вести себя как буфер и изотонирующий агент. Подходящие буферные агенты и pH-регулирующие агенты должны быть использованы в количестве, достаточном для того, чтобы привести дисперсию в нейтральное или очень слабое основное состояние (вплоть до pH 8,5), предпочтительно в диапазоне pH от 7 до 7,5. Конкретными буферами являются соли слабых кислот. Буферные и pH-регулирующие агенты, которые можно добавлять, могут быть выбраны из винной кислоты, малеиновой кислоты, глицина, лактата натрия/молочной кислоты, аскорбиновой кислоты, цитрата натрия/лимонной кислоты, ацетата натрия/уксусной кислоты, бикарбоната натрия/угольной кислоты, сукцината натрия/янтарной кислоты, бензоата натрия/бензойной кислоты, фосфатов натрия, трис(гидрокисметил)аминометана, бикарбоната натрия/карбоната натрия, гидроксида ам- 10021700 мония, бензолсульфоновой кислоты, бензоата натрия/кислоты, диэтаноламина, дельта глюконолактона,соляной кислоты, бромистого водорода, лизина, метансульфоновой кислоты, моноэтаноламина, гидроксида натрия, трометамина, глюконового, глицеринового, глутарового, глутаминового, этилендиаминтетрауксусного (ЭДТА) триэтаноламинов, включая их смеси. Консерванты содержат антибактериальные вещества и антиоксиданты, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из бензойной кислоты, бензилового спирта, бутилированного гидроксианизола(ВНА), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), хлорбутанола, галлата, гидроксибензоата, ЭДТА, фенола, хлоркрезола, метакрезола, хлорида бензетония, хлорида миристилпиколина, ацетата фенилмеркурия и тимеросала. Ловушки радикалов включают ВНА, ВНТ, Витамин Е и аскорбилпальмитат и их смеси. Ловушки кислорода включают аскорбат натрия, сульфит натрия, L-цистеин, ацетилцистеин, метионин, тиоглицерин, ацетон-бисульфит натрия, изоаскорбиновую кислоту, гидроксипропилциклодекстрин. Хелатирующие агенты включают цитрат натрия, натрий-ЭДТА и яблочную кислоту. Изотоническое средство или изотонический агент может присутствовать для обеспечения изотоничности фармацевтических композиций по настоящему изобретению и включает сахара, такие как глюкоза, декстроза, сахароза, фруктоза, трегалоза, лактоза; многоатомные сахарные спирты, предпочтительно трехатомные или сахарные спирты высшей атомности, такие как глицерин, эритрит, арабит, ксилит,сорбит и маннит. Альтернативно, хлорид натрия, сульфат натрия или другие подходящие неорганические соли могут быть использованы для приведения растворов в изотоническое состояние. Такие изотонические агенты могут быть использованы по отдельности или в комбинации. Удобно, когда суспензии содержат от 0 до 10% (вес/об.), в частности от 0 до 6% изотонического агента. Представляют интерес неионные изотонические агенты, например глюкоза, в качестве электролита может влиять на коллоидную стабильность. Желательным признаком фармацевтической композиции по изобретению является легкость введения. Вязкость фармацевтических композиций по изобретению должна быть достаточно низкой, чтобы обеспечивать введение путем инъекции. В частности, они должны быть получены таким образом, чтобы их было легко набирать в шприц (например, из ампулы), инъецировать через тонкую иглу (например,через иглы 20 G 11/2, 21 G 11/2, 22 G 2 или 22 G 11/4) в течение не очень продолжительного времени. В одном варианте осуществления вязкость композиций по изобретению ниже приблизительно 75 мПас или ниже 60 мПас. Водные суспензии такой или более низкой вязкости обычно отвечают указанным выше критериям. Идеально, чтобы водные суспензии в соответствии с настоящим изобретением содержали так много ТМС 278, насколько можно допустить, чтобы поддерживать минимальным инъецируемый объем, в частности, от 3 до 40% (вес./об.) или от 3 до 30% (вес./об.), или от 3 до 20% (вес./об.), или от 10 до 30%(вес./об.) ТМС 278. В одном варианте осуществления водные суспензии содержат приблизительно 10%(вес./об.) ТМС 278 или приблизительно 30% (вес./об.) ТМС 278. В одном варианте осуществления водные суспензии могут содержать по весу, из расчета на общий объем композиции:(c) от 0 до 10% или от 0 до 5%, или от 0 до 2%, или от 0 до 1% одного или нескольких буферных агентов;(f) воду для инъекций в достаточном количестве до 100%. К суспензии можно необязательно добавлять некоторое количество кислоты или основания, чтобы довести pH до значения приблизительно 7. Подходящими кислотами или основаниями являются любые из фармацевтически приемлемых кислот или оснований, например, HCl, HBr, серная кислота, гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH. Введение ТМС 278, как в настоящем изобретении, может