Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие

Номер патента: 21544

Опубликовано: 30.07.2015

Авторы: Приель Эстер, Славин Шимон, Йитцчак Сара, Гацит Авив

Есть еще 5 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, представленное структурной формулой V

Рисунок 1

где R7 представляет собой (C1-C6)алкил;

R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(C1-C6)алкиламино, N-пиперидина, N-пирролидина, N-пиперазина, N-пиперазин-4-метила или N-морфолина.

2. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VI

Рисунок 2

3. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VII

Рисунок 3

4. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VIII

Рисунок 4

5. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой IX

Рисунок 5

6. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой X

Рисунок 6

7. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой XI

Рисунок 7

8. Фармацевтическая композиция, регулирующая активность нуклеиново-кислотной полимеразы, содержащая соединение по любому из пп.1-7.

Текст

Смотреть все

Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений формулы V,где R7 представляет собой алкил (C1-C6); и R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С 1-С 6)алкиламино, N-пиперидина, Nпирролидина, N-пиперазина, N-пиперазин-4-метила или N-морфолина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей их(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БЕН-ГУРИОН ЮНИВЕРСИТИ ОФ ДЗЕ НЕГЕВ РИСЕРЧ ЭНД ДИВЕЛОПМЕНТ ОТОРИТИ; СЛАВИН ШИМОН; ГАЦИТ АВИВ Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений, фармацевтическим композициям, их содержащим, и способам их получения. Уровень техники изобретения Нуклеиново-кислотные полимеразы представляют собой ферменты, важнейшая функция которых заключается в осуществлении полимеризации новых нуклеиновых кислот, таких как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) или рибонуклеиновая кислота (РНК), используя имеющуюся ДНК или РНК матрицу. Полимеразы обычно задействованы в процессах репликации и транскрипции. Первичные последовательности нуклеиновых кислот являются ключевыми для понимания функции и контроля генов и для применения многих основных методик молекулярной биологии. Возможность быстрого и надежного секвенирования для получения последовательности ДНК представляет собой, таким образом, очень важную технологию. Секвенирование ДНК представляет собой важный метод в исследовании генома, а также и в других областях применения, таких как генетическая идентификация,криминалистический анализ, генетическая консультация, медицинская диагностика и т.п. Что касается секвенирования в области медицинской диагностики, то заболевания, предрасположенности к заболеваниям и прогнозы патологических состояний заболевания могут коррелироваться с наличием специфических последовательностей ДНК или со степенью изменения (или мутации) в последовательностях ДНК в одном или нескольких генетических локусах. Полимеразы, таким образом, полезны для применения в генетической инженерии, секвенировании нуклеотидов, получении меченой ДНК, сайт-направленных мутагенезах и им подобных процессах. Термостабильные ДНК-полимеразы нашли применение в полимеразных цепных реакциях (ПЦР), и разнообразные ДНК-полимеразы, подходящие для метода ПЦР, разработаны и введены в коммерческий оборот. Полимеразную активность можно отчасти изменять с помощью других молекул, которые связываются с полимеразой. Такое изменение может включать усиление полимеразной активности или уменьшение такой активности, которое, в свою очередь, изменяет многочисленные клеточные процессы и другие прикладные программы. Соединения, которые связываются с полимеразами и, вследствие этого, изменяют их активность, будут иметь, таким образом, огромный набор важных областей применения. Сущность изобретения В одном варианте осуществления изобретение касается соединения, имеющего структуру, представленную формулой VR1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(C1-C6)алкиламино, N-пиперидина, N-пирролидина, N-пиперазина, N-пиперазин-4-метила или Nморфолина. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы V и носитель, разбавители или любую их комбинацию. Подробное описание настоящего изобретения В нижеследующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали с целью обеспечить всестороннее понимание изобретения. Впрочем, специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение можно применять на практике без этих конкретных деталей. В других примерах общеизвестные способы, методики и компоненты подробно не описаны для того, чтобы не мешать настоящему изобретению. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VR7 представляет собой алкил(C1-C6). В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой диметиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой диэтиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой N-пиперидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3',R4', R5' и R6' представляют собой N-пирролидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой N-пиперазиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой N-пиперазин-4-метильную группу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой Nморфолиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения R1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой этоксигруппу. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VI и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VII и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VIII и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структу-2 021544 и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы X и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы XI и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение. Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 1. Схема 1 В другом варианте осуществления изобретения соединения IV-IX получают, применяя реакцию Манниха, как показано на схеме 1 и в примере 1-7, используя 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан в качестве исходного вещества. Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 2. Схема 2 В другом варианте осуществления изобретения бромирование или нитрование коммерческого 1,1,1 трис-(4-гидроксифенил)этана приводит к получению трисфенола, замещенного по орто-положениям. В другом варианте осуществления изобретения условия полного протекания реакции приводят к гексазамещенному трисфенолу. Метилирование или алкилирование приводит к трис-метокси или трисалкильному аналогам. Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 3. Схема 3 В одном варианте осуществления изобретения реакция Гриньяра арилмагнийбромида с арильным сложным эфиром или диарилкетоном приводит к получению триарилметилового спирта, как представлено на схеме 3. Хлорирование триарилметилового спирта, последующая реакция его с метилмагнийиодидом приводят к получению соединения, как показано, с R10, представляющим собой метильную группу. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединения изобретения и носитель, разбавитель или любую их комбинацию. В другом варианте осуществления изобретения композиция, содержащая соединение формулы V,дополнительно содержит эксципиент, вспомогательное вещество или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения изобретение предоставляет композиции, которые могут содержать по крайней мере одно соединение изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять по существу из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "содержит" относится к содержанию указанного активного вещества, такого как соединения изобретения, а также и к включению других активных веществ и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и т.п., которые известны в фармацевтической промышленности. В некоторых примерах осу-4 021544 ществления изобретения термин "состоящий по существу из" относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако и другие соединения могут быть включены, которые предназначены для стабилизации, консервирования и т.п., лекарственной формы, но не связаны непосредственно с терапевтическим воздействием указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "состоящий по существу из" может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента или других активных ингредиентов, однако первостепенное соединение, обеспечивающее терапевтическое воздействие, представляет собой указанный активный ингредиент. В некоторых примерах осуществления изобретения термин "состоящий из" относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом варианте осуществления изобретения изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение изобретения, как описано в этом документе, или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, N-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию и подходящий носитель или разбавитель. Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтрализованных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные присоединением кислоты, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлороводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виноградная, миндальная и им подобные. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксиды натрия, калия,аммония, кальция или железа, и с такими органическими основаниями, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные. Композиции настоящего изобретения формируют в виде лекарственной формы в одном варианте осуществления изобретения для перорального введения, в которой активные компоненты могут быть объединены с эксципиентами, и используется в виде проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и им подобных. Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные могут также содержать нижеследующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акациевая камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как вторичный кислый фосфат кальция; распадающееся вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин могут быть добавлены, или ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, винтергреневое масло с запахом метилсалицилата или вишневый ароматизатор. В случае, когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в добавление к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрывающей оболочки или иным способом, изменяющие физическую форму единичной дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты оболочкой из шеллака, сахара или из них обоих. Сироп эликсира может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропил-парабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты с замедленным высвобождением, с прерывистым высвобождением, с контролируемым высвобождением и в лекарственные формы. В другом варианте осуществления изобретения композиции изобретения включают одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей. В одном варианте осуществления изобретения носители для применения в таких композициях представляют собой биологически совместимые и в другом варианте осуществления изобретения биоразлагаемые. В других вариантах осуществления изобретения лекарственная форма может обеспечить относительно постоянный уровень высвобождения некоего активного компонента. В других вариантах осуществления изобретения, однако, более быстрая скорость высвобождения непосредственно после введения может быть необходима. В других вариантах осуществления изобретения высвобождение активных компонентов может быть инициированным событием. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут быть одинаковыми в одном варианте осуществления изобретения или разными в другом варианте осуществления изобретения. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут проявляться в виде воздействия влаги в одном варианте осуществления изобретения снижения рН, в другом варианте осуществления изобретения или предельное значение температуры в другом варианте осуществления изобретения. Производство лекарственной формы таких композиций соответствует уровню среднего специалиста в данной области техники осуществимо с использованием известных методик. Иллюстративные носители, пригодные к применению с этой точки зрения, включают микрочастицы сополимера поли(лактид-гликолид), полиакрилата, латекса, крахмала,целлюлозы, декстрана и им подобных. Другие иллюстративные носители с отсроченным высвобождением включают супрамолекулярные биовекторы, которые включают нежидкую гидрофильную внутреннюю часть (например, поперечно-сшитый полисахарид или олигосахарид) и, необязательно, внешний слой, содержащий амфифильное соединение, такое как фосфолипиды. Количество активного соединения в одном варианте осуществления изобретения, содержащееся в лекарственной форме с замедленным высвобождением, зависит от места введения, скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения, и от природы патологического состояния, подлежащего лечению, ослаблению или ингибированию. В одном варианте осуществления изобретения представляется целесообразным представить композиции, раскрытые в этом документе в качестве парентеральных, внутривенных, внутримышечных или даже интраперитониальных. Такие подходы хорошо известны специалисту в данной области техники,некоторые из них дополнительно описаны, например, в патентах US5543158; US5641515 и US5399363, каждый их которых полностью включен в качестве ссылки. В конкретном примере осуществления изобретения растворы активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Они должны быть стабильны в условиях производства и хранения и должны охраняться от пагубного воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. В другом варианте осуществления изобретения представляется предпочтительным включить изотонические вещества, например, сахара или хлорид натрия. В других вариантах осуществления изобретения пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций будет желательна. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может осуществляться посредством применения веществ, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина в композициях. Среды для парентеральных препаратов включают в определенных вариантах осуществления изобретения раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, раствор декстрозы и хлорида натрия,раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Среды для внутривенных препаратов включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители, такие, которые на основе раствора Рингера с декстрозой, и им подобные. Консерванты и другие добавки также могут присутствовать, такие как, например, антимикробные вещества, антиоксиданты, объединяющие вещества, инертные газы и им подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения могут вводиться в различных дозах объекту, который в одном варианте осуществления изобретения представляет собой человека. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозах 0,1200 мг в день. В одном варианте осуществления изобретения соединение изобретения вводится в дозе 0,1-10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-60 мг,или в другом варианте осуществления изобретения - 1-5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100-2000 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в различных дозах, в зависимости от времени или тяжести заболевания/симптома/патологического состояния, или возраста, или других факторов, которые будут учтены специалистом в данной области техники. Соединения изобретения могут вводиться в различных дозах. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 1 мг. В другом варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 3 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30 мг,или в другом варианте осуществления изобретения - 35 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 40 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 45 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 55 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 60 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 65 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 70 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 80 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 85 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 90 мг,или в другом варианте осуществления изобретения - 95 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100 мг. Кроме того, что соединения изобретения могут вводиться как единственный активный фармацевтический агент, они также могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, и/или в комбинации с другими агентами, применяемыми при лечении и/или профилактике забо-6 021544 леваний, нарушений здоровья и/или патологических состояний, как это понимается специалистом в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения соединения настоящего изобретения могут вводиться последовательно с одним или несколькими такими агентами для обеспечения продолжительных терапевтического и профилактического эффектов. В другом варианте осуществления изобретения соединения могут вводиться различными способами, в различное время, или в их комбинации. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться либо одиночно, либо в комбинации, в комбинации с другими средствами для профилактики или лечения патологических состояний,заболеваний или нарушений здоровья. В некоторых вариантах осуществления изобретения таковые другие лечебные средства могут включать, не ограничиваясь перечисленными, хирургию, облучение, гормональную добавку, регулирование питания, санацию раны и т.д., что предназначается для условий,подлежащих лечению. Это может осуществляться последовательно (например, лечение соединением изобретения с последующей хирургией или облучением) или в комбинации (например, в дополнение к диетическому режиму). Дополнительные активные агенты обычно могут использоваться в терапевтических количествах,как указано в PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53rd Edition (1999), или в таких терапевтически применимых количествах, которые должны быть известны любому среднему специалисту в данной области техники. Соединения изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемых максимальных клинических дозах или в низших дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях изобретения могут изменяться для получения для получения необходимой терапевтической восприимчивости в зависимости от способа введения, тяжести заболевания и восприимчивости пациента. Комбинация может вводиться в виде отдельных композиций или в виде одноразовой дозированной формы, содержащей оба агента. В случае введения в виде комбинации терапевтические агенты могут быть в виде лекарственной формы, представляющей собой отдельные композиции, которые даются в одно и то же время или в разные моменты времени, или терапевтические агенты могут даваться в виде единичной композиции. Фармацевтическая композиция может включать соединения изобретения как единственные, или может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, пилюли, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический препарат, содержащий соединения изобретения, может вводиться объекту посредством,например, подкожной имплантации пилюли; в дополнительном варианте осуществления изобретения пилюля обеспечивает контролируемое высвобождение соединения изобретения за период времени. Препарат также может быть введен внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата, пероральным введением жидкого или твердого препарата, или посредством местного применения. Введение также может осуществляться посредством применения ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Фармацевтическая композиция также может быть парентеральной лекарственной формой; в одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма включает липосому, которая включает комплекс соединения изобретения. Фармацевтическая композиция изобретения может быть получена посредством известных процессов растворения, смешивания, гранулирования или таблетирования. Для перорального введения соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры,N-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, обычными для такой цели, такими как средынаполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают обычными способами в удобные для введения формы, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных наполнителей представляют собой общепринятые основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как акациевая камедь, кукурузный крахмал,желатин, или с распадающимися веществами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,альгиновая кислота, или со скользящим веществом, таким как стеариновая кислота или стеарат магния. Примеры подходящих масляных наполнителей или растворителей представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло из рыбьей печени. Препараты могут быть произведены как в виде сухих, так и в виде влагосодержащих гранул. Для парентерального введения(подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция), соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если это необходимо, то с веществами обычными и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Иллюстративными маслами являются такие, как имеющие нефтяное, животное, растительное или синтетическое происхождение, например арахисовое масло, соевое масло или вазелиновое масло. В большинстве случаев вода, солевой физиологический раствор, водный раствор декстрозы и подобные ему сахар-7 021544 ные растворы, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности, в случае растворов для инъекций. Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области техники. Обычно такие композиции получают в виде аэрозолей полипептидов,применяемых для носоглотки или в виде инъекционных форм, либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий, хотя твердые формы подходят для превращения их в раствор или для суспендирования,более важные жидкие формы для инъекции также могут быть получены. Лекарственный препарат также может быть в виде эмульсии. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами,которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активным ингредиентом. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол или им подобные и их комбинации. Кроме того, если это необходимо, то композиция может содержать минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, или агенты, оказывающие на рН буферное действие, которые усиливают эффективность активного ингредиента. Для местного введения при использовании на поверхности тела, например, в кремах, гелях, каплях и им подобных, соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, N-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с присутствием или без присутствия фармацевтического носителя. В другом варианте осуществления изобретения активное соединение может быть предоставлено для применения в везикуле, в частности, в липосоме (см. Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat etal., в книге Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss,New York, p. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, p. 317-327; см. в общем там же). В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут включать соединение формулы I-XXIV, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения формулы I-XXIV, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять, по существу, из соединения I-XXIV в какойлибо форме или в виде варианта осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "включает" относится к включению указанного активного агента, такого как соединение формулы I-XXIV, а также и к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и др., как это известно в фармацевтической промышленности. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "состоящий по существу из" относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, хотя, другие соединения могут быть включены для стабилизации, консервирования и другой лекарственной формы, но непосредственно не вовлеченные в терапевтическое воздействие указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "состоящий по существу из" относится к композиции, в которой только активный ингредиент с адекватным механизмом действия или с адекватной молекулярной мишенью представляет собой указанный активный ингредиент, хотя другие активные ингредиенты могут быть включены, с такими вторичными активными ингредиентами, действующими на различные мишени или обладающими паллеативной функциональной активностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "состоящий по существу из" может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин "состоящий из" относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет комбинированные лекарственные препараты. В одном варианте осуществления изобретения термин "комбинированный лекарственный препарат" обозначает, в частности, "комплект составных частей" в смысле, что партнеры комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или посредством использования различных фиксированных комбинаций с определенными количествами партнеров в комбинации, т.е. одновременно, параллельно, раздельно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления изобретения доли комплекта составных частей могут затем, например, вводиться одновременно или ступенчато в хронологическом порядке, таким образом, чтобы вводиться в различные моменты времени через равные или различные интервалы времени для какой либо доли комплекта составных частей. Норма общих количеств партнеров комбинации в некоторых вариантах осуществления изобретения может вводиться в комбинированном лекарственном препарате. В одном варианте осуществления изобретения комбинированный лекарственный препарат может изменяться, например, с целью охватить потребности субпопуляции подлежащих лечению пациентов или потребности одиночного пациента с различными требованиями, которые могут быть обусловлены конкретным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко сделано специалистом в данной области техники. Следует понимать, что изобретение нацелено на композиции и