Фармацевтические композиции для регулируемого высвобождения 4-амино-6,7-диметокси -2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4- тетрагидроизохинол-2-ил) -5- (2-пиридил)хиназолина

006168 Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям антагонистов адренергических рецепторов регулируемого высвобождения, содержащим 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли. Известны фармацевтические композиции регулируемого высвобождения. Назначение таких композиций заключается в изменении скорости высвобождения лекарственного средства, например, для обеспечения постоянной скорости высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте пациента или замедления высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт пациента (см. Gupta and Robinson, "Oral controlled release delivery"' Chapter 6 in: Treatise on Controlled DrugStreubel et al (Journal of Controlled Release, 67 (2000) p. 101-110) описывают таблетки верапамил гидрохлорида, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу и органические кислоты. Описаны многочисленные соединения, являющиеся антагонистами -адренергических рецепторов. Эти соединения назначаются для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и синдрома Raynaud. Празосин (prazosin) и алфузосин (alfuzosin) могут служить примерами антагонистов -адренергических рецепторов и их композиции регулируемого высвобождения в Международной заявке на патент WO 94/27582. Лечению ВРН уделяется большое внимание, и особый интерес в этом отношении вызывают композиции, содержащие соединения-антагонисты 1-адренергического рецептора, особенно (1A-подтип (известный ранее как 1 с-подтип). Такое соединение представляет собой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроиэохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в Международной заявке на патентWO 98730560 (см. в частности пример 19). Мезилатная соль такого соединения раскрыты в WO 01/64672(см., например, пример 2). Оба патента, WO 98/30560 и WO 01/64672, включены в настоящее описание в качестве ссылки. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2 пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли показаны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Рассматриваемое соединение в виде свободного основания имеет следующую структуру: Проблема, которая может возникать при пероральном введении соединений-антагонистов адренергического рецептора, заключается в плохом или непредсказуемом всасывании такого соединения из желудочно-кишечного тракта. Другой возможной проблемой может оказаться внезапное падение кровяного давления, особенно в том случае, когда происходит слишком быстрое высвобождение лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт. В WO 94/27582 первую проблему пытаются решать путем формирования таких соединений-антагонистов -адренергического рецептора, как алфузосин и празосин для обеспечения профиля двухфазного высвобождения. Предпочтительным является высвобождение лекарств двумя порциями при предпочтительном соотношении между ними 3:7, в результате чего поддерживается высокая концентрация лекарственного средства в толстой кишке, где, как было установлено, наблюдается плохое всасывание лекарственных средств. Тестирование на биопригодность 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемых солей, проведенное авторами изобретения (неопубликованные данные), дало неожиданные результаты, состоящие в том, что была установлена низкая и высоковариабельная абсорбция из толстой кишки. Неожиданно было установлено, что межобъектная вариабельность может быть минимизирована введением 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемых солей в виде дозированных форм с регулируемым высвобождением, которые доставляют большую часть лекарственного средства в верхнею часть желудочно-кишечного тракта. К удивлению, не наблюдалось неприемлемого внезапного падения кровяного давления, и при этом поддерживалась достаточно устойчивая in vivo концентрация лекарственного средства в крови, что позволяло сразу применять суточную дозу лекарственного средства. В соответствии с настоящим изобретением предусматривается фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-1 006168 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; причем такая композиция отличается тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 6 ч обработки в устройстве Аппарат 1,описанном в United States Pharmacopoeia 24 (2000), стр. 1941-1943, содержащем сосуды емкостью 1 л,сетки размером 40 меш (отверстия диаметром 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин в присутствии среды растворения, состоящей из 900 мл 0,01 М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлористого натрия при 37 С. Предполагается, что описанное выше устройство для растворения и условия его работы моделируют условия в верхней части желудочно-кишечного тракта. Термин верхняя часть желудочно-кишечного тракта относится к части желудочно-кишечного тракта, расположенной между ротовой