Композиция, содержащая метафлумизон, для профилактики и лечения эктопаразитарной инфекции у животных

013682 Настоящая заявка испрашивает приоритет по одновременно рассматриваемой предварительной заявке на патент 60/683949, зарегистрированной 24 мая 2005 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку в виде ссылки. Уровень техники К группе членистоногих эктопаразитов, которые обычно инфицируют теплокровных животных, относятся иксодовые клещи, клещи, вши, блохи, мухи мясные синие, эктопаразит овец Lucilia sp., кусающие насекомые, в том числе кровососки овечьи (Melophagus ovinus), и личинки мигрирующих двукрылых, такие как Hypoderma sp. и Dermataobia, паразитирующие на крупном рогатом скоте, Gastrophilus,паразитирующие на лошадях, и Cuterebra sp., паразитирующие на грызунах. Метафлумизон применяется для профилактики и контроля заражения теплокровных животных эктопаразитами. Местное применение этого активного действующего вещества является предпочтительным способом его введения. Для обеспечения эффективной защиты от заражения или инвазии теплокровных животных эктопаразитами желательно применять препараты с относительно высоким содержанием активного ингредиента, но такие препараты должны быть стабильными как с точки зрения физического состояния препарата,так и с точки зрения химической стабильности активного ингредиента. Метафлумизон представляет собой одно из инсектицидных средств, которое успешно применяется, в частности, для контроля блох и иксодовых клещей на животных, в частности на домашних животных, таких как собаки, кошки и лошади, и на домашнем скоте, таком как крупный рогатый скот, овцы и козы. Особенным преимуществом его применения является то, что он может обеспечивать защиту домашних животных от блох и иксодовых клещей в течение 4-6 недель, но он был бы потенциально полезен и для многих других видов животных,если бы были разработаны подходящие препараты. Тем не менее, получение препаративной формы метафлумизона затруднено вследствие его не растворимости во многих растворителях и нестабильности в присутствии первичных спиртов. Предметом настоящего изобретения является предоставление универсальной композиции для местного применения, которая включает относительно высокое количество метафлумизона и которая будет обеспечивать защиту от заражения эктопаразитами. Преимущественно препарат может функционировать в качестве концентрата, который при простых модификациях может иметь более широкую область применения и использоваться для защиты множества других животных. Таким образом, концентрированный препарат может применяться в малых объемах капельным нанесением ("spot-on"), например, для защиты домашних животных, в то время как при дополнительном разведении - как традиционные препараты для обработки сельскохозяйственных животных посредством полива и при дальнейшем разведении - в виде эмульсий для опрыскивания, доставляемых посредством аэрозольного распыления или опрыскивания с помощью насоса в различных объемах дозировки и/или нанесением на корм. Предметом настоящего изобретения является также предоставление способа профилактики или лечения заражения животных, в частности теплокровных животных, клещевыми или членистоногими эктопаразитами с использованием композиций согласно настоящему изобретению. Еще одним предметом настоящего изобретения является снижение или контроль пролиферации таких насекомых в теплокровных животных в течение длительных периодов времени местным нанесением препарата активного ингредиента, который является достаточно мягким или нежным, чтобы не вызывать неблагоприятные кожные реакции при применении и сохраняет способность удерживаться на коже и/или шерстном покрове животных в течение периода, необходимого для защиты. Эти и другие предметы настоящего изобретения станут более понятными из описания, представленного ниже, и предложенной формулы изобретения. Сущность изобретения Настоящее изобретение предоставляет композиции концентратов с высоким содержанием действующего вещества для местного введения, которые включают (мас./об.) от приблизительно 5 до приблизительно 25% метафлумизона; от приблизительно 0 до приблизительно 15% мостикообразующего агента; от приблизительно 2 до приблизительно 15% поверхностно-активного вещества и от приблизительно 50 до приблизительно 80% растворителя в качестве носителя. Настоящее изобретения предоставляет также способ профилактики или лечения заражения или инвазии эктопаразитами теплокровного животного, указанный способ включает местное нанесение на животного эффективного в отношении клещей и членистоногих вредителей количества композиции согласно настоящему изобретению. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению композиции концентрата с высоким содержанием действующего вещества включают метафлумизон; необязательное связующее средство или добавку для повышения пенетрации и растворитель в качестве носителя. Изобретение также предоставляет способ профилактики или лечения заражения или инвазии клещевым или членистоногим эктопаразитом теплокровных животных местным применением вышеуказанных композиций. Предпочтительные композиции концентрата с высоким содержанием действующего вещества со-1 013682 гласно настоящему изобретению включают (мас./об.) от приблизительно 5 до приблизительно 25% метафлумизона; от приблизительно 0 до приблизительно 15% мостикообразующего агента; от приблизительно 2 до приблизительно 15% и особенно от приблизительно 2 до приблизительно 8% поверхностно-активного вещества и от приблизительно 50 до приблизительно 80% растворителя в качестве носителя. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от приблизительно 15 до приблизительно 25% метафлумизона, например приблизительно 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от приблизительно 5 до приблизительно 15% связующего вещества, например приблизительно 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает от приблизительно 50 до приблизительно 60% растворителя в качестве носителя. Без какого бы то ни было теоретического обоснования считается, что композиции согласно настоящему изобретению обладает необходимой стабильностью благодаря физическому и/или химическому взаимодействию между поверхностно-активным веществом и метафлумизоном. Точная природа взаимодействия неизвестна, но поверхностно-активное вещество, очевидно, стабилизирует метафлумизон в растворе таким образом, что обеспечивает конечному препарату сохранение желательных физических свойств в течение некоторого периода времени без потери эффективности активного ингредиента. Далее,препарат является достаточно вязким, чтобы оставаться на коже и/или волосяном покрове животного и высвобождаться в течение нужного периода времени. Уникальным является то, что, как было установлено, концентрированные композиции с высокой загрузкой действующим веществом могут использоваться для получения более разбавленных композиций для применения различными другими способами, то есть для нанесения поливом на больших животных,опрыскиванием на больших животных или применением на открытом воздухе, и в виде препарата, который может разбавляться водой для добавления в корм и/или питьевую воду животных, подлежащих обработке. Это является двойным преимуществом, поскольку обеспечивает возможность получения концентрированного препарата, который может поставляться конечному пользователю для последующего разбавления и применения или промежуточному производителю препаративных форм для получения других композиций. Таким образом, высокое содержание метафлумизона в препарате обеспечивает малый объем препарата для применения его как препарата капельного нанесения, например, для домашних животных, в особенности для кошек. Концентрат может далее разбавляться подходящим органическим растворителем для применения поливом ("pour-on"), или опрыскиванием, или разбавляться водой для получения добавки в корм/воду. Метафлумизон, а также его применение в ветеринарии описаны в патенте США 5543573 и в опубликованной заявке на патент США 20040122075 А 1, которые включены в настоящее описание в виде ссылок. Химическая структура данного соединения, как известно, описывается химическим названием Мостикообразующие агенты или добавки, повышающие проникновение, которые подходят для применения в композициях согласно настоящему изобретению, включают, но без ограничения, алкилметилсульфоксиды (такие как диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и тетрадецилметилсульфоксид); пирролидоны (такие как 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон и N-(2-гидроксиэтил)пирролидон); лаурокапрам; и различные растворители, такие как ацетон, диметилацетамид, диметилформамид и тетрагидрофурфуриловый спирт. Другие мостикообразующие агенты включают амфифилы, такие как Lаминокислоты и жирные кислоты. Дополнительные мостикообразующие агенты описаны в публикацииRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995) на стр. 1583. Обычно мостикообразующие агенты используются в количестве, оставляющем приблизительно 10% (мас./об.) препарата, когда конечным способом применения является местное применение, но содержание может изменяться,особенно, когда конечным способом применения композиции является пероральное введение. Поверхностно-активное вещество, применяемое согласно настоящему изобретению, может представлять собой единственное поверхностно-активное вещество или смесь двух или нескольких поверхностно-активных веществ также, в некоторой степени, в зависимости от конечного способа введения композиции, который может быть местным или пероральным. Поверхностно-активное вещество должно быть не вызывающим раздражения и нетоксичным. Предпочтительными являются неионогенные низко-2 013682 пенящиеся поверхностно-активные вещества, такие как спиртовые алкоксилатные поверхностноактивные вещества, особенно подходящими среди которых являются препараты от фирмы Uniqema с торговыми названиями Synperonic NCA 810, 830 и 850. Другими подходящими