Способ лечения и профилактики диабета второго типа

013568 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение в целом имеет отношение к способу лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа; и, в особенности, оно имеет отношение к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для лечения или профилактики диабета второго типа и к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для увеличения гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Уровень техники Диабет второго типа - это нарушение метаболизма глюкозы, который, как считается, вызывается комбинацией наследственных факторов и факторов окружающей среды. У лиц, страдающих диабетом второго типа, обычно обнаруживают нарушения в секреции или утилизации инсулина, избыточную продукцию мочи, избыточные количества сахара в крови и в моче. Установленные факторы риска развития диабета второго типа включают ожирение, неблагоприятное распределение жира по телу, сниженную толерантность к глюкозе, гиперинсулинемию и резистентность к инсулину. Резистентность к инсулину,по меньшей мере, исходная и часто в течение всей жизни пациента, является фундаментальной основой патофизиологии диабета второго типа, и улучшение чувствительности к инсулину является одним из первичных терапевтических подходов и обеспечивает полезную оценку этого болезненного состояния. Сообщалось, что ожирение, в особенности, висцеральное ожирение и дислипидемия обнаруживаются у большинства лиц, страдающих диабетом второго типа. Они также являются факторами риска развития этого заболевания. Одна из целей лечения диабета - это профилактика хронических осложнений, которые включают интенсивный контроль ожирения, дислипидемии и гипертонии. Показано, что мужчины, страдающие диабетом второго типа, имеют сниженный уровень тестостерона, по сравнению со здоровыми мужчинами. Barrett-Connor, E., et al., Am. .I. Epidemiol., 132(5):895-941(1990). Диабет второго типа часто проявляется в среднем возрасте, в то самое время, когда уровень тестостерона у мужчин начинает снижаться с возрастом (андропауза). Эректильная дисфункция - это обычное осложнение при диабете второго типа, которая часто может быть ранним симптомом и может вызвать депрессию. Тестостерон, главный циркулирующий андроген у мужчин, синтезируется из холестерина. Приблизительно 500 миллионов клеток Лейдига в семенниках секретируют более чем 95% из 6-7 мг тестостерона, секретируемого в день. Два гормона производятся гипофизом, лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующий гормон (FSH), необходимы для развития и поддержания тестикулярной функции и отрицательно влияют на продукцию тестостерона. Циркулирующий тестостерон метаболизирует до разнообразных 17-кетостероидов двумя различными путями. Тестостерон метаболизирует до дигидротестостерона (DHT) с помощью фермента 5-редуктазы или до эстрадиола (Е 2) с помощью ферментного комплекса ароматазы. Тестостерон циркулирует в крови, будучи на 98% связанным с белками. У мужчин приблизительно на 40% тестостерон связан с высокоаффинным связывающим половые гормоны глобулином (SHBG). Остальные 60% слабо связаны с альбумином. Таким образом, определение тестостерона доступно для клинических лабораторий. Термин свободный тестостерон в том виде, в котором он употребляется в этом документе, обозначает фракцию такого тестостерона в крови, который не связан с белком. Термин общий тестостерон или тестостерон в том виде, в котором он употребляется в этом документе, обозначает свободный тестостерон плюс связанный с белком тестостерон. Термин биодоступный тестостерон в том виде, в котором он употребляется в этом документе, обозначает тестостерон, связанный не сSHBG, и включает тестостерон, слабо связанный с альбумином. В приведенной ниже таблице Медицинского центра Университета Калифорнии в Лос-АнжелесеUCLA-Harbor Medical Center суммированы концентрации гормонов в нормальном для взрослых мужчин диапазоне: Таблица 1. Уровни гормонов у нормальных мужчин В литературе сообщается о существовании значительного разброса во времени полужизни тестостерона, который находится в диапазоне от 10 до 100 мин. Тем не менее, исследователи пришли к соглашению, что циркулирующий тестостерон имеет суточные колебания у нормального молодого мужчины. Максимальные уровни достигаются приблизительно от 6:00 до 8:00 утра, затем уровни снижаются в те-1 013568 чение дня. Характерные профили имеют максимальный уровень тестостерона, равный 720 нг/дл и минимальный уровень, равный 430 нг/дл. Однако физиологический смысл этого суточного цикла, если он и существует, не ясен. Мужской гипогонадизм возникает в результате различных патофизиологических условий, в которых концентрация тестостерона снижается ниже нормального уровня. Условия, при которых происходит снижение функции половых желез, иногда связаны с некоторыми физиологическими изменениями, такими как снижение полового влечения, импотенция, снижение массы тела, снижение плотности кости,пониженное настроение и снижение энергетических уровней. Исследователи обычно подразделяют гипогонадизм на три типа. Первичный гипогонадизм включает тестикулярное расстройство, связанное с врожденной или приобретенной анорхидией, XYY синдромом, с XX набором у мужчин, синдромом Нунан, гонадной дисгенезией, опухолью клеток Лейдига, неопущением яичек, варикоцеле, синдромом только клеток Сертоли, крипторхидизмом, двусторонним скручиванием, синдромом исчезающего яичка, орхиэктомией, синдромом Клайнфелтера, химиотерапией, токсическим поражением алкоголем или тяжелыми металлами и общими заболеваниями (почечная недостаточность, цирроз печени, диабет, дистрофическая миотония). У пациентов с первичным гипогонадизмом наблюдается неповрежденный механизм обратной связи, в котором низкие концентрации сывороточного тестостерона связаны с высокими концентрациями FSH и LH. Однако вследствие тестикулярных или других нарушений высокие концентрации LH не эффективны в стимуляции продукции тестостерона. Вторичный гипогонадизм включает идиопатический дефицит гонадотропина или рилизинг-фактораLH. Этот тип гипогонадизма включает синдром Каллмана, синдром Прадера-Лабхарта-Вилли, синдром Лоренса-Муна-Бидля, гипофизарную недостаточность/аденому, синдром Пасквалини, гемохроматоз,гиперпролактинемию, или гипофизароно-гипоталамические нарушения, возникшие в результате опухоли, травмы, облучения или ожирения. Поскольку у пациентов с вторичным гипогонадизмом не обнаруживается сохранившаяся обратная связь, сниженные концентрации тестостерона не связаны с увеличением уровня LH или FSH. Таким образом, эти мужчины имеют низкий уровень сывороточного тестостерона, но их гонадотропин находится в диапазоне от нормального до низкого. В-третьих, гипогонадизм может быть возрастным явлением. Средний сывороточный тестостерон медленно, но неуклонно падает у мужчин после приблизительно от 20 до 30 лет. По оценкам исследователей это падение происходит со скоростью 1-2% в год. Перекрестное обследование у мужчин показало,что в среднем величина тестостерона к возрасту около 80 лет сохраняется приблизительно на уровне 75% от этой величины в возрасте 30 лет. Поскольку концентрация SHBG с возрастом у мужчин увеличивается, падение биодоступного и свободного тестостерона выражено даже сильнее, чем падение общего тестостерона. По оценкам исследователей приблизительно у 50% мужчин в возрасте между 50 и 70 годами уровни биодоступного тестостерона меньше, чем нижний предел нормы. К тому же, к старости у мужчин суточные ритмы концентрации тестостерона становятся часто молчащими, ослабленными или полностью утрачиваются. Основная проблема при старении возникает с гипоталамо-гипофизарным комплексом. Например, исследователи обнаружили, что при старении уровни LH не увеличиваются, несмотря на низкие уровни тестостерона. Независимо от причины, этот не подвергавшийся лечению дефицит тестостерона у пожилых мужчин может приводить к разнообразным физиологическим изменениям, включающим сексуальные расстройства, снижению либидо, потере мышечной массы, снижению