Способ лечения заболеваний млекопитающих и цвиттерионная композиция

1 Предпосылки создания изобретения Распространение рака среди населения земли весьма значительно. Установлено, что в течение жизни один из четырех человек когданибудь заболевает раком. Половина из всех заболевших раком от него и умирает. Число смертей, связанных с раком, удваивается в США каждые тридцать лет. Увеличение распространения этой болезни обусловлено многими причинами. Многие люди живут дольше, и распространение рака может увеличиваться из-за старения населения. Токсины из окружающей среды и/или генетические изменения также могут играть роль в этом увеличении. Наблюдается также увеличение распространения инфекционных заболеваний, особенно вирусных инфекций. Очевидны для настоящего времени и вирулентные изменения. Инфекции, вызванные вирусами, также как и гепатиты (А, В и С) и инфекции ВИЧ-типа, нанесли значительный удар по народонаселению. Некоторые типы раков, такие как саркома Капоши,связаны с вирусными инфекциями. Многие болезни связаны с аутоиммунными расстройствами. Примерами являются ревматоидные артриты и тяжелая миастения. Этиология многих аутоиммунных нарушений не ясна. Генетические факторы и факторы окружающей среды могут способствовать различному изменению гемопоэтических и иммунных ответов. Некоторые лекарства могут спровоцировать аутоиммунные ответы, а также вызвать состояния, подавляющие иммунную систему. Имеется четыре основных подхода к лечению рака. Иногда эти подходы комбинируют в форме многокомпонентных терапий. Основные подходы включают хирургическую реакцию,хемотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию. Альтернативные подходы включают натуротерапию, лечение травами и иглоукалывание. Терапевтические методы имеют ограничения для лечения аутоиммунных нарушений. Первоначально основным направлением было использование стероидов. Запущенные случаи таких нарушений, такие как ревматические артриты и тяжелая миастения, редко поддаются успешному лечению. Большой прогресс в лечении инфекционных заболеваний связан с использованием антибиотиков. Было разработано несколько антивирусных типов соединений. Их использование существенно ограничено несколькими типами инфекций. Не существует успешных терапевтических методов для лечения ВИЧ-инфекций. Небольшой успех имеют иммунные терапевтические методы в лечении гепатитов. 2 В течение последних 50 лет различные иммунотерапевтические методы развивались медленно. Эти методы включают использование специфических цитокинов, химикинов, лимфокинов и других иммунологических веществ,полученных из клеточной культуры, исследованных и клонированных. Ранее было показано,что некоторые фракции клеточных культур продуцируют специфические ответы в опухолях. Химиотерапевтические агенты и радиация вызывают опухолевые ответы, но обладают высокой токсичностью. Необходимость создания агентов и композиций для эффективного лечения рака, раковой боли, болезней, связанных с иммунной системой и некоторых инфекционных болезней продолжает оставаться исключительно важной. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения болезней млекопитающих посредством введения цвиттерионных композиций в качестве безопасных и эффективных модификаторов биологического ответа и к получению цвиттерионных композиций для использования в лечении. Настоящее изобретение показывает, что цвиттерионные молекулы обладают определенным действием в качестве модификаторов биологического ответа (BRM). Цвиттерионные молекулы являются соединениями, не имеющими ни отрицательного, ни положительного заряда. Цвиттерионы являются соединениями, имеющими общий заряд на молекуле, равный нулю, с положительными и отрицательными группами в молекуле, ионизированными одинаково; они являются диполярными молекулами, содержащими, например, гидроксигруппы и аминогруппы, а также кислотные группы, такие как фосфорильные, карбоксильные или сульфонильные кислотные группы, и, например, имеющие обычно рКа в области 6,15-8,4. Определенное число цвиттерионных соединений может быть использовано в лечении болезней млекопитающих в качестве активных ингредиентов, либо индивидуально, либо в различных комбинациях, обычно в сочетании с одним или более твердым или жидким фармацевтическим приемлемым носителем. Многие такие цвиттерионные соединения были известны ранее и использовались в качестве буферов,но не применялись или не были известны в качестве активных ингредиентов при лечении болезней; такие цвиттерионные соединения какHEPES, PIPES и другие, а также их соли. Некоторые цвиттерионные соединения настоящего изобретения включены в представленную таблицу. Для цвиттерионных соединений этой таблицы характерно наличие одной или двух азотуглеродных связей, либо в составе алифатических гетероциклических соединений или алифатических соединений, обычно с кислотной группой (СОО- или SО 3-) и основными группами (ОН- или N+, NH или NH2). Предпочтительные группы цвиттерионных соединений, таких как например, PIPES и NEPES, включают шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота на каждом конце молекулы, связанных с двухвалентным алкилиденовым фрагментом, таким как -СН 2-двухвалентый радикал, в то время как MES является гетероциклическим соединением с двумя атомами кислорода и одним атомом азота в цикле с NHгруппой, связанной -(СН 2)n(1-3) - фрагментом с кислотной группой. Таким образом, одна группа полезных цвиттерионных соединений, таких как, например, HEPES, MES и PIPES, должны иметь структурную формулуR1 означает азот или кислород и является частью 5-6-членного гетероциклического кольца с фрагментами N+ или N+Н как части кольца илиR1 включает атом азота, связанный непосредственно с -(-СН 2-)n(1-3) - фрагментом, причем алкилиденовый фрагмент связан со щелочной группой, такой как NH2- или ОН-группа. Цвиттерионные соединения могут включать ненасыщенные азотные или углеродные группы, такие как NC и N=C, например, ацетиленовые или этиленовые ненасыщенные группы с N-C-связями, с CH2OH или СН 2 СН 2OН илиNН 2-группами, образующими щелочной конец соединения, или CH2SO3 или СН 2 СH2SО 3 группой, образующей другой кислотный конец соединения. Предлагаются цвиттерионные соединения и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли, которые