комбинированные методы лечения,как описано в этом документе, для какого-либо заболевания, нарушения здоровья или патологического состояния, как это отвечает требованиям, что будет высоко оценено специалистом в данной области техники. Некоторые применения таких композиций и комбинированных методов лечения описаны выше для специфических заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний, представленных примеров осуществления изобретения и методов лечения таких заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний у объекта посредством введения соединения, как описано в этом документе,одного или в качестве составной части комбинированной терапии, или посредством применения композиций изобретения, представляющих собой дополнительные варианты осуществления изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения регулируют активность нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых примерах осуществления изобретения термин"регулировать" относится к усилению или стимулированию соединениями ферментативной активности. В некоторых вариантах осуществления изобретения в соответствии с этим аспектом изобретения соединения изобретения содействуют еще большей активности нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых вариантах осуществления изобретения такое содействие является направленным или в некоторых примерах осуществления изобретения такое содействие усиленной активности является ненаправленным. Такие воздействия на полимеразную активность могут быть легко установлены посредством стандартной методологии, известной из уровня техники, например, путем осуществления совместных иммунопреципитационных анализов для установления связывания соединения с полимеразой, проведением количественной ПЦР для определения воздействий соединения на полимеразную активность, и другими методами. См., например, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al. (1989); "Current Protocols in Molecular Biology", Vol. I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John WileySons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books,New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vol. 1-4, Cold Spring HarborLaboratory Press, New York (1998); методики, которые далее установлены в патентах US4666828; 4683202; 4801531; 5192659 и 5272057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Vol. I-III Cellis, J. E., ed.and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996); каждая из которых включены полностью как ссылки в этот документ. Нижеприведенные примеры представлены с целью более полной иллюстрации предпочтительных примеров осуществления изобретения. Они, однако, никоим образом не должны интерпретироваться как ограничивающие распространение объема изобретения. Пример 1. Синтез соединения формулы VI. 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (4 г, 13 мМ), формальдегид (3,6 г, 120 мМ) и 40% раствор диметиламина в воде (15 мл) добавляли к раствору 50 мл воды и 60 мл EtOH. Раствор кипятили в течение 2,5 ч. Частичное упаривание растворителя приводило к выпадению осадка белого твердого вещества, который фильтровали, промывали водой и сушили, получая 7,85 г белого твердого вещества соединения формулы VI, 93% выход, т.пл.=169. ЯМР CDCl36,64 (6 Н, с, ArH), 3,40 (12 Н, с, СН 2), 2,22 (36 Н, с, N-CH3), 2,06 (3 Н, с, С-СН 3). Пример 2. Синтез соединения формулы VII. Соединение формулы VII синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. ЯМР CDCl36,71 (6 Н, с, ArH), 3,58 (12 Н, с, СН 2), 2,54 (24 Н, кв, J=7,0 Гц), 1,04 (24 Н, т, J=7,0 Гц). Пример 3. Синтез соединения формулы VIII. 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (1,53 г, 5 мМ), формальдегид (1,35 г, 45 мМ) и 1-метилпиперазин(2,5 мл, 50 мМ) в 20 мл воды и 25 мл EtOH кипятили в течение 3 ч. Упаривание приводило к получению твердого вещества, которое, по данным ТСХ и ЯМР, содержало 2 продукта, которые не относились к исходному веществу. Формальдегид (0,75 г, 25 мМ) и 1-метилпиперазин (1,5 мл, 30 мМ) добавляли к 5 мл воды и 10 мл EtOH и реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Упаривание и выделение давало 3,3 г твердого белого со светло-желтым оттенком вещества, 67% выход, т.пл. -63. Растворимо в этаноле,очень хорошая растворимость в воде. ЯМР CDCl36,67 (6 Н, с, ArH), 3,53 (12 Н, с, СН 2), 2,44 (48 Н, ушир.м, пиперазиновое кольцо), 2,26(18 Н, с, N-CH3), 2,00 (3H, с, С-CH3). Пример 4. Синтез соединения формулы IX. Соединение формулы IX синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=178. ЯМР CDCl36,68 (6 Н, с, ArH), 3,55 (12 Н, с, СН 2), 2,51 (24 Н, ушир.т, N-CH2 в кольце), 2,03 (3H, с,С-СН 3), 1,55 (24 Н, ушир.т, N-CH2 в кольце), 1,42 (12 Н, ушир.с). Пример 5. Синтез соединения формулы X. Соединение формулы X синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=135. ЯМР CDCl36,68 (6 Н, с, ArH), 3,61 (12 Н, с, СН 2), 2,51 (24 Н, ушир.т, N-CH2 в кольце), 2,03 (3H, с,С-СН 3), 1,76 (24 Н, ушир.т, N-CH2 в кольце). Пример 6. Синтез соединения формулы XI. Соединение формулы XI синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=212. ЯМР CDCl36,68 (6 Н, с, ArH), 3,69 (24 Н, т, J=4,5 Гц, N-СН 2 в кольце), 3,52 (12 Н, с, СН 2), 2,45(24 Н, ушир.