плотности костей, депрессивному состоянию и снижению когнитивной функции. Общим результатом является старческий гипогонадизм или то, что обычно называют мужской менопаузой. Сегодня, гипогонадизм это наиболее распространенный тип дефицита гормонов у мужчин, поражающий каждого 5-го из 1000. В настоящее время, по оценкам, только пять процентов из четырех-пяти миллионов обследованных американцев-мужчин всех возрастов, страдающих гипогонадизмом, регулярно получают тестостеронзаместительную терапию. Таким образом, существует необходимость в области техники, предназначенной для безопасного и эффективного терапевтического способа для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета и для усиления гликемического контроля. Раскрытие изобретения Это изобретение в целом имеет отношение к способу лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа и, в особенности, оно имеет отношение к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для лечения или профилактики диабета второго типа и к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для увеличения гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Настоящая заявка также имеет отношение к применению этой трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции: в производстве доставляемого чрескожно лекарственного средства для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа и/или для усиления гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Осуществление изобретения Поскольку настоящее изобретение может быть воплощено во множество разных форм, в этом документе будут обсуждаться несколько специфических воплощений, и надо понимать, что настоящее рас-2 013568 крытие предполагает только объяснение с помощью примеров принципов изобретения, и не ставит своей целью ограничить изобретение воплощениями, приведенными в качестве иллюстраций. Там, где изобретение проиллюстрировано в этом документе отдельными ссылками на тестостерон, это надо понимать так, что любой другой стероид, относящийся к пути синтеза тестостерона, может, если это желаемо, замещать тестостерон в целом или частично в способах, наборах, сочетаниях и композициях, описанных в этом документе. Настоящее изобретение имеет отношение к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа. Настоящее изобретение также имеет отношение к способу введения трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции для увеличения гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Настоящая заявка также имеет отношение к применению этой трансдермальной водно-спиртовой гелевой композиции в производстве доставляемого чрескожно лекарственного средства для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа и/или для усиления гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. В одном из воплощений настоящее изобретение имеет отношение к способу чрескожного введения тестостерона в составе водно-спиртового геля. Настоящее изобретение также имеет отношение к применению этого водно-спиртового геля в производстве доставляемого чрескожно лекарственного средства для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа и/или для усиления гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Гель включает один или более низших спиртов, таких как этанол или изопропанол; усиливающее проницаемость вещество; загуститель и воду. Дополнительно, настоящее изобретение может необязательно включать соли, смягчающие вещества,стабилизаторы, антибактериальные вещества, ароматизаторы и пропеленты. Настоящее изобретение также включает наборы, способы, сочетания и фармацевтические композиции для лечения, профилактики, обращения, остановки или замедления развития диабета у субъекта, с того момента, как это стало клинически очевидным фактом, или для лечения симптомов, связанных с диабету или имеющих отношение к диабету. Субъект может также иметь диагноз диабет во время введения лекарства или иметь риск развития диабета. Настоящее изобретение дополнительно включает наборы, способы, комбинации и фармацевтические композиции для усиления гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается. Термин производное обозначает соединение, которое получается из другого соединения с похожей структурой путем замены в заместителе одного атома, молекулы или группы другой. Например,атом водорода соединения может быть замещен алкилом, ацилом, аминогруппой и т.д., что приведет к образованию производного этого соединения. Так, как было применено в этом документе, термин низший спирт, один или в сочетании, обозначает спиртовую группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от одного до около шести атомов углерода. В одном из воплощений, низший спирт содержит от одного до около 4 атомов углерода, а в другом воплощении низший спирт содержит от двух до около 3 атомов углерода. Примеры таких спиртовых групп включают метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол,втор-бутанол и трет-бутанол. Так, как было применено в этом документе, термин низший алкил, один или в сочетании, обозначает алкильный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от одного до около шести атомов углерода. В одном из воплощений, низший алкил содержит от одного до около 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,втор-бутил и трет-бутил. Выражение вещество, усиливающее проницаемость, обозначает вещество, которое увеличивает доставку лекарства через кожу. Эти вещества, также обозначаемые как вещество, ускоряющее действие,вещество, усиливающее действие, и вещество, стимулирующее абсорбцию, и все вместе обозначаемые в этом документе как усиливающие вещества. Этот класс веществ включает вещества с разнотипными механизмами действия, включая те, что обладают функцией улучшать такие свойства лекарств, как растворимость и способность диффундировать, и те, которые улучшают чрескожную абсорбцию путем изменения способности рогового слоя эпидермиса удерживать влагу, те, что смягчают кожу, улучшают кожную проницаемость, действуя как помощники для проницаемости, или как вещества, открывающие волосяные фолликулы, или те, что изменяют статус кожи, функционирующей как пограничный слой. Усиливающее проницаемость вещество настоящего изобретения - это функциональное производное жирной кислоты, которое включает изостерические модификации жирных кислот или не кислотные производные карбоксильных функциональных групп жирных кислот или их изостерических модификаций. В одном из воплощений функциональное производное жирной кислоты является ненасыщенной алифатической кислотой, у которой СООН-группа замещена ее функциональным производным, таким как спирты, высокомолекулярные спирты, амиды и их замещенные производные. Термин жирная кислота означаетжирную кислоту, которая имеет от четырех (4) до двадцати четырех (24) атомов углерода. Композицию применяют в фармакологически эффективных количествах. Это означает, что концентрация наносимого лекарственного средства такова, что в композиции она приводит к терапевтиче-3 013568 скому уровню лекарственного средства, доставляемому в течение такого срока, что лекарственное средство должно применяться. Такая доставка лекарства зависит от ряда переменных, включающих период времени, в течение которого применяли индивидуальную дозировку, скорость тока лекарства из композиции, например, тестостерона из геля, площадь поверхности, на которую производят нанесение, и т.