предпочтительно включают HEPES, PIPES, MES, ADA и ACES, индивидуально или в виде терапевтических композиций. Амфотерные цвиттерионные соединения могут быть использованы как активные составляющие с другими активными составляющими,также как с другими компонентами и носителями, обычно используемыми в фармацевтических композициях, такими как нижеследующие (но ими не ограниченными): буферы, стабилизаторы, красители, антиоксиданты, диспергирующие агенты, наполнители, поверхностноактивные вещества, силиконы, силиконовые каучуки, объемные наполнители, пигменты,соли, клетки человека или животных (натуральные или синтетические), и клеточные компоненты, антибиотики, лекарства, витамины, аминокислоты, протеины, сыворотка и различные другие вещества и их сочетания в различных соотношениях. Была показана возможность применения цвиттерионных соединений в фармацевтических композициях, используемых в лечении в качестве активного составляющего; например, HEPES и PIPES обеспечивает ин 5 фильтрацию макрофагов раковых опухолей у собак и, таким образом, обеспечивают противоопухолевый эффект в лечении различных заболеваний и, кроме того, обнаруживает способность к стимуляции иммунной системы, что доказано тестами по продуцированию гигантских тромбоцитов и гистиоцитов. Не обнаружено доказательств токсичности по тестам на животных для доз до 500 мг/кг. Некоторые животные получали эту дозу трижды за 24 ч. Дозы цвиттерионных соединений как модификаторов биологического ответа могут меняться в зависимости от типа заболевания и условий, но при лечении могут колебаться от 0,1 до 5000 мг/кг. Стимулирующее влияние цвиттерионных соединений на иммунную систему животных было продемонстрировано на животных. Тесты показывают, что при специфическом уровне доз у всех животных обнаружено наличие гигантских тромбоцитов и гистиоцитов в мазке периферической крови. Были продемонстрированы следующие результаты с HEPES во всех тестах на животных: 1) у всех собак, подвергнутых лечению,наблюдалось быстрое рассасывание гематом в местах инъекций; 2) в группе, подвергнутой лечению, не было животных, имевших респираторные инфекции во время лечения, в то время как их было много в группе, не подвергнутой лечению; 3) все собаки становились спокойными после инъекций; 4) для групп, подвергнутых лечению, получено убедительное доказательство улучшения целостности сосудов. Получено доказательство заметного диуреза при некоторых дозах, оказывающих влияние на почечную функцию и/или антидиуретический гормон (ADH). Каждое амфотерное цвиттерионное соединение, обладающее полезными свойствами в данном изобретении, индивидуально или с другими компонентами, цвиттерионными соединениями или с другими активными ингредиентами или клеточными культурами в терапевтических количествах, включает цвиттерионные соединения, пространственно-затрудненные пиперазиновые цвиттерионные соединения, такие как (но не ограниченные ими) N-2-гидроксил- или амино-алкил-пиперазин-N-2-алкановую кислоту,такую как карбоновую кислоту, фосфорную или сульфоновую кислоту или их эффективные нетоксичные соли, производные и замещенные производные. В частности, настоящее изобретение направлено на использование (и оно особенно эффективно с использованием) цвиттериона, известного под названием HEPES, и соли его кислоты; например, соли натрия или калия,обозначенного как N-2-гидроксиэтилпиперазинN'-2-этансульфоновая кислота, формульная масса 238 (т.е. C2H18N2O4S) (HEPES). Они обычно использовались в культурах клеток как буфер и 6 следует отметить, что никто не подозревал, что они оказывают влияние на клетки, физиологические процессы или течение заболеваний. В настоящее время показано, что HEPES и другие цвиттерионные соединения являются истинными модификаторами биологического ответа (BRM). Они оказывают положительное влияние на раковые опухоли, раковую боль,аутоиммунные болезни и вирусные инфекции и синдромы, вызванные токсинами. Они могут быть использованы индивидуально и/или в сочетании с сывороткой млекопитающих и/или в сочетании с супернатантами культуры клеток,использующих сыворотку млекопитающих. Оказалось, что возможно взаимодействие с сывороткой и/или супернатантами культуры клеток. Биоактивные пути могут быть затронуты композициями цвиттерионных молекул. Становится ясно,что они могут играть роль модификатора биологического ответа индивидуально или в сочетаниях. Эти молекулы обладают противораковой активностью, вызывают уменьшение размера и объема опухоли, вызывают некроз опухоли и/или лизис, уменьшают боль, причиной которой является рак, вызывают уменьшение аутоиммунной активности при аутоиммунных болезнях, уменьшают воспалительные процессы и обладают антивирусной активностью. Механизм действия может быть простым или сложным, включающим физиологические,патофизические и иммунологические направления. Может осуществляться воздействие на активацию и/или стимуляцию и/или блокирование специфических путей и/или специфических состояний рецепторов. Обнаружено положительное влияние на гемопоэтическую систему. Оказалось, что имеет место влияние на многие формы секреции клеточных продуктов. Эти воздействия оказались выше их известной буферной способности по влиянию на болезненные процессы. Далее могут осуществляться воздействия на ионную силу, так же как и отчетливое влияние на мембранную стабильность и проницаемость. Мембранная стабилизация может играть важную роль в стабилизации возникающего патологического клеточного деления и патологической функции клетки, либо посредством наружных физиологических факторов, либо внутренних цитологических функций, либо обоими. Во всяком случае это является первым описанием уникальных способностей HEPES как цвиттерионной молекулы и ее действия на болезненные процессы. Настоящее изобретение относится к способам и композициям для индуцирования антираковой активности, уменьшения объема опухоли, уменьшения боли у раковых пациентов,получения антивоспалительного ответа при аутоиммунно-возникающих болезнях, для уменьшения активности и прогрессирования иммуно 7 логически-возникающих болезней, осуществления регрессии роста опухолей, осуществления регрессии аутоиммунной активности в иммунологически-возникающих болезнях и осуществления антивирусного воздействия. Настоящее изобретение