Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 2-1 бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовую кислоту (биндарит), иммуносупрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель. Известно, что аутоиммунные заболевания представляют собой широкую группу патологий, характеризующихся наличием воспаления и деструкции тканей, вызванными образованием иммунной системой антител к собственному организму. Примерами заболеваний, которые по своей природе являются аутоиммунными, являются ревматоидный артрит, гломерулонефрит,тироидит Хашимото, системная красная волчанка, миастения гравис, аутоиммунная гомолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунные расстройства и диабет типа 1. В настоящее время лечение аутоиммунных заболеваний включает использование стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, соединений золота, пенициллинов и иммуносупрессоров. Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) обладают, в дополнение к противовоспалительной активности, также и антипиретическим и ненаркотическим болеутоляющим действием. Они широко используются как в терапии острых воспалительных состояний, так и для лечения хронического воспаления. По этой причине в настоящее время они используются для лечения аутоиммунных патологий, в которых зачастую очень важная роль принадлежит воспалительному процессу. Даже если другие механизмы действия не могут быть исключены, их активность в основном определяется способностью ингибировать ферменты,ответственные за синтез простагландинов (ПГ) и лейкотриенов, в частности циклооксигеназ. Этот же механизм действия ответственен, главным образом, за развитие побочных эффектов,затрагивающих различные органы (преимущественно желудочно-кишечный тракт и почки),которые наблюдаются как следствие длительного применения указанных лекарственных средств. Далее, что касается симптоматического действия, которое достигается при использовании противовоспалительных средств в острой фазе аутоиммунных патологий, то следует отметить, что наиболее важный терапевтический эффект наблюдается при использовании таких нестероидных лекарственных средств, как, например, циклофосфамид. Однако этот вид лекарственных средств нельзя вводить в течение длительного периода времени в связи с началом развития различного типа побочных эффектов, имеющих серьезное нежелательное воздействие. Фактически лечение прекращают в связи с началом развития токсичности в отношении 2 органов или токсичности системной природы,которое отмечается более чем у 20% пациентов в течение 12 месяцев. Длительность фазы ремиссии варьирует в значительной степени (в среднем от 1 до 18 месяцев) и, хотя второй и часто третий цикл терапии могут давать положительный результат, более 50% пациентов,которые изначально отзывались на данную терапию, вынуждены прекратить ее после 3-6 лет в связи с рецидивами и/или в связи с развитием отдаленной токсичности. При этом наиболее часто вовлекаются в указанный процесс такие органы, как почки, печень, кровь и репродуктивная система. Следовательно, токсическое воздействие терапий, используемых в случае аутоиммунных патологий, представляют собой серьезное препятствие для применения такого рода терапий, и поэтому существует серьезная потребность в продукте, который был бы способен снижать нежелательные побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых в такого рода терапии за счет снижения, например, доз или числа введений. В ЕР 0510748 раскрывается применение 21-бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) для лечения аутоиммунных заболеваний. Однако в этом документе не упоминается и не предлагается совместное введение 2-(1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты и иммуносупрессора без снижения их эффективности. В настоящее время неожиданно было найдено, что 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси-2 метилпропионовая кислота (биндарит) позволяет снизить дозу иммуносупрессоров при продолжительном лечении аутоиммунных заболеваний без снижения их терапевтической эффективности, улучшая, таким образом, их переносимость. В этой связи, первой целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, включающей 2-1-бензилиндазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовую кислоту (биндарит), иммуносупрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель. Кроме того, второй целью настоящего изобретения является разработка способа лечения аутоиммунных заболеваний, который характеризуется одновременным введением 2-1 бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) и иммуносупрессора. Типичными примерами иммуносупрессоров в соответствии с настоящим изобретением являются: циклоспорин, азатиоприн, метотрексат,циклофосфамид,[3S[3R[Е(1S,3S,4S)], 4S, 5R, 8S, 9 Е, 12R,14R, 15S, 16R, 18S, 19S, 26aR5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26 агексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4 гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-мелилэте 3 нил]-14,16-диметокси-4,10,12,18-тетраметил-8(2-пропенил)-15,19-эпокси-3 Н-пиридо[2,1-с][1,4]-оксаазациклотрикозин-1,7,20,21 (4 Н, 23 Н)тетрон (FK 506) (см. Мерк Индекс, 12-е издание,стр. 9199,9200), кортизол, бетаметазон, кортизон, дезаметазон, флунизолид, преднизолон,метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон,алклометазон, амцинонида дезонид и дезоксиметазон. Типичными примерами заболеваний, в отношении которых одновременное введение 21-бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) и иммуносупрессора может оказать положительное