Производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида

1 Область техники Настоящее изобретение относится к новым производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, которые являются эффективными лекарственными средствами. Настоящее изобретение, в частности, относится к производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может иметь атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой , представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода,отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), и к их фармацевтически приемлемым солям, которые оказывают селективное стимулирующее действие на 2-адренергические рецепторы, при гораздо меньшей нагрузке на сердце, такой как тахикардия. Предпосылки создания изобретения Известны производные замещенного фенилэтаноламинотетралина, например, соединения, представленные общей формулой(в которой Ra представляет атом водорода или этильную группу; и Y представляет атом водорода или атом хлора), их гидрохлориды, оксалаты или индивидуальные оптические изомеры, и соединения, представленные формулой(в которой атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), которые обладают селективным симпатомиметическим и антиполлакиуритическим действием (см. опубликованную заявку на патент Японии (kohyo)Hei 6-506676 и опубликованную заявку на патент Японии (kohyo)Hei 6-506955). Однако эти соединения являются стимуляторами 3 адренергических рецепторов, имеющими значительное стимулирующее действие на 3 адренергические рецепторы. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может иметь атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой , представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь, и атом углерода,отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), и к их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, предупреждающим угрозу выкидыша и преждевременные роды, бронхолитическим средствам, болеутоляющим средствам и средствам, стимулирующим выведение камней при мочекаменной болезни, которые в качестве активного ингредиента содержат вышеуказанные производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение относится к способу предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, профилактики и лечения болезней, связанных с бронхостенозом и обструкцией дыхательных путей, ремиссии болевых симптомов и стимуляции выведения камней при мочекаменной болезни, включающему введение вышеуказанных производных фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида и их фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к применению вышеуказанных производных фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, профилактики и лечения болезней, связанных с бронхостенозом и обструкцией дыхательных путей, ремиссии болевых симптомов и стимуляции выведения камней при мочекаменной болезни. Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию вышеуказанных производных фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей в качестве агента для предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, бронхолитических средств, болеутоляющих средств и средств, стимулирующих выведение камней при мочекаменной болезни. 3 Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения Поставив перед собой цель найти эффективный стимулятор 2-адренергических рецепторов, авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования и обнаружили, что некоторые производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленные вышеуказанной общей формулой (I), обладают сильным и избирательным стимулирующим действием в отношении 2-адренергических рецепторов и являются исключительно полезными в качестве агентов, стимулирующих 2-адренергические рецепторы, что и легло в основу настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к производным фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленным общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может иметь атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой , представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода,отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), и к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают стимулирующим действием в отношении 2 адренергических рецепторов, гораздо более селективным, чем стимулирующее действие в отношении 1-адренергических рецепторов, с гораздо меньшей нагрузкой на сердце, такой как тахикардия. В соединениях общей формулы (I) по настоящему изобретению термин "ди(низший алкил) аминогруппа" означает аминогруппу, дизамещенную одной или несколькими алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 1 до 6 атомов углерода(например, метил, этил, пропил, изопропил),такую как диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, этилметиламиногруппа и тому подобные. Термин "низшая алкиленовая группа" означает алкиленовую группу с прямой цепью,имеющую от 1 до 3 атомов углерода, такую как метиленовая группа, этиленовая группа или триметиленовая группа, и термин "3-7-членная алициклическая аминогруппа, которая может иметь атом кислорода в кольце" означает 1-пирролидиновую группу, пиперидиногруппу, морфолиногруппу и тому подобные. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно получить следующим способом. 4 Соединения по настоящему изобретению можно, например, получить N-алкилированием соединения амина общей формулы(в которой R представляет низшую алкильную группу; А и атом углерода, отмеченный (S),имеют указанные выше значения), алкилирующим агентом, общей формулы(в которой R0 представляет гидроксизащитную группу; и Х представляет атом галогена), восстановлением полученного соединения обычным способом, удалением, при необходимости,гидроксизащитной группы с получением соединения общей формулы(в которой R1 представляет атом водорода или гидроксизащитную группу; А, R и атом углерода, отмеченный (S), имеют указанные выше значения), амидированием полученного соединения обычным способом соединением амина общей формулы В-Н(в которой В имеет указанные выше значения),и, при необходимости, удалением гидроксизащитной группы. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно также получитьN-алкилированием соединения амина общей формулы(S), имеют указанные выше значения), алкилирующим агентом общей формулы (III), восстановлением полученного соединения обычным способом и удалением гидроксизащитной группы. Кроме того, соединения общей формулы(I) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием производного миндальной кислоты общей формулы(в которой R0 имеет указанные выше значения) с соединением амина формулы(в которой атом углерода, отмеченный (S), имеет указанное выше значение) в присутствии конденсирующего агента с получением соединения общей формулы(в которой R0 и атом углерода, отмеченный (S),имеют указанные выше значения), восстановлением полученного соединения таким реагентом,как комплекс борандиметилсульфида, с получением соединения общей формулы(в которой R0 и атом углерода, отмеченный (S),имеют указанные выше значения), защитой спиртовой гидроксильной группы и аминогруппы, при необходимости, таким реагентом, как трифторуксусный ангидрид, О-алкилированием полученного соединения алкилирующим агентом, выраженным общей формулой Х-А-СОВ(в которой А, В и Х имеют указанные выше значения), и удалением защитной группы. Соединения амина общих формул (II) и(VIII), используемые в качестве исходных реагентов в рассмотренных выше способах получения, можно получить в соответствии с методом,описанным в литературе, или аналогичными методами (например, Eur. J.Med. Chem.,29,стр. 259-267 (1994); опубликованная заявка на патент Японии (Kokai)Hei 3-14548). Соединения общей формулы (III), используемые в качестве исходных реагентов в рассмотренных выше способах получения, можно получить галогенированием соединения кетона общей формулы(в которой R представляет гидроксизащитную группу, приемлемую для осуществления этой реакции), галогенирующим агентом в соответствии с методом, описанным в литературе, или аналогичными методами (например, Bull. Chem.Soc. Jpn., Vol., стр. 65, 295-297 (1992); Synthesis, 7, стр. 545-546 (1988); Synthesis,12, 10181020 (1982, и превращение, при необходимости, гидроксизащитной группы полученного соединения в другую гидроксизащитную группу. Соединения амина общей формулы (VI),используемые в качестве исходных реагентов в рассмотренном выше способе получения, можно получить О-алкилированием соединения фенола общей формулы(в которой R3 представляет аминозащитную группу; и атом углерода, отмеченный (S), имеет указанное выше значение), алкилирующим агентом общей формулы (XI), последующим удалением аминозащитной группы или защит 001108 6 ной аминогруппы соединения амина общей формулы (II) соответствующим реагентом, превращением полученного соединения в свободную карбоновую кислоту или, при необходимости в ее реакционноспособное функциональное производное, амидированием полученного продукта соединением амина общей формулы (V) в присутствии конденсирующего агента или без него и удалением аминозащитной группы. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров, например, путем фракционной перекристаллизации смеси диастереомеров, полученной вышеуказанным способом, или взаимодействием оптически активного производного миндальной кислоты общей формулы(в которой атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; иR0 имеет указанное выше значение), или другого оптически активного производного миндальной кислоты общей формулы(в которой R0 и атом углерода, отмеченный (S),имеют указанные выше значения), с соединением амина формулы (VIII) в присутствии конденсирующего агента с получением индивидуального изомера общей формулы(в которой R0, атом углерода, отмеченный (R), и атом углерода, отмеченный (S), имеют указанные выше значения), или другого индивидуального изомера общей формулы(S), имеют указанные выше значения), восстановлением полученного изомера таким реагентом, как комплекс борандиметилсульфид, с получением соединения общей формулы(в которой R0, атом углерода, отмеченный (R), и атом углерода, отмеченный (S), имеют указанные выше значения), или соединения общей формулы(S), имеют указанные выше значения), защитой 7 спиртовой гидроксильной группы и аминогруппы, при необходимости, таким реагентом, как трифторуксусный ангидрид, О-алкилированием полученного соединения алкилирующим агентом общей формулы (XI) и удалением защитной группы. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть также получены в виде индивидуальных изомеров, хроматографией на колонках или фракционной перекристаллизацией смеси диастереомеров, полученных в виде промежуточных продуктов при осуществлении вышеуказанного способа, с выделением соответствующего индивидуального изомера, и затем проведение реакций, указанных выше с использованием индивидуального изомера. Соединения миндальной кислоты общих формул (VII), (XIV) и (XV), используемые в качестве исходных реагентов в вышеуказанных способах, можно, например, получить взаимодействием бромзамещенного соединения общей формулы(в которой R0 имеет указанное выше значение),которое можно получить в соответствии с методом, описанным в литературе, или аналогичными методами, с диэтилоксалатом, восстановлением полученного производного фенилглиоксиловой кислоты таким реагентом, как борогидрид натрия, гидролизом сложноэфирного соединения с получением производного миндальной кислоты общей формулы (VII) и оптического разделения, выполняемого, при необходимости,обычным способом с использованием такого разделяющего агента, как оптически активный 1-фенилэтиламин. Соединения по настоящему изобретению,полученные в соответствии с вышеуказанными способами, можно легко выделить и очистить при помощи известных методов разделения,таких как фракционная перекристаллизация,очистка хроматографией на колонках, экстракция растворителем и подобные. Производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида общей формулы (I) по настоящему изобретению можно обычным способом превратить в их фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких солей являются соли присоединения кислоты, полученные при взаимодействии с минеральными кислотами (например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные), соли присоединения кислоты, полученные при взаимодействии с органическими кислотами (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, пропионовая ки 001108 8 слота, лимонная кислота, янтарная кислота,винная кислота, фумаровая кислота, масляная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота,малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, карбоновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и тому подобные), и соли с неорганическими основаниями,такие как соль натрия и соль калия. Полученные соли обладают такой же фармакологической активностью, как и свободные соединения. Кроме того, к соединениям общей формулы (I) по настоящему изобретению относятся также гидраты и сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (например, этанолом). Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению имеют две изомерные формы в виде (R) конфигурации и (S) конфигурации из-за наличия асимметричного атома углерода, к которому присоединена гидроксильная группа. В настоящем изобретении можно использовать один из изомеров или их смесь. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению испытывали in vitro для определения стимулирующего действия на 2 адренергические рецепторы. Для этого испытания использовали матку, удаленную у беременных крыс. Соединения по настоящему изобретению показали активность, расслабляющую на 50% спонтанные сокращения миометрия крыс(т.е. значение EC50) при молярной концентрации, которая составляла примерно от 5,010-9 до 5,010-6. Например, значение EC50 было получено для 2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамида при молярной концентрации, равной 1,510-8. Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают сильным стимулирующим действием на 2-адренергические рецепторы и,следовательно, полезны как эффективные стимуляторы 2-адренергических рецепторов. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению испытывали in vitro для определения стимулирующего действия на 1 адренергические рецепторы. Для этого испытания использовали предсердие, удаленное у крыс. Соединения по настоящему изобретению показали активность, увеличивающую частоту сердечных сокращений на 20 сокращений в минуту, воздействуя на спонтанную сократительную способность миокарда крыс (т.