Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие in vivo радиосенсибилизирующими свойствами

1 Настоящее изобретение относится к ингибиторам фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие радиосенсибилизирующими свойствами, что делает их полезными для получения фармацевтической композиции для введения перед, во время или после облучения опухоли при лечении рака in vivo. В заявке WO-97/21701 описывается получение, композиция и фармацевтические свойства производных(имидазоли-5-ил)метил-2 хинолинона формул (I), (II) и (III), ингибирующих фарнезилпротеинтрансферазу, а также промежуточные продукты формул (II) и (III),которые представляют собой метаболиты in vivo соединений формулы (I). Соединения формул а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания и их стереохимически изомерные формы, при этом в указанных формулах: пунктирная линия обозначает необязательную связь; Х обозначает кислород или серу;R1 обозначает водород, С 1-12 алкил, Аr1,2 Аr C1-6 алкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил,аминоС 1-6 алкил или радикал формулы -Аlk1-С(=O)-R9,1aлкилoкcи,гидроксикарбонил,C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С 2-6 алкенил, 4,4-диметилоксазолил, или в случае расположения в соседних позициях, R2 и R3 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R6 и R7, каждый независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Ar2oкcи, тригалогенметил, C1-6 алкилтио, ди(C1-6 алкил)амино или в случае расположения в смежных позициях, R6 и R7 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R8 обозначает водород, C1-6 алкил, циано,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, карбокси-С 1-6 алкил,гидрокси-C1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, моно- или ди(С 1-6 алкил) аминоС 1-6 алкил, имидазолил, галогенС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы(b-3),где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr1, Ar2C1-6aлкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулыR12 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Аr1, Ar2C1-6aлкил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, природную аминокислоту,Аr1 карбонил, Ar2C1-6aлкилкapбoнил, аминокарбонилкарбонил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил,ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или -Alk2-NR14R15,где Alk2 обозначает C1-6 алкандиил;R19 обозначает водород или C1-6 алкил; Аr1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; и Аr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном.WO-97/16443 раскрывает получение, составление композиций и фармацевтические свойства ингибирующих фарнезилпротеинтрансферазу соединений формулы (IV), а также промежуточные продукты формул (V) и (VI),которые метаболизируются in vivo до соединений формулы (IV). Соединения формул (IV), (V) и (VI) описываются следующими структурами: а также их фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислоты или основания и их стереохимически изомерными формами, где пунктирная линия обозначает необязательную связь; Х обозначает кислород или серу;R1 обозначает водород, С 1-12 алкил, Аr1,2 Аr C1-6aлкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил,аминоС 1-6 алкил или радикал формулы -Alk1-C(=O)-R9,1R2 и R3, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил,С 1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилокси, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси, Аr1,Ar2C1-6aлкил, Ar2oкcи, Ar2C1-6aлкилoкcи, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С 2-6 алкенил, или если R2 и R3 находятся в соседних позициях они могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R11 обозначает водород или C1-6 алкил; Аr1 обозначает фенил или фенил, замещенный С 1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; Аr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. В РСТ/ЕР 98/01296, поданной 3 марта 1998 года, рассматриваются получение, составление композиций и фармацевтические свойства ингибирующих фарнезилпротеинтрансферазу соединений формулы (VII): а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь; Х обозначает кислород или серу;-А- обозначает двухвалентный радикал формулы-CO-NH(а-10),где необязательно один атом водорода может быть замещен С 1-4 алкилом или Аr1;R1 и R2, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил,тригалогенметил, тригалогенметокси, С 2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси,C1-6 алкилоксиC1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксикарбонил, аминоС 1-6 алкилокси, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси, Аr2, Аr2-С 1-6 алкил,Ar2oкcи, Ar2C1-6aлкилoкcи или, если R1 и R2 находятся в соседних позициях, они вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы:R3 и R4, каждый независимо, обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Ar3-oкcи, C1-6 алкилтио, ди(С 1-6 алкил)амино, тригалогенметил, тригалогенметокси или R3 и R4 в соседних позициях могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R6 обозначает водород, гидрокси, галоген,C1-6 алкил, циано, галогенС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, С 1-6 алкилтиоC1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил, Аr5, Аr5-С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил или радикал формулы:(е-3),где R7 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr6, Ar6C1-6aлкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы: 6 карбонил, аминокарбонилкарбонил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил, ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -AlkOR10 или -Alk-NR11R12,где Alk обозначает C1-6 алкандиил;R12 обозначает водород, C1-6 алкил, Аr11 или 11 Аr -С 1-6 алкил; и Аr1-Аr11, каждый независимо, выбирают из фенила или фенила, замещенного галогеном, C1- 6 алкилом, C1-6 алкилокси или трифторметилом. В РСТ/ЕР 98/02357, поданной 17 апреля 1998 года, рассматриваются получение, составление композиций и фармацевтические свойства ингибирующих фарнезилпротеинтрасферазу соединений формулы (VIII): и их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь; Х обозначает кислород или серу;R5 обозначает водород, галоген, C1-6 алкил,циано, галогенC1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил,цианоС 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, С 1-6 алкилтиоС 1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил, Аr1, Аr1C1-6 алкилоксиС 1-6 алкил или радикал формулы:(а-3),где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr1, Аr1-С 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы:R12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Аr1, Аr1C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, Аr1 карбонил, Аr1C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил, ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -AlkOR13 или -Alk-NR14R15, где Alk обозначает C1-6 алкандиил;R7 обозначает водород или C1-6 алкил, при условии, что пунктирная линия не обозначает связь;R8 и R9 вместе образуют двухвалентный радикал формулы: СН=СН(c-1) СН 2-СН 2(с-2)(с-5) Аr1 обозначает фенил, или фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила; Аr2 обозначает фенил или фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила, иHet1 обозначает пиридинил, пиридинил,замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкилокси или трифторметила. 8 Другие применяемые ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы имеют следующую структуру: Указанные ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы замедляют рост опухолей in vivo за счет непосредственного воздействия на рост опухолевой клетки, а также опосредованно, за счет ингибирования ангиогенеза (Rak. J. et al.,Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Следовательно, лечение указанными ингибиторами подавляет рост твердой опухоли in vivo, по меньшей мере, частично, за счет ингибирования ангиогенеза. Если бы это имело место, то можно было ожидать, что лечение указанными соединениями будет приводить к опухолевой гипоксии, что будет индуцировать или вызывать повышение радиоустойчивости. Неожиданно было показано, что это не так. Наоборот, скорее всего, введение ингибиторов фарнезилпротеинтрансферазы, описанных выше, сенсибилизирует опухолевые клетки in vivo к облучению или ионизирующей радиации и,более того, вновь делает чувствительными радиоустойчивые клетки. Таким образом, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут использоваться как радиосенсибилизирующие invivo средства (сенсибилизирующие клетки к действию облучения или потенцирующие действие облучения на клетки). Настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы для получения фармацевтической композиции, обладающей радиосенсибилизирующими свойствами,для введения ее перед, во время или после облучения опухоли при лечении рака in vivo. В частности, настоящее изобретение относится к использованию по меньшей мере одного ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы для получения фармацевтической композиции, обладающей радиосенсибилизирующими свойствами, для введения ее перед, во время или после облучения опухоли при лечении рака in vivo, в том случае, когда указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой производное (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которые метаболизируются in vivo до 9 соединений формулы (I), и указанные соединения описываются следующими формулами: а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания и их стереохимически изомерные формы, при этом в указанных формулах: пунктирная линия обозначает необязательную связь; Х обозначает кислород или серу;R1 обозначает водород, С 1-12 алкил, Аr1,2 Аr C1-6 алкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил,аминоС 1-6 алкил или радикал формулы -Alk1-C(=0)-R9,1R2, R3 и R16, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси,С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилокси, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси,Аr1, Ar2C1-6aлкил, Ar2oкcи, Аr2C1-6 алкилокси,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С 2-6 алкенил,4,4-диметилоксазолил, или соседние R2 и R3 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы: 10 окси, Ar2oкcи, тригалогенметил, C1-6 алкилтио,ди(C1-6 алкил)амино или соседние R6 и R7 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R8 обозначает водород, C1-6 алкил, циано,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил,карбоксиС 1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, моноили ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил, имидазолил,галогенС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы;(b-3),где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr1, Ar2C1-6aлкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы:R12 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Аr1, Ar2C1-6aлкил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, природную аминокислоту,Аr1 карбонил, Ar2C1-6aлкилкapбoнил, аминокарбонилкарбонил,С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил,ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или -Alk2-NR14R15,где Alk2 обозначает C1-6 алкандиил;R19 обозначает водород или C1-6 алкил; Аr1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; и Аr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. В формулах (I), (II) и (III) R4 или R5 могут также соединяться с одним из атомов азота в имидазольном кольце. В этом случае водород на азоте замещается R4 или R5 радикалом, и значения R4 или R5, связанные с азотом, ограничиваются водородом, Аr1, C1-6 алкилом, гидроксиС 1-6 алкилом, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилом, C1-6 алкил 11 оксикарбонилом, C1-6 алкилS(О)C1-6 алкилом илиC1-6 алкил-S(О)2 С 1-6 алкилом. В приведенных ранее и в последующих определениях галоген обозначает фтор, хлор,бром и йод; C1-6 алкил обозначает линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, пропил,бутил, пентил, гексил и другие; C1-8 алкил относится к линейным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, определенным для C1-6 алкила, а также к их высшим гомологам,содержащим от 7 до 8 атомов углерода, таким,например, как гептил или октил; С 1-12 алкил также включает C1-8 алкил и его высшие гомологи,содержащие от 9 до 12 атомов углерода, таким,например, как нонил, децил, ундецил, додецил; С 1-16 алкил также охватывает С 1-12 алкил и его высшие гомологи, содержащие от 13 до 16 атомов углерода, такие, например, как тридецил,тетрадецил, пентадецил и гексадецил; С 2-6 алкенил обозначает линейные и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2 пропенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3 метил-2-бутенил и др; C1-6 алкандиил обозначает двухвалентные линейные и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил,1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры. Термин С(=O) относится к карбонильной группе, S(O) относится к сульфоксиду, и термин S(O)2 - к сульфону. Термин природная аминокислота относится к природной аминокислоте, которая соединяется через ковалентную амидную связующую группу, образованную при высвобождении молекулы воды между карбоксильной группой аминокислоты и аминогруппой в оставшейся части молекул. Примеры природных аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин,изолейцин, метионин, пролин, фенилаланин,триптофан, серин, треонин, цистеин, тирозин,аспарагин, глютамин, аспарагиновую кислоту,глютаминовую кислоту, лизин, аргинин и гистидин. Согласно настоящему описанию фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания включают терапевтически активные формы солей, полученные путем добавления нетоксичной кислоты или нетоксичного основания, которые способны образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Если соединения формул (I), (II) и (III) обладают основными свойствами, то они могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты при обработке указанных основных форм соответствующей кислотой. Приемлемые кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые 12 кислоты, например, соляную или бромную кислоту, а также серную, азотную, фосфорную и др. кислоты, или органические кислоты, такие,например, как уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную,щавелевую, малоновую, янтарную (или бутандионовую кислоту), малеиновую, фумаровую,яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памоевую и другие кислоты. Соединения формул (I) (II) и (III), в том случае, если они обладают кислотными свойствами, могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания при обработке указанной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. Основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния,кальция и др.; соли, образованные с использованием органических оснований, например, соли на основе бензатина, N-метил-D-глюкамина и гибрабамина, а также соли, образованные с помощью аминокислот, например, таких, как аргинин, лизин и др. Термин аддитивная соль кислоты или основания включает гидраты и формы добавления растворителей, которые могут образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и др. В контексте настоящего изобретения термин стереохимически изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III) обозначает все возможные соединения, полученные из тех же атомов, соединенных той же последовательностью связей, но имеющих различную трехмерную структуру, которые могут иметь соединения формул (I), (II) и (III) и которые не являются взаимозаменяемыми. Если особо не оговорено иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Такая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III), как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения формул (I), (II) и(III) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Они также включены в объем настоящего изобретения. В контексте настоящего описания термин соединения формул (I), (II) и (III) включает фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания и все их стереоизомерные формы.R18 находится в 7 положении. Интересными являются соединения формулы (I), в которых Х обозначает кислород. Кроме того, представляют интерес соединения, которые также описываются формулой(I), и где пунктирная линия обозначает связь,так что образуется двойная связь. Другая группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которых R1 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил, или радикал формулы -Alk1-C(=O)-R9, гдеAlk1 обозначает метилен и R9 обозначает C1-8 алкиламино, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом. Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которой R3 обозначает водород или галоген, и R2 обозначает галоген, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС 1-6 алкилокси. Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которой R2 и R3 находятся в соседних положениях и вместе образуют двухвалентный радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3). Еще одна группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которой R5 обозначает водород и R4 обозначает водород или C1-6 алкил. И еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которых R7 обозначает водород, и R6 обозначает C1-6 алкил или галоген, предпочтительно хлор, и в особенности 4-хлор. Особый интерес представляет группа соединений формулы (I), в которых R8 обозначает водород,гидрокси,галогенС 1-6 алкил,гидроксиС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или С 1-12 алкил, и R12 обозначает водород,C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидрокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил или радикал формулы -Alk2-OR13, в которой R13 обозначает водород или C1-6 алкил. Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых R1 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил или радикал формулы 14 гидрокси, галогенС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил,цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы-NR11R12, где R11 обозначает водород или C1-12 алкил, и R12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил или радикал формулы -Alk2-OR13, в которой R13 обозначает C1-6 алкил, R17 обозначает водород и R18 обозначает водород. Наиболее предпочтительные соединения включают 4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил 2(1 Н)хинолинон; 6-[амино(4-хлорфенил)-1-метил-1 Н-имидазол-5-илметил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинона моногидрохлорида моногидрат; 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил 2(1 Н)хинолинон; 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-4-(3-пропилфенил)2(1 Н)хинолинон; их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, и в частности:(+)-(R)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил 1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1 метил-2(1 Н)хинолинон (cоединение 75 в табл. 1,приведенной в экспериментальной части); или их фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты. Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут быть введены в состав фармацевтических композиций известными в технике способами, в том, что касается соединений формул (I), (II) и(III), соответствующие примеры могут быть найдены в WO-97/21701. Для получения указанных фармацевтических композиций объединяют терапевтически эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента, необязательно в форме аддитивной соли, с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут быть весьма разнообразны, в зависимости от формы желательного введения препарата. Указанные фармацевтические композиции представляют собой желательно стандартные дозированные формы, которые могут вводиться перорально, парентерально, чрескожно, ректально или местным способом для оказания системного действия, которое предпочтительно, или для местного действия. В случае пероральных жидких фармацевтических композиций, включающих растворы,суспензии, сиропы, эликсиры и эмульсии, могут использоваться любые обычные фармацевтиче 15 ские среды, например, такие как вода, гликоли,масла, спирты и др., тогда как в случае пероральных твердых фармацевтических композиций, включающих порошки, пилюли, капсулы и таблетки, могут использоваться наполнители,такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие вещества, средства, способствующие дезинтеграции, и др. В связи с легкостью использования, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную дозированную форму, для которой, как очевидно, используются твердые фармацевтические носители. В случае инъецируемых фармацевтических композиций, в качестве носителя используют обычно стерильную воду,по меньшей мере, в значительной части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, такие как полуполярные растворители, с тем чтобы,например, улучшить растворимость. Примеры носителей, применяемых для приготовления инъецируемых растворов, включают солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые растворы, содержащие соединения указанных выше формул, могут быть также приготовлены в масле для получения форм с пролонгированным действием. Приемлемые для указанных