обнаружило уникальную способность для получения некоторых биохимических,физиологических и иммунологических ответов,которые вызывают лизис и/или некрозы опухолей, замедление прогрессирования болезней,включающих рак, аутоиммунное заболевание и заболевания, вызванные вирусной инфекцией. В частности,применение(N-2 гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты), цвиттерионной молекулы, используемой обычно в качестве буфера в солях или клеточных культурах, продемонстрировало воздействия, относящиеся к противоопухолевым,анальгетическим, антивоспалительным, уменьшающим прогрессирование аутоиммунных заболеваний и обладающих антивирусной активностью, когда эта молекула используется индивидуально или в сочетании с клеточными культурами. Дополнительно оказалось, что HEPES уникально воздействует на иммунологические характеристики клеточной культуры, и это воздействие не относится непосредственно к его буферной способности. Настоящее изобретение предлагает эффективное лечение, являющееся относительно нетоксичным и безвредным. Его уникальность обнаружена по многим направлениям. В течение многих лет HEPES, цвиттерионная молекула, использовалась в качестве буфера в клеточных культурах млекопитающих. Считалось, что она не оказывает какого-либо специфического воздействия на клетку. Безусловно она не рассматривалась в качестве независимого агента для лечения рака, раковой боли, аутоиммунной болезни или каких-либо инфекционных состояний. В настоящее время показано, что HEPES(C2H18N2O4S) (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2 этансульфоновая кислота), ее гомологи и аналоги, обладает противораковым действием по отношению к росту опухоли, вызывает уменьшение объема опухоли, ее активности, и вызывает уменьшение раковой боли. Это соединение также вызывает ослабление или регрессию некоторых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, оказывается, что это соединение обладает антивирусным действием.HEPES использовался как буфер в технологии,связанной с клеточными культурами. Настоящее изобретение становится очевидным при использовании HEPESa (с одной стороны) и человеческой сыворотки без клеточной культуры, которые вводят в качестве контроля пациентам, тем, которым назначено получать некоторые супернатанты клеточной культуры для экспериментального лечения рака, раковой боли,иммунных заболеваний и вирусных инфекций. 8 Все вышеперечисленные воздействия могут быть продемонстрированы, когда HEPES используется сам по себе или в сочетании с другими биологическими композициями, когда воздействие может быть реализовано через специфическое физиологическое, биохимическое или иммунологическое действие. Это может вызвать образование известных и неизвестных веществ в клеточных культурах млекопитающих, комбинации которых могут оказаться более активными композициями по сравнению с индивидуальными воздействиями вещества. Отметим далее, что описанные воздействия ясно продемонстрированы вне технологии, связанной с клеточной культурой. Таким образом,HEPES является иммунологическим активатором сам по себе. Это позволяет отнести HEPES к категории истинных модификаторов биологического ответа. Настоящее изобретение относится к способу получения цвиттерионных композиций для введения субъекту и для использования одной и той же композиции для лечения рака, раковой боли, аутоиммунных болезней и инфекционных заболеваний. Используемые для введения композиции включают: а) приготовления растворов HEPESa как такового различной концентрации и/или с аминокислотами и/или с L-глутамином и/или с бикарбонатом; в) приготовление растворов HEPESa различной концентрации с аминокислотами, и/или с L-глутамином, и/или с бикарбонатом, и/или с сывороткой человека; и с) приготовление растворов HEPESa различной концентрации в растворах с аминокислотами, и/или с L-глутамином, и/или с бикарбонатом, и/или с сывороткой человека, и объединение тех же самых растворов с клеточными культурами млекопитающих, в которых те же самые клетки в культуре могут быть трансформированными или нетрансформированными, и использование супернатантов и/или фракций супернатантов индивидуально или в комбинации, чтобы вызвать цитологическое продуцирование иммунологических веществ, которые эффективны в своем действии как модификаторы биологического ответа индивидуально или в сочетании с цвиттерионными соединениями. Также предлагается единичный или сложный модификатор биологического ответа, произведенный вышеуказанными методами. Настоящее изобретение также относится к способу активизации иммунной системы субъекта, включающий вышеобозначенные композиции, которые вводятся субъекту в виде заявленных композиций в определенном количестве, так что иммунная система активируется. Активация означает, например, такую активацию как стимулятор или блокатор иммунной активности. 9 Далее предлагаемый способ считает увеличение количества CD2, CD3, CD8 и CD20 и увеличения продуцирования стволовых клеток в объектах, которые рассматриваются здоровыми или иммуносупрессивными, включающий введение цвиттерионной молекулы, такой какHEPES, в композиции, как это описано выше,что увеличивает действие в определенных гемопоэтических процессах согласно некоторым гемопоэтическим механизмам. Также предлагается метод уменьшения размеров опухоли и/или объема, включающий введение субъекту композиции, содержащейHEPES, цвиттерионную молекулу, в количестве,уменьшающем опухоль, или других композиций так, что размер и/или объем опухоли уменьшаются. Далее реализуется лизис опухоли и/или некроз опухоли реализуется благодаря воздействию HEPES как цвиттерионного соединения в качестве модификатора биологического ответа. Настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунных заболеваний субъекта, включающий введение в субъект количеств композиций, содержащих HEPES цвиттерионную молекулу, так, что прогрессирование аутоиммунной болезни замедляется и/или подвергается регрессии, что достигается благодаряHEPES как модификатора биологического ответа. Также предлагаются методы лечения боли,возникающие из-за воспалительного процесса,и/или опухолевой активности, и/или активности аутоиммунной болезни, включающие введение субъекту определенного количества цвиттерионной молекулы или композиции, содержащей