д. Для тестостерона, например, необходимое количество тестостерона может быть определено экспериментально, на основании скорости тока тестостерона через гель, и через кожу, при применении в присутствии или без усиливающих проницаемость веществ. Термин пролекарство обозначает лекарство или соединение, в котором фармакологическое действие (действующее лечебное вещество) возникает в результате превращения в метаболических процессах в организме. Под пролекарствами обычно подразумевают предшественников лекарств, таких, что после введения субъекту и соответствующей абсорбции превращаются в активную или более активную субстанцию в ходе некоторых процессов, таких как метаболический процесс. Другие продукты, возникающие в процессе этих превращений, легко разрушаются в организме. Пролекарства обычно имеют химическую группу, присутствующую в пролекарстве, которая делает его менее активным и/или придает лекарству растворимость или какие-нибудь другие свойства. Как только эта группа отщепляется от пролекарства, образуется более активное лекарственное средство. Пролекарства могут быть созданы в виде обратимых производных лекарств и использованы в качестве модификаторов для усиления транспорта лекарства к сайт-специфическим тканям. Разработка пролекарств в настоящее время включает увеличение эффективности водорастворимости терапевтического компонента с целью достижения мест, где вода является основным растворителем. Например, Fedorak, et al., Am. J. Physiol, 269:6210-218 (1995) описали дексаметазон-бета-D-глюкуронид. McLoed, et al., Gastroenterol., 106:405-413 (1994) описали дексаметазон-суцинат декстраны. Hochhaus, et al. Biomed. Chrom. 6:283-286 (1992), описали дексаметазон-21 сульфобензоат натрия и дексаметазон-21-изоникотинат. Дополнительно, J. Larsen and H Bundgaard [Int.J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] дали оценку N-ацилсульфонамидов в качестве потенциальных пролекарственных производных. J. Larsen et al. [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] описывают оценку Nметилсульфонамидов в качестве потенциальных пролекарственных производных. Пролекарства также описаны, например, в Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975). Другие неограничивающие примеры пролекарств, которые могут быть применены в комбинациях и способах настоящего изобретения включают парекоксиб (пропанамид, (N-4-(5-метил-3-фенил-4-изаоксозолил)фенил]сульфонил)и MAGкамптотецин. Одно из воплощений настоящее изобретение направлено на способ чрескожного нанесения тестостерона в водно-спиртовом геле. Гель включает один или более низших спиртов, таких как этанол или изопропанол; усиливающее проницаемость вещество; загуститель и воду. В одном из воплощений гель дополнительно включает вещество, высвобождающее гидроксид, такое как, например, гидроксид натрия. Дополнительно, настоящее изобретение может необязательно включать соли, смягчающие вещества,стабилизаторы, антибактериальные вещества, ароматизаторы и пропеленты. Вещества класса стероидов, относящиеся к пути синтеза тестостерона, полезные в способах и композициях настоящего изобретения, включают стероиды, возникающие при анаболизме или катаболизме тестостерона. В широком аспекте изобретения, активные ингредиенты, примененные в настоящем изобретении, могут включать анаболические стероиды, такие как андроизоксазол, андростенедион, боластерон, клостебол, этилестренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метенолон, метилтриенолон, нандролон, оксиместерон, квинболон, стенболон, тренболон; андрогенные стероиды, такие как болденон, дигидроэпиандростерон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17 альфа-метилтестостерон, 3-циклопентиленоловый эфир 17-альфа-метилтестостерон, норетандролон,норметандрон, оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, дигидротестостерон, тестостерон; и прогестагены, такие как анагестон, хлормадинона ацетат, делмадинона ацетат, демегестон, диметистерон, дигидрогестерон, этинилстренол, этистерон, этинодиол, этинодиола диацетат, фторгестона ацетат,гестоден, гестонорона капроат, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метиленпрогестерон, 17-альфагидрокси прогестерон, 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрола ацетат, меленгестрол, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, 19-норпрогестерон, норвинистерон, пнтагестерон, прененолон, прогестерон, промегестон, квингестрон и тренгестрон; и все соли, эфиры, амиды, энантиомеры, изомеры,таутомеры, пролекарства и производные этих соединений. (Основано частично на списке, представленном в The Merck Index, MerckCo. Rahway, N.J. (1998. Комбинации вышеуказанных стероидом могут быть применены в способах, наборах, комбинациях и композициях, описанных в этом документе. Изомеры и таутомеры описанных соединений и их фармацевтически приемлемые соли также включены в способы и фармацевтические композиции настоящего изобретения. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли готовят из муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, виннокаменной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глутаминовой, бензойной, антраниловой, мезиловой, стеариновой, салициловой, п-гидроксибензойной, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памоевой), метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, пантотеновой, толуолсульфо-, 2-гидроксиэтансульфо-, сульфани-4 013568 ловой, циклогексиламиносульфо-, алгеновой, -гидроксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот. Неограничивающие примеры веществ, усиливающих проницаемость, включают С 8-С 22 жирные кислоты, такие как изостеариновая кислота, каприловая кислота и олеиновая кислота; С 8-С 22 жирные спирты, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; сложные низшие алкиловые эфиры С 8-С 22 жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; сложные низшие алкиловые диэфиры С 8-С 22 жирных дикислот, таких как диизопропиладипат; моноглицериды С 8-С 22 жирных кислот, таких как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этоксиэтокси)этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры полиэтиленоксида; монометиловые эфиры полиэтиленоксида; диметиловые эфиры полиэтиленоксида; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; Nалкилпирролидон; и терпены. Загустители (также известные под названием желирующие вещества), примененные в этом документе, включают анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (CARBOPOL B.F. GoodrichSpecialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio), карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлозу и им подобные, включая производные полимеров Carbopol, такие как Carbopol Ultrez, Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 954, Carbopol 980, Carbopol 981, Carbopol ETD 2001, Carbopol EZ-2, Carbopol EZ-3 и другие полимеры, такие как полимерные эмульгаторы Pemulen, и поликарбофилы Noveon. Дополнительные загустители, усиливающие вещества и вспомогательные вещества можно в целом найти в Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co.,United States Pharmacopeia/National Formulary. В одном из воплощений лекарственная форма настоящего изобретения предусматривает примерно от 0,5 мг до примерно 250 мг тестостерона или его эквивалента на одну дозу для одного лица. В другом воплощении настоящего изобретения композиция настоящего изобретения доставляет примерно от 5 мг до примерно 150 мг тестостерона или его эквивалента на единичную дозу. В еще одном воплощении настоящего изобретения, композиция настоящего изобретения доставляет примерно от 25 мг до примерно 100 мг тестостерона или его эквивалента на единичную дозу. В другом воплощении настоящего изобретения композиция настоящего изобретения доставляет примерно от 50 мг до примерно 100 мг тестостерона или его эквивалента на единичную дозу. В еще одном воплощении настоящего изобретения композиция настоящего изобретения доставляет примерно 100 мг тестостерона или его эквивалента на единичную дозу. Таким образом, например, тестостероновый гель, мазь, крем или пластырь, составленный для введения один раз в день, может содержать около 25 мг, или около 50 мг, или около 75 мг, или около 100 мг тестостерона. В одном из воплощений композиция представляет собой гель, мазь, крем или пластырь и включает тестостерон, вещество, усиливающее проницаемость, такое как изопропилмиристат, загуститель, такой как Carbopol, низший спирт, такой как этанол или изопропанол, и воду. В другом воплощений композиция представляет собой гель, мазь, крем или пластырь и включает следующие вещества в примерном процентном соотношении. Таблица 2. Состав композиции, содержащей тестостерон В одном из воплощений 100 г композиции, геля, мази, крема или пластыря может содержать от около 0,01 г до около 15 г тестостерон, от около 0,01 г до около 50 г вещества, усиливающего проницаемость, от около 0,1 г до около 50 г желирующего вещества и от около 30 г до около 98 г низшего алкоголя. В другом воплощении, 100 г композиция, гель, мазь, крем или пластырь может содержать от около 0,1 г до 10 г тестостерон, около от 0,1 г до около 5 г вещества, усиливающего проницаемость, от около 0,1 г до около 5 г желирующего вещества от около 45 г до около 90 г низшего алкоголя и воду для соблюдения баланса. В одном из воплощений композиция является гелем, мазью, кремом или пластырем, который дополнительно включает гидроксид натрия или триэтаноламин, или гидроксид калия, или их сочетание, в достаточном количество, т.