Ингибиторы akt (протеинкиназы в)

Дата публикации и выдачи патента Номер заявки Настоящее изобретение относится к 4-[5-(2-аминэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенолу или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрату указанного соединения или его соли в качестве ингибиторов Akt, которые являются противоопухолевыми и/или противовирусными агентами, а также к композициям, содержащим указанные соединения, и способам применения указанных соединений. Джозеф Саджан, Ли Жэньхуа, Майерс Майкл Рэй, Абуруб Актхам, Дай Дженни Пингкви, Шмид Кристофер Рэндалл (US) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 015712 Настоящее изобретение предоставляет соединения, являющиеся ингибиторами Akt, композиции,содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений. Протеинкиназы вовлечены в пути передачи сигнала, связывающие факторы роста, гормоны и другие молекулы, влияющие на клетки, с ростом, выживанием и метаболизмом клеток в норме и в условиях патологии. Одна из таких протеинкиназ, протеинкиназа В (называемая также как Akt), представляет собой серин/треонин киназу, которая играет центральную роль в промотировании пролиферации и выживания разнообразных типов клеток, защищая, таким образом, клетки от апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Активность Akt регулируется рядом протеинкиназ и фосфатаз. Например, активацию Akt опосредует фосфоиназитол 3-киназа (PI3-K), которая запускает связывание вторичных мессенджеров фосфолипидов со связывающим доменом Akt гомологии плекстрина (РН). Связывание закрепляет Akt в плазматической мембране и приводит к фосфорилированию и активации данного фермента. Амплификация каталитических субъединиц PI3-K, p110, или мутации в регуляторной субъединице PI3-K, р 85, приводят к активации Akt при некоторых видах рака у человека. Недавние исследования продемонстрировали также роль пути PI3-K/AKT в жизненном цикле многочисленных вирусов.WO 01/91754 относится к ингибиторам протеинкиназ. В WO 2005/011697 приведены ингибиторы протеинкиназ А и В. WO 2005/054202 относится к ингибиторам AKT. Поскольку Akt играет первостепенную роль в регулировании выживания клеток, Akt представляет новую терапевтическую мишень для эффективного лечения различных заболеваний, в частности рака и вирусных инфекций. Однако такое лечение требует разработки мощных, селективных, биодоступных ингибиторов Akt. Существует потребность в альтернативных ингибиторах Akt. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые ингибиторы Akt, которые демонстрируют повышенную эффективность, селективность и/или биодоступность, композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений. Кроме того, фармацевтические композиции, содержащие новые ингибиторы Akt, в обязательном порядке, после разбавления или в растворе не должны осаждаться. Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие новые ингибиторы Akt в некоторых диапазонах рН, которые не допускают такого осаждения. Настоящее изобретение предоставляет 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли. Настоящее изобретение предоставляет также дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение предоставляет далее полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение предоставляет также 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для получения лекарственного средства для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы, нейробластомы, меланомы или опухолей предстательной железы, молочной железы, яичников, первичной опухоли желудка, кишечного типа, эндометрия, щитовидной железы, поджелудочной железы, легкого или мочевого пузыря. Настоящее изобретение предоставляет также применение 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для получения лекарственного средства для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы или опухолей предстательной железы, молочной железы или яичников. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет применение 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточной карциномы легкого или глиобластомы. Настоящее изобретение предоставляет далее применение 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для получения лекарственного-1 015712 средства для лечения гепатита С, краснухи, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или цитомегаловируса человека (HCMV). Дополнительно настоящее изобретение предоставляет 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7 ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли,включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для лечения множественной миеломы,немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы, нейробластомы, меланомы или опухолей предстательной железы, молочной железы, яичников, первичной опухоли желудка, кишечного типа, эндометрия,щитовидной железы, поджелудочной железы, легкого или мочевого пузыря. Настоящее изобретение предоставляет также 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для лечения множественной меланомы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы или опухолей предстательной железы, молочной железы или яичников. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7 ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли,включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для лечения немелкоклеточного рака легкого или глиобластомы. Настоящее изобретение предоставляет далее 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, для лечения гепатита С, краснухи, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или цитомегаловируса человека (HCMV). Настоящее изобретение предоставляет дополнительно способ лечения множественной миеломы,немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы, нейробластомы, меланомы или опухолей предстательной железы, молочной железы, яичников, первичной опухоли желудка, кишечного типа, эндометрия,щитовидной железы, поджелудочной железы, легкого или мочевого пузыря у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7 ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли,включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение предоставляет также способ лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы или опухолей предстательной железы, молочной железы или яичников у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет способ лечения немелкоклеточного рака легкого или глиобластомы у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение предоставляет далее способ лечения гепатита С, краснухи, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или цитомегаловируса человека (HCMV) у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или его фармацевтически приемлемой соли либо гидрата указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет лиофилизированную фармацевтическую композицию, содержащую 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, где рН указанной композиции после разбавления водным разбавителем меньше 4,2, но больше-2 015712 2,0, меньше 3,2, но больше 2,0, либо меньше 2,8, но больше 2,0. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его соли, включая дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола или полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, где рН указанной композиции меньше 4,2, но больше 2,0, меньше 3,2, но больше 2,0, или меньше 2,8, но больше 2,0. Настоящее изобретение предоставляет далее полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола в кристаллической форме, которая при рентгеноструктурном анализе демонстрирует пики интенсивности при 2=4,9, 14,8 и 10,2. Настоящее изобретение предоставляет также 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы Akt и полагают,что они могут быть полезны при лечении заболеваний, связанных с активностью Akt. Таким образом,соединения согласно настоящему изобретению являются противоопухолевыми и/или противовирусными агентами. Соединения согласно настоящему изобретению полезны при лечении опухолей, которые демонстрируют дефект PTEN, опухолей с нарушенной регуляцией активности PI3-киназы или опухолей, демонстрирующих повышенный уровень активности Akt. Полагают, что ингибиторы Akt полезны при лечении множественной миеломы (Hsu et al., Blood (2001) 98(9) 2853-2855); немелкоклеточного рака легкого (Balsara, Carcinogenesis (2004) 25(11) 2053-2059); глиобластомы (Koul et al., Mol. Cancer Ther. (2006) 5: 637644); нейробластомы (Li et al., Cancer Res. (2005) 65(6), 2070-2075); меланомы (Dai et al., J. of Clin. Oncology (2005) 23(7), 1473-1482), а также опухолей предстательной железы (Majumder et al., Oncogene (2005) 24, 7465-7474); молочной железы (Tokunaga et al., J. of Clin. Oncology (Meeting Abstracts) (2005) 23(16S),9500); яичников (Cheung et al., PNAS (1992) 89, 9267-9271; Yuan et al. (2000); Hu et al. (2000; первичных опухолей желудка или опухолей кишечного типа (Ang et al., Cancer Lett. (2005) 225(1), 53-59); опухолей эндометрия (Jin et al., British J. of Cancer (2004) 91, 1808-1812); щитовидной железы (Ringel et al., CancerMed. (2004) 170, 1088-1094) или мочевого пузыря (Rieger-Christ et al., Oncogene (2004) 23(27), 4745-4753). Также полагают, что ингибиторы Akt полезны при лечении вирусов, таких как гепатит С и NS5A вируса гепатита С (Mannova et al., J. Virol. (2005) 79(14), 8742-8749; He et al. (2002; краснухи (Cooray et al., Virology J. (2005) 2(1), 1-12); белка Tat вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (Borgatti et al. (1997; белка X вируса гепатита В (Lee et al. (2001 или цитомегаловируса человека (HCMV) (Johnson et al. (2001. 4-[5-(2-Аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол образует фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, например, с физиологически приемлемыми солями, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли и стандартные методики их получения хорошо известны в данной области. См., например, P. Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences,vol. 66, No. 1, январь 1977. Предпочтительные соли для 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола включают моногидрохлорид и дигидрохлорид. Описанные в настоящем описании промежуточные соединения могут образовывать соли. Кроме солей, соединения согласно настоящему изобретению и описанные в настоящем описании промежуточные соединения могут образовывать гидраты или гидраты фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительным соединением является 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол. Другим предпочтительным соединением является дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Более предпочтительным соединением является полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. В настоящем описании термин "пациент" означает млекопитающее, страдающее одним или несколькими расстройствами, связанными с повышением активности Akt. Следует понимать, что наиболее предпочтительным пациентом является человек. Также очевидно, что настоящее изобретение относится,в частности, к ингибированию Akt/PKB человека. Термины "лечение", "лечить", "подвергать лечению" и т.п. включают эффекты, такие как снижение и/или подавление роста опухолей, амплификации и/или повышенной экспрессии Akt1, Akt2 и/или Akt3,пролиферации и выживания клеток и/или репликации вируса. В настоящем описании термин "эффективное количество" означает количество, которое ингибируетAkt до степени, обеспечивающей фармакологический эффект. Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат ука-3 015712 занного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают формы для последующего разведения, например лиофилизированную форму, а также уже разведенные формы, например формы, готовые для введения пациенту. рН таких фармацевтических композиций находится в диапазоне от менее 4,2 до более 2,0. Более предпочтительно рН равен приблизительно от менее 3,2 приблизительно до более 2,0. Наиболее предпочтителен рН, равный приблизительно от менее 2,8 приблизительно до более 2,0."Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент" представляет собой среду,которую в данной области используют для доставки биологически активных веществ в организм пациентов, например млекопитающих, предпочтительно людей. Такие носители, разбавители или эксципиенты обычно готовят, руководствуясь рядом факторов, которые специалист в данной области вполне в состоянии определить и учесть. Такие факторы включают, но не ограничиваются ими: тип и природу активного компонента, который составляют в композицию; субъекта, которому предстоит вводить композицию,содержащую указанный агент, предполагаемый путь введения композиции и терапевтические показания для применения композиции. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты включают водные и неводные жидкие среды, а также разнообразные твердые и полутвердые дозированные формы. Такие носители, разбавители и эксципиенты включают ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в композиции по ряду причин, например, для стабилизации активного агента, хорошо известных специалистам в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов, а также факторов, влияющих на их выбор, можно найти в различных легко доступных источниках. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co.,1995). Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить системно, например внутривенно(например, путем болюсного вливания), в формах единичного дозирования, содержащих стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты. В фармацевтических композициях 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола активный ингредиент обычно будет присутствовать в количестве приблизительно от 0,5 до 95 мас.% от общей массы композиции. Можно использовать подходящие покрытия для улучшения вкусовых качеств или замедления всасывания. Терапевтически эффективные количества соединений согласно настоящему изобретению для лечения описанных в настоящем описании нарушений у пациента можно определить различными методами,известными среднему специалисту в данной области. Однако следует понимать, что конкретные уровни дозирования для каждого конкретного пациента зависят от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения и скорость выведения, другие применяемые лекарства, а также тяжесть конкретного заболевания. Частота введения доз может меняться в зависимости от того, какое соединение применяют и какое конкретное заболевание подергают лечению. Например, обычная ежедневная доза может содержать от 1 мг до 1 г активного ингредиента. Соединения согласно настоящему изобретению можно получить, используя информацию, содержащуюся в настоящем описании, в дополнение к другим стандартным методикам, которые известны из литературы или примерами которых являются приведенные экспериментальные методики. Если не указано иное, термины и аббревиатуры, применяемые в настоящем описании, имеют свои обычные значения. Например "ЖХ" обозначает жидкостную хроматографию; "dppb" обозначает бис(дифенилфосфин)бутан; Pd(OAc)2 обозначает ацетат палладия; "ДМФА" обозначает N,N-диметилформамид, "ДМСО" обозначает диметилсульфоксид; "Et2O" обозначает диэтиловый эфир; "EtOAc" обозначает этилацетат; "ТФУК" обозначает трифторуксусную кислоту; МеОН обозначает метанол. Получение соединений Препаративный синтез 1. Дигидрохлорид 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонил]этиламина. К суспензии трет-бутилового эфира 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонил]этилкарбаминовой кислоты (11,00 г, 24,85 ммоль) в безводном МеОН (150 мл) добавляли 4 N HCl в диоксане(350 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме до 1/2 объема и добавляли избыток EtOAc, что вызвало осаждение твердого желтого вещества. Полученное твердое вещество выделяли вакуумным фильтрованием в атмосфере N2; промывали EtOAc и сушили в вакууме (в атмосфере N2), с получением в результате указанного в заголовке соединения (10,23 г, 99% выход) в виде желтого твердого вещества: МС (ES): m/z 343,0 (МН). Препаративный синтез 2. 