е. значение ЕС 20) при молярной концентрации, равной примерно 1,0 10-6 или более. Например, значение ЕС 20 было получено для 2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамида при молярной концентрации,равной 1,610-6. Таким образом, соединения по настоящему изобретению в гораздо меньшей степени стимулируют 1-адренергические ре 9 цепторы по сравнению с 2-адренергическими рецепторами. Из этого следует, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным стимулирующим действием на 2-адренергические рецепторы при достаточно высокой избирательности по сравнению с 1-адренергическими рецепторами, поэтому они являются эффективными и избирательными стимуляторами 2 адренергических рецепторов, которые позволяют значительно снизить нагрузку на сердце благодаря отсутствию побочных эффектов (например, тахикардии), вызываемых стимулирующим действием на 1-адренергические рецепторы. Настоящее изобретение относится к избирательным стимуляторам 2-адренергических рецепторов, которые являются исключительно эффективными средствами, предупреждающими угрозу выкидыша и преждевременные роды,бронхолитическими средствами (лекарственные средства, предназначенные для лечения и профилактики болезней, связанных с бронхостенозом или обструкцией дыхательных путей), болеутоляющими средствами и средствами, стимулирующими выведение камней при мочекаменной болезни. Кроме того, соединения общей формулы(I) по настоящему изобретению являются устойчивыми веществами и сохраняют стабильность при длительном хранении. Производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида общей формулы (I) по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, применяемые в лечебной практике,вводят перорально или парентерально в виде соответствующих фармацевтических композиций, таких как таблетки, порошки, тонкоизмельченные гранулы, гранулы, капсулы, растворы для инъекций и подобные. Эти фармацевтические композиции можно получить известными методами, используя обычные фармацевтические наполнители, растворители и другие добавки. Доза лекарственного средства определяется в зависимости от пола, возраста, массы тела,тяжести заболевания и подобных показателей для каждого пациента, при этом она составляет примерно от 1 до 1000 мг в день для взрослого человека при пероральном введении и примерно от 0,01 до 100 мг в день для взрослого человека при парентеральном введении. Дневную дозу можно вводить в виде одной или нескольких доз в день. Примеры Настоящее изобретение далее подробно описывается с помощью приведенных ниже ссылочных примеров, примеров и примеров испытаний, которые не ограничивают объем данного изобретения. Температуры плавления соединений, описанных в ссылочных примерах и примерах, не скорректированы.H NMR - спектр 1H ЯМР; DMSO - диметилсульфоксид; связи имеют следующие обозначения: (s) - синглет, (d) - дублет, (t) -триплет,(q) - квартет, (m) - мультиплет, (dd) - дублет дублетов, (br) - широкий; IR - инфракрасный спектр; ppm - части на миллион; т.п. - температура плавления. Ссылочный пример 1. Этил-2-[(2S)-2(2RS)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси] ацетат. 2-Бром-4'-гидроксиацетофенон (860 мг) растворяют в дихлорметане (20 мл) и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая, 3,4-дигидро-2 Н-пиран(100 мг). Через 17 ч реакционную смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках из силикагеля (элюент: смесь гексана и этилацетата, 10:1) дает 2 бром-4'-2RS)-2-тетрагидропиранилокси)ацетофенон (1,01 г), т.п. 102-104 С.N,N-диметилформамиде (15 мл) и к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют 2-бром-4'-2RS)-2-тетрагидропиранилокси)ацетофенон (600 мг). К охлаждаемой льдом и перемешиваемой реакционной смеси добавляют борогидрид натрия (380 мг) и этанол(10 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение одного часа, после чего ее выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к полученному раствору добавляют триэтаноламин (2 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент:этилацетат) дает этил-2-[(2S)-(2RS)-2-гидрокси-2-[4-(2RS)2-тетрагидропиранилокси)фенил]этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетат(1H, m), 4.20-4.30 (2 Н, m), 4.55-4.70 (3 Н, m),5.41 (1H, t, J=3.2Hz), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, dd,J=8.4, 2.7Hz), 6.95-7.10 (3 Н, m), 7.25-7.35 (2 Н,m) Этил-2-[(2S)-2-(2RS)-2-гидрокси-2-[42RS)-2-тетрагидропиранилокси)фенил]этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси] ацетат (780 мг) растворяют в этаноле (20 мл) и к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют 1 н раствор хлористоводородной кислоты (34 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение одного часа, после чего ее нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент:этилацетат) дает этил-2-[(2S)-(2RS)-2 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетат(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7 гидрокситетралин (400 мг) растворяют в N,Nдиметилформамиде (8 мл) и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая, карбонат цезия (3,16 г) и этил-4-бромбутират (650 мкл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 1,5 ч, после чего в нее выливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент:смесь гексана и этилацетат, 1:1) дает этил-(S)-4-[2-(третбутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]бутират (488 мг), т.