воздействие, являются: ревматоидный артрит, гломерулонефрит, тироидит Хашимото, системная красная волчанка, миастения гравис, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный гепатит, диабет типа 1 и подобные им. Количество 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) варьирует в зависимости от факторов, хорошо известных каждому специалисту со средним уровнем знаний в данной области, таких,например, как тип аутоиммунного заболевания,тяжесть указанного заболевания, вес тела пациента, лекарственная форма, способ введения,количество ежедневно вводимых лекарственных форм и эффективность используемых соединений. При этом оптимальное количество может быть легко определено с помощью обычных процедур определения зависимости дозаответ. В целом, количество 2-1-бензил-индазол 3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты(биндарита) составляет от 1 до 50 мг/кг/день. Более предпочтительно оно составляет от 4 до 35 мг/кг/день. Количество иммуносупрессора варьирует в зависимости от факторов, которые хорошо известны любому специалисту со средним уровнем знаний в данной области, таких как, например, тип аутоиммунного заболевания, тяжесть указанного заболевания, вес тела пациента, лекарственная форма, способ введения, число ежедневно вводимых лекарственных форм и эффективность используемых соединений. При этом оптимальное количество может быть легко определено с помощью обычных процедур, в том числе с учетом того, что обычные дозировки иммуносупрессоров известны в литературе(Goodman and Gilman 8th ed.). В целом, количество иммунодепрессивного лекарственного средства должно быть таким,чтобы гарантировать уровень введения от 0,01 до 100 мг/кг/день. Однако, например, в частном случае применения циклофосфамида его дозировка должна быть на 30-40% ниже в сравнении с обычной. То есть она будет предпочтительно составлять от 4 0,01 до 10 мг/кг/день. Более предпочтительно она будет составлять от 0,05 до 5 мг/кг/день. В свою очередь, в случае преднизона его дозировка также будет на 30-40% ниже в сравнении с обычной. То есть она будет предпочтительно составлять от 0,01 до 1 мг/кг/день. Более предпочтительно указанная дозировка будет составлять от 0,05 до 0,5 мг/кг/день. Подходящими лекарственными формами являются таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения, гели, мази, кремы и медицинские пластыри для местного применения,суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекции, аэрозольные формы и формы для офтальмологического введения. В дополнение к обычным наполнителям,композиции могут включать подходящие добавки, используемые для фармацевтических композиций, такие как консерванты, стабилизаторы,поверхностно-активные вещества, эмульгаторы,соли для регуляции осмотического давления,буферы, вкусовые вещества и красители. Они также могут включать липосомы, везикулы и другие формы, применяемые с целью достижения регулируемого высвобождения фармакологически активных соединений. Кроме того, они могут быть приготовлены в форме слоистых таблеток, содержащих слои, обладающие различной скоростью разложения. Если того требуют частные случаи лечения, композиции по настоящему изобретению могут включать другие совместимые активные ингредиенты, одновременное введение которых является терапевтически полезным. Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с традиционными технологиями, известными в фармацевтической химии, которые включают смешивание, гранулирование и прессование, если это необходимо,или различные процедуры смешивания и растворения ингредиентов, в зависимости от того,что более приемлемо для получения нужного соединения. Экспериментальные данные 1. Влияние 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) на цитокины. Влияние 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) на образование воспалительных цитокинов было исследовано на модели с мышами, где после введения конканавалина А (0,3 мкг/мышь,в/в) измеряли уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови одновременно у контрольных животных и у животных, принимавших 200 мг/кс 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2 метилпропионовой кислоты (биндарита) перорально. Результаты эксперимента (табл. 1) показывают, что у животных, получавших 2-1 бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропио 5 новую кислоту (биндарит), уровни ИЛ-6 в сыворотке крови оказываются примерно на 40% ниже по сравнению с контрольными животными, не получавшими 2-1-бензил-индазол-3 ил)-метокси)-2-метилпропионовую кислоту(биндарит) (10,22,1 против 16,56,4 нанограмм/мл; по 6 животных в каждой группе). Способность 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) снижать образование воспалительных цитокинов позволяет рассматривать это соединение в числе НСПВС лекарственных средств, при этом известно, что 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовая кислота (биндарит) лишена иммунодепрессивной активности и что она не воздействует на циклооксигеназу и липооксигеназу (2). 2. Изучение влияния 2-1-бензил-индазол 3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты(биндарита) и циклофосфамида на мышиной модели красной волчанки. У гибридных мышей NZB/WF1 спонтанно развивается аутоиммунная патология, которая клинически и иммунологически сходна с системной красной волчанкой человека (СКВ). Указанная мышиная модель СКВ имеет высокую прогностическую способность и обычно используется в качестве доклинической модели для изучения новых способов лечения. Лекарственные средства, традиционно используемые для лечения человека, в действительности активны на данной животной модели, которая характеризуется значительным уровнем протеинурии, наличием аутоантител и циркулирующих в крови иммунокомплексов, а также развитием гломерулонефрита, который у указанных животных в большинстве случаев вызывает смерть. Иммуносупрессоры, такие как циклофосфамид и преднизон, способны задерживать развитие патологии, однако их терапевтический потенциал ограничен их общей токсичностью и высокой частотой развития неоплазии и вирусных инфекций, как результата их использования. 