7-Бромизохинолин-5-сульфоновая кислота. Дымящуюся H2SO4 (2,000 мл, 21,33 моль; 26-29,5% свободного SO3) вливали в круглодонную колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой, дефлегматором, контуром N2 и термометром. Дымя-4 015712 щуюся H2SO4 охлаждали до 10 С на бане лед/ацетон, затем порциями добавляли 7-бромизохинолинHCl(500,00 г, 2,04 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15-20 С. После завершения добавления 7-бромизохинолинHCl полученную в результате реакционную смесь нагревали при -100 С в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, затем осторожно вливали в перемешиваемый раствор ледяной H2O. Выделяли полученный в результате осадок вакуумным фильтрованием, промывали Н 2 О и затем Et2O и сушили вакуумным фильтрованием с последующей сушкой в сушильном шкафу при пониженном давлении и температуре 35 С, получая в результате указанное соединение (501,42 г, 85% выход) в виде не совсем белого твердого вещества: TOF-MC [ES+; m/z] 287,9331/287,9330. Препаративный синтез 3. 7-(4-(Метоксифенил)изохинолин-5-сульфоновая кислота. К раствору 7-бромизохинолин-5-сульфоновой кислоты (150,00 г, 0,520 моль) и 4 метоксифенилбороновой кислоты (90,87 г, 0,598 моль) в ДМФА (1,400 мл) и МеОН (375 мл) добавляли 2 М водный Na2CO3 (652 мл). Полученную в результате суспензию трижды подвергали деоксигенации сN2, затем добавляли Pd(OAc)2 (2,33 г, 0,0104 моль) и дифенилфосфинбутан (dppb, 5,54 г, 0,0130 моль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали при 70 С в течение 3 ч, затем оставляли на ночь для охлаждения до комнатной температуры. Разбавляли реакционную смесь Н 2 О (4,000 мл) и доводили рН до 2 добавлением 5 N водной HCl. Полученную суспензию оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 30 мин, затем выделяли коричневое твердое вещество вакуумным фильтрованием, промывали H2O и сушили вакуумным фильтрованием. Твердое коричневое вещество растворяли в ДМФА (1,000 мл) и 2 М водном Na2CO3 (650 мл), затем фильтровали полученный раствор через рыхлый слой Celite, промывая ДМФА (400 мл)/Н 2 О (400 мл). Добавляли к фильтрату 5 N водную HCl, для доведения рН до 2. Полученную в результате суспензию оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 30 мин, затем выделяли твердое вещество вакуумным фильтрованием, промывали Н 2 О и сушили вакуумным фильтрованием в течение ночи. Снова растворяли твердое вещество в ДМФА(1,000 мл) и 2 М водном Na2CO3 (1,000 мл) и добавляли к полученному раствору Celite с получением суспензии. Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровали через рыхлый слой Celite и промывали Н 2 О. К фильтрату добавляли 5 N водную HCl для доведения рН до 2. Перемешивали полученную в результате суспензию при комнатной температуре в течение 30 мин, затем отделяли твердое вещество вакуумным фильтрованием, промывали Н 2 О и сушили вакуумным фильтрованием в течение ночи. Твердое вещество дробили, затем промывалиEtOAc и сушили вакуумным фильтрованием в течение ночи с последующей сушкой в сушильном шкафу при пониженном давлении и температуре 35 С, получая указанное в заголовке соединение (136,79 г,83% выход) в виде желтого твердого вещества: TOF-MC [ES+; m/z] 316,0624/316,0643. Анализ. Вычислено для C16H13NO4S: С 60,94; Н 4,15; N 4,44; S 10,16. Найдено С 60,76; Н 4,13; N 4,50; S 9,90. Препаративный синтез 4. 7-(4-Метоксифенил)изохинолин-5-сульфонилхлорид. К суспензии 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфоновой кислоты (12,13 г, 38,5 ммоль) в 1,2-дихлорметане (200 мл) и ДМФА (2,99 мл, 38,5 ммоль) по каплям добавляли оксалилхлорид (26,8 мл,308 ммоль. Перемешивали суспензию механическими средствами в атмосфере азота с одновременным нагревом при 60-65 С в течение 4 ч. Суспензию охлаждали до -10 С. Выдерживали 30 мин и затем фильтровали. Промывали желтое твердое вещество смесью 20% эфир/дихлорметан и сушили в атмосфере азота с получением в результате указанного в заголовке соединения (14,8 г) в виде желтого порошка. Препаративный синтез 5. Натриевая соль 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-тиола. А. К суспензии 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонилхлорида (4,0 г, 12 ммоль) в диоксане(40 мл) добавляли гидрохлорид трикарбоксиэтилфосфина (13,73 г, 48 ммоль) и воду (10 мл). Нагревали смесь до 100 С и перемешивали в течение 3 ч. Охлаждали смесь на ледяной бане и медленно при помощи пипетки добавляли NaOH (5 N, 60 мл). Фильтровали и сушили на воздухе бледно-желтый осадок с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 95%). Масс-спектр (ЖХМС) m/z=266,2 (M-Na+). Альтернативно, указанное в заголовке соединение можно получить следующим способом: В. (i) Подвергали деоксигенации раствор 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфоновой кислоты(100,00 г, 0,317 моль) в безводном толуоле (2,500 мл) 3 с N2, затем обрабатывали Ph3P (332,58 г,1,268 моль), I2 (80,46 г, 0,317 моль) и Bu3N (152,00 мл, 0,638 моль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере N2, затем охлаждали в течение ночи до комнатной температуры, барботируя через реакционную смесь воздух. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором 1 N NaOH (500 мл), затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи, барботируя в реакционную смесь воздух. Образовавшийся в результате коричневатый осадок отделяли вакуумным фильтрованием. Промывали раствором 1/1 ТГФ/Et2O, затем сушили вакуумным фильтрованием с получением бис-(7-(4-метоксифенил)изохинолин-5)дисульфида (72,50 г,86% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества: 1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО)9,39 (с, 2 Н), 8,51(д, 2 Н), 8,41 (с, 2 Н), 8,11 (д, 2 Н), 8,00 (д, 2 Н), 7,53 (д, 4 Н), 6,94 (д, 4 Н), 3,78 (с, 6 Н). В. (ii) Суспензию бис-(7-(4-метоксифенил)изохинолин-5)дисульфида в безводном ТГФ (850 мл) обрабатывали NaBH4 (2,84 г, 75,07 ммоль). Нагревали полученную в результате реакционную смесь при 35 С в атмосфере N2 в течение 1 ч, затем нагревали при 45 С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Препаративный синтез 6. 7-(4-Метоксифенил)изохинолин-5-сульфинат натрия. К 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонилхлориду (1,48 г, 4 ммоль) в воде (10 мл) добавлялиNa2SO3 (1,01 г, 8 ммоль) и NaHCO3 (1,01 г, 12 ммоль). Нагревали смесь до 100 С и перемешивали в течение 1 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и удаляли воду при пониженном давлении. К осадку добавляли метанол (40 мл), перемешивали в течение 10 мин. Отфильтровывали белое твердое вещество, промывали метанолом и объединяли фильтраты. После концентрирования получали указанное соединение (1,1 г). Препаративный синтез 7.