е. в таком количестве, которое известно в этой области техники, для того,чтобы способствовать желирующему веществу в формировании геля. В одном из воплощений применяли раствор гидроксида натрия такой как, например, раствор 0,1 N гидроксид натрия, раствор 0,2 N гидроксид натрия, раствор 0,5 N гидроксид натрия, раствор 1,0 N гидроксид натрия, раствор 1,5 N гидроксид натрия, раствор 2,0 N гидроксид натрия, или любой другой подходящий раствор, поставляющий достаточное количество гидроксид натрия в композицию. В одном из воплощений композиция включает от около 1% до около 10% 0,1 N гидроксида натрия.-5 013568 В другом воплощении фармацевтическая композиция включает от около 0,5% до около 10% тестостерона; от около 30% до около 98% спирта, например, этанола или изопропанола; от около 0,1% до около 5% изопропилмиристата; и от около 0,1% до около 5% желирующего вещества и воду для соблюдения баланса. Процентное содержание компонентов выражено как отношение массы к массе композиции. В одном из воплощений композиция включает от около 1% до около 10% 0,1 N гидроксида натрия. В еще одном воплощении, фармацевтическая композиция включает тестостерон в водно-спиртовом геле. Тестостерон может присутствовать в концентрации примерно 0,1%, примерно 0,2%, примерно 0,3%, примерно 0,4%, примерно 0,5%, примерно 0,6%, примерно 0,7%, примерно 0,8%, примерно 0,9%,примерно 1%, примерно 1,1%, примерно 1,2%, примерно 1,3%, примерно 1,4%, примерно 1,5%, примерно 1,6%, примерно 1,7%, примерно 1,8%, примерно 1,9%, примерно 2%, примерно 2,1%, примерно 2,2%,примерно 2,3%, примерно 2,4%, примерно 2,5%, примерно 2,6%, примерно 2,7%, примерно 2,8%, примерно 2,9%, примерно 3%, примерно 3,1%, примерно 3,2%, примерно 3,3%, примерно 3,4%, примерно 3,5%, примерно 3,6%, примерно 3,7%, примерно 3,8%, примерно 3,9%, примерно 4%, примерно 4,1%,примерно 4,2%, примерно 4,3%, примерно 4,4%, примерно 4,5%, примерно 4,6%, примерно 4,7%, примерно 4,8%, примерно 4,9%, примерно 5%, примерно 5,1%, примерно 5,2%, примерно 5,3%, примерно 5,4%, примерно 5,5%, примерно 5,6%, примерно 5,7%, примерно 5,8%, примерно 5,9%, примерно 6%,примерно 6,1%, примерно 6,2%, примерно 6,3%, примерно 6,4%, примерно 6,5%, примерно 6,6%, примерно 6,7%, примерно 6,8%, примерно 6,9%, примерно 7%, примерно 7,1%, примерно 7,2%, примерно 7,3%, примерно 7,4%, примерно 7,5%, примерно 7,6%, примерно 7,7%, примерно 7,8% примерно 7,9%,примерно 8%, примерно 8,1%, примерно 8,2%, примерно 8,3%, примерно 8,4%, примерно 8,5%, примерно 8,6%, примерно 8,7%, примерно 8,8%, примерно 8,9%, примерно 9%, примерно 9,1%, примерно 9,2%,примерно 9,3%, примерно 9,4%, примерно 9,5%, примерно 9,6%, примерно 9,7%, примерно 9,8%, примерно 9,9%, примерно 10%, примерно 10,1%, примерно 10,2%, примерно 10,3%, примерно 10,4%, примерно 10,5%, примерно 10,6%, примерно 10,7%, примерно 10,8%, примерно 10,9%, примерно 11%, примерно 11,1%, примерно 11,2%, примерно 11,3%, примерно 11,4%, примерно 11,5%, примерно 11,6%,примерно 11,7%, примерно 11,8%, примерно 11,9%, примерно 12%, примерно 12,1%, примерно 12,2%,' примерно 12,3%, примерно 12,4%, примерно 12,5%, примерно 12,6%, примерно 12,7%, примерно 12,8%,примерно 12,9%, примерно 13%, примерно 13,1%, примерно 13,2%, примерно 13,3%, примерно 13,4%,примерно 13,5%, примерно 13,6%, примерно 13,7%, примерно 13,8%, примерно 13,9%, примерно 14%,примерно 14,1%, примерно 14,2%, примерно 14,3%, примерно 14,4%, примерно 14,5%, примерно 14,6%,примерно 14,7%, примерно 14,8%, примерно 14,9% или примерно 15% по массе по отношению к массе композиции. Вещество, усиливающее проницаемость, в этом воплощении может включать изопропилмиристат, который может присутствовать в концентрации примерно 0,5%, примерно 0,65%, примерно 0,75%, примерно 0,85%, примерно 0,95%, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4% или примерно 5% по массе по отношению к массе композиции. Фармацевтическая композиция также включает С 1-С 4 спирты, присутствующие в концентрации примерно 70%, примерно 71%, примерно 71,4%,примерно 71,8%, примерно 72%, примерно 72,3%, примерно 72,5%, примерно 72,7%, примерно 73%,примерно 73,5%, примерно 74%, примерно 74,5%, примерно 75% или примерно 75% по массе по отношению к массе композиции. Дополнительно фармацевтическая композиция включает полиакриловую кислоту и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве желирующего вещества. В одном из воплощений желирующее вещество является полиакриловой кислотой, присутствующей в концентрации примерно 1% по массе по отношению к массе композиции. Один из таких гелей, содержащий тестостерон, был только недавно сделан доступным в США правопреемником этой заявки Unimed Pharmaceuticals, Inc., Marietta, Georgia, под торговой маркой AndroGel. В одном из воплощений гель включает следующие вещества в примерных количествах: Таблица 3. Состав AndroGel Соответствует 67 г этанола Специалисту в этой области техники ясно, что компоненты этой рецептуры могут меняться в количестве, оставаясь в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Например, композиция может содержать от около 0,1 до около 10,0 г тестостерона, от около 0,1 до около 5,0 г CARBOPOL, от около 0,1 до около 5,0 г изопропилмиристата и от около 30,0 до около 98,0 г этанола. В еще одном воплощении композиция включает тестостерон в количестве большем, чем 0,01%, вещество, усиливающее проницаемость, в количестве большем, чем примерно 0,1%, загуститель в количе-6 013568 стве большем, чем около 0,1% и низшего спирта в количество большем, чем около 30 мас.%, от массы композиции. Гель втирали или помещали на область кожи субъекта и позволяли ему высохнуть. Иллюстративно,гель втирали на участок кожи, например, на верхнюю внешнюю часть бедра и/или на боковую поверхность таза и бедра один раз в день. После нанесения субъект (он или она) мыл руки. Нанесение геля приводило к увеличению уровня тестостерона, имевшего желаемый фармакокинетический профиль, и было эффективно при лечении или предупреждении диабета, или симптомов, ассоциированных с диабетом или имеющих отношение к диабету, или к увеличению гликемического контроля у субъекта. Таким образом, композиция была полезна для лечения ряда состояний или заболеваний как у мужчин, так и у женщин. В одном из воплощений настоящее изобретение использует упаковку, имеющую полиэтиленовую выстилку, совместимую с компонентами геля, содержащего тестостерон, как описано ниже. Упаковка может вмещать единичную дозу или многократную дозу. В другом воплощении способы и композиции включают применение композиции, которая распределяется из жесткого многодозового контейнера (например, оборудованного ручной помпой), имеющего,например, более просторную упаковку из фольги с композицией внутри контейнера. Такая более просторная упаковка может также содержать полиэтиленовую выстилку, такую как было описано выше. В одном из воплощений многодозовый контейнер включает безвоздушную помпу, которая включает полиэтиленовый мешочек внутри контейнера со встроенной помпой. В одном из воплощений полиэтиленовый мешочек содержит 44 г или 88 г продукта. В одном из воплощений помпа заправляется перед применением, таким, например, образом, чтобы после трех нажатий выбрасывался гель. В одном из воплощений помпа