полостью и илеоцекальным соединением, включительно. Кроме того, считается, что время, в течение которого проглоченный препарат достигает илеоцекального соединения и проходит в нижнюю часть желудочнокишечного тракта, составляет около 6 ч (см. лекцию проф. Sidney Phillips под названием GastrointestinalJersey, USA), представляющую собой часть серии Capsugel Symposia Current status on targeted drug delivery to the Gastrointestinal tract, опубликованную в дальнейшем как часть Capsugel Library). В этой связи объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; причем такая композиция отличается тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли в верхней части желудочно-кишечного тракта пациента. Предпочтительно по меньшей мере 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 3 ч пребывания в устройстве для растворения (или после проглатывания). Предпочтительно, менее 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 1 ч пребывания в устройстве для растворения (или после проглатывания). Предпочтительные композиции настоящего изобретения содержат 0,1-20 мг (например, 1-15 мг) 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, чтобы такие композиции вводились пациенту (человеку) один раз в день. Предпочтительно, чтобы в композициях настоящего изобретения 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль в указанные дозировке:(a) внедрялся в матрицу, из которой он может высвобождаться в результате диффузии или эрозии;(b) присутствовал в виде множества мелких частиц (которые иногда называют гранулированными композициями);(d) высвобождался через покрытие с низкой растворимостью в воде;(e) высвобождался через полупроницаемое покрытие;(f) присутствовал в виде ионообменной смолы и(g) высвобождался в определенных точках желудочно-кишечного тракта с помощью пульсирующего устройства. Особенно интересны матричные, гранулированные и осмотические композиции. Относительно каждой из указанных категорий можно отметить следующее:(а) В матричных системах активное соединение залито или диспергировано в матрице другого материала, функция которых заключается в замедлении высвобождения активного соединения в окружающую водную среду. Подходящие для этой цели матричные материалы включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Предпочтительные матричные композиции настоящего изобретения содержат высокомолекулярную (например, 85000-95000 единиц массы) гидоксипропилметилцеллюлозу. Специалисту в данной области должно быть понятно, что высвобождение активного компонента в результате диффузии и эрозии может происходить одновременно.(b) В композициях из множества мелких частиц активное соединение присутствует в ряде частиц,которые также содержат адъюванты, разбавители и носители. Подходящие адъюванты, разбавители и носители включают микрокристаллическую целлюлозу (предпочтительно с номинальным размером час-2 006168 тиц 50 мкм) и лактозу. Обычно смесь ингредиентов формуют во влажную массу, которую подвергают экструзии и придают сферическую форму с образованием гранул, которые затем сушат. Далее полученные частицы могут быть помещены в капсулы. Перед капсулированием частицы могут быть необязательно покрыты полупроницаемой или низкорастворимой мембраной (см. ниже пункты (d) и (е.(c) Непроницаемые покрытия применяют на таблетках, содержащих активное соединение. Термин непроницаемый означает отсутствие заметного транспорта активного соединения через покрытие во время предполагаемого высвобождения из композиции, хотя вода может проходить через покрытие. Подходящие материалы включают пленкообразующие полимеры и воски [например, такие термопластичные полимеры, как поли(сополимер этилена и винилацетата), поли(винилхлорид), этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы], причем предпочтительная толщина покрытия составляет более 100 мкм. Отверстие можно проделывать высверливанием или в том случае, когда композиция с покрытием имеет коническую форму, срезанием верхушки.(d) Покрытия, обладающие низкой растворимостью в воде, включают полимеры. Растворимость таких полимеров может зависеть от значения рН, т.е. они могут быть практически нерастворимы в воде при рН 5 (вследствие чего не происходит растворения в желудке) и обладать растворимостью в воде при рН 5. Предпочтительные рН-чувствительные полимеры включают шеллак, фталатные производные(включающие фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата), производные полиакриловой кислоты и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.(e) Полупроницаемые мембранные покрытия позволяют активному соединению диффундировать через мембрану или через заполненные жидкостью поры внутри нее. Подходящие материалы покрытия включают такие полимеры, как сложный или простой эфир целлюлозы, и акриловые полимеры. Предпочтительные материалы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы.(f) Резинаты могут быть получены путем обработки гранул анионообменной смолы (например, полистиролсульфоната натрия) аддитивной солью кислоты активного ингредиента.