поверхностноактивными веществами являются нонилфенольные этоксилаты, среди которых предпочтительными являются препараты от Dow Chemical Company с торговым названием Tergitol. В препаратах согласно настоящему изобретению могут использоваться и дополнительные поверхностно-активные вещества,включая подходящим образом выбранные анионогенные и катионогенные поверхностно-активные вещества. Преимущественными свойствами, как было установлено, обладают анионогенные поверхностноактивные вещества, такие как диоктилсульфосукцинатные соли. Обычно поверхностно-активное вещество применяется в количестве, составляющем от приблизительно 2 до приблизительно 15% (мас./об.), в частности от приблизительно 2 до приблизительно 8%(мас./об.) композиции, но его содержание может несколько изменяться в зависимости от конечного применения композиции. В случае, когда конечным способом применения концентрата является нанесение препарата опрыскиванием или применение в виде диспергируемой в воде добавки к корму и/или к воде,может быть желательным введение дополнительного поверхностно-активного вещества для обеспечения того, что разбавленный препарат будет представлять собой единую фазу. Это гарантирует то, что спрей не будет забивать сопло распылителя и что активный ингредиент будет равномерно диспергироваться в разбавленном продукте. В этих случаях дополнительное поверхностно-активное вещество может добавляться в концентрированную композицию или добавляться в композицию конечного применения с разбавляющим растворителем. Особенно подходящими поверхностно-активными веществами для применения с органическим растворителем, использующимися в качестве носителя, являются неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как этоксилированное (35) касторовое масло, поставляемое на рынок под торговым названием Cremophor. Растворитель в качестве носителя для композиций согласно настоящему изобретению может представлять собой единственный растворитель или смесь растворителей. Вследствие нестабильности метафлумизона в присутствии первичных спиртов, предпочтительные растворители представляют собой растворители, не содержащие гидроксильной группы, в частности такие как -гексалактон (известный также как -капролактон; этилбутиролактон; -этил-н-бутиролактон; гексанолид-1,4; -лактон 4 гидроксигексановой кислоты или тонкалид). Необязательно, другие растворители, такие как N,N-диэтилм-толуамид, эвкалиптол, диметилизосорбид, диизопропиладипат и/или 1-метокси-2-пропилацетат, могут использоваться в сочетании с -гексалактоном для получения растворителя, используемого в качестве носителя. Для производства композиции концентрата с высоким содержанием действующего вещества согласно настоящему изобретению метафлумизон растворяют в растворителе, используемом в качестве носителя, или нескольких растворителях, и к полученной смеси добавляется поверхностно-активное вещество и связующее средство, если это нужно. Далее полученная композиция может применяться капельно в виде высококонцентрированной композиции или разбавляться для дополнительных способов применения. Особенно предпочтительная композиция для местного применения на теплокровных животных включает (мас./об.) от приблизительно 5 до приблизительно 25% метафлумизона; приблизительно 10% связующего вещества, в частности диметилсульфоксида, от приблизительно 2 до приблизительно 8% неионогенного низкопенящегося поверхностно-активного вещества и приблизительно 50-60% растворителя в качестве носителя, в частности -гексалактона. Композиции концентрата с высоким содержанием действующего вещества согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать другие средства, известные в данной области техники, такие как консерванты (например, метилпарабен и пропилпарабен), красители, антиоксиданты и т.п. Обычно эти средства будут присутствовать в композициях в количестве, составляющем приблизительно до 2% (мас./об.). При местном применении композиции согласно изобретению являются высокоэффективными в течение длительных периодов времени для профилактики или лечения заражения, или инвазии эктопаразитами теплокровных животных, таких как коровы, овцы, лошади, верблюды, олени, свиньи, козы, собаки,кошки, птицы и т.п. Типичными дозировками для введения домашним животным являются, например, 20 мг/кг для собак и 40 мг/кг для кошек, но более низкие дозы до 5 мг/кг показали эффективность в отношении крупных животных, таких как лошади и крупный рогатый скот. Для облегчения понимания данного изобретения далее представлены примеры, которые приведены,прежде всего, с целью иллюстрирования специфических вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако область изобретения, определенную в формуле изобретения, не следует рассматривать как ограниченную указанными примерами. Пример 1. Получение высококонцентрированного препарата метафлумизона, подходящего для применения в качестве препарата капельного нанесения. К 10 г ДМСО добавляют 40 г -гексалактона. К полученной