Новые 15-членные 8а- и 9а- лактамы

1 Область техники Изобретение касается новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса макролидных антибиотиков типа 6-O-метилэритромицина А, промежуточных продуктов для их получения, способа их получения, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами, их гидратов, способа получения фармацевтических композиций, а также применения фармацевтических композиций для лечения бактериальных инфекций. Известный уровень техники Эритромицин А представляет собой макролидный антибиотик, структура которого характеризуется наличием 14-членного лактонного кольца с кетонной группой в положении С-9 и двумя сахарами, L-кладинозой и D-дезозамином, связанными гликозидной связью в положениях С-3 и С-5 с агликоновой частью молекулы (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2:281). Оксимированием кетона С-9 гидроксиламингидрохлоридом, перегруппировкой Бекмана полученного 9(Е)-оксима и восстановлением образовавшегося 6,9-иминоэфира получили 9-дезоксо-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А,первый полусинтетический макролид с 15 членным азлактонным циклом (Kobrehel G. etal., патент США 4328334, 5/1982). Путем восстановительного метилирования 9 а-аминогруппы был синтезирован азитромицин, прототип нового класса 9 а-азалидных антибиотиков(Kobrehel G. et al., патент Бельгии 892357,7/1982). Помимо широкого антимикробного спектра, включающего также грамотрицательные бактерии, азитромицин характеризуется длительным биологическим полупериодом существования в организме, специфическим механизмом переноса к месту применения и быстрым терапевтическим действием. Азитромицин легко проникает и аккумулируется внутри клеток фагоцитов человека, что приводит к усилению воздействия на внутриклеточные патогенные микроорганизмы из классов Legionella,Chlamydia и Helicobacter. Известно также, что O-метилированием гидроксильной группы С-6 был получен кларитромицин (6-O-метилэритромицин А) (Morimoto S. et al., J.Antibiotics 1984, 37, 187). По сравнению с эритромицином А кларитромицин значительно более стабилен в кислой среде и проявляет повышенную активность in vitro против грамположительных штаммов бактерий(Kirst H.A. et аl., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419). В результате исследований 14-членных макролидов был открыт новый тип макролидных антибиотиков - кетолиды, структура которых характеризуется наличием 3-кетогруппы вместо нейтрального сахара, L-кладинозы(Agouridas С. et аl., европейский патент ЕР 596802 А 1 5/1994; Le Martret O., патент Франции 2697524 A1 5/94). Кетолиды проявляют 2 значительно более высокую активность in vitro против микроорганизмов, у которых выработалась резистентность по отношению к MLS (макролидам, линкосамидам и стрептограмину В)(Jamjian С., Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41, 485). Кроме того, было описано, что путем перегруппировки Бекмана А 9(Е)- и 9(Z)-оксимов 6O-метилэритромицина А, гидролиза кладинозы полученных 8 а- и 9 а-лактамов, защиты 2'гидроксильной группы дезозамина, реакции ацилирования, окисления 3-гидроксильной группы и снятия защиты получили 15-членные 8 а- и 9 а-кетолиды класса 6-O-метилэритромицина А (Lazarevski G. et al., PCT/HR 99/00004,4/99). Согласно известным и установленным предшествующим уровнем техники фактам новые 15-членные 8 а- и 9 а-лактамы, относящиеся к классу 6-O-метилэритромицина А, которые являются целью настоящего изобретения, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с органическими или неорганическими кислотами, их гидраты, способы и промежуточные продукты для их получения и способы их получения и применения в виде фармацевтических препаратов до настоящего времени не были описаны. Целью настоящего изобретения является получение 11,12-замещенных производных 8 а- и 9 а-лактамов 6-O-метилэритромицина А и их гидрокси- и 3-кетопроизводных. Другой целью настоящего изобретения являются 3 ацилпроизводные 8 а- и 9 а-лактамов 6-Oметилэритромицина А и 3-ацилпроизводные 11,12-замещенных 8 а- и 9 а-лактамов 6-Oметилэритромицина А. Новые 15-членные 8 а- и 9 а-лактамы настоящего изобретения являются потенциальными антибиотиками для воздействия на чувствительные к ним грамположительные и грамотрицательные резистентные штаммы бактерий. Описание сущности изобретения с примерами Новые 15-членные 8 а- и 9 а-лактамы, относящиеся к классу 6-O-метилэритромицина А,общей формулы (I) их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами и их гидраты, в которых А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH,R1 означает группу ОН, L - кладинозильную группу формулы (II) или R1 означает группу формулы (III), в которойY означает водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или S, или Y означает группу (CH2)n-Ar, в которой (CH2)n означает алкил, n означает 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или S, и Аr означает 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О,N или S, которое не замещено или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе,NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил, амино-С 1-С 3 диалкил, СN, SO2NН 2, C1-С 3 алкил, илиR1 вместе с R2 означает кетон,R2 означает водород или вместе с R1 означает кетон, R3 означает водород или C1-C4 алканоильную группу, R4 означает водород или вместе с R5 означает кетон, R5 означает ОН, NH2,амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил,O(CH2)nAr или S(CH2)nAr, где (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, или вместе с R4 означает кетон,R6 означает водород, C1-С 6 алкил, C1-C6 алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или S, или группу (СН 1)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, илиR5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют кольцо формулы (IV)Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO, SO2,СН 2 СО, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО, COCH2CH2 или СН 2 СН 2, и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2,амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, получают следующим образом. Стадия 1. Первая стадия изобретения включает реакцию 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицина А,полученного согласно PCT/HR 99/00004, 4/99, с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате, в результате которой получают соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы 4 означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы(II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород,R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. Стадия 2. 