(3,5-Дихлорбензилиден)-(2,2-диэтоксиэтил)амин. 2,2-Диэтоксиэтиламин (1852,5 г; 1,00 экв.; 13,63 моль), 3,5-дихлорбензальдегид (2453 г; 1,00 экв.; 13,60 моль) и толуол (12 л) помещали в сосуд объемом 22 л, снабженный насадкой Дина-Старка, конденсатором, впускным отверстием для азота, верхнеприводной мешалкой и термопарой. Светло-желтую реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Дистилляция растворителя начиналась при 88 С. Всего собрали 650 мл дистиллята (240 мл воды). В процессе дистилляции температуру увеличивали до 114 С. После 2 ч кипения с обратным холодильником ЯМР показал присутствие продукта. Нагревание прекращали через 2,5 ч. Раствор подвергали гравитационному фильтрованию в бутыль через фильтровальную бумагу, для удаления немногочисленных частиц (включая небольшие. кусочки стеклянных трубок, которые, вероятно, представляли собой 3,5-дихлорбензальдегид). Профильтрованный раствор концентрировали при помощи колбы Bchi на водяной бане, установленной на 45 С. По окончании перегонки растворителя, температуру увеличивали до 70 С в условиях полного вакуума и поддерживали в течение 1,5 ч, для удаления остатков толуола. Выход (3,5-дихлорбензальдегида)-(2,2-диэтоксиэтил)амина составил 4059,3 г (102,9% теоретического). Масс-спектр(ЖХМС) m/z=291,2 (M+H+). Препаративный синтез 8. Гидрохлорид 5,7-дихлоризохинолина. Трифлатную кислоту (2,97 л; 33,52 моль; 5,03 кг) помещали в колбу объемом 12 л, снабженную насадкой Дина-Старка, верхнеприводной мешалкой, конденсатором, впускным отверстием для азота, капельной воронкой объемом 3 л (отделенной от колбы конденсатором) и термопарой. Трифлатную кислоту нагревали при 120 С. (3,5-Дихлорбензилиден)-(2,2-диэтоксиэтил)амин (1350,5 г; 1,00 экв.; 4,65 моль) разбавляли дихлорметаном (1350 мл) и заливали в капельную воронку. Добавление начинали при температуре 119 С. Добавление завершали через 90 мин, поддерживая температуру 120 С. В ходе добавления собирали приблизительно 1500 мл дистиллята. Процент площади ВЭЖХ через 45 мин после завершения добавления показал 94,14% продукта и 4,86% (3,5-дихлорбензилиден)-(2,2-диэтоксиэтил)амина. Нагревание прекращали через 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 80 С. В этот момент колбу помещали на баню с ледяной водой и продолжали охлаждение. При 9 С к реакционной смеси добавляли метанол(2,7 л). Добавление завершали через 60 мин. Максимальная температура составила 27 С. В ходе добавления метанола образовывалось некоторое количество твердого вещества. Смесь порциями переносили в капельную воронку объемом 2 л и добавляли раствор гидроксида аммония (5,1 л; 36,67 моль; 4,59 кг) и воду (5,1 л) в колбу объемом 22 л, охлажденную в ледяной воде до 2 С. Капельная воронка оборудована отводом Teflon для предотвращения стекания материала по стенке колбы, что может привести к налипанию более маслянистого твердого вещества на стенку колбы. Материал добавляли мелкими порциями, чтобы воронка не забилась твердым веществом. Добавление, включая промывку колбы и капельной воронки, 900 мл метанола завершали через 35 мин. Максимальная температура составила 26 С. Образовывалось коричневое твердое вещество. Суспензию охлаждали до 14 С. Твердое вещество отфильтровывали на рыхлом слое полипропилена. Твердое вещество промывали 24 л и 12 л воды. Затем твердое вещество промывали 2 л гептана для облегчения сушки. Сушили твердое вещество в вакууме при 50 С до массы 999,0 г (108,4% теоретической). 5,7-Дихлоризохинолин (997 г; 1,00 экв.; 5,03 моль) и этанол(14,97 л) помещают в колбу объемом 22 л, снабженную капельной воронкой, впускным отверстием для азота, верхнеприводной мешалкой и термопарой. Коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре (22 С). Ацетилхлорид (1180 мл; 16,58 моль; 1,30 кг) помещали в капельную воронку. Добавление в колбу осуществляли по каплям. Коричневая суспензия темнеет. Образовавшееся твердое вещество практически полностью растворяется после добавления 100-200 мл ацетилхлорида. Полного растворения не происходило. При продолжении добавления снова появлялось твердое вещество. Добавление завершалось через 45 мин. Максимальная температура составляла 43 С, которая была достигнута в середине добавления, и ее поддерживали при помощи бани с холодной водой. После добавления приблизительно 3/4 ацетилхлорида брали пробу реакционной смеси для анализа методом ЯМР. Поскольку-6 015712 проба оказалась солью, необходимости в добавлении избытка ацетилхлорида не потребовалось. Смесь перемешали и давали ей возможность остыть. Через 40 мин температура составила 30 С. Смесь охлаждали до 2 С и выдерживали на бане с ледяной водой в течение 1,5 ч. Суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали 21,3 л ледяного этанола. Масса остатка на фильтре составила 811,4 г. Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С. Масса сухого вещества составила 648,4 г. Это соответствует 61,0% выходу. Масс-спектр (ЖХМС) m/z=199,05 (M+H+). Препаративный синтез 9. трет-Бутиловый эфир [2-(7-хлоризохинолин-5-илсульфанил)этил]карбаминовой кислоты. Карбонат калия (1952 г; 14,12 моль) помещали в колбу объемом 22 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой, входным отверстием для азота и термопарой. Добавляли диметилформамид (4 л). Порциями добавляли гидрохлорид 5,7-дихлоризохинолина (646,1 г; 1,00 экв.; 2,76 моль) и ДМФА (330 мл). Вос-цистамин (514 г; 1,05 экв.; 2,90 моль) растворяли в диметилформамиде (1520 мл) и помещали в капельную воронку. Смесь нагревали до 60 С. В ходе нагревания смеси барботировали азот через газоотделитель в течение 15 мин. Через 2 ч и 15 мин при 60 С добавляли Вос-цистамин. ВЭЖХ через 1 ч и 20 мин после добавления показывала 28,1% исходного вещества, 67,26% продукта,4,22% изомера и 0,25% бис-формы. Реакционную смесь нагревали до 75 С. Данные ВЭЖХ, полученные при 75 С, приведены в табл. А. Таблица А Через 1,5 ч колбонагреватель заменяли охлаждающей баней. Реакционную смесь охлаждали до 20-25 С. Твердое вещество фильтровали и промывали ДМФА (2810 мл). Раствор ДМФА разбавляли МТВЕ (5,15 л) и 5% LiCl (5,15 л). После перемешивания в колбе объемом 50 л со сливом на дне разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали МТВЕ (2,9 л). Фазы МТВЕ объединяли и промывали 5% LiCl(22,9 л). Слой МТВЕ подвергали гравитационному фильтрованию и концентрировали при помощи колбы Bchi на водяной бане, установленной на 35 С, с получением 892,7 г (95,6% теоретического, без поправки) трет-бутилового эфира [2-(7-хлоризохинолин-5-илсульфанил)этил]карбаминовой кислоты. Массспектр (ЖХМС) m/z=339,85 (M+H+). Препаративный синтез 10. трет-Бутиловый эфир [2-(7-хлоризохинолин-5-сульфонил)этил]карбаминовой кислоты. трет-Бутиловый эфир [2-(7-хлоризохинолин-5-илсульфанил)этил]карбаминовой кислоты (700 г; 1,00 экв.; 2,07 моль) растворяли в изопропиловом спирте (10,53 л), поворачивая колбу Bchi на водяной бане, установленной на 50 С. Мехинол (12,29 г; 98,01 ммоль; 12,29 г), дигидрат вольфрамата натрия(31,4 г; 95,20 ммоль), раствор трет-бутилового эфира [2-(7-хлоризохинолин-5-илсульфанил)этил]карбаминовой кислоты, изопропилового спирта (2,77 л), воды (3,38 л) и уксусной кислоты (123 мл; 2,15 моль; 128,90 г) помещали в колбу объемом 22 л, снабженную конденсатором, впускным отверстием для азота, верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой и термопарой. Добавление воды приводило к тому, что коричневый раствор приобретал несколько молочный вид. Реакционную смесь нагревали до 50 С, используя баню с горячей водой. Затем в течение 1 ч добавляли пероксид водорода (607 мл; 5,94 моль; 673,77 г). Температуру в ходе добавления поддерживали на уровне 50-55 С путем добавления перекиси водорода и добавления холодной или теплой воды в баню по мере необходимости. Реакционная смесь становилась молочно-коричневой. В конце добавления температура составила 54 С и ее поддерживали на уровне 53-57 С, используя теплую водяную баню. ВЭЖХ после 10 мин добавления продемонстрировала 24,69% пик на 2,89 мин, 65,57% продукта, 5,03% изомера, 4,33% бис-формы и 0,18% пик на 3,05 мин. ВЭЖХ через 2 ч после добавления выявила 0,06% сульфоксида, 1,27% пик на 3,046 мин,88,10% продукта, 4,61% изомера и 5,79% бис-формы. Воду из бани удаляли и заменили ледяной водой для охлаждения реакционной смеси. Когда температура достигла 27C, пероксид гасили добавлением 9% раствора дисульфита натрия (250 мл). Повышения температуры не наблюдали. Тест-полоски на пероксид и бумага с крахмалом для определения йода показали отсутствие перекиси. В течение 15-20 мин добавляли воду (5,64 л). В ходе добавления температуру увеличивали с 18 до 24 С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Суспензию охлаждали на бане с ледяной водой до 5 С и далее поддерживали такую температуру. Через 1,5 ч ВЭЖХ надосадочной жидкости показала заверше-7 015712 ние кристаллизации при 5 С. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (22 л). Масса влажного осадка на фильтре составила 831 г. Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С. Масса сухого трет-бутилового эфира [2-(7-хлоризохинолин-5-сульфонил)этил]карбаминовой кислоты составила 531 г(69,31% теоретического). Масс-спектр (ЖХМС) m/z=371,85 (M+H+). Препаративный синтез 11. трет-Бутиловый эфир (2-7-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты. В реактор объемом 60 л помещали PEPPSI (усиленный пиридином реагент для стабилизации и инициации состава; 51,0 г; 74,9 ммоль), трет-бутиловый эфир [2-(7-хлоризохинолин-5 сульфонил)этил]карбаминовой кислоты (1,383 кг, 3,729 моль), фенилбороновую кислоту (895 г; 4,03 моль), K2CO3 (1,039 кг, 7,518 моль) и этанол (15 л) при барботировании азотом. Сначала в реактор добавляли 12 л этанола и оставшиеся 3 л использовали для смыва других загружаемых материалов. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (78 С). Через 1/2 ч ВЭЖХ показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до 59 С при помощи мешалкиHuber. В течение 18 мин к реакционной смеси добавляли воду (8,7 л). В ходе добавления воды температуру снижали с 59 до 42 С. В течение 1 ч температуру снижали с 42 до 0 С при помощи мешалкиHuber. Суспензию выдерживали при 0 С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали через рыхлый слой полипропилена и промывали смесью 1:1 этанол:вода (3,7 л; ледяная). Твердое вещество сушили на фильтре в течение ночи. Затем твердое вещество сушили в вакууме при 60 С в течение 22 ч. Сухая масса твердого вещества составила 2,171 кг. Уровень Pd в неочищенном трет-бутиловом эфире (2-7-[4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты составил 2196 мкг/г, и содержание воды в твердом веществе составило 6,9% по KF. В колбу объемом 50 л со стоком у дна помещали дихлорметан (4 л). Неочищенный трет-бутиловый эфир (2-7-[4-(тетрагидропиран 2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты помещали в колбу объемом 50 л и смывали дихлорметаном (1 л). Добавляли Na2SO4 (1,9 кг) и смывали внутрь дихлорметаном (0,1 л).Darco G-60 (3,8 кг) помещали в колбу Bchi объемом 20 л и разбавляли в дихлорметане (12 л). Полученную смесь переносили в колбу объемом 50 л и смывали внутрь дихлорметаном (4,9 л). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. На 50-см фильтр из нержавеющей стали устанавливали вкладыш из полипропилена и наполняли Hyflo Super Cel (1,7 кг). Слой Hyflo Super Cel промывали дихлорметаном (2 л). Содержимое 50 л колбы фильтровали на вкладыше Hyflo Super Cel. Колбу и осадок споласкивали дихлорметаном (22 л). Фильтрат помещали в реактор объемом 60 л через патронный фильтр с размером отверстий 0,45 мкм. Содержимое реактора нагревали и концентрировали путем дистилляции в условиях низкого вакуума (640 мм рт. ст.). В течение 2 ч при 35-37 С собирали приблизительно 33 л. Добавляли этанол (10 л). Медленно доводили вакуум до 280 мм рт. ст., продолжая дистилляцию. После достижения вакуума температуру повышали для поддержания дистилляции. После того как объем в реакторе достиг 10 л, добавляли этанол (6,5 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать постоянный объем при уменьшении объема растворителя в результате дистилляции. Дистилляцию останавливали после добавления всего этанола. Конечный объем составлял 10 л. Температура в конце дистилляции составила 56 С. Суспензию, которая образуется при замене растворителя, охлаждают до 20 С и выдерживают в течение ночи. Суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали смесью 1:1 этанол:вода (1,8 л). Масса влажного осадка на фильтре составил 1,878 кг. Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С, с получением 1,2306 кг (64,36% выход) трет-бутилового эфира (2-7-[4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты. Масс-спектр А. трет-Бутиловый эфир 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-илсульфонил]этилкарбаминовой кислоты. К натриевой соли 7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-тиола (0,29 г, 1 ммоль) в ацетоне (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,22 г, 1 ммоль) и карбонат калия (0,14 г,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем загружали на колонку с силикагелем и элюировали 65% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 86%). Масс-спектр (ЖХМС) m/z=355,2 (M+H+).B. трет-Бутиловый эфир 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонил]этилкарбаминовой кислоты. К раствору трет-бутилового эфира 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-илсульфонил]этилкарбаминовой кислоты (0,35 г, 0,85 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавляли воду (2 мл). Смесь охлаждали до 0 С на ледяной бане. По каплям в течение 5 мин добавляли раствор KMnO4 (0,27 г, 1,7 ммоль) в воде(2 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин. По каплям добавляли Н 2 О 2 (30% в воде) до исчезновения коричневого цвета. Смесь распределяли между этилацетатом(50 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Осадок подвергали хроматографии на силикагеле, используя 66% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения (0,245 г) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС) m/z=433,2 (M+H+).-20 С. После добавления реакционную смесь перемешивали при -20 С в течение 2 ч, медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли метанол (5 мл) для гашения избытка BBr3. При пониженном давлении выпаривали растворитель и очищали осадок ВЭЖХ с обращенной фазой (0-100% ацетонитрил:вода с 0,01% ТФУК), с получением 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола в виде соли ТФУК (0,18 г). Затем 0,12 г соли ТФУК преобразовывали в дигидрохлорид путем добавления 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия к соли ТФУК и перемешивания в течение ночи (перемешивание способствует преобразованию соли ТФУК в свободное основание). Свободное основание фильтровали, промывали сначала водой, затем диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили. Затем суспендировали твердое вещество в МеОН. Добавляли 0,2 мл концентрированного водного раствора HCl и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением дигидрохлоридной соли (0,10 г). Масс-спектр(ЖХМС) m/z=329,0 (M+H+). Пример 2. 