смеси растворителей добавляют 20 г-3 013682 метафлумизона. Для способствования процессу растворения может применяться умеренный нагрев(40 С). К полученному раствору при перемешивании добавляют 6 г поверхностно-активного веществаSynperonic NCA 830 (спиртовой алкоксилат). Общий объем доводят до 100 мл, добавляя -гексалактон. Полученная таким образом композиция может применяться в качестве композиции капельным нанесением ("spot-on") (местное нанесение небольшой дозы) для лечения кошек. Эффективность такого препарата показана в таблице ниже. Пример 2. Получение препарата метафлумизона, предназначенного для применения поливом, из концентрата с высоким содержанием действующего вещества примера 1. К 25 мл концентрата с высоким содержанием действующего вещества, полученного в соответствии с методикой примера 1, добавляют -гексалактон в таком количестве, чтобы общий объем составил 100 мл. Таким образом получают препарат для применения поливом, который содержит достаточное количество метафлумизона и объем которого достаточен для обработки 5 голов крупного рогатого скота массой 200 кг каждая в дозе 5 мг/кг. Пример 3. Получение концентрата с высоким содержанием метафлумизона для применения в качестве концентрата для получения спрея или добавки в корм/воду. 12,59 г метафлумизона добавляют к диметилизосорбиду с умеренным нагревом (приблизительно до 40 С). К полученному раствору при перемешивании добавляют 109,92 г Cremophor EL (полиэтоксилированное касторовое масло от BASF Aktiengesellschaft) и затем 1-метокси-2-пропилацетат q.s., доводя общий объем до 200 мл. Полученный раствор хранят до применения, перед применением опрыскиванием его разбавляют водой (17 мл концентрата разбавляют водой до общего объема 3500 мл), перед применением в качестве добавки в корм/воду разбавляют водой приблизительно в такой же пропорции. Полученный препарат разбавляют водой для получения дозы 100 мг/кг массы тела животного и наносят на овцу при норме расхода 1500 мл/животное для испытания действия метафлумизона в отношении кусающих вшей. Пример 4. Получение препарата капельного нанесения с использованием различных химических поверхностно-активных веществ и систем растворителей, % (мас./об.). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для местного применения, которая включает (мас./об.) от приблизительно 5 до приблизительно 25% метафлумизона; от приблизительно 0 до приблизительно 15% диметилсульфоксида; от приблизительно 2 до приблизительно 15% спиртового алкоксилатного поверхностно-активного вещества, или нонилфенольного этоксилатного поверхностно-активного вещества, или этоксилированного (35) касторового масла и от приблизительно 50 до приблизительно 80% растворителя, не содержащего гидроксильную группу в качестве носителя. 2. Композиция по п.1, которая включает от приблизительно 15 до приблизительно 25% метафлумизона. 3. Композиция по любому из пп.1 или 2, где поверхностно-активное вещество присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 8% (мас./об.). 4. Композиция по любому из пп.1-3, в которой спиртовое алкоксилатное поверхностно-активное вещество представляет собой Synperonic NCA 810, 830 и 850. 5. Композиция по любому из пп.1-3, в которой нонилфенольное этоксилатное поверхностноактивное вещество представляет собой Tergitol. 6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой этоксилированное (35) касторовое масло представляет собой Cremophor. 7. Композиция по любому из пп.1-6, где растворитель, используемый в качестве носителя, представляет собой -гексалактон. 8. Композиция по любому из пп.1-6, где растворитель, используемый в качестве носителя, представляет собой 1-метокси-2-пропилацетат. 9. Композиция по любому из пп.1-6, которая дополнительно содержит до 2% одного или нескольких консервантов, красителей, антиоксидантов или стабилизаторов. 10. Композиция для местного применения, которая включает (мас./об.) от приблизительно 5 до приблизительно 25% метафлумизона; от приблизительно 0 до приблизительно 15% диметилсульфоксида;-5 013682 от приблизительно 2 до приблизительно 15% неионогенного поверхностно-активного вещества и от приблизительно 50 до приблизительно 80% -гексалактона или 1-метокси-2-пропилацетата и необязательно диметилизосорбид. 11. Композиция по любому из пп.1-10 для применения для профилактики или лечения инфекции или заражения эктопаразитами у теплокровного животного. 12. Применение композиции по любому из пп.1-10 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения инфекции или заражения эктопаразитами у теплокровного животного. 13. Применение по п.12, где животное выбрано из группы, включающей корову, овцу, лошадь,верблюда, оленя, свинью, козу, собаку, кошку и птицу. 14. Применение по любому из пп.12 или 13, где композиция дополнительно разбавляется для применения в качестве композиции для полива. 15. Применение по любому из пп.12 или 13, где композиция дополнительно разбавляется для применения в виде спрея или добавки в корм/воду.