цвиттерионную молекулу, такой как HEPES. Кроме того, предлагаются методы лечения вирусных инфекций субъекта, включающие введение некоторого количества цвиттерионных композиций как активных ингредиентов, что приводит к уменьшению вирусной активности. Также предлагаются методы лечения иммуносупрессированных или иммунодипрессированных субъектов, чье патофизиологическое состояние может быть вызвано приемом лекарств, токсинами, радиацией или факторами окружающей среды, посредством введения определенного количества HEPES индивидуально или в композициях. Настоящее изобретение предлагает методы получения растворов, содержащих амфотерные цвиттерионные соединения, подобные HEPES,таких как: а) активный ингредиент в растворах с 10 с) HEPES, и/или аминокислоты, и/или Lглутамин, и/или бикарбонат, и/или сыворотка человека (млекопитающих) в культуре клеток. Клетки, используемые в получении культуры клеток, являются клетками лимфоцита В человека от здорового донора. Клетки были трансформированы или активированы предварительной экспозицией с вирусом ЭпстайнаБарра (EBV), в котором содержится нуклеиновый антиген вируса Эпстайна-Барра. Приблизительно 60% популяции человека имеет положительный нуклеиновый антиген вируса ЭпстайнаБарра (EBNA). Имеются также другие методы для клеточной активации, такие как эндотоксиновая стимуляция и техника протеиновой активационной стимуляции (PAS), которые известны специалистам. Далее, используемые клетки являются IgM-секретирующими, но это не рассматривается в качестве лимитирующего фактора. Препараты, содержащие HEPES в клеточной культуре, могут далее комбинироваться за счет наличия HEPES с точки зрения иммунологически активирующих и/или стимулирующих или блокирующих эффектов других выделяемых клеткой веществ. Воздействия на рак, раковую боль, аутоиммунные заболевания и вирусные инфекции могут быть усилены действиемHEPES. Возможно, что действие HEPES как модификатора биологического ответа может увеличиваться в присутствии некоторых веществ, выделяемых клетками в культуре и/илиHEPES или некоторые иммунологические пути активируются, стимулируются или блокируются при добавлении к HEPES к клеточным культурам вследствие влияния или влияний на один или более иммунологический путь. Далее установлено, что реализуются дополнительные и/или те же самые механизмы, когда HEPES сочетается с сывороткой человека. Сыворотка может содержать некоторые иммунологически активные вещества, которые при сочетании сHEPES, являются потенциирующими, и/или некоторые вещества при сочетании с HEPES вызывают активацию, и/или стимуляцию, и/или блокирование специфических путей. Дополнительно HEPES, модификатор биологического ответа, используемый индивидуально или в различных композициях, или другие цвиттерионные молекулы, проявляют эффективность по положительным показателям, таким как, например, опухолевый лизис и/или некроз опухоли; уменьшение числа и/или разрушение повреждений; уменьшение размера опухоли и/или объема опухоли; уменьшение числа опухолевых маркеров; уменьшение боли и/или анальгетиков; увеличение числа иммунологических или гемопоэтических маркеров; уменьшение воспалительного процесса и маркеров, ассоциативных с воспалительными процессами; уменьшение общих вирусных нагрузок; уменьшение уровня продуцирования аутоантител при иммуноопосредованном заболевании. 11 Настоящее изобретение относится к способу активации или улучшения состояния иммунной системы за счет стимуляции, и/или блокирования, и/или других воздействий на иммунофизиологические пути, совместимых с BRM,включающему введение субъекту количества цвиттерионного соединения, такого как HEPES или PIPES, в виде указываемых далее композиций; показатели включают увеличение продуцирования в стволовой клетке количеств CD2,СD3, CD8 и/или CD20. Другие маркеры могут включать уменьшающиеся титры антител, ревматоидный фактор (RF), нуклеарное антитело(ANA) и антицетилхолиновое антитело. Вещества, выделяемые в некоторой иммунологической клетке, при положительных изменениях включают, но не ограничиваются, цитокины,химиокины, киназы, иммуноглобулины и другие известные модификаторы биологического ответа. Отмечены улучшения для субъектов с ревмитоидными артритами и тяжелой миастенией. Гемопоэтические показатели дают положительные ответы для иммуносуппрессированных и иммунодепрессированных состояний,вызванных лекарствами, химиотерапией, облучением, токсинами и/или факторами окружающей среды. Дальнейшие положительные гемопоэтические показатели относятся к вирусно индуцированным, иммуносуппрессированным состояниям в дополнение к кластерным детерминантам и стволовые клетки включают Р-24 антиген и бета-микроглобулиновые уровни. Настоящее изобретение обладает всеми вышеуказанными признаками и развивает их. Найдено, что HEPES или другие цвиттерионные молекулы и/или композиции, продуцируют гигантские тромбоциты и гистиоциты,что демонстрирует способность цвиттерионных соединений к иммунной стимуляции и проявляют стимуляцию костного мозга. Цвиттерионные соединения, такие как HEPES, введенные млекопитающим, продуцируют макроцитическую инвазию опухолей, что демонстрирует антиопухолевую активность. В настоящем изобретении далее показано,что цвиттерионная молекула, является модификатором биологического ответа, когда HEPES или другие цветтерионные композиции, использует индивидуально или в сочетании и вводится субъекту, что находит выражение в уменьшении размера и/или объема опухоли, опухолевом лизисе и/или некроз опухоли. Размер, объем и некроз опухоли могут быть опрeделены и проконтролированы методами с использованием компьютерной томографии (CAT) или образа ядерного магнитного резонанса (MRI) или ядерным медицинским сканированием, известными в данной области техники. Любую опухоль, которая уменьшается или некрозируется этим способом, с использованием HEPES или других цветтерионных молекул в описанных композициях, можно лечить этим методом, например, 001929 12 такие как опухоли эктодермальной, мезодермальной и эндодермальной природы, опухоли,связанные с лимфомой не по Ходжину; аценокарцинома, мезотелиома, чешуйчатая клеточная карцинома; эмбриональная тестикулярная карцинома; карцинома грудной железы, карцинома простаты; карцинома яичников; карцинома желчного пузыря, включая