быть достаточным для лечения ВИЧинфекции, хотя в ряде случаев может быть рекомендовано совместное введение других ингибиторов ВИЧ. Последние предпочтительно включают ВИЧ-ингибиторы других классов, в частности, те, которые выбраны из классов НИОТ (NRTI), ИП (PI) и ингибиторов слияния. В одном варианте осуществления другим совместно вводимым ВИЧ-ингибитором является ингибитор ИП. Преимущественно, совместно вводимыми ВИЧ-ингибиторами являются содержащие ННИОТ (NNRTI) комбинации, используемые при ВААРТ (HAART). Например, два дополнительных НИОТ или НИОТ и ИП могут быть введены совместно. Такое совместное введение может быть пероральным или парентеральным введением. В некоторых случаях лечение ВИЧ-инфекции может быть ограничено только введением композиции ТМС 278 согласно настоящему изобретению, т.е. в виде монотерапии без совместного введения дополнительных ВИЧ-ингибиторов. Такой вариант может быть рекомендован, например, когда вирусная нагрузка относительно низкая, например, когда вирусная нагрузка (представленная как число копий вирусной РНК в заданном объеме сыворотки) ниже приблизительно 200 копий/мл, в частности, ниже при- 11021700 близительно 100 копий/мл, более конкретно, ниже 50 копий/мл, особенно ниже уровня обнаружения вируса. В одном варианте осуществления данный тип монотерапии используют после начального лечения лекарственными средствами от ВИЧ, в частности, любыми комбинациями ВААРТ (HAART) в течение некоторого периода времени, пока вирусная нагрузка в плазме крови не достигнет вышеуказанного низкого вирусного уровня. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей эффективное противовирусное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в соответствии с настоящим изобретением, для получения лекарственного средства для поддерживающей терапии субъекта, инфицированного ВИЧ, причем композицию вводят или должны вводить периодически, с временными интервалами в диапазоне от одной недели до одного года или от одного года до двух лет. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящего изобретения предлагается способ длительного лечения пациента, инфицированного ВИЧ, причем указанный способ включает:(i) лечение указанного пациента комбинацией ВИЧ-ингибиторов; с последующим(ii) периодическим введением фармацевтической композиции, содержащей эффективное противовирусное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, в соответствии с настоящим изобретением, причем композицию вводят с временным интервалом, по меньшей мере, в одну неделю. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, описанной здесь выше,для использования в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции. В дополнение, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной здесь, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции. Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения субъекта, инфицированного ВИЧ, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, как описано здесь. Используемое в данном описании выражение "по существу" не исключает "полностью", например,композиция, которая "по существу свободна" от Y, может быть полностью свободна от Y. Где необходимо, выражение "по существу" может быть исключено из определения изобретения. Под термином "приблизительно" в отношении числовых значений подразумевается его обычное значение в контексте числовых значений. Где необходимо, слово "приблизительно" можно заменить на числовое значение 10% или 5%, или 2%, или 1%. Все процитированные здесь документы полностью включены в данное описание путем ссылки. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение. Пример 1. Приготовление наносуспензий Стеклянные колбы на 250 мл и шарики из ZrO2, используемые в качестве мелющих тел, стерилизовали в автоклаве. Пять граммов лекарственного вещества помещали в стеклянную колбу на 250 мл, а также раствор 1,25 г Pluronic F108 в 60 мл воды для инъекций. Добавляли триста граммов шариков изZrO2 со средним размером частиц 500 мкм. Колбу помещали на вальцовую мельницу. Суспензию микронизировали в течение 72 ч при 100 об/мин. По завершении процесса измельчения концентрированную наносуспензию отделяли с помощью шприца и заполняли ампулы. Полученная композиция представляет собой композицию 1 в нижеследующей таблице. Определение концентрации проводили методом ВЭЖХ/УФ. Разбавляли до конечной концентрации ТМС 278 25 мг/мл. Полученную суспензию защищали от света. Используя подобную методику, готовили композиции 2, 3 и 4. Эти композиции титровали 1N раствором гидроксида натрия до pH приблизительно 7. В композициях 2, 3 и 4 Lipoid EPG солюбилизировали Tween 80. Пример 2. Исследование кинетики Настоящее исследование демонстрирует, что композиция для инъекций нанонизированного ТМС 278 или его HCl-соли приводит к стабильным уровням в плазме крови в течение продолжительного периода времени. В данном исследовании сравнивают кинетику в плазме основания ТМС 278 и гидрохлоридной соли после одноразовой внутримышечной (в/м) или подкожной инъекции наносуспензии(композиция 1 из предыдущего примера) в количестве 5 мг/кг самцам собак породы бигль. В начале исследования использовали шесть здоровых самцов собак породы бигль с массой тела в диапазоне от 8 до 16 кг. Каждую собаку идентифицировали по татуировке номера на ухе. Двум собакам вводили внутримышечно (в/м) лекарственное средство в левую и правую двуглавые мышцы бедра (лечебная группа А). Двум собакам вводили в/м ТМС 278.HCl (лечебная группа В). Двум собакам вводили подкожно (п/к) лекарственное средство в левую и правую торакальную область. Объем инъекции составлял 20,1 мл/кг во всех лечебных группах. Использовали иглу 20 G. У всех собак брали образцы крови по 3 мл из левой яремной вены в нулевой день в нулевой час (перед введением), через 20 мин, 1, 3, 8 и 24 ч после введения и в последующие дни 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20,23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 и 92 приблизительно в 8 ч утра. Образцы крови помещали в ЭДТА(EDTA Vacuette Greiner, кат. 454086, Greiner Labortechnik N.V.). Не позднее чем через 2 ч после сбора образцов крови образцы центрифугировали при комнатной температуре приблизительно при 1900g в течение 10 мин для отделения плазмы. Плазму немедленно переносили во вторую пробирку и помещали в морозилку не позднее, чем через 2 ч после начала центрифугирования. Образцы плазмы анализировали по отдельности на присутствие ТМС 278 с помощью утвержденного способа ЖХ-МС/МС. Таблица 1. Отдельные и средние значения концентрации в плазме и некоторые основные фармакокинетические параметры ТМС 278 для самцов собак породы бигль после однократного в/м введения 5 мг/кг наносуспензии ТМС 278 Таблица 2. Отдельные и средние значения концентрации в плазме и некоторые основные фармакокинетические параметры ТМС 278 для самцов собак породы бигль после однократного в/м введения 5 мг Таблица 3. Отдельные и средние значения концентрации в плазме и некоторые основные фармакокинетические параметры ТМС 278 для самцов собак породы бигль после однократного п/к введения 5 мг/кг наносуспензии ТМС 278 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции, содержащая терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС 278), его соли, стереоизомера или стереоизомерной смеси, в форме суспензии микро- или наночастиц, содержащей:(a) 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278),его соль, стереоизомер или стереоизомерную смесь в форме микро- или наночастиц, имеющих поверхностный модификатор, адсорбированный на их поверхности, где поверхностный модификатор выбран из полоксамеров, сукцинатов -токоферилполиэтиленгликоля, эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и солей отрицательно заряженных фосфолипидов; и(b) фармацевтически приемлемый водный носитель, в котором суспендирован активный ингредиент 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278) и где введение является периодическим от одной недели до двух лет и где терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением. 2. Композиция по п.1, в которой терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением. 3. Композиция по п.2, в которой терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/день, умноженные на количество дней между каждым введением. 4. Композиция по п.3, в которой терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет приблизительно 15 мг/день,умноженное на количество дней между каждым введением. 5. Композиция по любому из пп.1-4 для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения. 6. Композиция по п.5, в которой терапевтически эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила соответствует месячной дозе от прибли- 15021700 зительно 15 до приблизительно 1500 мг. 7. Композиция по п.6, в которой терапевтически эффективное количество соответствует месячной дозе от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг. 8. Композиция по п.7, в которой терапевтически эффективное количество соответствует месячной дозе от приблизительно 60 до приблизительно 150 мг. 9. Композиция по любому из пп.2-4 для длительного лечения ВИЧ-инфекции. 