Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом

1 Настоящее изобретение касается жевательных таблеток с высоким содержанием Nацетилцистеина. N-ацетилцистеин (N-АЦ) представляет собой соединение, известное в настоящее время и в основном используемое в терапии как средство муколитического и отхаркивающего действия (The Merck Index, ХII ed., page 16,no. 89). Обычно N-АЦ вводят обычным путем или орально в форме гранул или таблеток. В настоящее время для орального введенияN-АЦ вводят в состав жевательных таблеток только в его максимальной дозировке, составляющей 200 мг, растворение этих таблеток должно происходить во рту. Это подразумевает необходимость замаскировать вкус и запах указанного активного ингредиента, которые, как известно, не очень приятны из-за присутствия в его молекуле сернистой группы. Именно из-за необходимости применения большого числа наполнителей и значительного их количества, чтобы замаскировать вкус и запах, на рынке нет ни составов N-АЦ орального применения, содержащих более 65 вес.% активного ингредиента, ни составов N-АЦ в виде жевательных таблеток с дозой выше, чем 200 мг/таблетка. Приготовление таблеток для орального введения, которые содержали бы высокий процент активного компонента, обычно является трудной задачей. В патенте США 4,908,210 (Eastman KodakCompany) заявлен сгущаемый порошок, который содержит 0,5-5 вес.% особой смеси жирных веществ (моноглицериды, моноэфиры пропиленгликоля, соль эфира молочной кислоты) в целях получения таблеток с содержанием активного ингредиента выше 80%. Такой порошок имеет недостатки с точки зрения рентабельности, так как некоторые наполнители, составляющие смесь жирных веществ, дорогостоящи. В патенте США 5,501,861 (Takeda Chemical Industry Ltd) описаны быстрорастворимые таблетки, содержащие активный ингредиент в количестве 0,5-90% от веса полуфабриката, а растворимый в водке карбогидрат - в количестве 30-80 вес.%. Однако в этом патенте подчеркивается, что для получения таблеток с высокой дозировкой предпочтительно использовать активный ингредиент в количестве 30-70% по весу. Действительно, примеры конечных составов не содержали активный ингредиент в количестве,большем чем 50%. Патентом США 5,401,514 (Spirig AG) заявлен твердый лекарственный состав орального применения, содержащий, по крайней мере, 50 вес.% N-АЦ или карбоксиметилцистеина в смеси, по крайней мере, с целлюлозой, растворимым сахаром, подсластителем или ароматизатором. Тот же состав заявлен при содержании NАЦ в 100 или 200 мг. Максимальное содержание 2 активного ингредиента в приведенных для примера составах достигает 65%. В настоящее время найдены жевательные таблетки с высоким содержанием N-АЦ. Таким образом, настоящее изобретение касается жевательной таблетки, содержащей 80-95 вес.% N-АЦ, 0,5-4% связующего (от весового количества N-АЦ), а также фармацевтически приемлемые наполнители. Предпочтительно, чтобы жевательная таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, содержала: 80-95 вес.% N-АЦ, 1-3 вес.% связующего, 2,5-14 вес.% разбавителя, 14,5 вес.% агента, вызывающего дезинтеграцию,0,1-1,5 вес.% жирных веществ; присутствие добавки, повышающей текучесть, и агента, формирующего пленочное покрытие, необязательно. Более предпочтительно, чтобы жевательная таблетка, составляющая предмет настоящего изобретения, содержала: 80-95 вес.% N-АЦ,2-3 вес.% связующего, 3-14 вес.% разбавителя,1-4,5 вес.% агента, вызывающего дезинтеграцию, 0,1-1 вес.% жирных веществ, 0,1-1 вес.% добавки, повышающей текучесть; а присутствие агента, формирующего пленочное покрытие, в количестве 4 вес.% или ниже необязательно. Примерами связующего согласно настоящему изобретению являются линейный поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, жидкая глюкоза, желатин и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительно используют поливинилпирролидон. Примерами жирных веществ согласного настоящему изобретению являются стеарат магния, натрий стеарилфумарат, натрий бензоат и полиэтиленгликоль. Предпочтительно используют стеарат магния. Примерами разбавителей согласно настоящему изобретению являются углеводы (такие, как лактоза и сахароза), микрокристаллическая целлюлоза и ее производные, неорганические соли (такие, как двухосновный фосфат кальция и бикарбонат натрия), полиспирты (такие, как сорбит, маннит и ксилит), а также их смеси. Предпочтительно используют микрокристаллическую целлюлозу, а также ее производные или смеси. Примерами агентов, вызывающих дезинтеграцию, согласно настоящему изобретению являются сшитый поливинилпирролидон, натрийкроскармеллоз, натрийкарбоксиметилкрахмал,крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза. Предпочтительно используют предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу. 3 При наличии добавки, повышающей текучесть, в качестве таковой предпочтительно использовать коллоидный кремнезем. Таблетку, являющуюся предметом настоящего изобретения, получают влажным гранулированием активного ингредиента и связующего, а также (необязательно) всего необходимого количества разбавителя и/или жирных веществ, или их порции. Гранулят затем перемешивают и прессуют вместе с другими наполнителями, а полученные в результате таблетки проходят (необязательно) процесс нанесения пленочного покрытия. Этот необязательный процесс нанесения пленочного покрытия проводят по известной технологии при предпочтительном использовании в качестве глазировочного средства ацетатфталатцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, а также сополимеров метакриловой кислоты, которые применяют в смеси с веществами, делающими материал непрозрачным, вместе с пластификаторами