карциному сегнетоклеточного типа; карцинома желчных протоков; карцинома пищевода; злокачественная меланома; карцинома легкого; гепатома; множественная миелома; саркома Капоши; семинома; опухоль мозга; включая астроцитому и глиобластому, гематома, среди многих других, причем опухоль может быть первичной или метастазирующей, как это показано примерами. Было найдено, что цвиттериновые соединения относятся к способу, включающему диуретическое воздействие на млекопитающих. Диуретическое воздействие включает способность цветтерионных молекул возбуждать почечную функцию и активировать активность антидиуретического гормона (ADH). СпособADH улучшает респираторную функцию, и/или увеличивает эффективность кислорода, и/или уменьшает обмен кислород-диоксид углерода в легочной ткани и включает благоприятный ответ в случае эмфиземы, циститном фиброзе и астме. Также к настоящему изобретению относится способ лечения аутоиммунных заболеваний субъекта, включающий введение субъекту количеств HEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в виде описанных композиций, так что наблюдается замедление прогрессирования аутоиммунной патологии и/или остановка или регрессия патофизиологии заболевания. Например, метод позволяет прекратить изнурение, понизить титры антител, увеличить аппетит, улучшить сон и увеличить энергию. Предпочтительным способом является способ введения композиции, включающий одинHEPES или другие цветтерионные молекулы индивидуально или в композициях, как это описано выше. Любое аутоиммунное заболевание,положительно отвечающее на этот метод, как это было замещено ранее, может быть вылечено этим способом, такое как приобретенный синдром иммунодифицита (AIDS), ревматоидный артрит; тяжелая миастения, псориаз, гломерулонефриты; тироидиты; системные эритроматозы волчанки; многократные склерозы; амиотрофные латеральные склерозы; диабеты; афтозные стоматиты; лихеноидный планус и синдром хронической усталости. Настоящее изобретение относится к способу уменьшения повреждений, вызванных вирусом, включающему введение количестваHEPES индивидуально или другиx цветтерионных молекул в описываемых композициях, так что повреждение уменьшается. Предпочтительные методы получения композиций описаны 13 ранее. Прогрессирование и вовлечение в патологический процесс повреждения может быть определено стандартными методами, известными специалисту, например, анализом крови,титрами антител, измерением повреждений, так же как и другими способами, известными специалисту в уровне техники. Повреждения, продуцированные или введенные каким-либо вирусом, которые уменьшаются под действием этого метода, входят в рамки настоящего изобретения. Так, с помощью этих методов можно протестировать, например, саркому Капоши, простой герпес, опоясывающий герпес или генитальный герпес. Изобретение далее относится к способу уменьшения и интенсивности и продолжительности вирусной инфекции у субъекта, включающему введение субъекту количества HEPES или других цвиттерионных молекул, в описываемых композициях, так что уменьшается интенсивность и продолжительность вирусной инфекции. Предпочтительный метод лечения используют методы применения композиций,описанные ранее. Метод может быть использован для любых вирусных инфекций, интенсивность и продолжительность которой уменьшается за счет введения композиции согласно настоящему изобретению, посредством метода,описанного в формуле изобретения, что может быть подтверждено указанными выше методами. Такие вирусные инфекции проиллюстрированы примерами и могут включать, например,инфекции вирусами инфлюэнцы, ротавирусами,аденовирусами, вирусами герпеса; вирусами иммунодефицита и вирусами Коксаки. Использование цвиттерионных соединений относится к способу эффективных изменений, прямых и/или косвенных, в продуцировании серотонина и ацетилхолина и их активности. Способ включает эффект мембранной стабилизации, выражающейся в антиаритмагенных эффектах, антиэпилептических эффектах, и улучшает клеточное выживание при травме или физиологическом повреждении. Это выражается в уменьшении тканевого повреждения при инфаркте миокарда и церебральных сосудистых поражениях. Другие такие воздействия включают уменьшение повреждения нервных клеток,и/или восстановление нервных клеток, и/или регенерации нервной клетки. Далее настоящее изобретение относится к способу уменьшения боли и/или воспаления у субъекта, включающему введение субъектуHEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных композициях, тем самым уменьшая боль и/или воспаление. Предпочтительным способом лечения являются способы использования композиций, как это описано ранее. Ремиссия боли может включать ремиссию боли от уменьшения размера и/или объема опухоли, или уменьшения пространства занятого повреждениями, так что уменьшается 14 таким образом давление на орган и сжатие анатомических структур (т.е. нервов, сосудов и других органов), так же как и ремиссия боли может быть не ассоциирована с уменьшением размера или объема опухоли или капиллярным растяжением или уменьшением повреждений,такая как боль в костях или другая боль, которая имеет место перед значительным уменьшением размера или объема опухоли или распространением повреждений. Такое уменьшение боли может быть из-за ремиссии или уменьшения воспалительных процессов как при ревматоидных артритах или других воспалительных процессах и/или аутоиммунных заболеваниях. Ремиссия боли может также происходить вследствие другого физиологического, патофизиологического и иммунопатофизиологического улучшения, как изменение в продуцировании эндорфинов и подобных биохимических веществ,изменения в активности нервной системы и изменения ионных условий, и/или мембранной проницаемости, и/или мембранной стабильности на уровне клеточного или физиологического пути. Также предлагается способ уменьшения воздействий на психическую депрессию субъекта, включающий введение субъекту количествHEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных ранее композициях,так что уменьшается воздействие психической депрессии. Предпочтительным методом лечения является метод с использованием композиций,как это описано ранее. Эффекты согласно настоящему изобретению представляют собой эффекты, которые могут быть уменьшены с помощью