содержит достаточно продукта для того, чтобы заполнить и подать несколько точных доз. В одном из воплощений каждое полное нажатие на помпу поставляет 1,25 г геля, содержащего тестостерон. В этом воплощении, доза в 3,75 г геля потребует 3 нажатий помпы. Доза в 5 г геля потребует 4 нажатий помпы. Доза в 7,5 г геля потребует 6 нажатий помпы. Доза в 10 г геля потребует 8 нажатий помпы и так далее. Конечно, при каждом нажатии помпы может поставляться любое количество геля, содержащего тестостерон, подходящее для доставки желаемой дозы. В патентах U.S. Patent6,503,894, U.S. Published Patent Applications, 2002/0183296, 2003/0022877,2003/0050292, 2003/0139384, 2003/0232072, 2004/0002482, 2004/0092494 и в U.S. Patent Applications Ser.Nos. 09/703,753, 10/787,071, 10/825,540, 10/828,678, 10/829,618, 10/867,435, 10/924,421 и 10/925,421,включенных в этот документ во всей их полноте путем отсылки, было показано и обсуждено, что наружное нанесение мужчинам, страдающим гипогонадизмом, тестостерона с помощью AndroGel может также быть применено для лечения или профилактики диабета или для увеличения гликемического контроля у субъектов. Способы и композиции настоящего изобретения обеспечивают лучший выбор возможностей для лечения, профилактики, обращения, задержки или замедления прогрессирования диабета у субъекта,например, у мужчины, по сравнению с теми возможностями, которые доступны в настоящее время. Методы и композиции настоящего изобретения обеспечивают усовершенствованный выбор возможностей для усиления гликемического контроля у субъекта, например, у мужчины, по сравнению с теми возможностями, которые доступны в настоящее время. В одном из воплощений фармацевтическую композицию настоящего изобретения наносили один,два или три раза в день, или столько раз, сколько было необходимо для достижения желаемого терапевтического эффекта. В другом воплощении композицию настоящего изобретения наносили один, два или три раза в день, но через день. В другом воплощении композицию настоящего изобретения наносили один, два или три раза в день, но один раз в неделю, два раза в неделю или один раз в месяц. Помимо того, что настоящее изобретение полезно для лечения людей, оно также полезно в области ветеринарии для лечения млекопитающих, рептилий, птиц, экзотических животных и домашних животных, включая млекопитающих, грызунов и им подобных. В одном из воплощений, млекопитающие включают приматов, например, человека, обезьяну или лемура, лошадь, собаку, свинью или кошку. В другом воплощении, грызуны включают крысу, мышь, белку или морскую свинку. В одном из воплощений настоящего изобретения способ обеспечивает лечение, профилактику или снижение риска развития диабета у нуждающегося в этом субъекта, то есть у субъекта, имеющего диабет или имеющего риск развития диабета. Способ включает введение фармакологически эффективного количество композиции на область кожи субъекта для доставки тестостерона в сыворотку крови субъекта. Композиция включает от около 0,01% до около 15% (мас./мас.) тестостерона; от около 0,01% до около 50% (мас./мас.) вещества, улучшающее проницаемость; от около 0,01% до около 50% (мас./мас.) желирующего вещества; от около 30% до около 98% (масс/масс) низшего спирта и воду - остальное. Эта композиция способна высвобождать стероид после нанесения композиции на кожу со скоростью и продолжительностью, за которые по одному из воплощений настоящего изобретения доставка в сыворотку крови субъекта происходит со скоростью, по меньшей мере, 10 мкг стероида в день. В другом воплощении настоящего изобретения композиция способна освобождать тестостерон после нанесения композиции на кожу субъекта со скоростью и продолжительностью, которые позволяют-7 013568 достичь концентрации циркулирующего в сыворотке тестостерона, более чем 400 нг на дл сыворотки за время, начинающееся от примерно 2 ч после нанесения и заканчивающееся примерно через 24 ч после нанесения. В другом воплощении настоящего изобретения композиция способна освобождать тестостерон после нанесения композиции на кожу субъекта со скоростью и продолжительностью, которые позволяют достичь концентрации циркулирующего в сыворотке тестостерона между примерно 400 нг на дл до примерно 1050 нг на дл сыворотки. В другом воплощении настоящего изобретения каждое нанесение на кожу субъекта 0,1 грамма композиции настоящего изобретения в день приводит к увеличению тестостерона в сыворотке субъекта,по меньшей мере, до примерно 5 нг/дл. В другом воплощении настоящего изобретения композиции настоящего изобретения обеспечивается субъекту для ежедневного введения дозы от примерно 0,1 г до примерно 10 г. Композиция настоящего изобретения может быть обеспечена в любой подходящей дозе, такой как, например, от примерно 0,1 г до примерно 10 г, например, примерно 0,1 г, примерно 0,44 г, примерно 0,88 г, примерно 1 г, примерно 1,32 г, примерно 1,5 г, примерно 1,75 г, примерно 2 г, примерно 2,25 г, примерно 2,5 г, примерно 2,75 г,примерно 3 г, примерно 3,5 г, примерно 3,75 г, примерно 4 г, примерно 4,25 г, примерно 4,5 г, примерно 4,75 г, примерно 5 г, примерно 5,25 г, примерно 5,5 г, примерно 5,75 г, примерно 6 г, примерно 6,25 г,примерно 6,5 г, примерно 6,75 г, примерно 7 г, примерно 7,25 г, примерно 7,5 г, примерно 7,75 г, примерно 8 г, примерно 8,25 г, примерно 8,5 г, примерно 8,75 г, примерно 9 г, примерно 9,25 г, примерно 9,5 г, примерно 9,75 г, примерно 10 г или любую другую подходящую дозу. В одном из воплощений изобретения доза 3,75 г композиции настоящего изобретения содержит 37,5 мг тестостерона, доза 5 г композиции настоящего изобретения содержит 50 мг тестостерона, доза 7,5 г композиции настоящего изобретения содержит 75 мг тестостерона, доза 10 г композиции настоящего изобретения содержит 100 мг тестостерона. В еще одном воплощении настоящего изобретения субъект, нуждающийся в лечении, имел уровень общего тестостерона в сыворотке до первого нанесения композиции настоящего изобретения (до лечения) меньше, чем 300 нг/дл. В другом воплощение настоящего изобретения, в котором, по меньшей мере, после примерно 30 дней ежедневного нанесения композиции настоящего изобретения концентрация тестостерона в сыворотке у субъекта была, по меньшей мере, от примерно 300 нг/дл до примерно 1050 нг/дл, такая, например, как от примерно 400 нг/дл до примерно 1050 нг/дл, от примерно 500 нг/дл до примерно 1050 нг/дл,от примерно 600 нг/дл до примерно 1050 нг/дл, or от примерно 700 нг/дл до примерно 1050 нг/дл. В еще одном воплощении настоящего изобретения, в котором после ежедневного нанесения композиции настоящего изобретения концентрация общего тестостерона у субъекта была выше, чем примерно 300 нг/дл. В одном из воплощений концентрация общего андрогена в сыворотке у субъекта была выше,чем примерно 400 нг/дл, примерно 500 нг/дл, примерно 600 нг/длили примерно 700 нг/дл. В одном из воплощений концентрацию общего тестостерона измеряли через 24 часа после нанесения. В одном из воплощений концентрацию общего тестостерона измеряли после 2-х дней ежедневного нанесения, также, например, как после 10 дней, 20 дней, или 30 дней. В другом воплощении способов, наборов, комбинаций и композиций настоящего изобретения композицию настоящего изобретения вводят субъекту один, два или три раза в день, по меньшей мере, в течение 7 дней. В одном из воплощений композицию вводят один раз в день. В одном из воплощений настоящего изобретения обеспечивается способ увеличения гликемического контроля у субъекта, нуждающегося в этом, что означает субъекта, для которого обнаружена необходимость гликемического контроля или который сообщил о необходимости гликемического контроля. Способ включает введение фармакологически эффективного количества композиции в область кожи субъекта доля доставки тестостерона в сыворотку крови субъекта. Композиция включает: от примерно 0,01% до примерно 15% (мас./мас.) тестостерона; от примерно 0,01% до примерно 50% (мас./мас.) вещества, улучшающего проницаемость; от примерно 0,01% от примерно 50% (мас./мас.) желирующего вещества; от примерно 30% от примерно 98% (мас./мас.) низшего спирта; и воду - остальное. Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, профилактики или снижения риска развития диабета у нуждающегося в этом субъекта, т.е. такого субъекта, для которого установлено заболевание диабетом или риск развития диабета, с помощью введения субъекту некоторого количества композиции, включающей от примерно 0,5% до примерно 10% (мас./мас.) тестостерона; от 0,1% до примерно 5% (мас./мас.) вещества, улучшающего проницаемость; от примерно 0,1% от примерно 5% (мас./мас.) загустителя; от примерно 30% от примерно 98% (мас./мас.) низшего спирта; и воду - остальное. Настоящее изобретение также обеспечивает способ увеличения гликемического контроля у нуждающегося в этом субъекта, такого, для которого установлена необходимость в гликемическом контроле,с помощью введения субъекту некоторого количества композиции, включающей от примерно 0,5% до примерно 10% (мас./мас.) тестостерона; от 0,1% до примерно 5% (мас./мас.) вещества, улучшающего проницаемость; от примерно 0,1% от примерно 5% (мас./мас.) загустителя; от примерно 30% от примерно 98% (мас./мас.) низшего спирта; и воду - остальное.-8 013568 Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения, профилактики или снижения риска развития диабета у субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей от примерно 0,1% до примерно 10% (мас./мас.) тестостерона; от 0,1% до примерно 5% (масс/масс) изопропилмиристата; от примерно 0,1% от примерно 5% (мас./мас.) загустителя; от примерно 30% от примерно 98% (мас./мас.) низшего спирта. В одном из воплощений загустителем служила полиакриловая кислота, такая как, Carbopol, или композиция дополнительно включала вещество, высвобождающее гидроксид, такое как, например, гидроксид натрия. Настоящее изобретение также обеспечивает способ увеличения гликемического контроля у субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей от примерно 0,1% до примерно 10% (мас./мас.) тестостерона; от 0,1% до примерно 5% (мас./мас.) изопропилмиристата; от примерно 0,1% от примерно 5% (мас./мас.) загустителя; от примерно 30% от примерно 98% (мас./мас.) низшего спирта и воду - остальное. В одном из воплощений загустителем служила полиакриловая кислота, такая как, Carbopol, и композиция дополнительно включала вещество, высвобождающее гидроксид, такое как, например, гидроксид натрия. Достижение скоростей доставки к мишени, демонстрируемых гелем, содержащим тестостерон,можно оценить по фармакокинетике геля, содержащего тестостерон, у мужчин. Величины средних концентраций (Cavg) в сыворотке у мужчин после нанесения различных количеств геля на верхнюю часть тела дано в таблице, приведенной ниже. Таблица 4. Средняя величина концентрации тестостерона в сыворотке и скорость суточной поставки у мужчин после нанесения 1%-ного геля, содержавшего тестостерон Скорость метаболического клиренса суточного тестостерона = 600 л/день. На основании результатов, полученных для мужчин, доза содержащего тестостерон геля, равная 0,5 г, доставляет приблизительно 300 мкг тестостерона в день. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые в любом случае не должны быть истолкованы как ограничивающие. Содержание всех процитированных в этой заявке ссылок, таким образом, специально включено путем отсылки. Осуществление этого изобретения на практике будет осуществляться, если не указано иначе, с помощью традиционных для фармакологии и фармацевтики технологий, которые находятся в компетенции специалистов в этой области техники. Примеры Пример 1. Распространенность гипогонадизма у мужчин с гипертонией. Этот пример демонстрирует распространенность гипогонадизма у мужчин, в возрасте по меньшей мере от 45 лет, которые обращались в учреждения по оказанию первой медицинской помощи, независимо от причины обращения. Для исследования того, связано ли проявление гипогонадизма с установленными компонентами метаболического синдрома в этой группе пациентов, включающих гипертонию,гиперлипидемию, и увеличение массы тела. Методы План исследования. Исследования являлось единовременным обследованием для установления распространенности гипогонадизма у пациентов, в возрасте по меньшей мере от 45 лет, которых осматривали до полудня в учреждениях по оказанию первой медицинской помощи в течение 2-х недель. Были осуществлены контакты с практикующими врачами из 2650 случайно выбранных по всем Соединенным Штатам учреждений по оказанию первой медицинской помощи. 130 таких учреждений отвечали требования, необходимым для участия. Мужчины, которых осмотрели во врачебных кабинетах участников исследования между 8 утра и полуднем в течение 2 недель независимо от причины обращения, были приглашены принять участие в исследовании. Критерии отбора включали: возраст 45 лет или старше, возможность сдавать образцы крови, готовность ответить на краткую анкету, имевшую отношение к истории болезни, социальному анамнезу, сопутствующему лечению, признакам и симптомам, связанным с гипогонадизмом, способностью читать,говорить и понимать английский язык. Критерии, по которым исключали претендентов, включали не способность или неготовность заполнить форму информированного согласия. Оценки. У все подходящих пациенты однократно взяли утреннюю кровь (между 8 утра и полуднем), в которой определили концентрацию общего тестостерона (ТТ), свободного тестостерона (FT),биодоступного тестостерона (ВАТ) и глобулина, связывающего половой гормон (SHBG). Все анализы крови были проведены с помощью Esoterix Labs, Austin, TX. Демографическая характеристика, история болезни, социальный анамнез, сопутствующее лечение-9 013568 были накоплены для получения следующей информации: симптомы, связанные с гипогонадизмом, снижение общего самочувствия, падение мышечной силы/ощущение слабости, физическое истощение/потеря жизненного тонуса, снижение полового влечения/либидо, снижение в способности/частоте половой активности, подавленное настроение и сопутствующее этим заболеваниям состояние. Статистический анализ. Первичный анализ был сфокусирован на описательной статистике и оценке распространенности гипогонадизма, определяемой как ТТ 300 нг/дл. Оценка распространенности гипогонадизма (с 95% доверительным интервалом [CI]) была также получена для подгрупп пациентов, выведенной из демографического разнообразия и других основных условий (фактор риска). Второй анализ исследования был проведен для оценки влияние демографического разнообразия и установления потенциальных факторов риска, связанных с гипогонадизмом. Расхождения и соответствующие 95% CI определяли для каждого фактора в анализе. Проверку по критерию согласия по Хосмер-Лемешеву проводили по заключительной модели, полученной методом последовательного регрессионного анализа, для проверки соответствия модели для этих данных. Результаты Из около 2650 выбранных по всем Соединенным Штатам учреждений по оказанию первой медицинской помощи, с которыми был осуществлен контакт для участия, 95 этих учреждений зарегистрировали пациентов (Семейная медицина 51%, Медицина внутренних органов 42%). Из около 2498 мужчин,которые были приглашены принять участие, 2165 зарегистрировались для исследования (87% процент признания). Таблица 1. Демографические данные зарегистрированных пациентов Таблица 2. Причины посещения врача зарегистрированными пациентами Большинство мужчин (61,6%) посещали своих врачей с обычными жалобами. Двести сорокапятилетних мужчин (12%) обращались по поводу сердечно-сосудистых проблем. Из 2162 зарегистрированных для исследования пациентов с оцененным уровнем тестостерона 836(38,7%) были гипогонадольными (IT 300 нг/дл или лечились от гипогонадизма). 80 пациентов, которые лечились в это время с помощью тестостероновой терапии, считались гипогонадальными, не взирая на величины ТТ. Из 2082 пациентов, не получавших тестостерона, 756 (36,3%) были гипогонадальными(95% CI, 34,2%-38,4%). Средняя концентрации ТТ у всех пациентов была 364,8 нг/дл. По грубой оценке распространенность гипогонадизма (основанная на ТТ) для всех пациентов была равна 38,7%. В соответствии с данными по сравнению величин ТТ между группами, где величины ВАТ, FT и SHBG были стратифицированы гипогонадальным статусом, между группами наблюдали значительные различия (Р 0,001).