целей масла включают, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые эфиры длинноцепочечных жирных кислот и смеси этих и других масел. Для получения инъецируемых суспензий могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и др. В композициях, применяемых для чрескожного введения,носитель необязательно может включать средство, усиливающее проницаемость, и/или подходящий увлажнитель, необязательно соединенные с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, при этом указанные добавки не должны оказывать какого-либо заметного отрицательного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение композиций в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желательных композиций. Указанные композиции могут вводиться различными способами, например, в виде черескожного пластыря, в виде локальных аппликаций, в виде мазей или в виде гелей. В случае фармацевтических композиций, используемых для ректального введения, могут использоваться любые обычные наполнители, включающие жировые основы и водорастворимые наполнители, необязательно объединенные с соответствующими добавками, такими как суспендирующие средства или увлажнители. В качестве примеров композиций, подходящих для местного применения, можно назвать композиции, обычно применяемые для местного введения лекарственных средств, такие как кремы, гели, повязки,лосьоны, шампуни, настойки, пасты, мази, це 003877 16 лебные мази, каплевидные формы, порошки,средства для ингаляции, аэрозоли для носа, капли для глаз и др. Могут с успехом использоваться и полутвердые композиции, такие как целебные мази, кремы, гели, мази и др., при этом нанесение указанных композиций может осуществляться, например, с помощью аэрозоля, в частности включающего пропеллент, такой как азот,двуокись углерода, фреон, или это может происходить без использования пропеллента, как в случае насосного аэрозоля или капельной формы. Представляется особенно подходящим готовить вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной дозированной форме в связи с достигаемыми при этом легкостью введения и равномерностью дозировки. В контексте описания и прилагаемой формулы изобретения, стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве стандартных дозировок, при таком расчете, чтобы каждая стандартная единица,содержащая заданное количество активного ингредиента, оказывала желательное терапевтическое воздействие в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, суппозитории, каплевидные формы,облатки, инъецируемые растворы или суспензии, порции в количестве чайной ложки, порции в количестве столовой ложки и др. и различные их варианты. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, включающей ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы, вводится перорально или парентерально. Такое терапевтически эффективное количество представляет собой количество, которое эффективно сенсибилизирует опухоль организма-хозяина к облучению. На основе имеющихся в настоящее время данных, можно полагать, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента (+)(R)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1 Н) хинолинон (соединение 75), может вводиться перорально в количестве от 10 до 1500 мг/м 2 ежедневно, в виде разовой дозы или при разделении на большее количество доз, или, что более конкретно, в количестве от 100 до 1000 мг/м 2 ежедневно. Под облучением следует понимать ионизирующую радиацию и, в частности, облучение гамма-лучами, в особенности, испускаемое линейными ускорителями, или же радионуклидами, которые в настоящее время широко используются. Облучение опухоли радионуклидами может быть внешним или внутренним. Предпочтительно, введение фармацевтической композиции начинают за один месяц, в 17 частности, за 10 дней, или за неделю до облучения опухоли. При этом хорошие результаты дает фракционированное облучение опухоли и поддерживающее введение фармацевтической композиции в интервале между первым и последним сеансами облучения. Количество вводимого ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы, доза облучения и чередование доз облучения зависят от ряда параметров, таких как тип опухоли, ее локализация, реакция пациента на химио- или радиотерапию и,в конечном счете, от того решения, которое принимают в каждом конкретном случае врач и радиологи. Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака у организма-хозяина,имеющего опухоль, который включает стадии: введение эффективного для сенсибилизации к облучению количества ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы перед, во время или после лечения,проведение облучения указанного организма-хозяина в непосредственной близости к опухоли. Примеры опухолей, которые могут быть подавлены с помощью средства по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь ими,рак легкого (например, аденокарциному), рак поджелудочной железы (например, карциному поджелудочной железы, такую как, например,экзокринная карцинома поджелудочной железы), рак толстой кишки (например, колоректальную карциному, такую как например, аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (например, острый лимфолейкоз, В-клеточную лимфому, лимфому Буркитта), миелоидные лейкозы (например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ, фолликулярный рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МДС), опухоли мезенхимного происхождения (например, фибросаркомы и рабдомиосаркомы), меланомы, тератокарциномы,нейробластомы, глиомы, доброкачественные опухоли кожи (например, кератоакантомы), рак молочной железы, рак почки, рак яичников, рак мочевого пузыря и эпидермальный рак. Экспериментальная часть В приведенных ниже таблицах показаны соединения формулы (I), их физические характеристики, а также ссылки к примерам, приведенным в WO-97/21701, в соответствии с которыми рассматриваемые соединения могут быть получены. В фармакологическом примере проиллюстрировано радиосенсибилизирующее действие соединений формулы (I). получено при трансформации функциональной группы в соединении 54 получено при трансформации функциональной группы в соединении 104 Таблица 3 получено при трансформации функциональной группы в соединении 70 получено при трансформации функциональной группы в соединении 25. Таблица 2R6 и R7 вместе образуют двухвалентный радикал между положениями 3 и 4 на фенильной группировке. Фармакологический пример 1. Бестимусным самцам мышей, лишенным волосяного покрова линии nude, весом приблизительно от 22 до 25 г инокулируют подкожно в область паха 1 х 106 опухолевых клеток толстой кишки человека LoVo (клетки LoVo) в момент времени 0. Через 3 недели, когда опухоль установилась (диаметр приблизительно от 0,5 до 1 см), начинают лечение растворителем или соединением 75 при введении их перорально, либо при наличии, либо в отсутствии однократного облучения на момент 32 дня. Параметрами, определяющими исследуемую активность, являются скорость роста опухоли и вес опухоли к моменту 42 дня. Соединение 75 растворяют в воде и подкисляют раствором 1 N НСl до рН 2,5 и вводят мышам перорально (ро) в количестве 0,1 мл раствора соединения на 10 г веса тела, дважды в день (bid). Вводят дозу соединения в количестве 50 или 100 мг на килограмм веса тела, при этом лечение проводят либо перед облучением (дни 22-32), либо после облучения (дни 32-42), либо проводят в течение всего периода эксперимента(дни 22-42). Облучение проводят на 32 день с использованием разовой дозы радиации в 7 Gy, которая стабилизирует рост опухоли у необработанных животных, то есть дозы, которая останавливает увеличение объема опухоли, но не вызывает какого-либо снижения ее размера. В приведенной ниже таблице (табл. 9) показаны результаты оценки каждого из вариантов эксперимента. В каждую экспериментальную группу было включено 16 животных. Колонка опухоль (г) содержит данные относительно среднего значения веса опухоли животных,умерщвленных на 42 день эксперимента. Фиг. 1 и 2 представляют полученные данные эксперимента в графическом виде. На фиг. 1 показано распределение веса опухоли (г) исследуемых животных, которым давали по 50 мг/кг исследуемого соединения(ро, дважды в день). На фиг. 2 показано распределение веса опухоли (г) исследуемых животных, которым давали по 100 мг/кг исследуемого соединения 23 Серый квадрат на фигурах обозначает значение 25-75 перцентилей, черная прямая линия обозначает медиану, линии, идущие от серого прямоугольника обозначают диапазон 10-90 перцентилей и черные кружки обозначают показатели, выходящие за пределы. Римские цифры соответствуют группам исследуемых животных,определенным в табл. 9. На основании статистического анализа полученных данных следует, что лечение соединением 75 (в дозе 50 и 100 мг/кг) потенцирует действие облучения, что особенно заметно при предварительном лечении соединением 75 (в дозе 50 и 100 мг/кг) , и облучение статистически значимо снижает вес опухоли (при сравнении с вариантом одного только облучения). Таблица 9 Груп- Соединение Режим Облу- Опухоль,пы 75 лечения чение гXIV растворитель день 22-42 7 Gy 0,256U тест Манн-Уитни относительно группы XIV (проведение только радиотерапии) Пример 2. Радиоустойчивые клеточные линии глиомы человека (SF763, U87, U251) обрабатывают соединением 75 за 48 ч до облучения (2 Gy). Вводимая доза составляет 0,4 нМ для случаяU251 и 2 нМ для случая SF763 и U87. Введение соединения 75 в клетки резко снижает выживаемость клеток после облучения: так, в случае SF763 и U87 продемонстрировано снижение уровня выживания примерно на 55%,а для U251 снижение составило 25%. Эти результаты показывают, что лечение соединением 75 повторно сенсибилизирует устойчивые к облучению клетки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение по меньшей мере одного ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы в качестве радиосенсибилизатора для получения фармацевтической композиции, обладающей радиосенсибилизирующими свойствами, с це 003877 24 лью введения ее перед, во время или после облучения опухоли для лечения рака in vivo, причем указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (II) или(III), которые метаболизируются in vivo до соединения формулы (I), и при этом указанные соединения представляют собой их стереоизомерную форму, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания, при этом в указанных формулах пунктирная линия обозначает необязательную связь,Х обозначает кислород или серу,R1 обозначает водород, С 1-12 алкил, Аr1,2 Аr C1-6 алкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6aлкил,аминоС 1-6 