и(необязательно) с красителями и подсластителями. Предпочтительно, чтобы получение таблеток, являющихся предметом настоящего изобретения, проводили влажным гранулированиемN-АЦ и связующего. Полученный в результате гранулят затем перемешивают с оставшимися наполнителями и прессуют. Использование такого низкого количества наполнителей делает возможным получение жевательных таблеток, содержащих высокие дозы N-АЦ, сохраняя при этом конечные размеры этих таблеток в границах приемлемых величин, что делает их пригодными для жевания. В частности, предпочтительной характеристикой настоящего изобретения является, следовательно, получение таблеток, содержащих дозу N-АЦ, составляющую 400 мг или выше, а более предпочтительно - составляющих 600 мг. Таблетки, содержащие 600 мг N-АЦ, согласно настоящему изобретению весят от 630 до 750 мг. Для получения таблеток такого веса можно применять стандартные, обычно используемые для жевательных таблеток формы, такие, как, например, выпуклая форма таблеток диаметром 12 мм или капсулообразные таблетки с размерами 18,16 х 7,41 мм. Кроме того, таблетки, являющиеся предметом настоящего изобретения, имеют физические характеристики, удовлетворяющие требованиям государственных фармакопей. Например, твердость таблеток должна обычно составлять от 6 до 14 единиц, хрупкость- от 0,05 до 0,7%, а время дезинтеграции для таблеток, не имеющих покрытия, должно быть меньше 15 мин. Для лучшей иллюстрации настоящего изобретения далее приведены примеры. Пример 1. Получения гранулята При использовании метода влажного гранулирования в ротационном грануляторе были 4 приготовлены гранулы следующего состава (в вес.%): Гранулят А В С Эти грануляты (каждая партия весом 2 кг) были высушены, просеяны и использованы для приготовления таблеток способом, описанным в приведенных ниже примерах. Пример 2. Гранулят А (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, бикарбонатом натрия, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза Бикарбонат натрия ПВП CL Стеарат магния Общий вес Пример 3. Гранулят А (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых, выраженный количеством мг/таблетка (вес.%), следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза ПВП CL Стеарат магния Общий вес Пример 4. Гранулят А (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес пирролидоном) CL, стеаратом магния, коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Двухосновный фосфат кальция ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 6. Гранулят А (2 кг) перемешали с лактозой,ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток,состав которых, выраженный количеством мг/таблетка (вес.%), следующий:N-АЦ ПВП К 30 Лактоза ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 7. Гранулят А (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, натрийкроскармеллоз и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых, выраженный количеством мг/таблеткаN-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза Натрийкроскармеллоз Стеарат магния Общий вес Пример 8. Гранулят А (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых, выраженный количеством мг/таблетка (вес.%), следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза ПВП CL Стеарат магния Общий вес Пример 9. Гранулят А (2 кг) перемешали с ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых, выраженный количеством мг/таблетка 6 ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 10. Гранулят D (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Лактоза ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 11. Гранулят Е (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Маннит Микрокристаллическая целлюлоза ПВП СL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 12. Гранулят F (2 кг) перемешали с двухосновным фосфатом кальция, ПВП (поливинилпирролидоном) CL, стеаратом магния и коллоидным кремнеземом. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Маннит Двухосновный фосфат кальция ПВП CL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Общий вес Пример 13. Гранулят G (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, бикарбонатом натрия, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий: 7 Микрокристаллическая целлюлоза Бикарбонат натрия ПВП CL Стеарат магния Общий вес Пример 14. Гранулят G (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, коллоидным кремнеземом, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Общий вес Пример 15. Гранулят G (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, коллоидным кремнеземом, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Общий вес Пример 16. Гранулят G (2 кг) перемешали с микрокристаллической целлюлозой, коллоидным кремнеземом, ПВП (поливинилпирролидоном) CL и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Общий вес Пример 17. Гранулят А (2 кг ) перемешали с ПВП (поливинилпирролидоном) CL, микрокристаллической целлюлозой, коллоидным кремнеземом и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Общий вес Пример 18. Гранулят А (2 кг) перемешали с ПВП (поливинилпирролидоном) CL, микрокристаллической целлюлозой, коллоидным кремнеземом и стеаратом магния. Полученную смесь спрессовали для получения таблеток, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Общий вес Пример 19. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 4, было нанесено покрытие,включающее смесь гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), диоксида титана и ПЭГ 6000. Полученную смесь суспендировали в воде(10-15% суспензия) и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза ПВП CL Стеарат магния Коллоидный кремнезем ГПМЦ Диоксид титана ПЭГ 6000 Общий вес Пример 20. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 4, было нанесено покрытие,включающее смесь сополимера метакриловой кислоты, диоксида титана и полисорбата 80. Полученную смесь суспендировали в воде(10-15% суспензия) и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 Микрокристаллическая целлюлоза ПВП CL Стеарат магния Коллоидный кремнезем Сополимер метакриловой кислоты Двуокись титана Полисорбат 80 Общий вес Пример 21. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 4, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (12 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПВП СL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Общий вес Пример 22. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 14, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (12 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП СL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Общий вес Пример 23. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 15, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (10 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Пример 24. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 16, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (8 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПЭГ 6000 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Общий вес Пример 25. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 17, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (10 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Общий вес Пример 26. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 18, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина и ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920). Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (8 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий: 11 Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Общий вес Пример 27. На таблетки, приготовленные так, как это описано в примере 4, было нанесено покрытие,включающее смесь поливинилового спирта,диоксида титана, талька, соевого лецитина,ксантановой смолы (с коммерческим названиемOpadry OY-B-28920), а также добавку сахарина натрия. Полученную смесь суспендировали в воде и распыляли на поддон для нанесения покрытий. В результате были получены таблетки (12 мм в диаметре) с покрытием, состав которых,выраженный количеством мг/таблетка (вес.%),следующий:N-АЦ ПВП К 30 ПВП CL Микрокристаллическая целлюлоза Коллоидный кремнезем Стеарат магния Смола Opadry OY-B-28920 Сахарин натрия Общий вес Аналогично были приготовлены таблетки,содержащие более низкое количество сахарина натрия в пленочном покрытии (1,0 и 0,5 мг соответственно). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения жевательной таблетки, включающий предварительное влажное гранулирование 80-95 вес.% N-ацетилцистеина с 0,5-4,0 вес.% связующего в расчете на количество N-ацетилцистеина и при необходимости в присутствии всего количества или части необходимого количества разбавителя и/или любриканта и последующее смешивание полученного гранулята с остальными фармацевтически приемлемыми наполнителями, дальнейшее прессование и нанесение при необходимости на полученную таблетку пленочного покрытия. 2. Жевательная таблетка, содержащая 80-95 вес.% N-ацетилцистеина, 0,5-4 вес.% связующего агента от количестваN-ацетилцистеина, а также фармацевтически приемлемые наполнители, полученная способом по п.1. 3. Жевательная таблетка по п.2, содержащая, вес.%: N-ацетилцистеин 80-95, связующий агент 1-3, разбавитель 2,5-14, агент, вызывающий дезинтеграцию, 1-4,5, любрикант 0,1-1,5, и при необходимости добавку, повышающую те 12 кучесть, и агент, формирующий пленочное покрытие. 4. Жевательная таблетка по п.2 или 3, содержащая, вес.%: N-ацетилцистеин 80-90, связующий агент 2-3, разбавитель 3-14, агент, вызывающий дезинтеграцию, 1-4,5, любрикант 0,1-1, добавка,повышающая текучесть, 0,1-1, и при необходимости 4 вес.% или ниже агента, формирующего пленочное покрытие. 5. Жевательная таблетка по одному из предшествующих пп.2-4, отличающаяся тем,что указанный связующий агент выбирают из линейного поливинилпирролидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, жидкой глюкозы, желатина и гидроксипропилцеллюлозы. 6. Жевательная таблетка по п.5, отличающаяся тем, что указанный связующий агент представляет собой линейный поливинилпирролидон. 7. Жевательная таблетка по одному из предшествующих пп.3-6, отличающаяся тем,что указанный любрикант выбирают из стеарата магния, натрий стеарилформиата, натрий бензоата и полиэтиленгликоля. 8. Жевательная таблетка по п.7, отличающаяся тем, что указанный любрикант представляет собой стеарат магния. 9. Жевательная таблетка по одному из предшествующих пп.3-8, отличающаяся тем,что указанный разбавитель выбирают из углеводов, микрокристаллической целлюлозы и их производных, неорганических солей, полиспиртов, а также их смесей. 10. Жевательная таблетка по п.8, отличающаяся тем, что указанный разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, ее производные или их смеси. 11. Жевательная таблетка по одному из предшествующих пп.3-10, отличающаяся тем,что агент, вызывающий дезинтеграцию, выбирают из сшитого поливинилпирролидона, натрий кроскармеллоза, натрий карбоксиметилкрахмала, крахмала, предварительно желатинизированного крахмала и микрокристаллической целлюлозы. 12. Жевательная таблетка по п.10, отличающаяся тем, что агент, вызывающий дезинтеграцию, представляет собой поливинилпирролидон или натрий кроскармеллоз. 13. Жевательная таблетка по одному из предшествующих пп.3-12, содержащая коллоидный кремнезем в качестве добавки, повышающей текучесть.