п. 96-98 С.(с=1.03, МеОН) Этил-(S)-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]бутират (988 мг) растворяют в смеси растворителей,таких как метанол (15 мл) и этанол (15 мл), и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая, водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 2 ч, после чего ее концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением (S)-4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7 илокси]масляной кислоты (914 мг), т.п. 150153 С.(S)-4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]масляную кислоту (399 мг) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют N,N'карбонилдиимидазол (204 мг). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 2 ч, после чего к охлаждаемой льдом и перемешиваемой реакционной смеси добавляют раствор диметиламина (1,40 г) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь оставляют для взаимодействия еще на 45 мин, затем ее выстаивают при комнатной температуре в течение 45 мин и концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют воду и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением (S)-4-[2-третбутоксикарбониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилбутирамида(S)-4-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилбутирамид (396 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл), к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют раствор трифторуксусной кислоты (5 мл) в дихлорметане (5 мл) и продолжают перемешивать смесь в течение 15 мин. Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего ее концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют дихлорметан, воду и бикарбонат натрия и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением (S)-4-[2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилбутирамида(S)-4-(2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси)-N,N-диметилбутирамид (196 мг) и триэтиламин (270 мкл) растворяют в N,Nдиметилформамиде (3 мл) и к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют раствор 4'-бензилокси-2-бромацетофенона (195 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 15 мин, после чего к охлаждаемой льдом и перемешиваемой смеси добавляют борогидрид натрия (240 мг) и этанол (3 мл). Реакционную смесь оставляют для взаимодействия еще на 2 ч,после чего ее выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. К полученному остатку добавляют раствор триэтаноламина (200 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают,выливают в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистки остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент : смесь этилацетата и этанола, 6:1) дает 4-[(2S)-2-(2RS)-2-(4 бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил]амино] 001108(R)-4-Гидроксиминдальную кислоту (2,02 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (24 мл) и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая, бензилбромид (3,57 мл) и карбонат калия (3,65 г). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 12 ч, затем в нее выливают смесь воды со льдом и полученный осадок собирают фильтрованием. Осадок суспендируют в метаноле (24 мл) и к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (12 мл). Реакционную смесь оставляют для взаимодействия при комнатной температуре еще на 2 ч, после чего к охлаждаемой льдом и перемешиваемой смеси добавляют 1 н раствор хлористо-водородной кислоты (12 мл). Полученный осадок собирают фильтрованием, что дает (R)-4-бензилоксиминдальную кислоту (2,43 г), т.п. 161-163 С.(2,43 г), (S)-2-амино-7-гидрокситетралингидробромид (2,87 г) и триэтиламин (2,88 мл) растворяют в дихлорметане (38 мл) и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония(4,58 г). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 15 ч и добавляют этилацетат. Полученную смесь последовательно промывают водой, 1 н раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках из силикагеля (элюент: смесь хлороформа и этилацетата, 1:1) и последующая перекристаллизация из смеси этилацетата и гексана дает (2R)-2-(4-бензилоксифенил)-2-гидрокси-N-2S)-7-гидрокси 15 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид (3,48 г), т.п. 137-139 С.