10. Композиция по любому из пп.1-9, в которой 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278) присутствует в форме основания. 11. Композиция по п.10, в которой 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278) присутствует как Е-изомер в форме основания. 12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой поверхностный модификатор выбран из PluronicF108, витамина E-TGPS, Tween 80 и Lipoid EPG. 13. Композиция по любому из пп.1-11, в которой поверхностный модификатор представляет собой полоксамер. 14. Композиция по п.13, в которой поверхностный модификатор представляет собой PluronicF108. 15. Композиция по любому из пп.1-14, в которой относительное количество (мас./мас.) 4-4-4-(2 цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила к поверхностному модификатору находится в диапазоне от 1:1 до приблизительно 10:1. 16. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) меньше чем приблизительно 50 мкм, в частности меньше чем приблизительно 200 нм. 17. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) составляет приблизительно 130 нм. 18. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 1000 нм. 19. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 400 нм. 20. Композиция по любому из пп.1-15, в которой средний эффективный размер частиц микро- или наночастиц 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила(ТМС 278) находится в диапазоне от приблизительно 150 до приблизительно 220 нм. 21. Композиция по любому из пп.1-15, содержащая 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (ТМС 278), его соль, стереоизомер или стереоизомерную смесь, в форме наночастиц. 22. Композиция по любому из пп.1-21, содержащая по весу из расчета на общий объем композиции:(c) от 0 до 10%, или от 0 до 5%, или от 0 до 2%, или от 0 до 1% одного или нескольких буферных агентов;(f) воду для инъекций в достаточном количестве до 100%. 23. Композиция по любому из пп.1-22, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от одного месяца до трех месяцев. 24. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 44-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждый месяц. 25. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 44-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждые три месяца. 26. Композиция по п.23, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 44-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет один раз каждые два месяца. 27. Композиция по любому из пп.1-22, где периодичность введения терапевтически эффективного количества 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила составляет от трех до шести месяцев. 28. Применение фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.1-8, 10-22, для получения лекарственного средства для длительной профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта с риском заражения ВИЧ. 29. Применение фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.9-22, для получения лекарственного средства для длительного лечения ВИЧ-инфекции. 30. Применение по п.28 или 29, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом от 1 месяца до 1 года. 31. Применение по п.28 или 29, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом от одной недели до одного месяца, или от одного месяца до трех месяцев, или от трех месяцев до шести месяцев, или от шести месяцев до двенадцати месяцев, или от 12 месяцев до 24 месяцев. 32. Применение по п.31, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически с временным интервалом один раз каждые две недели, или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца. 33. Применение по п.32, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждый месяц. 34. Применение по п.32, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждые три месяца. 35. Применение по п.31, где лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции периодически один раз каждые два месяца. 36. Применение по п.28 или 29, где эффективное количество 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС 278) в композиции выбирают так, чтобы концентрация в плазме крови 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС 278) поддерживалась в течение длительного времени на уровне,находящемся от приблизительно 20 до приблизительно 90 нг/мл. 37. Способ получения фармацевтической композиции, как определено в любом из пп.1-27, включающий:(b) добавление микронизированного 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрила (ТМС 278) к жидкой среде для образования премикса/грубой дисперсии и(c) воздействие механическим средством на премикс в присутствии измельчающей среды для уменьшения среднего эффективного размера частиц.