(д) Пульсирующие устройства обладают способностью высвобождать лекарственное средство в различных точках желудочно-кишечного тракта. Они могут зависеть от осмотического потенциала, вызывающего высвобождение (см. US Patent3952741) или эрозии полимерных материалов за счет изменения рН или деградации микробов. Подходящие для этой цели полимерные материалы включают пектин [Rubinstein et al, 1991, Pectic salt as colonic delivery system, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact.al, In vitro and in vivo evaluation of amylase coated pellets for colon specific drug delivery, ibid]. Доставка в определенные точки желудочно-кишечного тракта также может осуществляться с помощью многослойных таблеток [Gazzaniga et al, 1993, Time dependent oral delivery system for colon specific release, ibid] или гидрогелевых пробок в капсуле [Binns, et al, Application of pH-independent PEG-based hydrogel to affordpulsatile drug delivery]. Особый интерес представляют собой композиции, в которых 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль включены в матрицу, из который они высвобождаются в результате диффузии или эрозии. Такие композиции предпочтительно содержат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; один или несколько модификаторов скорости высвобождения; одну или несколько органических кислот; один или несколько инертных эксципиентов для изготовления таблеток. Можно отметить такие модификаторы скорости высвобождения лекарственных средств, как гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановая смола, карбомер, аммонийметакрилатный сополимер, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимер метакриловой кислоты. Особый интерес вызывает гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительные гидроксипропилметилцеллюлозы обладают одним или предпочтительно большим числом следующих отличительных признаков:- их среднечисловая молекулярная масса составляет 20000-250000, например 20000-125000, более предпочтительно 25000-100000 (например, 27000 или 89000)- степень замещения метильной группы имеет значение в интервале приблизительно 15-35%, таком как 19-30% (например, 19-24%)- степень замещения гидроксигруппы имеет значение в интервале приблизительно от 2 до 15%, таком как 4-12% (например, 7-12%)- номинальная вязкость их 2% водного раствора имеет значение в интервале приблизительно 50150000 сантипуаз, например 50-100000 сантипуаз, более предпочтительно 50-15000 сантипуаз (например,75-5000 сантипуаз). Ряд полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы являются коммерчески доступными продуктами,выпускаемыми под торговой маркой Methocel, и некоторые из них, пригодные для использования в композициях настоящего изобретения, представлены в следующей ниже таблице: Особенно интересными характеристиками обладают Methocel, K100LV и особенно К 4 М. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что гидроксипропилметилцеллюлоза может состоять из молекул с различной длиной цепи, однако средняя длина цепи дает значение молекулярной массы в указанном интервале. Таблетирующие эксципиенты, используемые в композициях настоящего изобретения, могут включать такие разбавители, как моногидрат лактозы и безводный гидрофосфат кальция, а также такие смазочные агенты, как стеарат магния. Органические кислоты, предназначенные для использования в композициях настоящего изобретения, представляют собой фармацевтически приемлемые органические кислоты или их смеси и могут содержать одну или несколько карбоксильных групп. Предпочтительно, чтобы одна или несколько из таких кислот имела рКа (или низшее/наименьшее значение рКа для ди-/поликарбоновых кислот) в интервале 1,75-5,5, например 3,25-5,0, более предпочтительно 4,0-5,0 (например, 4,1-4,8). Одну или несколько из присутствующих органических кислот предпочтительно выбирают из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, сорбиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты. Более предпочтительно, когда одну или более из присутствующих кислот выбирают из адипиновой кислоты, сорбиновой кислоты и янтарной кислоты. Предпочтительно, чтобы в системе присутствовала только одна органическая кислота. Более предпочтительно, когда такая единственная органическая кислота представляет собой адипиновую кислоту. Предпочтительно, чтобы количество 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли составляло до 0,05-25%, например 0,5-20% (например, 1-15%) от массы композиции в расчете на свободное основание. Предпочтительное количество гидроксипропилметилцеллюлозы составляет до 10-60%, например 15-50%, более предпочтительно 20-40% (например, 22,5-30%) от массы композиции. Предпочтительное количество органической кислоты составляет 5-40%, например 10-30% (например, 15-25%) в расчете на массу композиции. Матричные таблетированные композиции настоящего изобретения могут иметь цветное покрытие. Приведенные выше процентные значения относятся к количествам в таблетках до любого необязательного нанесения покрытия. В соответствии с особенно предпочтительным аспектом настоящее изобретение обеспечивает композицию пролонгированного действия в форме матричной таблетки, содержащей 1-15 мас.% 4-амино 6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли, 15-50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15 мас.% моногидрата лактозы, 15-40 мас.% безводного гидрофосфата кальция, 10-30 мас.% адипиновой кислоты, и 0,52% стеарата магния. Кроме того, предусматривается матричная таблетка с цветным покрытием (которое не учитывается при указании приведенных выше процентных значений). Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию пролонгированного действия для перорального введения, включающую 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; гидроксипропилметилцеллюлозу; одну или несколько органических кислот и один или несколько эксципиентов для приготовления таблеток.-4 006168 Преимущество композиций настоящего изобретения, особенно матричных композиций, содержащих органическую кислоту, заключается в том, что скорость высвобождения из них 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в водной среде не зависит от рН среды. Этот факт является неожиданным, поскольку 4-амино-6,7-диметокси 2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин является основным соединением, в связи с чем можно ожидать его более высокой растворимости (и, следовательно, более быстрого высвобождения) в кислых условиях (существующих в желудке), чем в нейтральных условиях(существующих в нижних участках желудочно-кишечного тракта). Однако в организме пациента не все лекарственное средство сразу высвобождается в желудке, а распределяется по длине желудочнокишечного тракта. В результате этого происходит длительное высвобождение и реализуется пролонгированное действие лекарственного средства. Несмотря на это, рассматриваемые композиции очень просты и могут быть легко получены при сравнительно низкой стоимости. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает такие композиции, отличающиеся тем, что скорость высвобождения из них 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли практически не зависит от значения рН окружающей среды. Термин по существу не зависит от значения рН окружающей среды означает, что при измерении профиля высвобождения из композиции при рН 2 и рН 7,5 процент высвобожденного лекарственного средства в некоторой временной точке после начала теста на растворение (например, через 6 ч) для двух указанных значений рН отличается не более чем на 20%, например на 15%, предпочтительно не более,чем на 10%, например приблизительно на 5%. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин предпочтительно присутствует в композиции в виде фармацевтически приемлемой соли,например в виде мезилата. Другой аспект настоящего изобретения, предусматривает применение 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, отличающееся тем, что медикамент представляет собой описанную выше фармацевтическую композицию регулируемого высвобождения. Кроме того, предусматривается способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества описанной выше фармацевтической композиции регулируемого высвобождения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ производства фармацевтической композиции, содержащей 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2 ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; гидроксипропилметилцеллюлозу; одну или более органических кислот и один или более эксципиентов для приготовления таблеток; причем данный способ включает смешивание указанных ингредиентов и последующее прессование смеси в таблетки.Communications, Vol 175 (3), pp. 880-885, 1991 описывают использование монослоев Caco-2 клеток с целью создания коэффициентов кажущейся проницаемости (значения Рарр) для абсорбции лекарственного средства при прохождении через кишечный эпителий. Авторами изобретения было установлено, что поглощение соединений-антагонистов адренергических рецепторов или их фармацевтически приемлемых солей со значениями Рарр ниже 15 х 10-6 см/с, может быть улучшено и может стать более предсказуемым в результате доставки большей части соединения в верхнюю часть желудочно-кишечного тракта. Таким образом в рамках более широкого аспекта настоящее изобретение может быть определено как фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая соединение-антагонист -адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль,т.е. соединение со значением Раpр менее 15x10-6 см/с при прохождении через монослой клеток Сасо-2; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; отличающаяся тем, что данная композиция адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% соединения-антагониста адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемой соли после 6-часового пребывания в устройстве Аппарат 1, описанном в United States Pharmacopoeia 24 (2000), стр. 1941-1943, имеющем сосуды емкостью 1 л, сетки размером 40 меш (отверстия размером 0,4 нм), вращающимся со скоростью 100 об/мин и содержащем среду растворения, состоящую из 900 мл 0,01 М хлористо-водородной кислоты,содержащей 0,7 мас./об.% хлористого натрия при 37 С. При измерении величины Рарр предпочтительно, чтобы начальная концентрация испытуемого соединения в донорской камере составляла релевантную терапевтическую концентрацию, например, 25 мМ. При тестировании мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-5 006168 тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, взятого в такой концентрации, было обнаружено,что значение Рарр составляет 11x10-6 см/с. Помимо 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2 пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемой соли интересным антагонистом адренергического рецептора является силодозин [также известный, как KMD-3213; см. Drugs of Future(2001), 26(6), 553-560]. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых на фиг. 1 показана зависимость высвобожденного процентного количества лекарственного средства от времени при высвобождении из композиции согласно примеру 2 в стандартном тесте на растворение при двух различных значениях рН и на фиг. 2 показана полученная в аналогичных условиях временная зависимость процентного количества лекарственного средства высвобожденного из композиции, аналогично той, что получена в соответствие с примером 2, но не содержащей адипиновую кислоту. Могут использоваться следующие сокращения: АТСС коллекция Американских типовых культурHBSS сбалансированный солевой раствор Ханкса ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография НРМС гидроксипропилметилцеллюлоза ЖХ-МС жидкостная хроматография-масспектроскопияSRC стандартная круглая выпуклость Примеры 1-5 Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие Methocel K4M В следующей таблице перечислены ингредиенты для приготовления пяти таблетированных композиций, содержащих 1, 3, 6, 9 и 12 мг активного ингредиента в расчете на свободнее основание.DAB - Deutsches Arzneibuch (Фармакопея Германии) Методика Сначала адипиновую кислоту просеивали через подходящее сито (например, с размером отверстий в 500 мкм). Затем моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, мезилат 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, просеянную адипиновую кислоту и безводный гидрофосфат кальция помещали в подходящий смеситель (например, в барабанную мельницу) и перемешивали. Полученную смесь пропускали через подходящее сито (с размером отверстий 500 мкм) и повторно перемешивали. Около 50% смазочного агента (стеарат магния) пропускали через сито, добавляли в смесь и кратковременно перемешивали.-6 006168 Смесь уплотняли вальцеванием, пропуская ее через подходящий вальцовый компактор. Затем смесь в виде ленты подвергали грануляции, пропуская через подходящее сито (например, с размером отверстий в 500 мкм), и повторно перемешивали. Оставшийся смазочный материал просеивали, добавляли в смесь и проводили кратковременное перемешивание. Затем полученные гранулы подвергали таблетированию с использованием соответствующего 6 мм инструмента с получением 6 мм белых таблеток со стандартной закругленной выпуклостью без рельефа,после чего с них удаляли пыль. Примеры 6-8 Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие Methocel K100LV В следующей ниже таблице перечислены ингредиенты, используемые для приготовления трех таблетированных композиций, соответственно содержащих 9, 12 и 1 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание. Эквивалентно 9,0 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде свободного основания Методика Таблетки примеров 6, 7 и 8 получали по методике, аналогично описанной в примерах 1-5. Однако в примерах 6-8 использовали инструмент, позволяющий получать 8 мм белые таблетки со стандартной закругленной выпуклостью. Пример 9 Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие Methocel K100M В следующей ниже таблице перечислены ингредиенты, используемые для приготовления таблетированной композиции, содержащей 3 мг активного ингредиента, в расчете на свободное основание. Эквивалентно 9,0 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде свободного основания Методика Таблетки примера 9 готовили по методике, аналогично используемой в примерах 1-5. Пример 10. Исследование растворения при различных значениях рН Испытание на растворимость проводили в соответствии с United States Pharmacopoeia 24 (2000), стр. 1941-1943, Аппарат 1 (включенной в настоящее описание в качестве ссылки), но с использованием закрытого сосуда с номинальной емкостью 5000 мл (внутренний диаметр 150 мм, высота 345 мм). Ком-7 006168 позиции, полученные по методике примера 2, растворяли в водном буфере с рН 2 (состав: 0,01 М НСl и 0,12 М NaCl) и в водном буфере с рН 7,5 (состав: 0,06 М KCl, 0,03 М NaCl, 0,006 М КН 2 РО 4 и 0,005 МNaOH). Объем жидкости растворения составлял 3000 мл, растворение проводили при температуре 37 С,скорости вращения сеток 100 об/мин, а детекцию высвободившегося лекарственного средства проводили методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм. Зависимость процентного количества высвободившегося активного ингредиента от времени опыта приведена на фиг. 1. Как можно видеть из представленных данных, профиль высвобождения при рН 2 и профиль высвобождения при рН 7,5 почти идентичны, что вероятно связано с распределением лекарственного средства из композиции по всей длине желудочно-кишечного тракта пациента при пероральном введении лекарственного средства, причем такое распределение приводит к длительному высвобождению и пролонгированному действию лекарственного средства. В целях сравнения была приготовлена композиция аналогичная композиции примера 2, но не содержащая адипиновой кислоты. Профиль высвобождения лекарственного средства такой композицией измеряли при рН 2 и 7,5, и на фиг. 2 представлена зависимость процентного количества высвободившегося лекарственного вещества от времени опыта. Из представленных данных видно сильное различие профилей высвобождения при рН 2 и рН 7,5. Соответственно, такая композиция не способна доставлять лекарственное средство по длине желудочно-кишечного тракта и обеспечивать длительное высвобождение и пролонгированное действие при пероральном введении на пациенте. Пример 11. Гранулированная композиция для модифицированного высвобождения Гранулированная (или состоящая из множества мелких частиц) композиция для модифицированного высвобождения состоит из гранулированных ядер, покрытых мембраной, изменяющей скорость высвобождения, которыми заполнена жесткая желатиновая капсула. Подробный состав такой гранулированной композиции представлен в табл. 1, а подробный состав готовой дозировки представлен в табл. 2. Таблица 1a - эквивалентно 1,000 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в расчете на теоретическую активность 84,1%d - удаляется на стадии сушки и не присутствует в конечном продукте Таблица 2. Ингредиенты гранулы для модифицированного высвобожденияb - Eudragit RS30D. Эквивалентно 54 г Eudragit RS30D в виде водной дисперсии содержащей 30 мас./мас.% твердых веществ с - Eudragit RL30D. Эквивалентно 6 г Eudragit RL30D в виде водной дисперсии содержащей 30 мас./мас.% твердых веществd - вода теряется в ходе процесса и отсутствует в конечном продукте е - этот тальк применяется в ходе обработки для улучшения смазки и удаляется просеиванием. Способ получения гранул Ядра гранул получали экструзией и придавали им сферическую форму. Ингредиенты, перечисленные в табл. 1, сначала смешивали с использованием методики, включающей смешивание, просеивание и смешивание. Затем полученную смесь подвергали влажному гранулированию в смесителе Peeriess EG2. Полученную влажную массу пропускали через экструдер Nica 140 (размер отверстий 1,0 мм) с последующей обработкой в устройстве для придания сферической формы Caleva. Полученные в результате ядра помещали на лотки и сушили в печи при 40 С в течение 22 ч. Затем на ядра гранул (размер от 850 мкм до 1,40 мм) наносили полимерную дисперсию. Такую дисперсию готовили путем смешивания полимеров Eudragit RS30D и Eudragit RL30D, талька и триэтилцитрата. В систему добавляли воду до содержания твердых веществ 14%. Нанесение покрытия проводили с использованием устройства для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое Strea, включающего колонку Wurster, со скоростью около 6 г/мин, при температуре воздуха на входе 40 С, давлении распыляющего воздуха 0,8 бар (8x104 N/м 2), при регулировке сжижающего воздуха 4, с использованием труб с внутренним диаметром 0,093" и толщиной стенки 0,062" (2,3 мм х 1,6 мм) и насадки размером 1 мм. После нанесения покрытия на ядра их смешивали с 5% талька и давали отвердевать в течение 31 ч при 40 С. После отверждения тальк удаляли просеиванием. Ядра гранул с покрытием помещали в капсулы(130,600 мг на капсулу). Пример 12. Осмотическая таблетированная композиция Осмотическую композицию, предназначенную для изменения высвобождения, содержащую двухслойное таблетированное ядро, с непроницаемым покрытием (описанным выше), имеющим отверстия для высвобождения лекарственного средства, готовили с использованием ингредиентов, перечисленных в приведенной ниже табл. 3 (композиция ядра таблетки) и табл. 4 (конечная дозировка). Таблица 3. Состав ядра осмотической таблетки-9 006168 Таблица 4. Осмотическая композиция с модифицированным высвобождением активного компонентаb - производитель Eastman, тип СА 398-10 с - номинальная средняя молекулярная масса 3350 Способ получения Ядра двухслойных таблеток получали прессованием двух сухих порошкообразных смесей. Сначала эксципиенты слоя 1 (за исключением стеарата магния) смешивали с 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолином, полученную смесь пропускали через соответствующее сито и снова перемешивали. Эксципиенты слоя 2 (за исключением стеарата магния) также смешивали друг с другом, просеивали через подходящее сито и снова перемешивали. Затем в каждую из полученных смесей добавляли стеарат магния в качестве смазочного материала. Далее обе смеси подвергали совместному прессованию с использованием подходящего таблеточного пресса для получения двухслойных таблеток. На таблетки наносили пленочное покрытие распылением полимерного раствора по поверхности таблеточных ядер. Указанный раствор готовили смешиванием ацетата целлюлозы, полиэтиленгликоля,воды и ацетона. Нанесение покрытия осуществляли с использованием подходящего лоткового устройства для нанесения покрытий. После нанесения покрытия в нем с лекарственной стороны таблетки просверливали 5x900 мкм отверстий. Пример 13. Исследования растворения Ряд композиций из предыдущих примеров подвергали испытанию на растворение в соответствие с методикой, описанной в United States Pharmacopoeia 42 (2000), стр. 1941-1943, Аппарат 1, с использованием сосудов емкостью 1 л, сеток размером 40 меш (размер отверстия 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин и с использованием среды растворения, состоящей из 900 мл 0,01 М хлористо-водородной кислоты (рН 2), содержащей 0,7 мас./мас. хлорида натрия при 37 С (если не имеется иных указаний). Процентное количество высвободившегося лекарственного средства определяли методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм, и полученные результаты представлены в следующей таблице. Результатыb через 2 ч эксперимента растворяющую среду заменяли на 0,035 М NaCl, О,О 26 М КН 2 РО 4,0,064 М КСl (рН 7,5 вместо рН 2). Из-за низкой растворимости лекарственного средства при рН 7,5 его высвобождение не может быть измерено непосредственно. В связи с этим, в последующие моменты времени одну из таблеток анализировали на содержание остаточного лекарственного средства путем ее растворения в регенерационном растворе (рН 2), анализа раствора методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм и рассчитывали количество высвободившегося лекарственного средства. Кроме того, в ходе данного опыта скорость вращения составляла 50 об/мин вместо 100 об/мин сn обозначает число испытанных композиций для определения среднего результата Пример 14. Исследование in vivo Ряд композиций из предыдущих примеров вводили пациентам. Через определенные промежутки времени брали образцы крови и концентрацию лекарственного средства в плазме крови измеряли методом ВЭЖХ с последующей детекцией флуоресценции. Совокупный процент абсорбированного лекарственного средства оценивали путем деконволюции полученных данных с использованием дозы растворителя в качестве стандарта. Полученные результаты представлены в следующей таблице. Примечания: а - n обозначает число пациентов, принимавших композицию Представленные результаты показывают, что композиции настоящего изобретения обладают хорошей биодоступностью и демонстрируют профиль гладкого, длительного высвобождения, подходящий для одной суточной дозы. Пример 15. Измерение значений Рарр Сасо-2 клетки карциномы толстой кишки человека получали из АТСС (НТВ-37) и использовали между проходами 24-44. Клетки выдерживали в MEM в присутствии солей Earles, содержащей 2 мМ Lглутамина, 1 мМ пирувата натрия, 1% (об/об) не существенных для MEM аминокислот (Gibco) и 20% фетальной телячьей сыворотки (Sigma) при 37 С в атмосфере, содержащей 5% СО 2, при относительной влажности 90%. Falcon 24-луночные фильтрующие вставки (Becton Dickinson) засеивали 4 х 104 клеток/лунка. Среду меняли каждые 2-3 дня. Через 15 дней клетки образовывали сливающиеся монослои дифференцированных клеток и их использовали для изучения транспортных свойств в период с 15 по 25 день опыта. Сасо-2 клетки выращивали на фильтрационных носителях для получения монослоя с хорошо выраженными и развитыми плотными соединениями. Для мониторинга целостности монослоя во всех экспериментах применяли манит, а в данном исследовании использовали лишь монослои со скоростью истечения манита 1 х 10-6 см/с. Исследование транспортных свойств проводили в тройных лунках с использованием лекарственного средства в HBSS (Gibco) с концентрацией 25 мкМ или менее. Готовили 25 микромолярные растворы испытуемых соединений и 250 мкл аликвоты добавляли в апикальную полость, тогда как 1 мл HBSS до- 11006168 бавляли в базолатеральную полость. Лунки инкубировали при 37 С с использованием пластинчатого вибратора Denley Wellmixx и образцы, отобранные из апикальной и базолатеральной полости через 2 ч,анализировали методом ЖХ-МС на содержание лекарственного средства. Данные, характеризующие транспорт черед монослои клеток Сасо-2, выражали в виде значений Рарр. Значения Рарр рассчитывали по следующему уравнению Артурссона и Карлссона (Artursson иKarlsson): Рарр = (dQ/dt)(1/АСо),где dQ/dt обозначает скорость проницаемости, Со - исходная концентрация в полости донора, а А - площадь поверхности монослоя. Установлено, что при исходной концентрации 25 мкм мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридилхиназолина имеет значение Рарр 11x10-6 см/с. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас. % 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2 ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 6 ч и менее 30 мас.% через 1 ч в устройстве для растворения, содержащем сосуды емкостью 1 л, сетки с размерами отверстий 40 меш (отверстия диаметром 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин в среде растворения, состоящей из 900 мл 0,01 М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлорида натрия при 37 С. 2. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 3 ч. 3. Фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что она адаптирована для высвобождения менее 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 1 ч и по меньшей мере 50 мас.% в верхней части желудочно-кишечного тракта пациента. 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая от 0,1 до 20 мг 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли. 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль в указанной дозированной форме(a) внедрена в матрицу, из которой она высвобождается в результате диффузии или эрозии;(b) присутствует в ядре из множества мелких частиц;(d) высвобождается через покрытие, обладающее низкой растворимостью в воде;(e) высвобождается через полупроницаемое покрытие;(f) присутствует в виде ионообменной смолы или(g) высвобождается в определенных точках желудочно-кишечного тракта с помощью пульсирующего устройства. 6. Композиция по п.5, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль внедрен в матрицу, из которой он высвобождается в результате диффузии или эрозии. 7. Композиция по п.6, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; один или несколько модификаторов скорости высвобождения; одну или более органических кислот; один или более таблетирующих эксципиентов. 8. Композиция по п.7, в которой модификатор скорости высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 9. Композиция по п.8, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза имеет среднечисловую молекулярную массу в интервале 20000-250000. 10. Композиция по п.8 или 9, в которой степень замещения метильной группы гидроксипропилметилцеллюлозы составляет приблизительно от 15 до 35%.- 12006168 11. Композиция по любому из пп.8-10, в которой степень замещения гидроксильной группы гидроксипропилметилцеллюлозы составляет приблизительно от 2 до 15%. 12. Композиция по любому из пп.8-11, в которой номинальная вязкость 2%-водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы имеет значение в интервале приблизительно от 50 до 150000 сантипуаз. 13. Композиция по любому из пп.8-12, в которой одна или более органических кислот имеет значение рКа (или низшего/наименьшего значения рКа для ди-/поликарбоновых кислот) в интервале приблизительно от 1,75 до 5,5. 14. Композиция по любому из пп.8-13, в которой одна или несколько органических кислот выбраны из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, сорбиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты. 15. Композиция по любому из пп.8-14, в которой инертные наполнители для изготовления таблеток включают моногидрат лактозы и безводный гидрофосфат кальция. 16. Композиция по любому из пп.8-15, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль составляют приблизительно от 0,05 до 25 мас.% от массы композиции в расчете на свободное основание. 17. Композиция по любому из пп.8-16, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза составляет приблизительно от 10 до 60 мас.% композиции. 18. Композиция по любому из пп.8-17, содержащая приблизительно от 5 до 40% органической кислоты в расчете на массу композиции. 19. Композиция по любому из пп.8-18, содержащая только одну органическую кислоту. 20. Композиция по п.19, в которой органическая кислота представляет собой адипиновую кислоту. 21. Композиция по любому из пп.8-20, отличающаяся тем, что скорость высвобождения из нее 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли практически не зависит от рН окружающей среды. 22. Матричная таблетированная композиция регулируемого высвобождения, содержащая 1-15 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли, 15-50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15% моногидрата лактозы, 15-40 мас.% безводного гидрофосфата кальция, 10-30 мас.% адипиновой кислоты и 0,5-2% стеарата магния. 23. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин присутствует в виде мезилата. 24. Применение 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента,предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 25. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, включающий введение композиции по любому из пп.1-23 пациенту, нуждающемся в таком лечении. 26. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.8-23, включающий смешивание 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилата); гидроксипропилметилцеллюлозы; одной или несколько органических кислот (например, адипиновой кислоты) и одного или несколько таблетирующих инертных эксципиентов с последующим прессованием полученной смеси в таблетки.