(2R)-2-(4-Бензилоксифенил)-2-гидрокси-N2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2 ил)ацетамид (605 мг) растворяют в тетрагидрофуране (7,5 мл) и при комнатной температуре к полученному раствору добавляют, перемешивая,2 М раствор комплекса борандиметилсульфид в тетрагидрофуране (2,25 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, добавляют раствор триэтаноламина (1,12 г) в тетрагидрофуране (2,5 мл) и продолжают кипятить с обратным холодильником еще 15 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой,сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Перекристаллизация остатка из этилацетата дает (1R)-1-(4-бензилоксифенил)-2-[2S)-7-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-ил)амино]этанол(с=0.98, МеОН) К перемешиваемой суспензии (1R)-1-(4 бензилоксифенил)-2-[(2S)-7-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-ил)амино]этанола (350 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,78 мл) в дихлорметане (3,6 мл) при температуре -15 С добавляют трифторуксусный ангидрид. Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 30 мин, после чего ее промывают водой,сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (4,5 мл) и к полученному раствору добавляют 2 бром-N,N-диметилацетамид (0,11 мл), карбонат цезия (880 мг) и порошкообразное молекулярное сито 4 А (350 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют диэтиламин (0,11 мл). Реакционную смесь оставляют для взаимодействия при комнатной температуре на 20 мин, после чего к охлаждаемой льдом смеси добавляют воду (3,5 мл) и ме 001108 16 танол (3,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь выливают насыщенный раствор соли и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент: смесь хлороформа и метанола, 50:1) дает 2-[(2S)-2-(2R)-2(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (283 мг) в виде аморфного вещества.(с=0.62, МеОН) Ссылочный пример 4. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в ссылочном примере 3, используя в качестве исходного вещества 1-бромацетилпиперидин или 4 бромацетилморфолин вместо 2-бром-N,Nдиметилацетамида. 1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-Бензилоксифенил)2-гидроксиэтил]-амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетил]пиперидин в виде аморфного вещества.(с=0.59, МеОН) Ссылочный пример 5. 2-[(2S)-2-(2S)-2-(4 Бензилоксифенил]-2-гидроксиэтил]амино] 17 1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид. 4-Бензилоксиминдальную кислоту (40,8 г) растворяют в метаноле (405 мл) и к полученному раствору добавляют раствор (S)-1 фенилэтиламина (20,4 мл) в метаноле (200 мл) и этилацетат (200 мл). Смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре, в результате чего получают осадок (37,9 г). Перекристаллизация полученного осадка из метанола (926 мл) дает соль (S)-1-фенилэтиламина и (S)-4 бензилоксиминдальной кислоты (24,8 г), т.п. 174-180 С.(с=0.50, МеОН) Соль (S)-1-фенилэтиламина и (S)-4 бензилоксиминдальной кислоты (1,0 г) суспендируют в смеси растворителей, таких как этилацетат (20 мл) и вода (20 мл), и к охлаждаемому льдом раствору добавляют 1 н раствор хлористоводородной кислоты (3,0 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего органический слой отделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением (S)-4 бензилоксиминдальной кислоты, т.п.158-162 С.(21 мл) и к охлаждаемому льдом и перемешиваемому раствору добавляют триэтиламин (2,03 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение одного часа, после чего добавляют диэтиловый эфир и воду. Полученный осадок собирают фильтрованием, что дает (2S)-2-(4-бензилоксифенил)-2-гидрокси-N-[(2S)-7-гидрокси 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамид (2,64 г) в виде порошка.(2S)-2-(4-Бензилоксифенил)-2-гидрокси-N2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2 ил)ацетамид (2,50 г) растворяют в тетрагидрофуране (31 мл) и к полученному раствору добавляют комплекс борандиметилсульфид (1,76 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, добавляют раствор триэтаноламина (4,62 г) в тетрагидрофуране (4,6 мл) и продолжают кипятить с обратным холодильником еще 11 ч. Смесь охлаждают,выливают в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с силикагелем (элюент: смесь этилацетата и этанола, 7:1) дает (1S)-1-(4-бензилоксифенил)-2[2S)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2 ил)амино]этанол (1,63 г) в виде аморфного вещества.(с=1.00, СНСl3) К перемешиваемой суспензии (1S)-1-(4 бензилоксифенил)-2-[2S)-7-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-ил)амино]этанола (1,30 г) и N,N-диизопропилэтиламина (2,91 мл) в дихлорметане (16,7 мл) при температуре -15 С добавляют трифторуксусный ангидрид (1,41 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в течение 20 мин, после чего в нее выливают воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (8,6 мл) и к полученному раствору добавляют 2-бром-N,N-диметилацетамид (571 мг), карбонат цезия (2,52 г) и порошкообразное молекулярное сито 4 А (860 мг). Реакционную смесь оставляют для взаимодействия при комнатной температуре на 2,5 ч, после чего к охлаждаемой льдом смеси добавляют воду и метанол и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Перекристаллизация остатка из диэтилового эфира дает 2-[(2S)-2-(2S)-2-(4-бензилоксифенил)-2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро 19 нафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамид (437 мг), т.