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси-2 метилпропионовая кислота (биндарит), вводимая самкам мышей NZB/W F1 (по 26 в группе) в виде лечебной диеты в количестве 0,5%, которое создает уровень 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) в крови от 50 до 200 микрограмм/мл (определен с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой), вместе с низкими дозами (2 х 22,5 и 2 х 45 мг/кг внутрибрюшинно) циклофосфамида, способен, как показано, поддерживать активность,сравнимую с той, которая наблюдается при введении высоких доз циклофосфамида, что позволяет снизить токсическое воздействие, связанное с иммунодепрессивной терапией. Лечение с помощью 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси)2-метилпропионовой кислоты (биндарита) в сочетании с циклофосфамидом значительно 6 продлевало жизнь животных (табл. 2), при этом оно существенно усиливало воздействие циклофосфамида на иммунологические параметры,типичные для данной модели (табл. 3), значительно улучшая характер протекания патологического процесса по сравнению как с контрольными животными, так и с животными, получавшими высокие дозы циклофосфамида (2 х 90 мг/кг, внутрибрюшинно). Эти результаты показывают, что применение 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2 метилпропионовой кислоты (биндарита) позволяет снизить количество вводимых иммуносупрессоров при сопутствующем снижении тех токсических явлений, которые зачастую ограничивают их использование для лечения указанного класса патологий. 3. Использование 2-1-бензил-индазол-3 ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты(биндарита) и кортикостероидов в лечении человека. 10 пациентов (8 мужчин и 2 женщины в возрасте от 17 до 60 лет), страдающих от волчаночного нефрита III и IV класса (по классификации ВОЗ), лечили с применением 2-1 бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита) (600 мг) дважды в день и преднизона (5 мг дважды или трижды в день) в течение 8 недель. Перед началом лечения и в конце его измеряли выделение альбумина с мочой и содержание интерлейкина-6 (ИЛ-6) в моче. В конце исследования уровень выделения альбумина с мочой составил примерно 60% от исходных значений. В свою очередь, уровень ИЛ-6 в моче составил примерно 10 пикограмм/мл, тогда как исходные значения у тех же пациентов равнялись, соответственно, 200 и 500 пикограмм/мл. Эти результаты показывают, что 2-1 бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовая кислота (биндарит) значительно снижает тяжесть осложнений нефрита, наблюдающихся у пациентов с системной красной волчанкой при лечении их кортикостероидами. Таблица 1 Воздействие 2-1-бензил-индазол-3-ил)-метокси)-2 метилпропионовой кислоты (биндарита) на образование ИЛ-6, индуцированное конканавалином А Снижение,Лечение нг/мл(биндарит) Таблица 2 Влияние на средние показатели выживания Средний Среднее показатель увеличение Лечение выживания показателяLogRank Таблица 3 Влияние на Тмакс протеинурии Лечение Средний р-значение показатель против выживания контроляn. s. циклофосфамид (45) 9 0,0018 циклофосфамид (90) 10 0,00006 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовая кислота (биндарит) 9 0,0078 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовая кислота (биндарит)+ циклофосфамид (22,5) 9 0,0168 2-1-бензил-индазол-3-ил)метокси)-2-метилпропионовая кислота (биндарит)+ циклофосфамид (45) 10 0,00006 Тест Манн-Уитни с коррекцией для множественных сравнений. 8 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что иммуносупрессор выбирают из группы, включающей: циклоспорин,азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид, [3S[3R[E(1S,3S,4S)], 4S, 5R, 8S, 9 Е, 12R,14R, 15S, 16R, 18S, 19S, 26aR5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26 агексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4 гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-мелилэтенил]-14,16-диметокси-4,10,12,18-тетраметил 8-(2-пропенил)-15,19-эпокси-3 Н-пиридо[2,1-с][1,4]-оксаазациклотрикозин-1,7,20,21 (4 Н, 23 Н)тетрон (FK 506), кортизол, бетаметазон, кортизон, дезаметазон, флунизолид, преднизолон,метил-преднизолон, преднизон, триамцинолон,алклометазон, амциномида дезонид и дезоксиметазон. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что указанные композиции содержат такое количество иммуносупрессора, которое обеспечивает его введение на уровне от 0,01 до 100 мг/кг/день. 4. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что указанная композиция содержит такое количество 2-1-бензилиндазол-3-ил)-метокси)-2-метилпропионовой кислоты (биндарита), которое обеспечивает ее введение на уровне от 1 до 50 мг/кг/день. 5. Фармацевтическая композиция по п.2,отличающаяся тем, что указанная композиция содержит такое количество циклофосфамида,которое обеспечивает его введение на уровне от 0,01 до 10 мг/кг/день. 6. Фармацевтическая композиция по п.2,отличающаяся тем, что указанная композиция содержит такое количество преднизона, которое обеспечивает его введение на уровне от 0,01 до 1 мг/кг/день.