Производные индолилпирролиденметилпиррола, способ их получения, фармацевтическая композиция и комбинированный препарат на их основе, способ лечения с их использованием и промежуточный продукт для их получения

1 Настоящее изобретение относится к новым производным индолилпирролиденметилпиррола и их применению в качестве лечебных средств,например в качестве иммуномодулирующих средств, в частности в качестве иммунодепрессивных средств, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. В настоящее время иммунодепрессивное средство циклоспорин А, в сочетании с другими дополнительными лечебными средствами, такими как азатиоприн и кортикостероиды, представляет лечение, выбранное для предупреждения отторжения при трансплантации органов. Другие иммунодепрессивные средства, такие как FK506, микофенолятмофетил и рапамицин, использовались или предлагались к использованию для лечения и/или предупреждения отторжения органа трансплантации. Применение любого из этих известных иммунодепрессивных соединений, одного или в комбинации, весьма часто связано с побочными действиями, такими как нефротоксичность и/или гепатотоксичность. Таким образом, в настоящее время существует необходимость в усовершенствованной терапии, для замены или применения в сочетании с циклоспорином или другими известными в настоящее время иммунодепрессивными лекарственными средствами,для лечения и/или предупреждения отторжения органов при трансплантации, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных болезней и хронических воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, псориаз и ревматоидный артрит. Соединения индолилпирролиденметилпиррола настоящего изобретения полезны в качестве отдельных лечебных средств, а также в сочетании с другими соединениями, используемыми в настоящее время при таких клинических схемах лечения, такими как циклоспорин. Что касается биологических свойств, соединения настоящего изобретения должны быть пригодны для осуществления введения уменьшенных доз других иммунодепрессивных средств,применяемых в сочетании с ними, причем таким образом уменьшаются отрицательные действия этих средств. Предметом настоящего изобретения являются новые производные 2-(1 Н-индол-2-ил)-5[(2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола общей формулы (I): где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или разными, представляет,независимо, водород, (C1-C6)-алкил, галоген, 001055 2 циано, нитро, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, (C1-C6)алкилкарбонилокси, -NRaRb, в котором каждый из Ra и Rb, независимо, представляет водород или (C1-C6) -алкил, (C1-С 6)-алкилкарбониламино, карбокси, C1-C6)-алкокси)карбонил,аралкилкарбамоил,арилкарбамоил или-CONRcRd, в котором каждый из Rс и Rd, независимо, представляет водород или (C1-C6)алкил, или Rс и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;(C1-С 11)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; иR6 представляет водород,(C2-C20)алканоил, (С 3-С 20)-алкеноил, фенил, (C1-C20)алкил или (С 2-С 20)-алкенил, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы являются незамещенными или замещенными 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из галогена, (C1-C6)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, C1-C6)алкокси)карбонила, С 3-С 4)-алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и-CONRcRd, где Rс и Rd имеют установленные выше значения; и их фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры и их смеси, и метаболиты и метаболические предшественники или биологические предшественники соединений формулы (I). Соединения изобретения можно также представить таутомерной формулой (Iа): где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют установленные выше значения. Соответственно, химические соединения, к которым относится настоящее изобретение, в описании изобретения называются по химической номенклатуре, предусмотренной для соединений или формулы (I), или формулы (Iа), на основании данных о строении, признанных специалистами в этой области техники. Атом галогена представляет, предпочтительно, атом хлора или фтора. Алкильная, алкоксильная, алкенильная,алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группы могут быть разветвленными или линейными группами. Арильная группа как заместитель, а также как составная часть арилоксильной, аралкильной или арилкарбамоильной групп, представляет, например, ароматическую С 6-С 20 моно- или полиядерную группу, обычно - фенил, незаме 3 щенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, гидрокси, (C1-C6) -алкила и (C1-C6)алкокси. Соответственно аралкильная группа представляет, например, бензил или фенетил, в которых фенильное кольцо замещено необязательно одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, гидрокси,(C1-C6)-алкила и (C1-C6)-алкокси.(C1-C6)-алкильная группа, предпочтительно, представляет (C1-С 6)-алкильную группу, в частности метильную или этильную группу. Незамещенная(C1-C6)-алкоксигруппа, замещенная фенилом, представляет, предпочтительно фенил-(C1C4)-алкоксигруппу, обычно бензилокси или фенилэтокси. Ацильная группа в (C1-C6)-алкилкарбонилокси- и в (C1-C6)-алкилкарбониламиногруппе представляет,например,(C2-C5)-алканоил,обычно ацетил.C1-C6)-алкокси)карбонильная группа представляет, предпочтительно, C1-C4)-алкокси)карбонильную группу, обычно метоксикарбонил или этоксикарбонил.(C1-C6)-Алкилкарбониламиногруппа представляет, например, (C1-C4)-алкилкарбониламиногруппу, обычно - ацетиламино или пропиониламино. Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений данного изобретения являются или соли с неорганическими основаниями,такими как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, или с органическими основаниями,такими как лизин, аргинин, N-метилглюкамин,триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин,метилбензиламин, ди-(2-этилгексил)амин, пиперидин, N-этилпиперидин, N,N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфолин, -фенетиламин, Nбензилфенетиламин, N-бензил-N,N-диэтиламин и другие приемлемые органические амины,а также соли с неорганическими кислотами, на 001055 4 пример, с хлористоводородной, бромистоводородной и серной кислотой, и с органическими кислотами, такими как лимонная, винная, малеиновая, яблочная, фумаровая, метансульфоновая и этансульфоновая кислоты. Как указывалось выше, настоящее изобретение также включает в свой объем фармацевтически приемлемые биопредшественники (называемые иначе пролекарствами) соединений формулы (I), т.е. соединения, формула которых отличается от указанной выше формулы (I), но которые, тем не менее, после введения в человеческий организм превращаются in vivo, прямо или косвенно, в соединение формулы (I). Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, в которых в формуле (I) каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет, независимо, водород, (C1-C4)-алкил,галоген, циано, нитро, гидрокси, (C1-C4)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, амино, карбокси, C1-C4)-алкокси)карбонил или -CONRcRd, в котором каждый из Rc иRd, независимо, представляет водород или (C1C4)-алкил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;R5 представляет гидрокси или (C1-С 11)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; иR6 представляет водород, (C1-C14)-алкил или (С 3-С 14)-алкенил, при этом алкильная и алкенильная группы являются незамещенными или замещенными заместителем, выбранным из галогена, (C1-C4)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, C1-C4)-алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и-CONRcRd, в котором каждый из Rc и Rd, независимо, представляет водород или (C1-C4)алкил, или Rc и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо. Примерами конкретных предпочтительных соединений изобретения являются: 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-метил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пентил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-этил 2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пропил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 изопропил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-бутил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 6 2-(6-нитро-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(7-этил-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Нпиррол; и их сложные (C1-C6)-алкилэфиры, в частности метиловый и этиловый эфиры, и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты. Другим предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, для применения в способе обработки организма человека или животного посредством лечения, в частности, в качестве иммуномодулирующего средства, в особенности - в качестве иммунодепрессивного средства. Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и, в качестве активного начала, соединение формулы (I), определение которого дается здесь, или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определение которого дается выше, при получении лечебного средства с иммуномодулирующей, в частности с иммунодепрессивной активностью. Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, в том числе человека, нуждающегося в иммуномодулирующем средстве, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить схожими способами. В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, соединение формулы (I) и его соли можно получить способом, включающим обработку соединения формулы (II)R5 и R6 имеют установленные выше значения, и Х представляет отщепляющуюся группу соединением формулы (III)R1, R2, R3 и R4 имеют установленные выше значения, и R7 представляет водород или низшую алкильную цепь; и, если желательно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы(I) и/или, если желательно, образование соли соединения формулы (I), и/или, если желательно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно,разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры. Когда R7 является низшей алкильной цепью, она, предпочтительно, представляет (C1C4)-алкильную цепь, например метил, этил или изопропил. В соединении общей формулы (II) отщепляющаяся группа Х может представлять, например, трифторметансульфонатную группу или галоген, например хлор, бром или иод. Взаимодействие между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) можно осуществить в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан,диметоксиэтан, ДМФА, толуол, метанол, этанол, вода или в их смесях, в присутствии подходящего палладиевого(0) катализатора, в присутствии основания, такого как К 2 СО 3, Nа 2 СО 3,NаНСО 3, К 3 РO4, NaOAc, КОН, NaOH, Ba(OH)2,EtONa, Bu4NF, Et3N, при температуре в интервале примерно от 60 С до примерно 120 С, в течение времени примерно от 1 ч до примерно 3 суток. Можно использовать широкий ряд палладиевых(0) катализаторов, таких как, например,Рd(РРh3)4, PdCI2(РРh3)2, Pd(OAc)2, с добавлением РРh3 или других лигандов, как описано, например, в Chem. Rev., 95, 2457 (1995). Можно добавлять, необязательно, для стабилизации катализатора соль, такую как LiCl,LiBr, KCl, KBr. В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, когда в соединении формулы (II) отщепляющаяся группа Х представляет трифторметансульфонат, предпочтительным катализатором является Рd(РРh3)4, в присутствии карбоната натрия или калия, и взаимодействие можно осуществить в диоксане или толуоле при температуре в интервале примерно от 65 С до примерно 90 С, в течение времени примерно от 5 ч до примерно 24 ч. Соединение формулы (I) можно превратить, как упоминалось выше, в другое соединение формулы (I) известными способами. Например, карбоксигруппу в соединении формулы(I) можно превратить в соответствующую C1C6)-алкил)- или арилкарбамоильную группу посредством взаимодействия с подходящим (C1 С 6)-алкиламином или ариламином, соответственно, в присутствии подходящего карбодиимида, например, дициклогексилкарбодиимида или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, в инертном растворителе, таком как 8 дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале примерно от 0 С до примерно 30 С. Необязательное превращение в соль соединения формулы (I), a также превращение соли в свободное соединение и расщепление смеси изомеров на отдельные изомеры также можно осуществить обычными способами. Например, разделение оптических изомеров можно осуществить посредством образования соли с оптически активным основанием или кислотой и последующей фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, с последующим извлечением оптически активных изомерных кислот или, соответственно, оснований. Соединения формулы (II) являются новыми соединениями и являются предметом данного изобретения. Соединение формулы (II) можно получить из соединения формулы (IV)R5 и R6 имеют установленные выше значения, с помощью подходящего реагента, такого как, например, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, или галогенирующего агента,такого как РОСl3, РОВr3, РОСl(OEt)2/TMSI, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, в присутствии, необязательно, органического основания, такого как Et3N или пиридин, при температуре в интервале примерно от -20 С до, примерно, 50 С. Соединения формулы (III) являются новыми и являются еще одним предметом данного изобретения. Их можно получить, исходя из