п.103-106 С.(с=1.00, СНСl3) Ссылочный пример 6. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в ссылочном примере 5, используя в качестве исходного вещества 1-бромацетилпиперидин или 4 бромацетилморфолин вместо 2-бром-N,Nдиметилацетамида. 1-[2-[(2S)-2-(2S)-2-(4-Бензилоксифенил)2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетил]пиперидин в виде масла.(с=0.50, МеОН) Пример 1. 2-[(2S)-2-(2RS)-2-Гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамид. Этил-2-[(2S)-2-(2RS)-2-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетат (250 мл) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и к охлаждаемому льдом раствору добавляют диметиламин (1 мл). Реакционную смесь подвергают взаимодействию в запаянной стеклянной трубке при температуре 60 С в течение 60 ч и концентрируют в вакууме. Очистка остатка жидкостной хроматографией среднего давления на колонках с аминопропиловым силикагелем (элюент: смесь этилацетата и этанола: 10:1) дает 2-[(2S)-2(2RS)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил] амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси] 001108(1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3Hz), 9.19 (1H,br s) Пример 2. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1,используя в качестве исходного вещества пиперидин, морфолин или пирролидин вместо диметиламина. 1-[2-[(2S)-2-(2RS)-2-гидрокси-2-(4 гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]пиперидин в виде аморфного вещества.(1H, m), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96 (1H, d,J=8.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz) Пример 3. 2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамид. 2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-Бензилоксифенил)-2 гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамид (273 мг) и 10% палладий на активированном угле (60 мг) суспендируют в этаноле (5,5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 12 ч, катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Перекристаллизация полученного остатка из метанола дает 2-[(2S)-2(2R)-2 21 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид (200 мг), т.п. 169-172 С.[]D25 = -69.3 (с=1.01, Н 2 О) Пример 4. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3,используя соответствующее соединение амида вместо 2-[(2S)-2-(2R)-2-(4-бензилоксифенил)2-гидроксиэтил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамида. 1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2-(4 гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетил]пиперидин в виде аморфного вещества.(4H, m), 6.93 (1H, d, J=7.4Hz), 7.13 (2H, d,J=8.4Hz), 9.22 (1H, s) Пример 5. Гидрохлорид 2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамида. 2-[(2S)-2-(2R)-2-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин 7-илокси]-N,N-диметилацетамид (210 мг) суспендируют в этаноле (10,5 мл), к полученной суспензии добавляют 1 н раствор хлористоводородной кислоты и растворяют смесь при нагревании. Реакционную смесь охлаждают и собирают осажденные кристаллы фильтрованием, что дает гидрохлорид 2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамида (100 мг), т.п.165-168 С.(с=1.01, Н 2 О) Пример 6. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примере 5,из 2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7 илокси]-N,N-диметилацетамида, используя Lвинную кислоту или 1 н водный раствор серной кислоты. 0,5 L-Тартрат 2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси 2-(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,N-диметилацетамида, т.п. 178-181 С (растворитель для перекристаллизации: этанол).(c=0.50, DMSO) Пример 7. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примере 5,из 1-[2-[(2S)-2-(2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин 7-илокси]ацетил]пиперидина, используя Lвинную кислоту или D-винную кислоту. 0,5(с=0.50, МеОН) Пример 8. Следующие соединения получают в соответствии с методикой, описанной в примере способа получения 5, из 4-[2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]ацетил] морфолина, используя L-винную кислоту, Dвинную кислоту или фумаровую кислоту. 0,5(с=0.54, МеОН) Пример испытаний 1. Действие лекарственных средств на спонтанные сокращения миометрия, удаленного у беременных крыс. У беременных крыс SD (21-й день беременности) удаляли матку и использовали полоски продольного слоя мышечной оболочки матки (длиной около 15 мм и шириной около 5 мм) без базальной пластинки. Испытание проводили по методу Магнуса. Препараты с натяжением, равным 1 г, обрабатывали раствором Лок-Рингера, находящимся при температуре 37 С, и насыщали смесью 95% кислорода и 5% углекислого газа. Спонтанные сокращения миометрия вызывали изометрически при помощи преобразователя давления и записывали ректиграмму. Эффективность лекарственного средства оценивали как 50% ингибирующую концентрацию (т.