4-[5-(2-Аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол. К трет-бутиловому эфиру 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонил]этилкарбаминовой кислоты (25,00 г, 56,49 ммоль) в дихлорметане (1 л) при 0 С добавляли BBr3 (1,0 М в дихлорметане, 200 мл,200 ммоль) в течение 40 мин при интенсивном перемешивании верхнеприводной мешалкой. Удаляли охлаждающую баню и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Охлаждали до 0 С и по каплям в течение 1 ч добавляли метанол (500 мл). Полученную суспензию фильтровали, споласкивали колбу дихлорметаном (100 мл) и промывали твердое вещество жидкостью после промывки. Затем еще раз промывали твердый остаток дихлорметаном (150 мл) и сушили при вакуумном фильтровании. Суспендировали твердое вещество в метаноле (400 мл) при перемешивании, затем концентрировали в вакууме с получением жидкой пасты. Добавляли еще метанол (400 мл) и продолжали суспендирование при перемешивании. Суспензию концентрировали в вакууме досуха и сушили твердое вещество в течение ночи в вакууме. Растирали твердое вещество в порошок и суспендировали в метаноле (1 л). Добавляли смолу Amberlyst A-21 (75 г) и перемешивали до растворения порошка. Смолу фильтровали и суспендировали профильтрованную смолу в метаноле (220 мл), затем снова фильтровали смолу и объединяли фильтраты. Профильтрованную смолу промывали метанолом (100 мл) и добавляли промывочную жидкость к фильтратам. Фильтраты объединяли с этанолом (200 мл) и концентрировали смесь в вакууме до объема приблизительно 200 мл с получением суспензии. Добавляли этанол (400 мл), нагревали суспензию до 50 С за приблизительно 15 мин, затем концентрировали в вакууме до объема примерно 200 мл. Охлаждали суспензию до комнатной температуры, фильтровали и промывали отфильтрованный осадок этанолом (215 мл), затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 10,22 г, 55%) в виде коричневатого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС) m/z=329,0 (M+H+). Пример 3. 4-[5-(2-Аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол. Суспензию дигидрохлорида 2-[7-(4-метоксифенил)изохинолин-5-сульфонил]этиламина (9,5504 г,22,99 ммоль) в безводном CH2Cl2 (400 мл) охлаждали до 5 С на бане лед/Н 2 О, затем к охлажденной смеси по каплям добавляли 1,0 М раствор BBr3 в CH2Cl2 (92,00 мл, 92,00 ммоль). После завершения добавления BBr3 холодную баню удаляли и оставляли полученную реакционную смесь на ночь для перемешивания в атмосфере N2 при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь гасили МеОН и затем концентрировали в вакууме с получением осадка. Полученный осадок растворяли в МеОН(200 мл) и концентрировали в вакууме с получением осадка. Описанные операции повторяли 3 раза, затем суспендировали осадок в Et2O (300 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до достижения рН 7. Образовавшееся в результате твердое вещество отделяли вакуумным фильтрованием и растворяли в растворе 3/1 CHCl3/МеОН. Насыщали фильтрат NaCl, затем экстрагировали раствором 3/1CHCl3/МеОН (2400 мл каждого). Сушили смешанные органические вещества на MgSO4, фильтровали и-9 015712 концентрировали в вакууме с получением твердого вещества/осадка. Суспендировали в небольшом количестве МеОН (20 мл) и избытке гексанов, затем выделяли твердое вещество вакуумным фильтрованием, промывали гексанами и сушили в вакууме с получением (7,60 г) светло-желтого твердого вещества. Суспендировали полученное светло-желтое твердое вещество (7,60 г) в безводном CH2Cl2 (400 мл) и охлаждали до 5 С на бане лед/Н 2 О, затем по каплям добавляли раствор 1,0 М BBr3 в CH2Cl2 (70,00 мл,70,00 ммоль). После завершения добавления BBr3 удаляли охлаждающую баню и оставляли реакционную смесь для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2 на 4 ч. По каплям добавляли к реакционной смеси еще 1,0 М BBr3 в CH2Cl2 (70,00 мл, 70,00 ммоль), затем оставляли реакционную смесь для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере N2 на ночь. Нагревали реакционную смесь при 40 С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли еще 1,0 М BBr3 в CH2Cl2 (23,00 мл, 23,00 ммоль). Нагревали полученную в результате реакционную смесь при 40 С в течение 2 ч, затем гасили МеОН и концентрировали в вакууме с получением осадка. Полученный в результате осадок растворяли в МеОН (200 мл) и концентрировали в вакууме с получением желтого осадка. Повторяли описанные операции 3 раза. Обрабатывали желтый осадок насыщенным NaHCO3 для доведения рН до 7, затем отделяли полученное твердое вещество вакуумным фильтрованием. Реабсорбировали твердое вещество на силикагеле, затем полу очищали колоночной хроматографией (330 г силикагеля ISCO, от чистого CH2Cl2 до 5% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2 до 10% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2). Полученное твердое вещество реабсорбировали на силикагеле и затем повторно очищали колоночной хроматографией (330 г силикагеля ISCO,чистый CH2Cl2 до 5% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2 до 10% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2). Полученное твердое вещество реабсорбировали на силикагеле и затем повторно очищали колоночной хроматографией (330 г силикагеля ISCO, чистый CH2Cl2 до 5% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2 до 10% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2 до 15% 2 N NH4/MeOH в CH2Cl2). Полученное твердое вещество реабсорбировали на силикагеле и затем повторно очищали колоночной хроматографии (330 г силикагеля ISCO, 5% МеОН в CHCl3 до 10% МеОН вCHCl3 до 20% МеОН в СНС 13 до 30% МеОН в CHCl3) с получением (6,85 г, 90,8% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: МС (ES+, m/z): 329,0 (М+1). Пример 4. Моногидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола (степень гидратации не установлена). 4-[5-(2-Аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол (171,8 мг) помещали в сосуд вместе с 15 мл 95% EtOH. Сосуд помещали на нагревательную плитку, установленную на 80 С, при перемешивании раствора для растворения соединения. Поскольку наблюдали почти полное отсутствие растворения, добавляли один молярный эквивалент HCl (0,52 мл 1 N HCl в воде) для растворения твердого вещества и получали ярко-желтый раствор. Менее чем через 1 мин после добавления HCl начиналось образование твердого вещества, которое со временем усиливалось. Спустя 2 ч при 80 С образец снимали с подогревающей плитки и оставляли для перемешивания на ночь при комнатной температуре. Отделяли твердое вещество вакуумным фильтрованием через фильтровальную бумагу. После сушки на воздухе в течение ночи выделяли 107,8 мг указанного в заголовке соединения (63% выход). Рентгеноструктурный анализ порошка: угол 2 (% интенсивности): 11,8 (100,0); 16,6 (52,9); 8,2 (43,4). Пример 5. Полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола.A. Приготовление затравочного материала. К суспензии 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин 7-ил]фенола (0,2509 г, 0,764 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли водный раствор HCl (1 М, 0,765 мл,0,765 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Споласкивали твердое вещество этанолом и сушили вакуумным фильтрованием с получением 0,1842 г желтого твердого вещества.