подходящего замещенного индола так, как описано в опубликованных методиках, например, в(1991). Соединения формулы (IV) являются новыми соединениями и являются другим предметом изобретения. Их можно получить при взаимодействии соединения формулы (V) где R6 имеет установленные выше значения, с соединением формулы (VI) где R5 имеет установленные выше значения. Конденсацию соединения формулы (V) и соединения формулы (VI) можно осуществить с помощью кислотного или основного катализа, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 9 диоксан, ТГФ, ДМФА, ДМСО или их смеси, при температуре в интервале примерно от 25 С до примерно 120 С, за время в интервале примерно от 1 ч до примерно 24 ч. Кислотный катализатор может представлять, например, неорганическую кислоту, такую как НСl, HBr, H2SO4, HNO3, или органическую кислоту, такую как, например, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота,трифторметансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота. Также основным катализатором может быть, например, неорганическое основание, такое как NaOH, КОН, К 2 СО 3, Ва(ОН)2, NaH, или органическое основание, такое как, например,трет-ВuОК, MeLi, BuLi, LDA. Соединение формулы (IV) также можно превратить в другое соединение формулы (IV) с другой алкоксигруппой R3, используя хорошо известные химические процедуры, обычно применяемые для переэтерификации органических сложных эфиров. Соединения формулы (V) можно получить,например, формилированием по Вильсмайеру соединений формулы (VII) где R6 имеет установленные выше значения, в соответствии с хорошо известными химическими методами. Соединения формулы (VII) являются известными соединениями или могут быть получены с использованием простых вариантов описанных в химической литературе методов, например, методов, о которых сообщается в Tetrahedron, 32, 1851 (1976); J. Org. Сhem. 53, 1410Ber. 99, 1414 (1966). Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными или их можно синтезировать так, как описано, например, в Synthesis, 391(1992) и в Tetrahedron Letters 25, 1871 (1984). Соединение формулы (VI) можно превратить в другое соединение формулы (VI) с другой алкоксигруппой R3, с использованием хорошо известных химических процедур, обычно применяемых для переэтерификации органических сложных эфиров. Когда в соединениях формулы (I) и в их промежуточных продуктах присутствуют такие группы, как СООН и/или ОН, которые необходимо защищать перед тем, как подвергнуть соединения описанным выше реакциям, их можно защитить перед введением в реакции, а затем отщепить защитные группы методами, хорошо известными в органической химии. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли определяются здесь как 10 фармацевтических композиций данного изобретения". Фармакология Соединения изобретения обладают иммуномодулирующей, в частности иммунодепрессивной, активностью, как обнаружено при некоторых биологических испытаниях. Например, соединения настоящего изобретения оценивают при следующих испытаниях: 1) пролиферация мышиных спленоцитов,индуцированная митогеном конканавалином А; 2) пролиферация мышиных спленоцитов,индуцированная облученными аллогенными мышиными селезеночными клетками (MLR); 3) пролиферация опухолевых клеточных линий (эритролейкоз человека К 562, меланома мыши В 16); 4) анализ на '"гиперчувствительность замедленного типа"; 5) биологическая доступность после перорального введения; и обнаруживают, что они являются весьма активными и специфическими иммунодепрессивными средствами. Испытания 1 и 2 позволяют исследовать соединения на моделях пролиферации, опосредованной факторами роста Т-клеток (например,IL-2), и рассматриваются как иммунологически специфические. Испытание 3 позволяет исследовать ингибирующее действие данных соединений на характерный ход пролиферации, независимый от иммуноспецифических факторов роста. Испытание 4 показывает опосредованную Т-лимфоцитами активность. Испытания осуществляют следующим образом. Испытание 1. У мышей С 57 В 1/6 асептически удаляют селезенки и получают клеточную суспензию в полной среде. Жизнеспособность клеток оценивают по исключению окрашивания трипановым синим. Селезеночные клетки (4 х 105) культивируют при тройном повторе в объеме 0,15 мл, в плоскодонных многолуночных планшетах для микрокультуры, при отсутствии или в присутствии оптимальной концентрации СоnА (1,7 мкг/мл) и различных концентраций испытываемого соединения. Культуры инкубируют в течение 72 ч при 37 С во влажной камере с 5% СO2; за 18 ч до завершения культивирования в каждую лунку добавляют 0,2 мкКи [метил 3 Н]тимидина. Клетки собирают на стекловолоконных фильтрах и количественно определяют поглощение [3H]TdR (cpm) в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Испытание 2. У мышей С 57 В 1/6 (респондеры) и Balb/c(стимуляторы) асептически удаляют селезенки и получают клеточную суспензию в полной среде. Клетки-респондеры (1 х 106) сокультивируют при 11 тройном повторе с облученными (1500 R) клетками-стимуляторами (5 х 105) в объеме 0,15 мл, в присутствии или в отсутствие различных концентраций испытываемого соединения, в плоскодонных многолуночных планшетах для микрокультуры. Культуры инкубируют в течение 96 ч при 37 С во влажной камере с 5% CO2; последние 18 ч - в присутствии 0,2 мкКи 3H-TdR. Клетки собирают на стекловолоконных фильтрах и количественно определяют поглощение 3H-TdR (cpm) в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Испытание 3. Собирают опухолевые клетки в логарифмической фазе роста и высевают при тройном повторе в плоскодонные многолуночные планшеты для микрокультуры при концентрации 1 х 104 в присутствии или в отсутствие различных концентраций испытываемого соединения. После 48 ч инкубации при 37 С в 5% CO2 оценивают жизнестойкость клеток МТТколориметрическим методом по Ferrari et al., J.Immunol. Methods (1990), 131, 165-72. Испытание 4. Сравнительная оценка активности in vivo посредством анализа DTH. Иммунодепрессивную активность соединений изобретения оценивают in vivo посредством анализа DTH (гиперчувствительность замедленного типа). В соответствии с испытанием, овечьи эритроциты (SRBC) (1 х 105 клеток),суспендированные в 500 мкл физиологического раствора, инъецируют внутривенно в хвостовую вену самки мышей С 57 В 1/6 (возраст 8-9 недель). Пятью днями позже в подушечку левой задней лапы инъецируют 1 х 108 SRBC, суспендированных в 50 мкл физиологического раствора. Через 24 ч после заражения измеряют возрастание толщины подушечки микрометром с круговой шкалой. Испытываемые соединения дают в различных дозах ежедневно в течение шести дней, начиная со дня праймирования. Активность выражают в виде