т, О-СН 2 в кольце), 2,03 (3H, с, С-СН 3). Пример 7. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана. Стадия 1. Соединение формулы IV (2,98 г, 4,6 мМ), полученное путем, аналогичным описанному в примере 1, добавляли к 20 мл уксусного ангидрида и нагревали до 100 в течение 4 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем экстрагировали с CH2Cl2. Растворитель упаривали, что давало возможность получить нона-ацетатное производное в виде желтого маслообразного вещества, и которое далее очищали хроматографически (силикагель; 1% МеОН/CH2Cl2), получая 3,2 г вязкого желтого маслообразного вещества, 80% выход. Стадия 2. Раствор KOH (4 г) в воде добавляли к раствору нона-ацетата стадии 1 (2,5 г) в 20 млHCl и экстрагировали с CH2Cl2. Растворитель упаривали и получали 2,2 г желтого маслообразного вещества, которое далее очищали колоночной хроматографией (силикагель; 2% МеОН/CH2Cl2) и перекристаллизовывали из смеси толуол-гексан, получая 1 г 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана,53% выход, белое твердое вещество, т.пл. -78. ТСХ - Rf=0,55 в 5% МеОН/CH2Cl2. ЯМР CDCl37,93 (3H, с, ОН), 6,79 (6 Н, с, Ar-Н), 4,54 (12 Н, с, Ar-СН 2), 3,55 (12 Н, кв, J=7,0 Гц,СН 2), 2,05 (3H, с, С-СН 3), 1,22 (18 Н, т, J=7,0 Гц, СН 3). Пример 8. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дибромфенил)этан. Стадия 1. Раствор NaOH (1 г, 25 мМ) в 10 мл воды и диметилсульфат (5,1 г, 40 мМ) (1:8 молярное соотношение) добавляли в течение 1 ч и одновременными порциями к раствору 1,1,1-трис-(4 гидроксифенил)этана (1,53 г, 5 мМ) в 20 мл этанола и 10 мл воды. Раствор затем кипятили в течение 1 ч,и перемешивали 70 ч при комнатной температуре. Белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая 1,74 г 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана. Перекристаллизовывали дважды из 50 мл этанола, получая 1,15 г белого кристаллического вещества, 66% выход, т.пл. 160. ТСХ Rf=0,85 в CH2Cl2. ЯМР CDCl36,99, 6,79 (12 Н, ABq, JAB=8,8 Гц), 3,78 (9 Н, с, OCH3), 2,11 (3 Н, с, СН 3). Стадия 2. К раствору 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана (0,49 г, 1,4 мМ) со стадии 1 в 22 мл 1,2 дихлорэтана добавляли порциями раствор брома (1,65 г, 10,2 мМ) (7,3:1 соотношение) в 5 мл 1,2 дихлорэтана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в течение 3 ч до 70, обрабатывали (тиосульфатом натрия), получая 1,0 г неочищенного продукта, результат ТСХ показал отсутствие исходного вещества, но результат ЯМР показал наличие примесей, что указывает на то, что бромирование полностью не прошло (м при 6,90 м.д. и 4 метокси). Твердое вещество бромировали снова с 1 г брома при кипячении в течение 18 ч. Смесь обрабатывали, как указано выше, и ресуспендировали в горячем этаноле, получая 0,27 г белого твердого вещества, 23% выход, т.пл.=160. ТСХRf=0,95 в CH2Cl2. ЯМР CDCl37,16 (6 Н, с, ArH), 3,92, 3,91 (6:4 соотношение) (9 Н, 2 с, ОСН 3), 2,04, 2,03 (4:6 соотношение) (3H, с, СН 3). Пример 9. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)этана (соединение XIV). К 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этану (1,53 г, 5 мМ) в 40 мл этанола и 40 мл воды, охлажденной льдом, добавляли KOH (2,2 г, 39,2 мМ), затем KI (5,8 г, 34,8 мМ) и йод (8,8 г, 34,7 мМ). Цвет изменяется от фиолетового до коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь добавляли к измельченному льду. Добавляли концентрированную HCl до получения кислого рН и обрабатывали раствором тиосульфата, и экстрагировали с дихлорметаном. Упаривание позволяло получить 5,1 г светло-коричневого твердого вещества, гексайодированный продукт,последующее ресуспендирование в этаноле приводило к получению 3 г белого твердого вещества, 61% выход, т.пл.=230. RF=0,8 (в 5% МеОН-CH2Cl2). ЯМР CDCl37,3 (6 Н, с), 5,77 (ушир.с, ОН), 1,97 (3H, с, CH3). Несмотря на то что определенные характерные черты изобретения были проиллюстрированы и описаны в этом документе, многочисленные модификации, замены, изменения и эквиваленты, скорее всего, будут возникать для специалиста в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают в действительную сущность изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное структурной формулой VR1', R2', R3', R4', R5' и R6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(C1-C6)алкиламино, N-пиперидина, N-пирролидина, N-пиперазина, N-пиперазин-4-метила или Nморфолина. 2. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VI 3. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VII 4. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VIII 5. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой IX 6. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой X 7. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой XI 8. Фармацевтическая композиция, регулирующая активность нуклеиново-кислотной полимеразы,содержащая соединение по любому из пп.1-7.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/13, A01N 33/02, C12P 19/34

Метки: содержащие, триарильные, композиции, фармацевтические, соединения

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/13-21544-triarilnye-soedineniya-i-farmacevticheskie-kompozicii-ih-soderzhashhie.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие</a>

Похожие патенты