11,12-Циклические карбонаты, полученные на стадии 1, подвергают гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5 н. хлористо-водородной кислотой в смеси с водой и низшими спиртами, предпочтительно метанолом, этанолом или изопропанолом, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, и получают 3-декладинозилпроизводные общей формулы(I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группуNH, R1 означает группу ОН, R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, и R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. Стадия 3. 3-Декладинозилпроизводные со стадии 2 подвергают селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2'. Ацилирование проводят хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований, в реакционно-инертном растворителе при температуре от 0 до 30 С, получая 2'-O-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетил и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы(IVb), в котором Z означает группу С=O. В качестве подходящих для этой стадии оснований используют гидрокарбонат натрия,карбонат натрия, карбонат калия, триэтил-амин,пиридин, трибутиламин, предпочтительно гидрокарбонат натрия. В качестве подходящего инертного растворителя используют метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно метиленхлорид. Стадия 4. 2'-Ацетилпроизводные со стадии 3, необязательно, подвергают реакции со смешанными ангидридами карбоновых кислот формулы YCOO-R', в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкильную группу по крайней мере с одним входящим в нее атомом О, N или S, или 5 моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N илиS, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген,ОН, ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH, C1-С 3 алкил,и R' представляет собой группу, которую обычно используют для получения смешанных ангидридов, такую как пивалоил, п-толуолсульфонил, изобутоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонильную группу, в присутствии органических или неорганических оснований, в реакционно-инертном растворителе,предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30 С в течение 3-100 ч, получая 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которых R1 означает группу формулы (III), в которойY имеет указанные выше значения, А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетил, и R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы(IVb), где Z означает группу С=O, из которых затем удаляют защитные группы действием низших спиртов, предпочтительно метанола,при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, получая соединение формулы (I), в которой R3 означает водород и все остальные заместители имеют значения,указанные выше. Стадия 5. 2'-Ацетилпроизводные со стадии 3, необязательно, подвергают окислению гидроксильной группы в положении С-3 агликонового кольца согласно модифицированному способу MoffatPfitzner сN,N-диметиламинопропил-3 этилкарбодиимидом в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетата пиридиния в качестве катализатора в инертном органическом растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 10 С до комнатной температуры, получая 3-оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группуNH и В одновременно означает группу С=O,или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 вместе с R2 означает кетон, R3 означает ацетил, R4 означает водород иR5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), где Z означает группу С=O, из которых затем удаляют защитные группы в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в котором R3 означает водород и все остальные заместители имеют указанные выше значения. Стадия 6. 6 Подвергая 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А, полученный согласно PCT/HR 99/00004, 4/99, гидролизу в присутствии сильных кислот, как описано на стадии 2, с последующим селективным ацилированием в положении 2', как на стадии 3, и реакцией со смешанными ангидридами, как на стадии 4, получают соединения общей формулы (I), в которыхR1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкильную группу по крайней мере с одним входящим в нее атомом О, N или S, или Y означает (СН 2)nАr, где (CH2)n означает алкил, и n имеет значение 1-10, без или с входящими в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S, которое является незамещенным или замещенным 13 группами, представляющими галоген, ОН,ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, С 1-С 3 алкил, R2, R3,R4 и R6 одинаковы и означают водород и R5 представляет собой группу ОН. Стадия 7. 6-O-Метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А,полученный согласно PCT/HR 99/00004, 4/99,подвергают гидролизу сильными кислотами, как описано для стадии 2, с последующим селективным ацилированием в положении 2', как на стадии 3, и окислением и удалением защитных групп, как на стадии 5, и после очистки хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, с использованием системы растворителей этилацетат-(н-гексан)-диэтиламин 10:10:2, и последующего испарения хроматографически однородных фракций с более низкими величинами Pf и повторной хроматографии в системе СН 2 Сl2-СН 3 ОН-конц. NH4OH 90:9:0,5, получают соединение общей формулы(I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группуNH, R1 вместе с R2 означает кетон, R3 и R6 одинаковы и означают водород, и R4 вместе с R5 означают кетон. Альтернативно, соединения со стадии 4 можно получить, подвергая соединения со стадии 6 реакции с этиленкарбонатом по способу,описанному для стадии 1. Альтернативно, соединения со стадии 2 можно получить, изменяя последовательность стадий реакции таким образом, что 6-O-метил 9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил 9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А, полученные согласно PCT/HR 99/00004, 4/99, вначале подвергают гидролизу с сильными кислотами, как описано для стадии 2, и затем подвергают реакции с этиленкарбонатом по способу, описанному для стадии 1. 