настоящего способа, как это определено стандартными методиками для оценки таких эффектов воздействий. Примеры эффектов, которые могут быть уменьшены этим способом, включают бессонницу, потерю веса, печаль/меланхолию, клиническую депрессию и чувство одиночества. Ряд результатов, полученных этим способом, включают увеличенный аппетит, чувство удовлетворения, уменьшение беспокойства, спокойствие,умственную активность и улучшенное качество сна. Также предлагается метод лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту количеств HEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных ранее композициях, так что развитие рака замедляется, останавливается и регрессируется. Предпочтительным способом лечения являются способы с использованием композиций, которые описаны ранее. Этот способ включает те типы раковых заболеваний, которые уменьшаются под действием этого метода, что может быть обнаружено приемами, включенными в это изобретение. Некоторые примеры таких раковых заболеваний включают рак грудной железы; рак простаты; лимфому не по Ходжину, рак желч 15 ных протоков (включая рак сегнетоклеточного типа); глиобластому и другие; как это указано выше. Раковые заболевания могут быть первичными или метастазирующими. Они включают все раковые заболевания эктодермальной, мезодермальной и эндодермальной природы. Изобретение относится к способу улучшения визуальной цветной перцепции, увеличивающейся визуальной остроты, улучшающейся глубины перцепции, улучшения слуха и улучшения вкуса. Другие клеточные эффекты включают промотирование роста волос. Способ включает лечение токсичных синдромов, таких как синдром Гульфа-Вара, и/или токсичность Эйджент Оранж (Agent Orange), и/или другие подобные синдромы, которые относятся к заболеванию, вызванному органическими фосфатами, болезни селезенки и/или полиневропатиями. Далее настоящее изобретение относится к способу лечения гепатитов у субъектов, включающему введение субъекту количеств HEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных ранее композициях, так что уменьшаются патологическая или патофизиологическая активность гепатитов. Такие патологические или патофизиологические активности гепатитов, которые уменьшаются согласно этому способу, включают повышенный билирубин и гепатоспленомегалию. Предпочтительным способом лечения являются способы с использованием композиции, описанной выше. Под гепатитами понимается, например, гепатит А,гепатит В, гепатит С (ранее не -А, не -В) и алкогольный гепатит. Также настоящее изобретение относится к способу уменьшения побочных эффектов включающему введение субъекту количеств HEPES индивидуально или других цвиттерионных молекул в описанных ранее композициях, так что у субъектов уменьшаются побочные воздействия химиотерапии и лучевой терапии. Предпочтительные способы лечения используют композиции, описанные ранее. Побочные эффекты, которые могут быть уменьшены, включают тошноту, рвоту и выпадение волос. При введении амфотерного цвиттерионного соединения обнаруживается возникновение антиспазмодических эффектов (эффекты гладкой и полосатой мускулатура) и промотируется рост волос у животных. Изобретение относится к способу лечения нарушений свертываемости крови при возникающих изменениях в фибринной и фибриногенной активности. Такие патологические активности включают, например, гиперкоагулируемые состояния и/или способность к гипокоагуляции, состоящих как можно наблюдать при генетических нарушениях и/или некоторых патофизических состояниях, из сепсиса и/или нарушений коагуляции, вызванных введением лекарств, и/или другие метаболические расстройства. 16 Настоящее изобретение также относится к способу определения инфекции у субъекта,включающему введение субъекту количествHEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных ранее композициях, и мониторинг реакции на это введение, такой как жар, озноб, потоотделение и/или окоченение,как указывающее на присутствие инфекции у субъекта. Быстрое исследование инфекции может позволить определить, является ли такая инфекция клинической или субклинической с этиологией, которая может быть бактериальной,грибковой или вирусной. Далее понятно, что проявление жара, озноба или окоченения может быть иммунологически опосредованно и поэтому может быть осуществлено in vitro тестированием для иммунологических веществ с использованием контроля по параметрам крови и/или клеток. Это может включать определение цитокинов (возможно, IL-1 или других), хемокинов,киназ и других выделяемых клетками продуктов. Далее настоящее изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, старческой деменции и болезни Крейцфельдта-Якоба у субъекта, включающему введение субъекта количеств HEPES индивидуально или других цветтерионных молекул в описанных ранее композициях, так что патологическая и/или патофизиологическая активности замедляются и/или реверсируются. Такое патологические или патофизиологические активности, которые замедляются или регрессируются за счет способа,включают, например, улучшение памяти, улучшение координации, уменьшение возбуждения и улучшение качества жизни. В предпочтительном способе лечения используют композиции,описанные выше. Композиции могут быть введены парентерально, например, подъязычно, внутриоболочечно, внутривенно, внутримышечно, подкожно и им подобными способами. Найдено, что оральные местные препаративные формы являются эффективными. Точное количество необходимой композиции варьируется от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста, массы, общего состояния субъекта, тяжести излечиваемого заболевания используемого способа введения и т.