ED30 (доза, способная снизить на 30% возрастание толщины по сравнению с контролем). Испытание 5. Оценка биологической доступности in vivo. Целью исследования является определение фармакокинетики и пероральной биологической доступности рассматриваемых соединений на крысах. Вид/раса/пол: крыса/Lewis/самец. Число композиций: 1 пероральная; 1 внутривенная. Число животных на композицию: 3+2 контрольных (+ еще одна крыса, обработанная внутривенной композицией); всего 9. Дозы: iv - 1 мг соли/кг; перорально - 10 мг соли/кг. Носители: iv - готовят раствор с конц. 5 мг/мл в ПЭГ 400/твин 80 (6:1, о/о), затем разводят декстрозой при конечной концентрации 0,5 мг/мл; перорально - готовят раствор с конц. 5 12 мг/мл в кремофоре ELP/EtOH абс. (6,5:3,5, о/о),затем разводят физиологическим раствором при конечной концентрации 1 мг/мл. Эксперимент: обрабатывают трех канюлированных крыс на композицию. Одну крысу на композицию обрабатывают только носителем как базовый образец. Внутривенное введение осуществляют быстро в каудальную вену; пероральное введение осуществляют в виде раствора посредством кормления через желудочный зонд. У каждой крысы берут кровь из верхней полой вены и собирают в гепаринизированные пробирки в следующие моменты времени: 2' (только в случае iv) , 5' , 15', 30'; 1, 2, 4, 6, 8, 24 и 32 часа после дачи дозы. Сразу же получают плазму центрифугированием (10000 об/мин в течение 3 мин) и хранят в помеченных пробирках при -30 С до анализа. Анализ: Экстракцию соединений осуществляют путем осаждения белка при добавлении 100 мкл ацетонитрила к 25 мкл плазмы. Концентрацию соединений (в виде свободных оснований) в плазме определяют с помощью ЖХ-МС. Колонка: APEX CN RP 5 мкм, 10 х 4 мм (хроматография Jones); подвижная фаза: 70% ацетонитрила, 30% 1 мМ формиата аммония + 0,01% триэтиламина, рН доводят до 2,0 муравьиной кислотой; скорость потока: 1 мл/мин; объем инжекции: 10 мкл; температура термостата: 45 С; МС-детекция посредством APCI с использованием MRM-положительного иона; MRMпереход: 330 м/е 239 м/е, время удержания: 1,4 мин; LLQQ: 5,03 нг/мл; ULQQ: 10060 нг/мл. Биологическую доступность в приведенной далее таблице 1 выражают в виде F%. Приведенная ниже таблица 1 показывает,например, результаты, полученные для четырех характерных соединений изобретения при испытаниях 4 и 5.PNU 166823 означает гидрохлорид 2-(1 Ниндол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола. Ввиду их ценных биологических свойств соединения изобретения, следовательно, могут быть пригодны в качестве иммунодепрессивных средств для предупреждения и лечения у млекопитающих, в том числе, у людей, явления отторжения, связанного с трансплантацией ткани и органа, реакцией трансплантата против хозяина и аутоиммунных заболеваний. Млекопитающие, включая человека, нуждающиеся в иммуномодулирующем средстве, можно, следовательно, лечить с помощью способа, включающего введение ему терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом можно улучшить состояние пациента человека или животного. Предпочтительными примерами трансплантатов органов и ткани, которые можно успешно обрабатывать соединениями изобретения, описанными здесь выше, являются, например, примеры трансплантатов для пересадки сердца, почки, костного мозга, легкого, печени и сложных органов. Предпочтительными случаями аутоиммунных заболеваний, при которых можно успешно лечить описанными выше соединениями изобретения, являются, например, случаи таких заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, miasteniaSezary, увеит и орхит вследствие свинки. Типичными являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет,miastenia gravis, рассеянный склероз и псориаз. Лечебную схему для различных клинических синдромов необходимо адаптировать к типу патологии, с учетом, как всегда, также способа введения, формы, в которой вводят соединение, и возраста, массы и состояния субъекта, которого лечат. В основном в случае всех состояний, требующих таких соединений, используют пероральный способ. В случае экстренного лечения предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии. 14 Для поддержания режима лечения предпочтителен пероральный или парентеральный внутримышечный или подкожный способ введения. Для любой цели соединения изобретения,например, соединение PNU 190364, можно вводить взрослым людям перорально при дозах в интервале, например, примерно от 0,5 до, примерно, 10 мг/кг массы тела в сутки. Дозы активного соединения в интервале,например, примерно от 0,25 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки, можно применять в случае парентерального введения и в случае внутривенной инъекции или инфузии взрослым людям. Конечно, эти схемы приема лекарственных средств можно регулировать для получения оптимальной терапевтической реакции. Характер фармацевтических композиций,содержащих соединения данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, будет, конечно,зависеть от желательного способа введения. Композиции можно составлять обычным способом с обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения можно вводить в форме водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиториев. Так, в случае перорального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, представляют предпочтительно таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазывающими веществами, например,диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолями; или они могут также содержать связующие вещества, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; предотвращающие слипание агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийкрахмалгликолят; образующую пузырьки газа смесь; красители; подслащиватели; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные соединения, применяемые в фармацевтических составах. Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами,например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, способами с формированием покрытия из сахара или пленочной оболочки. Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять, например, сиропы,эмульсии и суспензии. 15 Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу,агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду,оливковое масло, этилолеат, гликоли, например,пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя,например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут находиться в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты или лецитин. Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим соединение формулы(I) или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное лекарственное средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих. Таким дополнительным лекарственным средством может быть, например, кортикостероид, иммунодепрессивное или противоопухолевое средство или смесь двух или большего числа таких средств. Термин "противоопухолевое средство" обозначает как отдельное противоопухолевое лекарственное средство, так и "коктейль", т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой. Примерами противоопухолевых средств,которые можно вводить в составы с соединением формулы (I), являются метотрексат и циклофосфамид и их смеси. Термин "иммунодепрессивное средство" обозначает как отдельное иммунодепрессивное средство, так и "коктейль", т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой. Примерами иммунодепрессивных средств,которые можно вводить в составы с соединением формулы (I), являются, например, одно из следующих соединений: циклоспорин А или циклоспорин С - неполярные циклические олигопептиды; FK506 противогрибковый иммунодепрессивный макролид; азатиоприн или 6-[(1-метил-4-нитро-1 Нимидазол-5-ил)тио]-1H-пурин; метотрексат; рапамицин - противогрибковый иммунодепрес 001055 16 сивный макролид; микофенолятмофетил или 2(4-морфолинил)этиловый сложный эфир 6-(4 гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивный глюкокортикоид, такой как преднизон или дексаметазон; и/или поликлональное антитело, такое как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклональное антитело, такое как антитело против человеческих CD3; или смесь двух или большего числа этих соединений. Следует отметить, что совместное введение иммунодепрессивного средства, описанного выше, и по меньшей мере одного описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли приводит к усиленной иммунодепрессивной активности по синергетическому механизму, причем таким образом получают супераддитивное иммунодепрессивное действие, т.е. действие, превышающее сумму действий отдельных компонентов. Специалист в этой области техники должен учитывать, что такое супераддитивное иммунодепрессивное действие допускает введение меньших доз иммунодепрессивных средств,причем в силу этого снижаются побочные действия, вызываемые обычно используемыми иммунодепрессивными средствами. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих, включая людей, содержащей(а) иммунодепрессивное средство в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, и(б) по меньшей мере, одно описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте в количествах, оказывающих супераддитивное иммунодепрессивное действие. Другим аспектом настоящего изобретения является способ иммунодепрессивной терапии для применения к млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в этом, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему (а) иммунодепрессивного средства и (б), по меньшей мере, одного описанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в количествах,эффективных для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия. С учетом комбинированного терапевтического действия, которое можно получить с помощью таких комбинированных препаратов можно, следовательно, использовать меньшие дозы иммунодепрессивных средств. Соответственно, изобретение относится также к комбинированному препарату, содержащему (а) иммунодепрессивное средство и (б),по меньшей мере, одно описанное выше соеди 17 нение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия, для применения в способе снижения побочных эффектов, вызываемых иммунодепрессивной терапией у нуждающихся в ней млекопитающих, в том числе людей. В комбинированных препаратах, фармацевтических композициях и способе лечения по настоящему изобретению используют, предпочтительно, только одно описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинированный препарат по изобретению может также включать комбинированные упаковки или композиции, в которых составные части размещаются рядом и,следовательно, их можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно одному и тому же млекопитающему, в том числе людям. Также обнаружено, что соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли активны при лечении Т-клеточного лимфолейкоза, в частности, вызванного у млекопитающих, в том числе у людей, заражениемHTLV-I. Такая лечебная активность соединений изобретения доказывается, например, тем фактом, что, как обнаружено, эти соединения активны при селективном ингибировании индуцированной IL-2 активации и размножении мышиных и человеческих Т-клеток, причем таким образом демонстрируется совмещение фармакологического профиля с лечением IL-2 зависимых ATL. Ингибирование активности индуцирования пролиферации IL-2 Мышиные клетки Th2 D10-G4.1 (АТССRPMI 1640, обогащенной rhIL-2 (6 нг/мл) и СоnА (6 нг/мл). Для испытания ингибирующего действия соединений изобретения на активность IL-2 клетки D 10 дважды промывают полной средой,ресуспендируют в количестве 105 клеток/мл в той же среде, и при трехкратном повторе распределяют (104 клеток/лунку) в 96-луночные планшеты с плоскодонными лунками. Одновременно к клеткам добавляют 50 мл rhIL-2 и 50 мл испытываемого соединения в разных концентрациях. Затем культуры инкубируют при 37 С во влажной камере с 5% СО 2 в течение 48 ч,последние 18 ч - в присутствии 0,2 мкКи 3HTdR. Поглощение 3 Н-TdR в клетках (срm) принимают за меру клеточной пролиферации. Например, для характерного соединения изобретения 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррола(внутренний код PNU 190192) получают следующие данные по активности.PNU 190192 100 1388 (62) 98 30 29681 (1528) 52 10 57325 (1280) 6 Носитель 61231 (1193)среднее срт для трех лунок (ст. откл.) Соединение При лечении Т-клеточного лимфолейкоза одно или несколько описанных выше соединений формулы (I) можно вводить одно или в сочетании с противоопухолевым средством. Предпочтительно применяют отдельное соединение формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении Т-клеточного лимфолейкоза. Другим предметом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающих, в том числе людей, страдающих от Т-клеточного лимфолейкоза, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества описанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая активностью против Т-клеточного лимфолейкоза, содержащая описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Другим предметом настоящего изобретения является комбинированный способ лечения Т-клеточного лимфолейкоза у нуждающихся в этом млекопитающих, в том числе у людей,причем указанный способ включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства в количествах, достаточных для получения терапевтически полезного действия. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы(I) или его терапевтически приемлемую соль и противоопухолевое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении Т-клеточного лимфолейкоза. Термин "противоопухолевое средство" обозначает как отдельное антибластомное средство, так и "коктейль", т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой. Антибластомное средство при лечении Тклеточного лимфолейкоза может представлять,например, средство, выбранное из группы, состоящей из антибластомного винкаалкалоида,антибластомного антибиотика, антибластомного антиметаболита, антибластомного координационного комплекса платины, антибластомного таксанового соединения, антибластомного це 19 рамида, антибластомного дистамицина, антибластомного эпидофиллотоксина и антибластомного ингибитора топоизомеразы I. Примерами конкретных антибластомных средств по изобретению, которые вводят в соединение формулы (I), являются винкристин, винбластин,этопозид, таллимустинамидоксим, 3-(1-метил-4(1-метил-4-(1-метил-4-(4,N,N-бис(2-хлорэтил) аминобензол-1-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2 карбоксамидо)пропионамидоксим, (2S-RR-4E)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4-октадецен, паклитаксел, доцетаксел, 7-эпитаксол, 7 эпитаксотер, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, идарубицин, 4'-иодоксорубицин,даунорубицин, актиномицин D, блеомицин,пликамицин, митомицин, камптотецин, 9 аминокамптотецин, камптотецин 11 (СРТ 11),топотекан, метотрексат, цитарабин, азауридин,азарабин, флуородезоксиуридин, дезоксикоформицин, меркаптопурин, цисплатин и карбоплатин. В частности, такими соединениями являются эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, 9-аминокамптотецин и камптотецин 11. Дозировка соединения изобретения, которое вводят пациенту, страдающему от Тклеточного лимфолейкоза, вызванного, в частности, заражением HTLV-1, будет изменяться в соответствии с определенным характером состояния, которое лечат, и реципиента лечения. Терапевтически эффективная доза соединений формулы (I), например, соединения гидрохлорида 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-IH-пиррола(PNU 190192), находится в интервале примерно от 0,03 до примерно 1,5 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,06 мг/кг до примерно 0,7 мг/кг,когда его вводят i.v., в то время как доза того же соединения в случае перорального введения взрослым людям составляет, как правило, примерно от 0,3 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки. Дозировка соединения формулы (I) и противоопухолевого средства, которые применяют в случае комбинированной терапии, зависит,конечно, от различных факторов, таких как организм, который лечат (например, человек или животное, возраст, масса, общее состояние здоровья), тяжесть симптомов, расстройство в ответ на сопутствующее лечение другими фармацевтическими препаратами или повторяемость лечения. Дозы, как правило, вводят несколько раз в сутки, а предпочтительно - один-три раза в сутки. Эффективные количества противоопухолевого средства, вообще, представляют количества, которые обычно применяют при лечении,как известно специалистам в этой области техники. Однако количества отдельных активных соединений должны находиться в пределах указанного выше интервала, например, в пределах 20 интервала переносимых эффективных доз для организма, который лечат. Пероральный способ введения применяют,вообще, в случае всех состояний, при которых требуются соединения настоящего изобретения. В случае экстренного лечения предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии. Для поддержания режима лечения предпочтительны пероральный или парентеральный, например, внутримышечный или подкожный, способы введения. Характер фармацевтических препаратов и композиций по изобретению будет, конечно,зависеть от желательного способа введения. Композиции можно составить обычным способом с обычными ингредиентами, например, так, как описано выше. Приведенные далее примеры поясняют, но не ограничивают изобретение. Пример 1. Соединение (IV). К раствору 2-формил-5-ундецилпиррола (4 г; 16,03 ммоль) и 4-метокси-3-пирролин-2-она(3,63 г; 32,06 ммоль) в ДМСО (53 мл) в атмосфере азота добавляют 2N раствор гидроксида натрия (45 мл) и смесь перемешивают при 60 С в течение 8 ч. После разбавления водой (200 мл) желтую суспензию экстрагируют дихлорметаном (600 мл). Органическую фазу встряхивают с водой и рассолом, обезвоживают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество растворяют в гексане и фильтруют,получая 4-метокси-5-(5-ундецил-1 Н-пиррол-2 илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-он (4,86 г; 14,11 ммоль) в виде желтого твердого кристаллического вещества. Выход: 88% 1 ЯМР (400 МГц, CDCl3), м.д.: 0,87 (3 Н, m) ,1,2-1,5 (16H, m), 1,72 (2 Н, m), 2,73 (2 Н, m), 3,89(1 г; 2,90 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 05 С в атмосфере азота по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты(0,586 мл; 3,48 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при этой температуре реакционную смесь выливают в 2% раствор NаНСО 3 и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Собранные органические экстракты встряхивают с рассолом, обезвоживают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан:этилацетат(85/15), с получением 2-трифторметансульфонилокси-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-IH-пиррола (980 мг; 2,06 ммоль) в виде твердого желтого вещества. Выход: 71%. 1 ЯМР (400 МГц, CDCl3), м.д.: 0,88 (3 Н, m),1,1-1,6 (16H, m), 1,68 (2 Н, m), 2,70 (2 Н, m), 3,88(1H, d, J=4,0 Hz), 7,05 (1H, s), 10,9 (1H, bs). Пример 3. Взаимопревращение соединений (VI). Раствор 4-метокси-3-пирролин-2-она (3 г; 26,52 ммоль) в абсолютном этаноле (60 мл) в атмосфере азота обрабатывают этоксидом (2,17 г; 31,82 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выливают в 30% раствор NaH2PO4 (200 мл). Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл) и органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 4-этокси-3 пирролин-2-он (2,19 г; 17,24 ммоль). Выход: 65%. 1 ЯМР (400 МГц, CDCl3), м.д.: 1,38 (3 Н, t),3,89 (2 Н, s), 4,01 (2 Н, q) , 5,03 (1H, s), 6,15 (1H,bs). Пример 4. Взаимопревращение соединений (IV). Раствор 4-метокси-5-(5-ундецил-1 Н-пиррол-2-илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-она (190 мг; 1 ммоль) в амиловом спирте (4,75 мл) и диоксане (4,75 мл) обрабатывают 0,25N раствором метансульфоновой кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь затем выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол (98/2), с получением 4-амилокси-5-(5 ундецил-1 Н-пиррол-2-илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-она (110 мг; 0,45 ммоль). Выход: 45%. 1 ЯМР (400 МГц, CDCl), м.д.: 0,91 (6 Н, m),1,2-1,5 (20 Н, m), 1,72 (2 Н, m), 1,82 (2 Н, m), 2,73(11,0 г; 78 ммоль) в ТГФ (170 мл) при -78 С и в атмосфере азота медленно, чтобы сохранялась температура ниже -65 С, добавляют 1,6 М раствор BuLi (56,1 мл; 89,7 ммоль) в гексане. Смесь перемешивают при -75 С в течение 10 мин, а затем в течение 30 мин нагревают до 0 С. После повторного охлаждения до -78 С добавляют раствор 1-трет-бутоксикарбонилиндола (15,6 г; 72 ммоль) в ТГФ (300 мл), поддерживая температуру ниже -65 С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при -75 С и добавляют по каплям раствор триметилбората (7,5 г; 72 ммоль) в ТГФ(200 мл). Реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют 0,25N раствор НСl (200 мл) и удаляют ТГФ в вакууме. Остаток экстрагируют этиловым эфиром (3 х 150 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (2 х 100 мл) и сушат над сульфатом натрия. Затем рас 001055(1H, bd, J=8,2 Hz). Пример 6. Соединение (I). Свободный от кислорода раствор 2 трифторметан-сульфонилокси-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола (418 мг; 0,877 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывают, последовательно, в атмосфере аргона (1-трет-бутоксикарбонилиндол-2-ил)бороновой кислотой (916 мг; 3,51 ммоль), карбонатом калия (969 мг; 7,02 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (50 мг; 0,044 ммоль) и греют при перемешивании при 90 С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду со льдом (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органическую фазу встряхивают с водой и рассолом,обезвоживают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на короткой колонке с А 12 О 3(активность II-III) с использованием в качестве элюента смеси гексан:этилацетат (4/1) . Собранные фракции концентрируют, обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в изопропиловом эфире и упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, получая гидрохлорид 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола(1H, bs). Аналогичным способом можно синтезировать следующие соединения: гидрохлорид 2-(5-метокси-1 Н-индол-2-ил)4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2 илиден)метил]-IH-пиррола,1 ЯМР (400 МГц, СDСl3), м.д.: 0,85 (3 Н, m),1,1-1,9 (18 Н, m), 2,97 (2 Н, m), 3,82 (3 Н, s), 4,03(1H, bs), 13,21 (1H, bs),гидрохлорид 2-(5-хлор-1 Н-индол-2-ил)-4 бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-циано-1 Н-индол-2-ил)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-циано-1 Н-индол-2-ил)-4 бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-гидрокси-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-IH-пиррола; гидрохлорид 2-(5-гидрокси-1 Н-индол-2 ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; дигидрохлорид 2-(5-амино-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; дигидрохлорид 2-(5-амино-1 Н-индол-2 ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-метил-1 Н-индол-2-ил)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-бензилокси-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-фтор-1 Н-индол-2-ил)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-IH-пиррола; гидрохлорид 2-(5-карбокси-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид метилового сложного эфира 2-(5-карбокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(5-карбамоил-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(6-карбокси-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид метилового сложного эфира 2-(6-карбокси-1H-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(6-карбамоил-1 Н-индол-2 ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола; гидрохлорид 2-(6-нитро-1 Н-индол-2-ил)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден) метил]-1H-пиррола; и гидрохлорид 2-(7-этил-1 Н-индол-2-ил)-4 метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррола. Пример 7. Композиция: капсулы (150 мг). 25 Капсулы, каждую массой 400 мг и содержащую 150 мг активного вещества, изготавливают следующим образом. Состав: Гидрохлорид 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррола 150 мг Лактоза 198 мг Кукурузный крахмал 50 мг Стеарат магния 2 мг Всего 400 мг Инкапсулируют в разъемную из двух частей твердую желатиновую капсулу. Примечания к ЯМР: где каждый из R1, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или разными, представляет независимо водород, (C1-C6)-алкил, галоген,циано, нитро, гидрокси, (C1-C6)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, (C1-C6)алкилкарбонилокси, -NRaRb, в котором каждый из Ra и Rb независимо представляет водород или (C1-C6)-алкил, (C1-С 6)-алкилкарбониламино,карбокси, C1-C6)-алкокси)карбонил, аралкилкарбамоил, арилкарбамоил или -CONRcRd, в котором каждый из Rс и Rd независимо представляет водород или (C1-C6)-алкил, или Rс иRd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;(C1-С 11)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; иR6 представляет водород, (С 2-С 20)алканоил, (С 3-С 20)-алкеноил, фенил, (C1-C20)алкил или (С 2-С 20)-алкенил, при этом каждая из алканоильной, алкеноильной, алкильной и алкенильной группы является незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, выбранными независимо из галогена, (C1-С 6)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, C1-C6)алкокси) карбонила, С 3-С 4)-алкенил) карба 001055-CONRcRd, где Rс и Rd имеют установленные выше значения; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет независимо водород, (C1-C4)-алкил, галоген,циано, нитро, гидрокси, (C1-C4)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, амино,карбокси, C1-С 4)-алкокси)карбонил или CONRcRd, в котором каждый из Rс и Rd независимо представляет водород или (C1-C4)-алкил,или Rс и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;R5 представляет гидрокси или (C1-С 11)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; иR6 представляет водород, (C1-C14)-алкил или (С 3-С 14)-алкенил, при этом алкильные и алкенильные группы являются незамещенными или замещенными заместителем, выбранным из галогена, (C1-C4)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, C1-C4)-алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и-CONRcRd, в котором каждый из Rс и Rd независимо представляет водород или (C1-C4)-алкил,или Rс и Rd, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо. 3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей: 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-метил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пентил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 пентил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-этил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пропил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-изопропил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-бутил 2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 этил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 пропил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 изопропил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 бутил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(5-метокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 27 2-(5-метокси-1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]1H-пиррол; 2-(5-хлор-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-хлор-1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Нпиррол; 2-(5-циано-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-циано-1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси 5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-гидрокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси 5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-гидрокси-1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]1H-пиррол; 2-(5-амино-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-амино-1 Н-индол-2-ил)-4-бензилокси 5-[(5-метил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-метил-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-бензилокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]1H-пиррол; 2-(5-фтор-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1H-пиррол; 2-(5-карбокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси 5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(5-карбамоил-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси 5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(6-карбокси-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси 5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(6-карбамоил-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси 5-[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Hпиррол; 2-(6-нитро-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Нпиррол; 2-(7-этил-1 Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5 ундецил-2 Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; и их сложные (C1-C6)-алкилэфиры и фармацевтически приемлемые соли. 4. Соединение по п.3 в форме гидрохлоридной, гибробромидной или метансульфонатной соли. 5. Применение соединения формулы I по п.1 в качестве иммуномодулирующего средства или для лечения Т-клеточного лимфолейкоза. 28 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве. 7. Композиция по п.5, отличающаяся тем,что дополнительно содержит другое лекарственное средство для одновременного, отдельного или последовательного применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих. 8. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что в качестве дополнительного лекарственного средства содержит иммунодепрессивное средство в количествах, оказывающих супераддитивное иммунодепрессивное действие. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем,что иммунодепрессивное средство выбирают из циклоспорина А или циклоспорина С - неполярного циклического олигопептида; FK506 противогрибкового иммунодепрессивного макролида; азатиоприна или 6-[(1-метил-4-нитро 1 Н-имидазол-5-ил)тио]-1 Н-пурина; метотрексата; рапамицина - противогрибкового иммунодепрессивного макролида; микофенолятмофетила или 2-(4-морфолинил)этилового сложного эфира 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивного глюкокортикоида, такого как преднизон или дексаметазон; и/или поликлонального антитела,такого как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклонального антитела, такого как антитело против человеческих CD3; или смеси двух или большего числа этих соединений. 10. Комбинированный препарат, содержащий (а), по меньшей мере, одно соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и (б) другое лекарственное средство для одновременного, раздельного или последовательного применения. 11. Препарат по п.10, отличающийся тем,что содержит соединение формулы I по п.1 и иммунодепрессивное средство в количествах,эффективных для обеспечения супераддитивного иммунодепрессивного действия для уменьшения побочного действия, вызываемого иммунодепрессивной терапией у нуждающихся в ней млекопитающих, в том числе людей. 12. Препарат по п.10, отличающийся тем,что содержит соединение формулы I по п.1 и противоопухолевое средство для лечения Тклеточного лимфолейкоза. 13. Способ лечения млекопитающего,включая человека, нуждающегося в иммуномодулирующем средстве, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I по п.1. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что одновременно, раздельно или последовательно вводят указанному млекопитающему дополнительно иммунодепрессивное средство в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что иммунодепрессивное средство (а) выбирают из циклоспорина А или циклоспорина С - неполярных циклических олигопептидов; FK506 противогрибкового иммунодепрессивного макролида; азатиоприна или 6-[(1-метил-4-нитро 1 Н-имидазол-5-ил)тио]-1H-пурина; метотрексата; рапамицина - противогрибкового иммунодепрессивного макролида; микофенолятмофетила или 2-(4-морфолинил)этилового сложного эфира 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивного глюкокортикоида, такого как преднизон или дексаметазон; и/или поликлонального антитела,такого как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклонального антитела, такого как антитело против человеческих CD3; или смеси двух или большего числа этих соединений. 16. Способ лечения млекопитающего,включая человека, страдающего от Тклеточного лимфолейкоза, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что одновременно, раздельно или последовательно вводят млекопитающему и противоопухолевое средство в количествах, достаточных для получения терапевтически полезного действия. 30 18. Способ получения соединения по п.1,включающий обработку соединения формулы где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, и R7 представляет водород или низшую алкильную цепь; и, если желательно, превращают полученное соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если желательно, образуют соль соединения формулы(I), и/или, если желательно, превращают соль соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно, разделяют смесь изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры. 19. Соединение формулы (III) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, и R7 представляет водород или низшую алкильную цепь и Вос представляет 1-третбутоксикарбонильную группу.