е. значение EC50), сравнивая общее число сокращений матки в течение 5 мин до введения лекарственного средства с общим числом сокращений матки в течение 5 мин после введения лекарственного средства. Пример испытаний 2. Действие лекарственных средств на сокращение предсердия, удаленного у крыс. У самцов крыс SD (масса тела от 350 до 400 г) удаляли предсердие и проводили испытание по методу Магнуса. Препараты с натяжением, равным 1 г, обрабатывали раствором Кребса-Хейселейта, находящимся при температуре 37 С, и насыщали смесью 95% кислорода и 5% углекислого газа. Сокращение предсердия вызывали изометрически при помощи преобразователя давления и записывали ректиграмму. Эффективность лекарственного средства оценивали после его введения как концентрацию,увеличивающую частоту сердечных сокращений на 20 сокращений в минуту (т.е. значение ЕС 20). Пример испытаний 3. Острая токсичность. 4 самкам мышей ICR в возрасте 4 недель внутривенно вводили 2-[(2S)-2-(2R)-2 гидрокси-(4-гидроксифенил)этил]амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-7-илокси]-N,Nдиметилацетамид, растворенный в физиологическом растворе, при дозе 50 мг/кг. В течение 24 ч после введения этого препарата не было отмечено гибели животных.(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), и его фармацевтически приемлемая соль. 2. Производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по п.1, представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода(S) конфигурации), и его фармацевтически приемлемая соль. 3. Производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида по п.2, представленное формулой(в которой атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), и его фармацевтически приемлемая соль. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил)аминогруппу или 3-7-членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой , представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигу 27 рации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 5. Фармацевтическая композиция по п.4,содержащая производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Фармацевтическая композиция по п.5,содержащая производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой(в которой атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 7. Агент для предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, который содержит в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Бронходилятор, который содержит в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида,представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Средство для ослабления болей и стимулирования выведения камней при мочекаменной болезни, которое содержит в качестве активного ингредиента производное фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленное общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Агент для предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, бронходилятор, средство для ослабления болей и стимулирования выведения камней при мочекаменной болезни по любому из пп.7-9, которые содержат в качестве активного ингредиента производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленные общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 11. Агент для предупреждения угрозы выкидыша и преждевременных родов, бронходилятор, средство для ослабления болей и стимулирования выведения камней при мочекаменной болезни по любому из пп.7-9, которые содержат в качестве активного ингредиента производные фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленные общей формулой(в которой атом углерода, отмеченный (R), является атомом углерода в (R) конфигурации; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или его фармацевтически приемлемую соль. 12. Применение производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленного общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или их фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции, предназначенной для предупреждения угрозы выкидыша и прежде 30 временных родов, профилактики и лечения болезней, связанных с бронхостенозом и обструкцией дыхательных путей, ослабления болевых симптомов и стимуляции выведения камней при мочекаменной болезни. 13. Применение производного фенилэтаноламинотетралинкарбоксамида, представленного общей формулой(в которой А представляет низшую алкиленовую группу; В представляет аминогруппу,ди(низший алкил) аминогруппу или 3-7 членную алициклическую аминогруппу, которая может содержать атом кислорода в кольце; атом углерода, отмеченный звездочкой ,представляет атом углерода в (R) конфигурации, (S) конфигурации или их смесь; и атом углерода, отмеченный (S), является атомом углерода в (S) конфигурации), или их фармацевтически приемлемой соли в качестве агента, предупреждающего угрозу выкидыша и преждевременные роды, бронходилятора, средства для ослабления болей и стимулирования выведения камней при мочекаменной болезни.