7 Альтернативно, соединения со стадии 5 можно получить таким способом, что 3 декладинозил-3-оксо-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 3-декладинозил-3-оксо-6-Oметил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А, полученные согласно PCT/HR 99/00004, 4/99, подвергают реакции с этиленкарбонатом по способу,описанному для стадии 1. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, которые также являются объектом настоящего изобретения, получают реакцией новых соединений, относящихся к классу 6-Oметил-9 а-аза-9 а-гомо- и 6-O-метил-8 а-аза-8 агомоэритромицинов А общей формулы (I), в которой А, В, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, по крайней мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная,иодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, трифторуксусная, малеиновая, лимонная, стеариновая, янтарная, этилянтарная,метансульфоновая,бензолсульфоновая,птолуолсульфоновая, лаурилсульфоновая кислота и т.п., в реакционно-инертном растворителе. Аддитивные соли выделяют фильтрованием, если они нерастворимы в реакционно-инертном растворителе,осаждением при помощи нерастворителя или выпариванием растворителя, и чаще всего лиофилизацией. Способ иллюстрируется следующими примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. 11,12-Циклический карбонат 6O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. К этилацетату (80 мл) добавляли 6-Oметил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А (3 г, 0,0039 моль), полученный согласно PCT/HR 99-00004,4/99, К 2 СО 3 (9 г, 0,0651 моль) и этиленкарбонат(9 г, 0,1022 моль), и затем реакционную смесь перемешивали при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником 12 ч. Реакционную суспензию разбавляли этилацетатомNaCl (100 мл) и водой (200 мл). После выпаривания органического растворителя получили маслянистый остаток, из которого хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему растворителей СН 2 Сl2-СН 3 ОН-конц.(4-СН 3). Пример 2. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-окси-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. Соединение из примера 1 (1,5 г, 0,002 моль) растворяли в 0,25 н. соляной кислоте (45 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляли СН 2 Сl2 (30 мл, рН 1,5), рН смеси доводили концентрированным NH4OH до рН 9,0,слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза CH2Cl2 (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10%-ным водным раствором NаНСО 3 и воду выпаривали,получая 11,12-циклический карбонат 3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А (1,1 г). ИК(КВr) см-1 3440, 2974, 2939, 1822, 1729,1650, 1525, 1457, 1380, 1241, 1167, 1113, 1073,1047, 983.(0,62 г, 0,0074 моль) и уксусный ангидрид (0,36 мл, 0,0038 моль) и смесь затем перемешивали 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NаНСО 3(50 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали еще два раза СН 2 Сl2 (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NаНСО 3 и водой и упаривали; получили указанный в заголовке продукт(8-СН 3), 17,5 (10-СН 3), 15,4 (2-СН 3), 12,2 (12 СН 3), 10,0 (15-СН 3), 7,7 (4-СН 3). Пример 4. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-оксо-6-О-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. К раствору 11,12-циклического карбоната 2'-O-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-O-метил 9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А из примера 3 (1 г, 0,0015 моль) в CH2Cl2 (20 мл), добавляли диметилсульфоксид (2,5 мл) и N,N-диметиламинопропилэтилкарбодиимид (2,64 г, 0,014 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15 С и затем при перемешивании, поддерживая постоянную температуру, постепенно добавляли по каплям в течение 1 ч раствор трифторацетата пиридиния(2,7 г, 0,014 моль) в СН 2 Сl2 (12 мл). Температуру реакционной смеси постепенно повышали до комнатной температуры, продолжая перемешивание еще 4 ч и реакцию останавливали, добавляя насыщенный раствор NaCl (20 мл) и CH2Cl2(20 мл). После подщелачивания до рН 9,5 (2 н.CH2Cl2 и органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl и водой и сушили над К 2 СО 3. После фильтрования и выпаривания метиленхлорида при пониженном давлении получили маслянистый остаток, который подвергали метанолизу (70 мл) в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя хлороформ и затем систему растворителей СНСl3-СН 3 ОНконц. NН 4 ОН, 6:1:0,1. В результате выпаривания хроматографически однородных фракций получили указанный в заголовке продукт (0,2 г) со следующими физико-химическими константами: ИК(КВr) см-1 3442, 3380, 2975, 2940, 2881,2840, 2787, 1813, 1750, 1717, 1666, 1586, 1526,1458, 1381, 1325, 1237, 1166, 1111, 1079, 1050,1017, 991, 957. 1(12-СН 3), 19,8 (8-СН 3), 16,3 (2-СН 3), 14,8 (4 СН 3), 13,6 (10-СН 3), 13,0 (6-СН 3), 10,0 (15-СН 3). Пример 5. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-окси-6-О-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. Реакцией 3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А с этиленкарбонатом по способу, описанному в примере 1,получили 11,12-циклический карбонат 3 декладинозил-3-окси-6-O-метил-9 а-аза-9 агомоэритромицина А с физико-химическими константами, приведенными в примере 2. Пример 6. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-O-(4-нитрофенил)ацетил-6-Oметил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А. К раствору 4-нитрофенилуксусной кислоты (0,263 г, 0,0015 моль) в сухом CH2Cl2 (5 мл) добавляли триэтиламин (0,202 мл, 0,0015 моль) и смесь охлаждали до 0 С. К реакционной смеси добавляли пивалоилхлорид (0,180 мл, 0,0015 моль), перемешивали 30 мин при той же температуре и затем добавляли пиридин (0,4 мл) и раствор 11,12-циклического карбоната 2'-Oацетил-3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-9 ааза-9 а-гомоэритромицина А из примера 3 (0,3 г,0,0004 моль). Перемешивали смесь при той же температуре еще 3 ч, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NaCl (20 мл),слои разделяли и водный слой экстрагировалиCH2Cl2 (20 мл) еще два раза. Объединенные органические экстракты сушили над К 2 СО 3 и упаривали при пониженном давлении. К маслянистому остатку добавляли метанол (30 мл) и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем,используя систему растворителей СН 2 Сl2 СН 3 ОН-конц. NH4OH, 90:4:0,5, и кристаллизацией из смеси метиленхлорид-эфир-(н-гексан),и в результате получили хроматографически однородный продукт, указанный в заголовке. ИК(КВг) см-1 3417, 3380, 2975, 2939, 1813,1750, 1742, 1669, 1526, 1524, 1458, 1348, 1167,1076, 1046. Пример 7. 3-Декладинозил-3-О-(4-нитрофенил)ацетил-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А. Реакцией 2'-O-ацетил-3-декладинозил-3 окси-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицина А(2,7 г, 0,014 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15 С и затем при перемешивании и при постоянной температуре постепенно по каплям добавляли в течение 45 мин раствор трифторацетата пиридиния (2,75 г, 0,0014 моль) в СН 2 Сl2 (10 мл). Температуру реакционной смеси постепенно повышали до комнатной температуры, смесь перемешивали еще 10 ч и затем останавливали реакцию добавлением насыщенного раствора NaCl (25 мл) и CH2Cl2 (25 мл). После подщелачивания 2 н. NaOH до рН 9,5 реакционную смесь экстрагировали СН 2 Сl2, органические экстракты последовательно промывали насыщенным раствором NaCl, NаНСО 3 и водой и сушили над К 2 СО 3. После фильтрования и выпаривания CH2Cl2 при пониженном давлении получили продукт (1,2 г). Маслянистый осадок подвергали метанолизу (50 мл метанола) в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя систему растворителей этилацетат-(нгексан)-диэтиламин, 10:10:2. В результате выпаривания хроматографически однородных фракций с низкими значениями Rf и повторной хроматографии в системе СН 2 Сl2-СН 3 ОН-конц.NH4OH, 90:9:0,5 получили хроматографически однородный продукт, указанный в заголовке, со следующими физико-химическими константами. ИК(КВr) см-1 3291, 2975, 2940, 2879, 2788,1732, 1715, 1661, 1557, 1457, 1378, 1339, 1300,1264, 1174, 1110, 1079, 1051, 1010, 982. 1FAB Масс-спектр m/z 601 (МН+). Пример 9. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-окси-6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицина А. К этилацетату (15 мл) добавляли 3 декладинозил-3-окси-6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А (1,9 г, 0,0031 моль), полученный по способу, описанному в PCT/HR 99/00004,4/99, К 2 СО 3 (2,5 г, 0,0018 моль) и этиленкарбонат (5,5 г, 0,063 моль), и затем реакционную смесь перемешивали 10 ч при температуре 90 С. К реакционной смеси добавляли этиленкарбонат(2,5 г) и смесь перемешивали еще 7 часов при той же температуре. В охлажденную реакционную смесь добавляли воду (30 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2(2 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над К 2 СО 3 и упаривали при пониженном давлении, получая при этом неочищенный остаток (2,5 г). Хроматографией на колонке с силикагелем, используя систему растворителей СН 2 Сl2-СН 3 ОН-конц. NH4OH 90:4: 0,5, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт (1,3 г). ИК(КВr) см-1 3444, 2975, 2940, 2833, 1817,1733, 1651, 1545, 1461, 1384, 1340, 1235, 1165,1111, 1082, 1049. 1FAB Масс-спектр m/z 631 (МН+). Пример 10. 11,12-Циклический карбонат 2'-O-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-O-метил 8 а-аза-8 а-гомоэритромицина А. К смеси растворителей CH2Cl2 (10 мл) и ацетона (1 мл) добавляли 11,12-циклический карбонат 3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-8 а 13 аза-8 а-гомоэритромицина А (0,75 г, 0,0012 моль) из примера 9, NаНСО 3 (0,5 г, 0,0059 моль) и уксусный ангидрид (0,28 мл, 0,003 моль) и смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NаНСО 3 (10 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали CH2Cl2(2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl,сушили над К 2 СО 3 и упаривали при пониженном давлении, и получили указанный в заголовке продукт (0,8 г). ИК(КВr) см-1 3389, 2975, 2940, 1813, 1741,1659, 1540, 1458, 1374, 1237, 1166, 1058. 1(4-СН 3), 8,2 (15-СН 3). Пример 11. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-O-(4-нитрофенил)ацетил-6-Oметил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицина А. Реакцией 11,12-циклического карбоната 2'O-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-8 ааза-8 а-гомоэритромицина А (0,3 г, 0,0004 моль),полученного по способу, описанному в примере 10, с 4-нитрофенилуксусной кислотой (0,263 г,0,0015 моль) и пивалоилхлоридом (0,180 мл,0,0015 моль) по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физико-химическими константами. ИК(КВr) см-1 3437, 2976, 2940, 1809, 1666,1524, 1459, 1348, 1233, 1166, 1111. 1(0,3 г, 0,0004 моль), полученного по способу,описанному в PCT/HR 99/00004, 4/99, с 4 нитрофенилуксусной кислотой (0,263 г, 0,0015 моль), пивалоилхлоридом (0,180 мл, 0,0015 моль) и триэтиламином (0,202 мл, 0,0015 моль) по способу, описанному в примере 6, получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физикохимическими константами. ИК(КВr) см-1 3440, 2976, 2937, 1741, 1651,1525, 1461, 1348, 1168, 1076, 1050.(С-7), 41,3 (-CH2Ph), 40,3 (3'-N(СН 3)2), 37,1 (С 4), 28,3 (С-4'), 23,1 (8-СН 3), 21,3 (С-14), 21,1 (5'СН 3), 20,9 (6-СН 3), 16,3 (12-СН 3), 15,6 (2-СН 3),10,8 (15-СН 3), 10,1 (10-СН 3), 9,53 (4-СН 3). Пример 13. 