(35 мл) добавляли водную HCl (1 М, 5,33 мл, 5,33 ммоль). Нагревали смесь до температуры кипения с обратным холодильником и добавляли воду (2,5 мл) с получением раствора. Полученный в результате раствор охлаждали до 60 С и вносили в него примерно 2 мг желтого твердого вещества, полученного на стадии А. Полученную в результате суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Подвергали суспензию вакуумному фильтрованию и споласкивали осадок на фильтре этанолом, с получением 1,331 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Масс-спектр (ЖХМС) m/z=329,0 (М+Н+). Karl Fischer: 3,00%. Данные рентгеноструктурного анализа порошка: угол 2 (% интенсивности): 4,9 (47,3); 14,8 (55,8); 10,2 (45,5). Пример 6. Дигидрохлоридная соль 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Суспендировали 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол (16,57 г, 50,45 ммоль) в метаноле (500 мл). Отдельно путем добавления ацетилхлорида (12,60 мл, 177,05 ммоль) к метанолу(165 мл) получали раствор HCl в метаноле. По каплям при комнатной температуре за 30 мин добавляли раствор HCl в метаноле к суспензии 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола в метаноле.- 10015712 Перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям в течение 1 ч добавляли этилацетат (600 мл). Перемешивали в течение 30 мин, затем отфильтровывали твердое вещество и промывали этилацетатом (2100 мл). Сушили твердое вещество в вакууме при 50 С, затем также в вакууме при комнатной температуре,одновременно медленно вводя азот с получением указанного в заголовке соединения (18,3 г, 90%). Массспектр (ЖХМС) m/z=329,0 (M+H+). Пример 7. Дигидрохлоридная соль 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. В реактор объемом 60 л помещали этанол (24 л) и трет-бутиловый эфир (2-7-[4-(тетрагидропиран 2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты (2,652 кг, 5,173 моль). третБутиловый эфир (2-7-[4-(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]изохинолин-5-сульфонилэтил)карбаминовой кислоты смывали внутрь этанолом (2,6 л). Раствор хлористо-водородной кислоты (31,9%; 1780 г; 15,6 моль) разбавляли водой (1,42 л). Полученный раствор HCl вливали в реактор и смывали вниз водой(0,2 л). Реакционную смесь нагревали до 70 С. Примерно при 30 С образовывался желтый раствор, желтая суспензия появлялась около 70 С. Реакционную смесь выдерживали при 70 С в течение 1/2 ч и затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (78 С). Через 1,5 часа кипячения с обратным холодильником ВЭЖХ показала завершение реакции. В течение 13 мин к реакционной смеси добавляли воду (14,5 л). Температура упала до 69 С. Реакционную смесь снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (80 С), и образовывался раствор. Реакционную смесь охлаждали до 68 С, и начиналось образование твердого вещества. Реакционную смесь выдерживали при 68 С в течение 1/2 ч и затем охлаждали до 2 С в течение 1,5 ч. Суспензию выдерживали при 1-2 С в течение 1 ч. Отфильтровывали твердое вещество и промывали этанолом (4,6 л). Масса влажного осадка на фильтре составила 3,236 кг. Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С с получением 2,106 кг (101,4% теоретической) дигидрохлоридной соли 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Масс-спектр(ЖХМС) m/z=402,31 (M+H). Пример 8. Полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Растворы этанола и гидроксида натрия, используемые в данном примере, фильтровали через патронный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм. Использовали очищенную воду при контроле на эндотоксин. Этанол (8 л) и дигидрохлоридную соль 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола(841,6 г; 2,097 моль) помещали в колбу объемом 22 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, конденсатором, впускным отверстием для азота, колбонагревателем, термопарой и капельной воронкой. Дигидрохлоридную соль 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола смывали внутрь этанолом (3,28 л). Реакционную смесь нагревали до 55 С. К реакционной смеси добавляли раствор гидроксида натрия(1100 мл; 1,91 N; 2,10 моль) в течение 7 мин, причем за это время температура увеличивалась до 62 С. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (78 С) и поддерживали ее в течение 1 ч. К реакционной смеси немедленно добавляли воду (1,96 л). Температура снизилась до 68 С. Реакционную смесь вновь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником(79 С) и образовывался раствор. К реакционной смеси добавляли Darco G-60 (438 г). Реакционную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,25 часа. Горячую суспензию Darco G-60 фильтровали через бумагу GFF в другую колбу объемом 22 л. В результате получали светло-желтый раствор. Первую колбу и осадок на фильтре Darco G-60 споласкивали горячим этанолом (2,5 л). В процессе споласкивания в фильтрате начинало образовываться твердое вещество. 22-л колбу, содержащую фильтрат и промывочную жидкость, снабжали верхнеприводной мешалкой,впускным отверстием для азота и термопарой. Суспензию перемешивали и давали ей остыть до температуры окружающей среды. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом (2 л). Масса влажного осадка на фильтре составила 672 г. Твердое вещество сушили в вакууме при 50 С с получением 540 г (68,9% выход) полугидрата моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Масс-спектр (ЖХМС) m/z=329,3 (M+H+). Приведенные в качестве примеров соединения являются ингибиторами активности Akt. Ингибирующую активность таких соединений можно продемонстрировать описанными ниже методами. Анализ на фосфорилирование Akt1. В данном анализе измеряли фосфорилирование пептида псевдосубстрата PKC-альфа методом конкурентного флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (FPIA). Данный анализ дает возможность косвенно определить концентрацию фосфорилированного пептида, образовавшегося в реакционной смеси, путем измерения изменения интенсивности поляризованного света, испускаемого пептидом,меченным флуоресцентной меткой, при замене фосфоспецифичного антитела фосфопептидным продуктом. Полученные количественные результаты калибровали по стандартной кривой. Фермент и субстрат. Активную рекомбинантную Akt1 человека (полноразмерную), выделенную из клеток насекомого- 11015712 Стандартные растворы для анализа. Раствор (А): 20% ДМСО (фиметилсульфоксид) или соединение в 20% ДМСО или 500 мМ EDTA; раствор (В): смешанный аналитический буфер: 75 мкМ пептида-субстрата, 38 мМ MgCl2, 70 мМ HEPES,рН 7,4, 0,01% Triton X-100 и 50 мк АТФ (аденозинтрифосфат); раствор (С): смесь киназы Akt: 70 мМHEPES, рН 7,4, 1 мМ DTT (дитиотрейтол), 0,01% Triton-X-100 и фермент Akt1. Методика FPIA. Сначала 5 мкМ раствора (А) смешивали с 10 мкл раствора (В). Ферментативную реакцию запускали путем добавления к смеси 10 мкл раствора (С). (Конечная концентрация или количество в 25 мкл реакционной смеси: 4% ДМСО (лунки с минимальным ингибированием) или различные концентрации соединения в 4% ДМСО или 100 мМ EDTA (лунки с максимальным ингибированием); 30 мкМ пептидасубстрата; 15 мМ MgCl2; 70 мМ HEPES, рН 7,4; 20 мкМ АТФ; 0,4 мМ DTT; 0,01% Triton X-100). Реакцию проводили в черных плоскодонных 96-луночных планшетах. Через 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления 25 мкл смеси для нейтрализации/детектирования, содержащей 260 мМ EDTA, 3,4 нМ флуоресцентной метки и 7,5 нМ антитела к фосфосерину. Планшеты инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение более 3 ч и затем считывали поляризацию флюоресценции (при ех=485 нм, ex=530 нм) на планшет-ридереTecan Ultra. Концентрацию фосфорилированного продукта в лунке рассчитывали на основе единиц миллиполяризации (mP) с использованием набора заранее приготовленных разведений конкурирующего пептида для получения стандартной кривой. Примеры соединений согласно настоящему изобретению ингибируют фосфорилирование Akt с IC50, равной 1 мкМ или меньше. Соединение примера 1 в данном анализе ингибировало фосфорилирование Akt1 с IC50, равной 45+/-17 нМ (n=3). Клеточный твердофазный ELISA (cELISA) для определения фосфо-GSK3b (pGSK3b). Мишень Akt в клетках. Клетки U87MG, полученные из