- 10013568 Таблица 3. Уровни тестостерона, стратифицированные по гипогонадальному статусу Распространенность гипогонадизма у невозбуждаемых гипогонадальных пациентов (n=2085) была равна 36,3% (95% Cl, 34,2%-38,4%). Таблица 4. Истории болезни зарегистрированных пациентов с поддающимися оценке значениями общего тестостерона Как следует из истории болезни, значительно более высокая пропорция гипогонадальных по отношению к эугонадальным пациентам имела распознанные компоненты метаболического синдрома: гипертонии, гиперлипидемии, диабета и тучности (Р 0,001 для всех состояний). Снижение способности/частоты проявления половой активности было наиболее обычным симптомом гипогонадизма среди этих мужчин, об этом сообщили 55,8% (Р=0,014 против эугонадальной группы). Значительно более высокая пропорция гипогонадальных мужчин против эугонадальных мужчин с диабетом, гипертонией или гиперлипидемии в истории болезни сообщала о снижении способности/частоты проявления половой активности (Р 0,014). Снижение в сексуальном влечении/либидо и ощущение физического истощения/потеря жизненного тонуса были значительно чаще встречалось у гипогонадальных мужчин против эугонадальных мужчин с гиперлипидемией или с диабетом в истории болезни (Р 0,023). Ухудшение общего самочувствия было значительно более обычным явлением у гипогонадальных мужчин с гиперлипидемией против эугонадальных мужчин (Р=0,011). Таблица 6. Распространенность гипогонадизма и отношения шансов гипогонадизма у зарегистрированных пациентов с гипертонией и компонентами метаболического синдрома, не получавших лечения Распространенность гипертонии у не получавших лечения гипогонадальных пациентов была равна 42,4%, и шансы иметь гапогонадизм были в 1,84 раз выше у мужчин с гипертонией в истории болезни,чем у мужчин с нормальным давлением. Таблица 7. Обобщение результатов по отношениям шансов гипогонадизма, полученных ступенчатым регрессионным анализом для пациентов, не получавших лечения- 12013568 Отношение шансов, полученное с помощью ступенчатого регрессивного анализа, (применяется для исследования корреляции среди факторов риска), подтвердило, что возраст, увеличение BMI, диабет и гипертония связаны с гипогонадизмом. Распространенность гипогонадизма у зарегистрированных пациентов с диабетом показана в табл. 8. Таблице 8. Распространенность гипогонадизма у зарегистрированных пациентов с диабетом Величины Р были получены из критерия хи-квадрат при сравнении гипогонадальных против эугонадальных пациентов Распространенность гипогонадизма у зарегистрированных пациентов с гиперлипидемией показана в табл. 9. Таблице 9. Распространенность гипогонадизма у зарегистрированных пациентов с гиперлипидемией Величины Р были получены из критерия хи-квадрат при сравнении гипогонадальных против эугонадальных пациентов Заключенние В этом исследовании, основываясь на значении ТТ 300 нг/дл, была рассчитана распространенность гипогонадизма среди мужчин в возрасте 45 лет и старше, была равна 38,7%. Распространенность гипертонии у не проходивших лечение гипогонадальных пациентов была равна 42,4%, и вероятность гипогонадизма была в 1,84 выше у мужчин с повышенным давлением. Наиболее обычным симптомом гипогонадизма у этих мужчин было снижение способности/частоты проявления половой активности, что этом сообщили 55,8% гипогонадальных мужчин. Распространенность гипогонадизма в исследованияхHIM увеличивалась в пожилом возрасте, что согласуется с данными других исследований. Относительный риск гипогонадизма возрастал с каждым 10-летним увеличением в возрасте. Этот пример показывает, что значительно более высокая доля гипогонадальных пациентов по сравнению с эугонадальными пациентами имеют в истории болезни гипертонию и другие установленные признаки метаболического синдрома: гиперлипидемию, диабет и увеличение массы тела. Пример 2. Влияние нанесения геля, содержащего тестостерон, на гликемический контроль у гипогонадальных мужчин с диабетом второго типа. Этот пример покажет, что чрескожное введение геля, содержащего тестостерон, приводит к увеличению гликемического контроля (что означает изменение в гликозилированном гемоглобине (А 1 С) от базового уровня до недели 26) у гипогонадальных мужчин с диабетом второго типа, которые имели умеренный контроль (А 1 С, 7,0 до 9,0%) при постоянном режиме введения (842 доз недели) пероральных гипогликемических лекарственных соединений. Гипогонадальные мужчины в возрасте от 30 до 80 лет с диагнозом диабет второго типа, которые имели умеренный гликемический контроль (А 1 С, 7,0 до 9,0%) при постоянном режиме дозировки (842 недели) пероральных гипогликемических лекарственных соединений, будут зарегистрированы для уча- 13013568 стия в многоцентровом исследовании, которое характеризуется применением двойного слепого метода,случайным выбором, контролем с помощью плацебо, параллельными группами пациентов, подобранными дозами. Субъекты, согласившиеся принять участие в исследовании, должны были иметь концентрацию общего тестостерона в сыворотке 300 нг/дл при первичном осмотре и иметь индекс массы тела(BMI) порядка 25-40 кг/м 2. При наличии этих критериев и при выполнении остальных критериев включения/исключения, эти субъекты начнут проходить 8-ми недельный период скрининга. Гипогонадальные субъекты, находившиеся на постоянном режиме введения пероральных гипогликемических лекарственных соединений, сохранявшие умеренный контроль (А 1 С, 7,0% до 9,0%) и показавшие при первичном осмотре концентрацию общего тестостерона в сыворотке 300 нг/дл, будут отобраны для рандомизации. Все 180 подходящих субъектов будут рандомизированы на базовом уровне в соотношении 1:1 для получения 26-недельного лечения 1%-ным гелем, содержавшим тестостерон, или соответствующим гелем,содержавшим плацебо. Начальная доза в течение первых 2-х недель после рандомизации будет равна 7,5 г исследуемого лекарственного препарата (1%-ный гель, содержащий тестостерон или плацебо) каждый день. Эта стартовая доза была выбрана для того, что быстро достичь заданного диапазона утренней концентрации общего тестостерона в сыворотке равного от 600 нг/дл до 1000 нг/дл в течение времени титрования дозы. Этот заданный диапазон представляет собой уровни общего тестостерона от высокого-среднего до высокого-нормального. По окончанию двух недель будут определены концентрации тестостерона в сыворотке. Субъекты, которые не достигнут заданного диапазона утренней концентрации общего тестостерона в сыворотке (от 600 нг/дл до 1000 нг/дл), будут получать дозу увеличиваемую на 2,5 г каждые две недели до недели 6 до максимальной дозы равной 15,0 г или пока заданный диапазон тестостерона в сыворотке не будет достигнут, в зависимость от того, что произойдет раньше. Субъекты остаются на этой дозе до конца исследования. В любой момент исследования, если концентрация общего тестостерона в сыворотке будет 1000 нг/дл, доза будет снижаться на 2,5 г каждые две недели до тех пор, пока концентрация общего тестостерона в сыворотке не упадет до границ заданного диапазона от 600 до 1000 нг/дл или минимальная доза не станет равна 5,0 г в день, в зависимости от того, что произойдет раньше. У субъектов с уровнями общего тестостерона в сыворотке 1000 нг/дл, получавших минимальную маркированную дозу в 5,0 г/день в течение, по меньшей мере, 2-х недель, доза может быть снижена до 2,5 г/день. Исследование субъектов, у которых уровень общего тестостерона в сыворотке остается 1000 нг/дл после 2-х недель приема лекарства в дозе 2,5 г/день, должно быть прекращено. Будут взяты и исследованы анализы на общий тестостерон, свободный тестостерон, биодоступный тестостерон, SHBG, лютенизирующий гормон (LH) и эстрадиол. Будут также определены А 1 С, глюкоза крови натощак, инсулин крови натощак, С-пептид, Аро(а), лептин, фруктозамин и профиль