п. Таким образом точное количество постулировать невозможно. Обычно ежедневно можно вводить внутривенно дозы описываемых композиций в 1000 мг и более. Ежедневно давались дозы до 35 г внутривенно с ответами, отмеченными для некоторых заболеваний. В некоторых случаях при более высоких дозах (10%) жаловались на головную боль и усталость. Изучение токсичности показало отсутствие токсических эффектов при уровнях доз, отвечающих 500 мг/кг для каждого заболевания. Доза может варьироваться от менее чем 0,01 мг/кг до более чем 1 г/кг ежедневно внутривенно, орально, подъязычно, подоболочечно 17 или локально. Однако должна быть установлена продолжительность терапии. В зависимости от назначенного типа введения, композиция может быть в форме твердых, полутвердых и жидких фармацевтических композиций. Общее действие модификатора биологического ответа зависит от многих переменных, включая композиции, которые, как описано выше, могут увеличивать эффекты в зависимости от типа заболевания и фармацевтической формы. Как описывалось ранее, композиции могут включать HEPES индивидуально и другие цвиттерионные молекулы индивидуально или с сывороткой млекопитающих или с фракциями супернатанта или супернатантами,фильтрованными или неотфильтрованными,причем каждая имеет различную биоактивность и способность модифицировать биологический ответ на различные нарушения и заболевания. Кроме того, в зависимости от способа введения и композиции, композиция может быть составлена с фармацевтически приемлемыми носителями и, кроме того, может включать некоторые другие медицинские агенты, фармацевтические агенты, носители, добавки, разбавители и т.д.,которые не влияют на активность композиции,например, солевые растворы. Настоящее изобретение более детально описано в следующих примерах, которые предназначаются только для иллюстрации, так как включают большое число модификаций и вариаций, известных специалисту. Соединения с цвиттерионными молекулами, полезные в лечении, могут изменять свою эффективную терапевтическую концентрацию в зависимости от заболевания и состояния млекопитающего. Однако обычно эффективные терапевтические концентрации лежат в области от низкой - 0,001 мг/кг до высокой - 5000 мг/кг,таких как 500 мг/кг или более. Область, относящаяся к различным представленным дозам,составляет, например (но не ограничена этими пределами) для уменьшения боли от 1 до 20 мг/кг; и для генерации тромбоцитов, антиэффекта и эффекта иммунной стимуляции составляет выше 10 мг/кг, также как 20 мг/кг до 100 мг/кг. Цвиттерионные соединения используются индивидуально или в комбинации с другими соединениями, являющимися характерными фармацевтическими носителями, такими как солевые растворы большого количества агентов,стабилизаторы, инертные ингредиенты или другие активные ингредиенты, такие как соединения аминокислотного ряда, им подобные, но не ограниченные ими, аминокарбогидраты, такие как L-глутамин, в различных количествах, например, от 0,1 мг/кг до 1 г/кг. Другие аминокислоты для использования с HEPES включают Lаланин; L-аралин-НСl; L-аспарагин-Н 2 О; Lаспартамовая кислота, L-цистин-2 НСl; L-глутаминовая кислота, глицин; L-гистидин-НСl-Н 2 О;B12. В типичном случае композиции цвиттерионных молекул используются в жидких стерильных формах в солевых растворах, которые помещают в спринцеватели, или в контейнеры,или емкости для внутривенных вливаний, и буфер, такой как фосфатный, бикарбонатный или другие типы буферов, такие как натриевый или калиевый, в солевом растворе. Соединения пиперазинового цвиттериона настоящего изобретения включают цвиттерионные пиперазиновые соединения с гидроксильной и сульфонильной кислотной группой в виде соединений того же типа со структурной формулой где R1 обозначает группу, связанную с N, типа алкильной, такую как C1-С 6-алкил; R2 означает гидроксил или амин; R3 обозначает N-линейную группу типа алкана, такую как C1-C6; и R4 означает кислоту или замещенную кислоту, такую как лимонную, адипиновую, карбоновую (СООН); фосфорную (РO4 Н) или сульфонильную(SO2OH)-кислоту и соли цвиттерионного соединения. Полезная цвиттерионная молекулярная композиция также включает сыворотку человека в эффективных и переносимых количествах,такую как А, О, В и, особенно, АВ, сертифицированную как отрицательная на наличие бактерий, микоплазмы, гепатитов, ТВ, HTLVI AND II и других инфекционных агентов или компонентов. Некоторые представленные композиции,полученные и полезные в рамках настоящего изобретения: Композиции цвиттерионных молекулярных соединений Тип А 100-300 мг HEPES, ультра чистый 1,6 см 3 L-глутамина Аминокислоты Бикарбонатный буфер Тип В 100-300 мг HEPES, ультра чистый 1,6 см 3 L-глутамина 0,8 см 3 АВ сыворотки человека Аминокислоты Бикарбонатный буфер Тип С 100-300 мг HEPES 1,6 см 3 L-глутамина 0,8 см 3-1,0 см 3 АВ сыворотки человека 19 Обычно вводили 50 см 3 обычного солевого раствора (0,9% солевой раствор) внутривенно за 15-30 мин. Описание осуществления изобретения Настоящее изобретение становится более легко понятным при рассмотрении следующего детального описания специфических признаков и примеров, приведенных ниже. Примеры Первый объект. Шестидесятипятилетний мужчина белой расы и с пятилетним раком простаты. Пациент имел множественные метастазы в костях. Боль была интенсивной. Ему было назначено ежедневно 400 мг морфина, 6 таблеток Dilaudid и 3 таблетки Darvocet-N. Пациенту была назначена композиция из 300 мг HEPES, 1 см 3 сыворотки человека, 1 млL-глутамина с аминокислотами и бикарбонатом в сочетании с супернатантом клеточной культуры человека (внутривенно с обычным солевым раствором) ежедневно в течение месяца. В конце месяца у пациента значительно уменьшилась боль. Он совсем не нуждался в наркотиках и иногда принимал не стероидальные противовоспалительные лекарства. Его уровень специфического антигена простаты (PSA) снизился на 50% от базовой линии. Второй объект. Шестидесятидвухлетний мужчина-кореец с двухлетней панкреатической карциномой с документированным распространением. Пациент имел сильную боль с непроходимостью заднего прохода и был умирающим. Он не мог есть или принимать жидкость орально. Он получал 35 мг димедрола в час внутривенно. Пациенту было назначено 100 мг HEPES, 8 см 3 сыворотки человека, 1,6 см 3 L-глутамина с аминокислотами в обычном солевом растворе(без клеточной культуры). В конце 5-го дня количество димедрола внутривенно было уменьшено до 15 мг в час. После 7 дней он получал 5 мг димедрола в час. Он мог принимать мягкую твердую пищу и жидкости. Он мог стоять без поддержки. После двух недель он нуждался только в димедроле орально, чувствовал себя комфортно и функционировал. Его опухолевый маркер СА 19-9 снизился более чем на 25% от базовой линии. Пример третий. Шестидесятипятилетний мужчина белой расы с сигнетоклеточной карциномой желчного пузыря с интенсивным забрюшинным распространением. Он не мог есть. Уровень его