глиобластомы человека, в экспоненциальной фазе роста высевали в 96-луночные планшеты и инкубировали в течение ночи при 37 С с 5% СО 2. Из 4 мМ исходного раствора(в 100% ДМСО) получали десять концентраций соединения примера путем серийных разведений 1:2 в культуральной среде. Добавляли непосредственно к клеткам равные количества каждого из серийных разведений. Через 2 ч останавливали обработку. В конце обработки удаляли культуральную среду и промывали клетки однократно ледяным забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS). Клетки фиксировали в PREFER согласно инструкциям производителя с последующим ополаскиванием их смесью PBS/0,1% SDS и PBS/0,1% Triton X-100, затем в течение ночи инкубировали в блокирующем буфере SEA. После инкубации в блокирующем буфере следовала стадия ночной инкубации клеток с антителом кролика против pGSK3b/Ser9 и затем с антителами козы против IgG кролика. pGSK3b определяли при помощи субстрата SuperSignal ELISA Femto, следуя инструкциям производителя. Соединение примера 1 в данном анализе ингибировало pGSK3b с IC50, равной 2,04+/-0,68 (n=8) мкМ. Исследование ингибирования мишени in vivo. Ингибирование мишени in vivo после однократной внутривенной инъекции. Клетки U87MG, полученные из глиобластомы человека, находящиеся в экспоненциальной фазе роста, имплантировали под кожу задней части бока бестимусных мышей. После того как опухоли достигали размера 200-250 мм 3, животным вводили соединения путем однократной внутривенной инъекции в рамках исследования зависимости доза-ответ или динамики. В конце каждой обработки мышей асфиксировали СО 2. Хирургическим путем извлекали опухоли, быстро замораживали их в жидком азоте и хранили при -80 С до проведения анализа. Из крови, отобранной из сердца путем пункции, получали сыворотку и хранили ее при -80 С до проведения анализа. Анализ образцов. Ингибитор Akt экстрагировали из сыворотки смесью ацетонитрил/метанол и анализировали параллельно со стандартным анализом ЖХ/МС/МС. Опухоли гомогенизировали в 2 об. лизирующего буфера,содержащего 25 мМ Tris (pH 7,5), полные ингибиторы протеаз Roche и 1 мМ ванадата, в гомогенизатореPowergen 125 и затем последовательно прогоняли через иглы калибров 18 и 23. Из надосадочной фракции, полученной путем центрифугирования лизатов в течение 30 мин при 20000g, получали растворимые цитоплазматические экстракты. Концентрацию белка в цитоплазматических экстрактах определяли при помощи набора ВСА. Количество фосфо-GSK3b (pGSK3b) в растворимых экстрактах определяли при помощи набора для твердофазного ELISA. В данном анализе с клетками глиобластомы соединение примера 1 ингибировало pGSK3b на 76% через 1 час после введения путем внутривенной инъекции в дозе 25 мг/кг. Анализ ингибирования роста опухоли in vivo. Клетки U87MG, полученные из глиобластомы человека, или клетки Н 1155, полученные из немелкоклеточной опухоли легкого человека, находящиеся в экспоненциальной фазе роста, имплантировали под кожу на боку (сзади) бестимусным мышам. Через три дня после имплантирования опухолей, путем микрохирургической процедуры устанавливали катетер для непрерывного вливания через яремную вену. На следующий день мышам путем инфузии вводили соединение примера 1 в D5W (5% декстрозы в воде)- 12015712 в различных концентрациях по 40 мкл/ч в течение 4 дней. Опухоли измеряли дважды в неделю до прекращения исследования, которое обычно завершали через 24 дня после имплантации. Ингибирование роста опухоли рассчитывали путем деления среднего объема опухолей в группе, получавшей лечение, к среднему размеру в группе, получавшей только носитель. В случае глиобластомы, при непрерывном вливании 27 мг/кг/день соединения примера 1, ингибирование роста опухоли в конце исследования составило 50%. В случае немелкоклеточного рака легкого, при непрерывном вливании 24 мг/кг/день соединения примера 1, ингибирование роста опухоли в конце исследования составило 63%. Анализ фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция полугидрата моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола содержала невосстанавливающий сахар и агент, регулирующий рН. Исследования растворимости показали, что маннит не влияет на растворимость полугидрата моногидрохлорида 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. Однако растворимость полугидрата зависит от рН и составляет 19 мг/мл при рН 3,91. Скорость выпадения осадка также зависит от рН. Анализ ЖХ/МС повторно растворенного осадка показал, что он представляет собой "димероподобные" молекулы (масс-спектр (ЖХМС) m/z=640,2 (M+H+, которые образуются из двух молекул 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола (масс-спектр (ЖХМС) m/z=329,1 (M+H+) для 4-[5-(2 аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола) после потери аммония. Кроме того, маловероятно, что осаждение происходит из-за перехода в менее растворимую форму. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенол или его фармацевтически приемлемую соль либо гидрат указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой дигидрохлорид 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легких, глиобластомы, нейробластомы, меланомы или опухоли предстательной железы, молочной железы, яичников, первичной опухоли желудка, опухоли кишечного типа, эндометрия, щитовидной железы, поджелудочной железы, легкого или мочевого пузыря. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легких, глиобластомы или опухоли предстательной железы, молочной железы или яичников. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого или глиобластомы. 8. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения гепатита С, краснухи, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или цитомегаловируса человека (HCMV).- 13015712 9. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы, нейробластомы, меланомы или опухолей предстательной железы,молочной железы, яичников, первичных опухолей желудка, опухолей кишечного типа, эндометрия, щитовидной железы, поджелудочной железы, легкого или мочевого пузыря у пациента, нуждающегося в этом. 10. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения множественной миеломы, немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы или опухолей предстательной железы, молочной железы или яичников у пациента, нуждающегося в этом. 11. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения немелкоклеточного рака легкого или глиобластомы у пациента, нуждающегося в этом. 12. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения гепатита С, краснухи, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или цитомегаловируса человека (HCMV) у пациента, нуждающегося в этом. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. 14. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, где рН указанной композиции после разбавления водным разбавителем меньше 4,2, но больше 2,0. 15. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.14, где рН меньше 3,2, но больше 2,0. 16. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.15, где рН меньше 2,8, но больше 2,0. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент в растворе, где рН указанной композиции меньше 4,2, но больше 2,0. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где рН указанной композиции меньше 3,2, но больше 2,0. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где рН указанной композиции меньше 2,8, но больше 2,0. 20. Полугидрат моногидрохлорида 4-[5-(2-аминоэтансульфонил)изохинолин-7-ил]фенола в кристаллической форме, характеризующейся порошковой дифрактограммой, имеющей пики при угле дифракции 2=4,9, 14,8 и 10,2.