липидов,включая общий холестерин, связанный с LDL холестерин, HDL холестерин, не связанный с HDL холестерин и триглицериды. Будут определены вес тела субъектов, индекс массы тела (BMI), окружность талии, отношение размера талии к размеру бедер и толщина кожных складок. Компьютерное томографическое сканирование (СТ) будет применено для определения висцерального жира тела. Рентгеновское абсорбциометрическое сканирование с двойной энергией (DEXA) будет также применено для определения массы тела без учета жира. Шкала Гамильтона для оценки депрессии 17-GRID - это инструмент,проводящий скрининг по 17 позициям, сконструированный для измерения тяжести заболевания у взрослых пациентов, уже имевших диагноз депрессия, и который был использован для диагностики пациентов в ходе этого исследования. Международный Индекс Эректильной Функции (IIEF) - это утвержденная,многоаспектная, самоуправляющаяся анкета, которая состоит из 15 вопросов и применяется для оценки эректильной дисфункции и результатов лечения в ходе клинических испытаний, которая также будет применяться среди пациентов при медицинских осмотрах в ходе этого исследования. Случаи гипогликемии будут отмечаться. Будут также собирать анализы на гематологию, химию крови, специфический антиген простаты (PSA), результаты медицинского осмотра, компьютерного ректального исследования,результаты по международной шкале симптомов простаты и описание кардиограмм. Популяция, которую намериваются подвергнуть лечению (ITT), состояла из отобранных случайным образом субъектов, получивших, по меньшей мере, одну дозу нанесения исследуемого лекарственного средства, и имевших, по меньшей мере, одно измерение эффективности после базового уровня. Взятая для протокола популяция состояла из всех ПТ-субъектов, которые не нарушали протокол каким-либо существенным образом. Первичный параметр эффективности определяли как среднее изменение значения А 1C от базового уровня до недели 26. Дополнительные параметры эффективности включали среднее изменение значения А 1 С от базового уровня до недели 6, недели 10, недели 14, недели 18 и недели 22. Была подсчитана доля субъектов, идентифицированных как восприимчивые. Восприимчивые были идентифицированы с помощью какого-нибудь из следующих критериев, снижение А 1 С по сравнению с базовым уровнем до 0,7%, снижение А 1 С по сравнению с базовым уровнем до 0,5%, абсолютная величина А 1 С равная 7,0 или среднее снижение по сравнению с базовым уровнем среднего значения уровня глюкозы в крови натощак до 30 мг/дл, выявленные в ходе последовательных осмотров. Среднее изменение по сравнению с- 14013568 базовым уровнем для всех измеренных параметров будет рассчитано. Также оценивали среднее изменение по сравнению с базовым уровнем при гомеостазисной модельной оценке устойчивости к инсулину(НОМА IR), которое определяли как резистентность к инсулину=инсулин в сыворотке натощак(мкЕд/мл)глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. В заключении будет проанализировано среднее изменение по сравнению с базовым уровнем в уровнях дозы для каждого класса фоновых пероральных гипогликемических веществ для получавшей лечение группы. Все статистические тесты будут односторонними и будут проведены при уровне значимости, равном 0,050, если не указано иначе. Все статистические тесты будут выполнены как на популяции ITT, так и на протокольной популяции. Описательная статистика, включая среднее значение, стандартное отклонение, медиану, разброс, распределения вероятностей и 95%-ный односторонние доверительные интервалы будут представлены как соответствующие. Вся процитированная литература и патентные ссылки настоящим включены в этот документ путем отсылки. Хотя изобретение описало относительно специфических воплощений и примеров, следует понимать, что возможны другие воплощения, использующие концепцию настоящего изобретения, без отклонения от объема изобретения. Настоящее изобретение определено заявленными элементами и любыми или всеми модификациями, изменениями или эквивалентами, попадающими в рамки подлинной сущности и объема принципов, лежащих в его основе. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение водно-спиртовой гелевой фармацевтической композиции в производстве доставляемого чрескожно лекарственного средства для лечения, профилактики или снижения риска развития диабета второго типа и/или для усиления гликемического контроля у субъекта, который в этом нуждается,где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция включает:e) воду - остальное; где стероид, входящий в путь синтеза тестостерона, выбирают из группы, состоящей из тестостерона, его соли, сложного эфира, амида, энантиомера, изомера, таутомера и производного, причем трансдермальную водно-спиртовую гелевую композицию наносят на кожу со скоростью и продолжительностью, при которых достигается концентрация циркулирующего в сыворотке общего тестостерона, поддерживающаяся на уровне от 600 нг тестостерона в дл сыворотки до 1050 нг тестостерона в дл сыворотки в течение промежутка времени, начинающегося через 2 ч после введения и заканчивающегося через 24 ч после введения. 2. Применение по п.1, где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция включает:e) очищенную воду - остальное. 3. Применение по любому из пп.1 или 2, где композиция включает примерно 1% (мас./мас.) стероида, входящего в путь синтеза тестостерона. 4. Применение по любому из пп.1-3, где вещество, улучшающее проницаемость, выбирают из группы, состоящей из С 8-С 22 жирной кислоты, С 8-С 22 жирного спирта, сложного низшего алкилового эфира С 8-С 22 жирной кислоты, сложного ди(низшего) алкилового эфира С 8-С 22 дикислоты, моноглицерида С 8-С 22 жирной кислоты, эфира тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, 2-(2-этоксиэтокси)этанола, монометилового эфира диэтиленгликоля, алкиларилового эфира полиэтиленоксида, монометилового эфира полиэтиленоксида, диметиловый эфир полиэтиленоксида, диметилсульфоксида, глицерина, этилацетата, ацетоуксусного эфира, N-алкилпирролидона,терпена, изопропилмиристата, их комбинаций. 5. Применение по п.4, где веществом, улучшающим проницаемость, является изопропилмиристат. 6. Применение по любому из пп.1-5, где загустителем является полиакриловая кислота. 7. Применение по любому из пп.1-6, где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция включает от примерно 45 до примерно 90% этанола или изопропанола. 8. Применение по п.1, где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция включает:- 15013568 9. Применение по любому из пп.1-8, где концентрация общего тестостерона в сыворотке у субъекта перед лечением составляет менее чем примерно 300 нг/дл. 10. Применение по любому из пп.1-9, где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция способна высвобождать стероид после нанесения композиции на кожу со скоростью и продолжительностью, при которых в сыворотку крови субъекта доставляется, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг стероида в день. 11. Применение по любому из пп.1-10, где концентрация тестостерона в сыворотке поддерживается на уровне от примерно 700 нг тестостерона на дл сыворотки до примерно 1050 нг тестостерона на дл сыворотки. 12. Применение по любому из пп.1-11, где некоторое количество водно-спиртовой гелевой фармацевтической композиции наносят на область кожи субъекта, которое доставляет терапевтически эффективное количество стероида, входящего в путь синтеза тестостерона, в сыворотку крови субъекта. 13. Применение по любому из пп.1-12, где водно-спиртовая гелевая фармацевтическая композиция обеспечивается субъекту для ежедневного введения в дозе от примерно 0,1 до примерно 10 г. 14. Применение по любому из пп.1-13, где количество водно-спиртовой гелевой фармацевтической композиции составляет дозу от 5 до 10 г, доставляющую в кожу примерно от 50 до 100 мг тестостерона. 15. Применение по любому из пп.1-14, где водно-спиртовую гелевую фармацевтическую композицию вводят один, два или три раза в сутки в течение по меньшей мере примерно 7 дней.