карциногенного эмбрионального антигена был 1300. Функции его печени имели щелочную фосфатазу 450 мг/мл, SGOT 100, SGPT 60, LDH 200. Ему назначали морфин от боли. Пациенту было назначено 300 мг HEPES,0,8 см 3 сыворотки человека, 1,6 см 3 L-глутамина с аминокислотами (без супернатанта культуры) 20 в 50 см 3 обычного солевого раствора внутривенно ежедневно в течение 4 недель. После четырех недель его уровень СЕА упал до 600. Функция его печени SGOT, SGPT, LDH была в норме. Щелочная фосфатаза - 200. Он по существу освободился от боли. Он мог принимать жидкости и мягкую твердую пищу. Пример четвертый. Пятидесятивосьмилетняя женщина с более чем пятилетним тяжелым ревматоидным артритом. Имела сильные боли. У нее не было ответа на терапию золотом и метотрексатом. Ей было назначено 300 мг HEPES, 1,6 см 3L-глутамина (без сыворотки человека, без клеточной культуры) в 50 см 3 обычного солевого раствора в течение 2-х недель. После 2-х недель у нее не было значительной боли. Она нуждалась только в нестероидальных противовоспалительных средствах (NSAIDs), чтобы двигаться и чувствовать себя комфортно. Скорость седиментации эритроцитов составила 50% от базовой линии. Ревматоидный фактор и ANA уменьшились. Пятый объект. Семидесятидвухлетний мужчина с десятилетней рацидивирующей саркомой Капоши. Все ранее удалено. Доказательства внутренней злокачественности нет. Пациент имел рецидив на правой стопе. Пациенту было назначено 300 мг HEPES,1,6 см 3 L-глутамина, 0,8 см 3 сыворотки человека с аминокислотами в 50 см 3 обычного солевого раствора внутривенно три раза в неделю. Он также получал 30 мг HEPES, 0,1 см 3 сыворотки человека, 2 см 3 L-глутамина с аминокислотами в виде инъекций внутрь повреждения три раза в неделю (общий объем 5 см 3). После четырех недель повреждения исчезли и не возобновлялись. Саркома Капоши является вирусноопосредованной опухолью. Найдено, что цвиттерионные соединения,такие как HEPES, снижают продуцирование щелочной фосфатазы у млекопитающих. При концентрациях примерно 12 мг/кг его действие начинает проявляться, в то время как при концентрациях больше, чем от 100 до 500 мг/кг, и выше, базовые уровни щелочной фосфатазы падают вдвое больше и в некоторых случаях не определяются стандартными лабораторными методами. В одном случае пятилетним здоровым кроликам было введено до 500 мг/кг HEPES. При этих дозах сывороточная щелочная фосфотаза не определялась лабораторными методами у всех кроликов. До настоящего времени более чем 25 пациентов получали от 300 до 1000 мг/кг HEPES ежедневно (без других агентов или дополнительных композиций). Для всех пациентов с раковой болью было отмечено уменьшение боли. У всех пациентов наблюдалось уменьшение объема опухоли и/или опухолевой активности на величину от двадцати пяти до пятидесяти процентов (25-50%). У всех пациентов с ревматоидными артритами и тяжелой миастенией наблюдалось уменьшение активности заболевания на величину от двадцати пяти до пятидесяти процентов (25-50%). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение цвиттерионной композиции, содержащей по существу в качестве активного ингредиента амфотерное цвиттерионное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, при этом цвиттерионное соединение является алифатическим или гетероциклическим соединением, имеющим, по меньшей мере,одну связь углерод-азот, и кислотную группу выбирают из SО 3 и СОО, и щелочную группу выбирают из ОН, N+, N+H и NH2 для производства лекарственного средства для использования в качестве модификатора биологического ответа при лечении рака, боли при раке, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания или для снижения воспалительных процессов у млекопитающего. 2. Применение по п.1, в котором цвиттерионное соединение включает шестичленный гетероцикл с атомом азота как частью кольца. 3. Применение по п.1, в котором гетероцикл содержит два атома азота и кислотную и щелочную группы, соединенные, по крайней мере, одной -СН 2-группой с кислотной и щелочной группой. 4. Применение по п.1, в котором цвиттерионное соединение представлено формулой в которой n изменяется от 1 до 3, и в котором щелочная группа выбрана из ОН, N+, N+H иNH2, и кислотная группа выбрана из SО 3 и СОО. 5. Применение по п.1, в котором цвиттерионное соединение выбирается из следующих соединений и их комбинаций 22 6. Применение по одному из предыдущих пунктов, которое включает введение от 0,1 до 5000 мг/кг цвиттерионного соединения на кг массы тела млекопитающего. 7. Применение по одному из предыдущих пунктов, в котором цвиттерионная композиция включает аминокислоту и сыворотку человека. 8. Применение по одному из предыдущих пунктов для использования в лечении одного из заболеваний опухолевого рака с последующей макрофагной инфильтрацией и усадкой опухоли. 9. Применение по одному из пп.1-7 для использования в лечении заболеваний путем продуцирования "гигантских" тромбоцитов и гистоцитов. 10. Применение по одному из пп.1-7 для использования в лечении гепатита. 11. Применение по одному из пп.1-7 для использования в лечении аутоиммунных заболеваний. 12. Применение по одному из пп.1-7 при использовании для уменьшения боли. 13. Применение по одному из пп.1-7 для использования в уменьшении вирусной активности. 14. Применение по одному из пп.1-7 или 11 для использования в лечении опухолевого рака. 15. Применение по одному из пп.1-7 при использовании в уменьшении уровня щелочной фосфотазы у млекопитающих. 16. Цвиттерионная композиция, адаптированная для лечения рака, боли при раке, аутоиммунного заболевания, инфекционного заболевания, снижения воспалительного процесса у млекопитающего, которая включает а) в качестве эффективно действующего ингредиента терапевтически эффективное количество цвиттерионного соединения, определенного по одному из пп.1 или 5, или его фармацевтически приемлемую соль; б) фармацевтически приемлемый носитель для цвиттерионного соединения; и в) соединение, выбранное из группы, состоящей из аминокислоты, сыворотки человека,антибиотиков и витаминов и их комбинаций. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что в ней содержится цвиттерионное соединение в количестве от 0,1 до 5000 мг цвиттерионного соединения на кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению.