Гиполипидемическое и антиатеросклеротическое средство

1 Изобретение относится к медицине и касается средств, получаемых из микробных полисахаридов. Атеросклероз и его осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности населения в развитых странах мира. Для его профилактики и лечения нашли применение гиполипидемические средства, поскольку нарушения липидного и липопротеинового обмена- это один из главных факторов риска развития атеросклероза. Среди немногочисленных гиполипидемических средств можно выделить вещества различных химических групп: никотиновая кислота и ее производные, холестирамин, фибраты, пробукол и более активные соединенияблокаторы биосинтеза холестерина (ловастатин,симва-, права-, флувастатины). В то же время эти препараты имеют ограничения в показаниях к применению в зависимости от типа гиперлипопротеидемии. Ряд из них недостаточно эффективны и все оказывают побочные эффекты[I]. Близким к механизму гиполипидемического действия заявляемого препарата является наиболее активный из фибратов гемфиброзил [5(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноевая кислота]. Однако недостаточная его активность и серьезные побочные эффекты (желчнокаменная болезнь) ограничивают его применение. Одним из перспективных направлений является поиск антиатеросклеротических средств среди веществ, по своим химическим и физиологическим свойствам близких к природным соединениям, в частности среди углеводных полимеров-полисахаридов. Известен полисахарид маннан (-13, 14 полиманнопиранозил-D-манноза) [2], получаемый с помощью дрожжей Rhodotorula rubra. Это соединение растворимо в воде до концентрации 1%. При внутривенном и внутримышечном введении оно обладает пролонгированным нормализующим действием на систему свертывания крови, снижает экспериментальную гиперлипидемию, увеличивает уровень фермента липопротеидлипазы в крови [3.4]. Последнее способствует расщеплению триглицеридов в атерогенных липопротеидах очень низкой плотности и улучшению состояния больных атеросклерозом. Однако маннан активен только при парентеральном применении, и, кроме того,не влияет на уровень холестерина в крови, что ограничивает использование в качестве гиполипидемического средства. Следует отметить, что пероральное применение препаратов является необходимым условием при их использовании в качестве гиполипидемических средств. Задача изобретения - создание эффективного, нетоксичного, гиполипидемического и антиатеросклеротического средства для перорального применения. 2 Поставленная задача реализуется предлагаемым средством, содержащим в качестве активного начала производное полисахарида маннана - натрия сульфат -13, -14 полиманнопиранозил-D-маннозы. Средство представляет собой форму для перорального введения, активное начало содержится в эффективной дозе и может дополнительно включать целевые добавки. Указанное производное полисахарида маннана может быть получено обычным сульфатированием. Пример сульфатирования Смешивают маннан, пиросульфат натрия,диметилсульфоксид в соотношении 1:1,75:4 и выдерживают при температуре 60 С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 20-22 С, выдерживают 2 ч и осаждают трехкратным объемом этилового спирта. Полученный осадок сульфатированного маннана в Н+ форме отделяют, растворяют в дистиллированной воде (1:12,5 по отношению к весу маннана),нейтрализуют NaOH до рН 7,2, центрифугируют при 5 тыс. об./мин. Центрифугат очищают от низкомолекулярных примесей и концентрируют с помощью ультрафильтрации, затем осаждают трехкратным количеством этанола, промывают этанолом и сушат при 37 С. Выход натрия сульфат -13, -14 полиманнопиранозил-D-маннозы 48-52% от исходного маннана, содержание серы 8,5%, растворимость в воде более 20%. Он не растворим в этаноле, ацетоне, серном эфире. М.м.(815)103. Сульфатированный маннан (СМ) может быть использован в любой форме для перорального введения. Эти формы могут содержать различные подходящие целевые добавки, например, сахар, кальция стеарат, магния карбонат,поливинилпирролидон и др. Из порошка СМ получают гранулы, которые могут быть использованы для других лекарственных форм (капсулы, таблетки и т.п.). Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Получение гранул В аппарат кипящего слоя загружают рассчитанное количество порошка сульфатированного маннана (СМ) и магния карбоната основного. Перемешивают в течение 5 мин. Температура входящего воздуха в аппарате - 50-60 С. Производят увлажнение массы 20% водным раствором поливинилпирролидона до образования гранул с размером частиц 1-2 мм. После окончания процесса увлажнения гранулы сушат в течение 5-10 мин и опудривают 1% кальция стеарата. Пример 1 Массовые частиCM 1 магния карбоната основного 0,010-0,025 поливинилпирролидона 0,030-0,055 кальция стеарата 0,008-0,010 Соотношения СМ:целевые добавки 1:(0,040,1). Предлагаемое средство обладает низкой токсичностью: LD50 при пероральном введении- 2700-3900 мг/кг в зависимости от вида животного. Безвреден при многократном введении. Средство было апробировано на 142 больных,которые все имели тот или иной тип дислипопротеидемии, сопровождающейся ишемической болезнью сердца (ИБС). У всех больных отмечено улучшение общего самочувствия, уменьшение частоты, интенсивности и продолжительности приступов стенокардии. Средство снижает в крови содержание общего холестерина на 15-30%, липопротеидов низкой плотности на 35-48%, триглицеридов на 26-40% и, как следствие, снижает коэффициент атерогенности на 20-48%, тормозит проникновение атерогенных липопротеидов в артериальную стенку, снижает спонтанную и индуцированную активность тромбоцитов, содержание мочевой кислоты и продуктов перекисного окисления липидов в плазме крови. В отличие от несульфатированного маннана и ряда известных гиполипидемических средств, оно повышает уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Используется в эффективной дозе 1-1,5 г. Рекомендуется 2-3 раза в день до еды. Таким образом, предлагаемое лекарственное средство достаточно эффективно снижает 4 уровень холестерина и триглицеридов в крови,препятствует перекисному окислению и проникновению атерогенных липопротеидов в артериальную стенку, повышает уровень антиатерогенных липопротеидов, хорошо растворимо,нетоксично, хорошо переносится больными,совместимо с другими медикаментозными средствами, практически не имеет противопоказаний и побочных эффектов. Рекомендуется в качестве перорального гиполипидемического средства у взрослых для профилактики и лечения атеросклероза. Литература 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: В 2 ч., 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 2. А.С. СССР 580214. Бюл. изобр.42,1977. 3. Золотова Т.А., Левчук Т.П., Базазьян Г.Г. и др./ Хим.-фарм. журнал. это 1979,11, с. 49-52. 4. Огурцов Р.П., Кашкина М.А., Попов О.Я. и др.//Фармация. 1986,1, с. 29-32. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гиполипидемическое и антиатеросклеротическое средство, содержащее в качестве активного начала производное полисахарида маннана, отличающееся тем, что в качестве производного маннана оно содержит натрия сульфат -13, -14-полиманнопиранозил-Dманнозы. 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой форму для перорального введения. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит целевые добавки. 4. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит активное начало в эффективной дозе.