алкил, S(O)2-R9, где Alk1 обозначаетC1-6 алкандиил,R9 обозначает гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, амино, C1-8 алкиламино или C1-8 алкиламино, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом,R2, R3 и R16, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил,C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилокси, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси, Аr1,Ar2C1-6aлкил, Аr2oкси, Аr2C1-6 алкилокси, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, С 2-6 алкенил, 4,4 диметилоксазолил или,в случае если R2 и R3 находятся в соседних позициях, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулыR6 и R7, каждый независимо, обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Ar2oкcи, тригалогенметил, C1-6 алкилтио,ди(С 1-6 алкил)амино или,в случае если R6 и R7 находятся в смежных позициях, они могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулыR8 обозначает водород, С 1-6 алкил, циано,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, карбоксиС 1-6 алкил,гидроксиС 1-6 алкил, аминоС 1-6aлкил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил, имидазолил, галогенС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы-N-R11R12 где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr1, Аr2C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулыR12 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Аr1, Ar2C1-6aлкил, C1-6 алкилкарбонилС 1-6aлкил, природную аминокислоту,Аr1 карбонил, Ar2C1-6aлкилкapбoнил, аминокарбонилкарбонил, C1-6 алкилокси-C1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил,ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или -Alk2-NR14R15,где Alk2 обозначает C1-6 алкандиил,R13 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, гидроксиС 1-6 алкил, Аr1 или Ar2C1-6aлкил,R14 обозначает водород, C1-6 алкил, Аr1 или 2 Аr C1-6 алкил,R15 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Аr1 или Ar2C1-6aлкил,R17 обозначает водород, галоген, циано, C1-6 алкил, С 1-6 алкилкарбонил, Аr1,R18 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси или галоген,R19 обозначает водород или C1-6 алкил,Аr1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном, и Аr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. 2. Применение по п.1, где ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой Х обозначает кислород. 3. Применение по п.1, где ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой 26 соединение формулы (I), в которой пунктирная линия обозначает связь. 4. Применение по п.1, где ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой R1 обозначает водород, C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил,или моно- или ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил. 5. Применение по п.1, где ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой R3 обозначает водород и R2 обозначает галоген, C1-6 алкил,С 2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиС 1-6 алкилокси. 6. Применение по п.1, где ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой R8 обозначает водород, гидрокси, галогенС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или С 1-12 алкил и R12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, гидрокси или радикал формулы-Alk2OR13, где R13 обозначает водород или C1-6 алкил. 7. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой 4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил 2(1 Н)хинолинон,6-[амино(4-хлорфенил)-1-метил-1 Н-имидазол-5-илметил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)хинолинон,6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1 Н)хинолинон,6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинона моногидрохлорида моногидрат,6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил 2(1 Н)хинолинон и 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-4-(3-пропилфенил)2(1 Н)хинолинон,их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания. 8. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой (+)-(R)-6-[амино(4 хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинон или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. 9. Способ лечения рака организма-хозяина,имеющего опухоль, который включает стадии введения эффективного для сенсибилизации к облучению количества ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы формул (I), (II) и (III) как указано в п.1 перед, во время или после лечения, 27 проведения облучения указанного организма-хозяина в непосредственной близости к опухоли. 10. Способ по п.9, где терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально, парентерально,ректально или местно. 11. Способ по п.9, где терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально в количестве от 10 до 1500 мг/м 2 ежедневно, либо в виде разовой дозы, либо при разделении на большее число приемов. 28 12. Способ по п.9, где указанное облучение представляет собой ионизирующее облучение. 13. Способ по п.9, где указанное облучение опухоли является внешним или внутренним. 14. Способ по п.9, где композицию вводят заранее, вплоть до одного месяца до облучения опухоли. 15. Способ по п.9, где указанное облучение опухоли осуществляют дробно и введение композиции продолжают в интервале между первым и последним сеансами облучения.