11,12-Циклический карбонат 3 декладинозил-3-O-(4-хлорфенил)ацетил-6-Oметил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицина А. Реакцией 11,12-циклического карбоната 2'O-ацетил-3-декладинозил-3-окси-6-O-метил-8 ааза-8 а-гомоэритромицина А (0,2 г, 0,0003 моль),полученного по способу, описанному в примере 10, с 4-хлорфенилуксусной кислотой (0,330 г,0,0019 моль), пивалоилхлоридом (0,239 мл,0,0019 моль) и триэтиламином (0,270 мл, 0,0019 моль) в течение 3 суток при комнатной температуре по способу, описанному в примере 6,получили хроматографически однородный ука 15 занный в заголовке продукт со следующими физико-химическими свойствами: ИК(КВr) см-1 3388, 2976, 2941, 2883, 2787,1812, 1744, 1667, 1541, 1493, 1458, 1380, 1357,1332, 1234, 1165, 1111, 1051, 1017, 981.(0,250 г, 0,0004 моль), полученного по способу,описанному в PCT/HR 99/00004, 4/99, с 4 метоксифенилуксусной кислотой (0,321 г,0,0019 моль), пивалоилхлоридом (0,239 мл,0,0019 моль) и триэтиламином (0,270 мл, 0,0019 моль) в течение 5 суток при комнатной температуре по способу, описанному в примере 6,получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт. ИК(КВr) см-1 3444, 2975, 2939, 2836, 2787,1740, 1651, 1514, 1462, 1379, 1337, 1257, 1167,1110, 1076, 1035, 984, 959.(0,4 г, 0,00059 моль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли диметилсульфоксид (0,7 мл) и N,N-диметиламинопропилэтилкарбодиимид (0,7 г, 0,0036 моль). Реакционную смесь охлаждали до 15 С,при перемешивании и постоянной температуре добавляли по каплям в течение 15 мин раствор трифторацетата пиридиния (0,7 г, 0,0036 моль) в СН 2 Сl2 (5 мл), температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи. После добавления насыщенного раствора NaCl (30 мл) и СН 2 Сl2 (30 мл) реакционную смесь подщелачивали до рН 10 (2 н. NaOH) и экстрагировали СН 2 Сl2. Органические экстракты промывали насыщенным растворомNaCl и водой, сушили над К 2 СО 3 и упаривали при пониженном давлении; получили 0,5 г маслянистого осадка, который подвергали метанолизу (30 мл метанола) при комнатной температуре в течение 24 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении, полученный осадок (0,49 г) очищали хроматографией при низком давлении на колонке с силикагелем, используя хлороформ и затем систему растворителей СН 2 Сl2 СН 3 ОН-конц. NH4OH 90:4:0,5, и получили хроматографически однородный указанный в заголовке продукт со следующими физикохимическими константами: ИК(КВr) см-1 3379, 2976, 1814, 1755, 1713,1668, 1539, 1457, 1381, 1243, 1166, 1110, 1062,995. их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами и их гидраты, где А означает группуNH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, L кладинозильную группу формулы (II) или R1 означает группу формулы (III) в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S, или Y означает (СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил иn равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S,которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН,ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, илиR1 вместе с R2 означает кетон,R2 означает водород или вместе с R1 означает кетон,R3 означает водород или C1-C4 алканоильную группу,R4 означает водород или вместе с R5 означает кетон,R5 означает ОН, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, O(СН 2)nАr илиS(CH2)nAr, где (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, или вместе с R4 означает кетон,при условии, что когда R5 означает ОН, R1 не означает L-кладинозильную группу формулы(II),R6 означает водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S, или группу(СН 2)nАr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, при условии, что, когда R6 означает Н, R1 не означает L-кладинозильную группу формулы (II), илиR5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV) в которых Z означает CH2, C=O, C(NH), SO,SO2, CH2CO, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО, СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2, и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO,СОСН 2, СН 2 СН 2 СО, СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1 С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу(СН 2)nАr, в которой (СН 2)n и Аr имеют значения,приведенные в п.1. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO, SO2,CH2CO, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО, COCH2CH2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2,амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)nАr, в которой (СН 2)n и Аr имеют значения, приведенные в п.1. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает ОН и R2, R3 иR4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO, SO2,CH2CO, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО, СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород, C1-С 3 алкил, 003928NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)nАr, в которой (СН 2)n и Аr имеют значения, приведенные в п.1. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает ОН и R2, R3 иR4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает ОН и R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает C1C4 алканоильную группу, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в которомZ означает группу С=O. 9. Соединение по п.8, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает ОН и R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетильную группу, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в которомZ означает группу С=O. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает ОН и R2, R3 иR4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO, SO2,CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2,амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)nАr, в которой (СН 2)n и Аr имеют значения, приведенные в п.1. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает ОН и R2,R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV),в котором Z означает группу С=O. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает ОН, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает C1C4 алканоильную группу, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает ОН, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетильную группу, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором 19 14. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает (СН 2)nАr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О,N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает CH2, C=O,C(NH), SO, SO2, СН 2 СО, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО,СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород,C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой(СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает (СН 2)n-Аr,где (СН 2)n означает алкил и n равно 1 и Аr означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NO2, ОСН 3, NH2, ОН,Сl, SO2NH2, NHCH3, N(CH3)2 или СН 3, R2, R3 иR4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы(IVb), в котором Z означает С=O. 16. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает (СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О,N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O,C(NH), SO, SO2, СН 2 СО, СОСН 2, СН 2 СН 2 СО,СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород,C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой(СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения. 20 17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает (СН 2)n-Аr,где (СН 2)n означает алкил и n равно 1 и Аr означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NO2, ОСН 3, NH2, ОН,Сl, SO2NH2, NHCH3, N(CH3)2 или СН 3, R2, R3 иR4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы(IVb), в котором Z означает С=O. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S,или Y означает (СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, N или S и Аr означает 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О,N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород, R5 представляет собой группу ОН. 19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает (СН 2)n-Аr,где (СН 2)n означает алкил и n равно 1, и Аr означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NO2, ОСН 3,NH2, ОН, Сl, SO2NH2, NHCH3, N(СН 3)2 или СН 3,R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород иR5 представляет собой ОН. 20. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-С 6 алкил, C1-C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает (СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 1-10, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10 членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О,N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород и R5 представляет собой группу ОН. 21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает (СН 2)n-Аr, 21 где (СН 2)n означает алкил и n равно 1, и Аr означает 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, замещенное в пара-положении группами, имеющими значение NO2, ОСН 3,NH2, ОН, Сl, SO2NH2, NHCH3, N(CH3)2 или СН 3,R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород иR5 представляет собой ОН. 22. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R6 одинаковы и означают водород иR4 и R5 вместе означают кетон. 23. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R6 одинаковы и означают водород иR4 и R5 вместе означают кетон. 24. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R4 одинаковы и означают водород,R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O,C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO,СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород,C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой(СН 2)n и Аr имеют значения, данные в п.1. 25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает С=O. 26. Соединение по п.1, отличающееся тем,что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R4 одинаковы и означают водород,R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV), в котором Z означает СН 2, С=O,C(NH), SO, SO2, СН 2 СО, СОСН 2, CH2CH2CO,СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород,C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой(СН 2)n и Аr имеют значения, приведенные в п.1. 27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 и R2 вместе означают кетон, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает С=O. 28. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами и их гидратов, где А означает группуNH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, L кладинозильную группу формулы (II) или R1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S, или Y означает (СН 2)n-Аr, где (CH2)n означает алкил иn равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S,которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН,ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, илиR1 вместе с R2 означает кетон,R2 означает водород или вместе с R1 означает кетон, R3 означает водород или C1-C4 алканоильную группу, R4 означает водород или вместе с R5 означает кетон, R5 означает ОН,NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, O(СН 2)nАr или S(CH2)nAr, где (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, или вместе сR6 означает водород, C1-C6 алкил, C1-С 6 алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или S, или группу(СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, при условии, что, когда R6 означает Н, R1 не означает L-кладинозильную группу формулы (II); илиR5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV) 23 Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения,отличающийся тем, что а) 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород и R5 означает группу ОН, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе,предпочтительно в этилацетате, получая соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы (I), в которой А означает группуNH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые затем подвергаютb) гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5 н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола, этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, получая 3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2,R3 и R4 одинаковы и означают водород и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулыc) селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2' хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований,таких как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин,трибутиламин, предпочтительно в присутствии гидрокарбоната натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно в метиленхлориде,при температуре от 0 до 30 С, получая 2'-Oацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2 и R4 одинаковы и означают 24 водород, R3 означает ацетил и R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые, необязательно, подвергаютd) реакции со смешанными ангидридами карбоновых кислот формулы Y-COO-R', в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1-С 6 алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или S или Y означает(CH2)n-Ar, где (СН 2)n означает алкил и n равно 110, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе,NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, и R' представляет собой группу, которую обычно используют для получения смешанных ангидридов,такую как пивалоил,п-толуолсульфонил, изобутоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил, в присутствии неорганических или органических оснований в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 0 до 30 С в течение 3-100 ч, получая 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой R1 означает группу формулы (III), Y имеет указанные выше значения, А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетил и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые затем подвергают удалению защитных групп низшими спиртами, предпочтительно метанолом, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в которой R3 означает водород и все остальные заместители имеют значения, указанные выше. 29. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А общей формулы (I) их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими и органическими кислотами и их гидратов, где А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O, или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 25 означает группу ОН, L - кладинозильную группу формулы (II) или R1 означает группу формулы (III) в которой Y означает водород, C1-C6 алкил, C1C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает (СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил иn равно 1-10, с или без включенных в него атомов О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S,которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН,ОМе, NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или аминоС 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, илиR1 вместе с R2 означает кетон,R2 означает водород или вместе с R1 означает кетон,R3 означает водород или C1-C4 алканоильную группу,R4 означает водород или вместе с R5 означает кетон,R5 означает ОН, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, O(СН 2)nАr илиS(CH2)nAr, где (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, или вместе с R4 означает кетон,при условии, что, когда R5 означает ОН, R1 не означает L-кладинозильную группу формулыR6 означает водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкильную группу по крайней мере с одним включенным в нее атомом О, N или S или группу(СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения, при условии, что когда R6 означает Н, R1 не означает L-кладинозильную группу формулы (II); илиR5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IV) в котором Z означает СН 2, С=O, C(NH), SO,SO2, CH2CO, СОСН 2, СН 2 СH2 СО, СОСН 2 СН 2 или СН 2 СН 2 и Х означает водород, C1-С 3 алкил, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил или группу (СН 2)n-Аr, в которой (СН 2)n и Аr имеют указанные выше значения,отличающийся тем, что а) 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает груп 003928 26 пу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород и R5 означает группу ОН, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе,предпочтительно в этилацетате, получая соответствующие 11,12-циклические карбонаты общей формулы (I), в которой А означает группуNH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород, R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые затем подвергаютb) гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5 н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола, этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре, получая 3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2,R3 и R4 одинаковы и означают водород и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулыc) селективному ацилированию гидроксильной группы в положении 2' хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот, содержащих до 4 атомов углерода, предпочтительно уксусным ангидридом, в присутствии неорганических или органических оснований,таких как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин,трибутиламин, предпочтительно в присутствии гидрокарбоната натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, дихлорэтан, ацетон, пиридин, этилацетат, тетрагидрофуран, предпочтительно в метиленхлориде,при температуре от 0 до 30 С, получая 2'-Oацилпроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает ацетил и R5 и R6 вместе с находящимися между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые, необязательно, подвергаютd) окислению гидроксильной группы в положении С-3 агликонового кольца N,N-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимидом по мо 27 дифицированному способу Moffat-Pfitzner, в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетата пиридиния в качестве катализатора в инертном органическом растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, при температуре от 10 С до комнатной температуры, получая 3 оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 вместе с R2 означает кетон, R3 означает ацетильную группу, R4 означает водород и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O, которые затем подвергают удалению защитных групп в низших спиртах, предпочтительно в метаноле, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, получая соединение общей формулы (I), в которой R3 означает водород и все остальные заместители имеют значения, указанные выше. 30. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1,отличающийся тем, чтоa) 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород, и R5 означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, затем селективному ацилированию в положении 2', и которые затем, необязательно,подвергаютb) реакции со смешанными ангидридами и удалению защитных групп, как указано выше,получая соединение общей формулы (I), в которой R1 означает группу формулы (III), в которойY означает водород, C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает(СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 110, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе,NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3, R4 иR6 одинаковы и означают водород и R5 представляет собой группу ОН. 31. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1, отличающийся тем, что 28 общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает L-кладинозильную группу формулы (II) и R2, R3, R4 и R6 одинаковы и означают водород, и R5 означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, затем селективному ацилированию в положении 2', и которые затем, необязательно,подвергаютb) окислению гидроксильных групп в положениях С-3 и С-11 агликонового кольца по модифицированному способу Moffat-Pfitzner,как описано выше, и удалению защитных групп,получая соединение общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 вместе с R2 означает кетон, R3 и R6 одинаковы и означают водород и R4 вместе с R5 означает кетон. 32. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой 3-ацилпроизводные общей формулы (I), в которой R1 означает группу формулы (III), Y имеет указанные выше значения, А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R2 и R4 одинаковы и означают водород, R3 означает водород и R5 иR6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O,(соединения, полученные согласно способу п. 28d),отличающийся тем, что соединение общей формулы (I), в которойR1 означает группу формулы (III), в которой Y означает водород, C1-С 6 алкил, C1-C6 алкильную группу с включенным в нее по крайней мере одним атомом О, N или S или Y означает(СН 2)n-Аr, где (СН 2)n означает алкил и n равно 110, без или с включенными в него атомами О, N или S, и Аr означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 0-3 атома О, N или S, которое является незамещенным или замещено 1-3 группами, представляющими галоген, ОН, ОМе,NO2, NH2, амино-С 1-С 3 алкил или амино-С 1-С 3 диалкил, CN, SO2NH2, C1-С 3 алкил, R2, R3, R4 иR6 одинаковы и означают водород и R5 представляет собой группу ОН (соединения, полученные способом по п.30), подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате(по способу, описанному на стадии а) п. 28). 33. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой 3-декладинозильные производные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает группу ОН, R2, R3 и R4 одинаковы и означают водород и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в котором Z означает группу С=O (соединения со стадии b) п.28),отличающийся тем, что 6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицин А общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 означает Lкладинозильную группу формулы (II) и R2, R3,R4 и R6 одинаковы и означают водород и R5 означает группу ОН, подвергают гидролизу сильными кислотами, предпочтительно 0,25-1,5 н. хлористо-водородной кислотой в смеси воды и низших спиртов, предпочтительно метанола,этанола или изопропанола, в течение 10-30 ч при комнатной температуре (как описано на стадии b) п.28), и затем реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе,предпочтительно в этилацетате (как описано на стадии а) п.28). 34. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1, представляющих собой 3-оксопроизводные общей формулы (I), в которой А означает группу NH и В одновременно означает группу С=O или А означает группу С=O и В одновременно означает группу NH, R1 30 вместе с R2 означает кетон, R3 означает водород,R4 означает водород и R5 и R6 вместе с расположенными между ними атомами образуют дополнительное кольцо формулы (IVb), в которомZ означает группу С=O (соединения, полученные согласно стадии d) п.29),отличающийся тем, что 3-декладинозил-3 оксо-6-O-метил-9 а-аза-9 а-гомоэритромицин А или 3-декладинозил-3-оксо-6-O-метил-8 а-аза 8 а-гомоэритромицин А, подвергают реакции с этиленкарбонатом в присутствии неорганических или органических оснований, предпочтительно карбоната калия, в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в этилацетате(как описано на стадии а) п.28). 35. Способ получения новых 15-членных 8 а- и 9 а-лактамов из класса 6-O-метилэритромицина А согласно п.1,отличающийся тем, что новые соединения из класса 6-O-метил-9 ааза-9 а-гомо- и 6-O-метил-8 а-аза-8 а-гомоэритромицинов А общей формулы (I), в которой А,В, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют указанные выше значения, подвергают реакции по крайней мере с эквимолярным количеством подходящей неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная, иодисто-водородная,серная, фосфорная, уксусная, пропионовая,трифторуксусная, малеиновая, лимонная, стеариновая, янтарная, этилянтарная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, лаурилсульфоновая кислота и т.п., в инертном растворителе и полученные соли выделяют фильтрованием, если они нерастворимы в реакционно-инертном растворителе, или осаждением при помощи нерастворителя или выпариванием растворителя, наиболее часто лиофилизацией.