Антагонитсты канала кальция

1 Настоящее изобретение относится к открытию того, что соединения группы 2-арил-3 ароилбензо[b]тиофенов являются антагонистами каналов кальция в тканях сосудов. Широко признано, что заместительная терапия с применением эстрогена оказывает положительное действие на сердечно-сосудистую систему у женщин в постклимактерическом периоде. См. Knopt, Obstet. Gynecol., 72, 23s-30s(1988). У женщин в постклимактрическом возрасте, получавших эстрогены, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась примерно от 30% до 50%, а смертность от заболеваний сосудов головного мозга снижалась примерно на 50%. См. Stampfer et al., N. Engl. J.Med. 325, 756-762 (1991). Несмотря на то, что это благоприятное действие на сердечнососудистую систему может вызывать изменения в липидном балансе, последние данные предполагают, что эстроген может также благоприятно влиять на сосуды при атеросклерозе коронарной артерии. См. Gisclard et al., J. Pharmacol. andGangar et al., Lancet, 388, 839-842 (1991); Williams et al., JACC, 20, 452-457 (1992). Описано действие эстрогена на ткани сосудов, как эндотелиально, так и зависящее от наличия эндотелиально независящее. См. Jiang et al., Br. J.(1994); Reis et al., Circulation, 89, 52-60 (1994). Также в нескольких работах предполагается,что сосудорасширяющее действие эстрадиола и/или его способность ослаблять ответные сокращения может быть вызвано подавлением притока кальция через зависящие от разности потенциалов каналы кальция. См., Jiang et al.,Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991); Jiang etet al., Med. Sci. Res. 22, 19 (1994); Salas et al. ,European Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994). Другие предположили, что эстрадиол может увеличивать содержание циклического АМФ и циклического ГМФ, или увеличивать каналы калия, чувствительные к АТФ. См. Muegge etal., Cardiovas. Res. 27, 1939-1942 (1993). 2-арил-3-ароилбензо[b]тиофеновые соединения, применяемые в способах настоящего изобретения, были впервые получены Джоунсом и Суаром в качестве противозачаточных средств. См. патент США 4,133,814 (выданный 9 января 1979 г.). Эти соединения обычно 2 используют для подавления роста опухолей молочной железы. Джоунс позднее обнаружил, что группа этих соединений особенно хорошо действует при антиэстрогенной и антиандрогенной терапии, особенно при лечении опухолей молочной железы и простаты. См. патент США 4,418,068 (выданный 29 ноября 1983 г.). Одно из этих соединении, 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[b] тиофен, прошло клинические испытания при лечении рака груди. Это соединение называется ралоксифеном (бывший кеоксифен). Настоящее изобретение описывает способы антагонизма или блокирования каналов кальция в тканях сосудов, включающие введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы где R1 и R3, представляют собой водород, R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение описывает также использование соединений формулы I или его фармацевтически приемлемых солей для производства медикамента для антагонизма или блокирования каналов кальция в тканях сосудов. Фиг. 1: сокращение колец аорты у крыс в ответ на норэпинефрин (вверху), серотонин (посредине) и U46619 (внизу) в присутствии и при отсутствии эндотелия. Целостность эндотелия измеряли путем раздражения ацетилхолином, в соответствии с методикой. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Фиг. 2: влияние соединения 16 на сокращение конец аорты у крыс в ответ на норэпинефрин (вверху), серотонин (посредине) иU46619 (внизу), причем аорта имеет неповрежденный эндотелий. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Фиг. 3: влияние соединения 16 на сокращение колец аорты у крыс в ответ на норэпинефрин (вверху), серотонин (посредине) иU46619 (внизу), причем аорта не имеет неповрежденный эндотелий. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. 3 Фиг. 4: влияние соединения 14 на сокращение колец аорты у крыс в ответ на серотонин,причем аорта имеет неповрежденный эндотелий(вверху) и не имеет неповрежденный эндотелий(внизу). Точками обозначены средние значения,а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Фиг. 5: влияние соединения 14 на сокращение конец аорты у крыс в ответ на норэпинефрин, причем аорта имеет неповрежденный эндотелий (вверху) и не имеет неповрежденный эндотелий (внизу). Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Фиг. 6: влияние -эстрадиола (вверху) и соединения 16 (внизу) на сокращение аорты у крыс в ответ на ВауК 8644, причем аорта имеет неповрежденный эндотелий. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Фиг. 7: влияние -эстрадиола (вверху) и соединения 16 (внизу) на сокращение аорты у крыс в ответ на ВауК 8644, причем аорта не имеет неповрежденный эндотелий. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец,указанного в скобках. Фиг. 8: влияние соединения 14 (10-6 и 10-7 М) на сокращение аорты у крыс в ответ на ВауК 8466, причем аорта не имеет эндотелия. Точками обозначены средние значения, а вертикальные полосы представляют собой стандартное отклонение от среднего показателя для числа колец, указанного в скобках. Настоящее изобретение относится к открытию, согласно которому определенная группа 2-арил-3-ароилбензо[b]тиофенов (бензо[b] тиофенов), соединения формулы I, являются антагонистами каналов кальция. Таким образом,настоящее изобретение предлагает способы антагонизма или блокирования каналов кальция в тканях сосудов. Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения нарушений сердечной деятельности, включая, в числе прочего, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения, изменчивую стенокардию,ишемически-реперфузионное повреждение миокарда и аритмию. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболеваний сосудов головного мозга,включая, в числе прочего, спазмы сосудов головного мозга вследствие перфорации артерии,удар, мигрень. Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения почечных нарушений путем увеличения почеч 001928 4 ного клиренса посредством увеличения потока крови через почки для того, чтобы замедлить наступление почечной недостаточности. Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя способ лечения желудочно-кишечных расстройств, включая, в числе прочего, заболевания, связанные с диареей, такие как воспаление кишечника, превалирующая диарея. Еще один аспект изобретения включает способ лечения гипертензии. Терапевтические способы, предлагаемые настоящим изобретением, предполагают введение теплокровному животному, нуждающемуся в подобном лечении, фармацевтически приемлемого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "блокирование" или "антагонизм" указывает, что соединения формулы I связывают каналы кальция в ткани сосуда и посредством этого подавляют поток кальция. Термин "фармацевтически эффективное количество" в данном тексте обозначает количество соединения формулы I, которое способно антагонизировать или блокировать каналы кальция в ткани сосуда. Конкретная доза соединения формулы I, конечно, выбирается в соответствии с конкретными условиями, включая вид вводимого соединения, способ введения,конкретное заболевание, которое предстоит лечить и т.п. Термин "теплокровное животное" в данном тексте включает человека, животныхкомпаньонов, таких как собак и кошек, а также домашних животных, таких как лошадей, коров,овец, свиней, коз и кур. Предпочтительно, таким теплокровным животным является человек или животное-компаньон. Еще более предпочтительно, чтобы в качестве такого животного выступал человек. Несмотря на то, что все соединения формулы I могут применяться для антагонизма или блокирования каналов кальция в тканях сосудов, определенные соединения являются предпочтительными. Предпочтительно, если R будет представлять собой пиперидино или пирролидино группу. Соединения-представители этой наиболее предпочтительной группы включают 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пирролидинэтокси)бензоил]бензо[b]-тиофен, 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидинэтокси) бензоил]бензо[b]тиофен. В самом предпочтительном варианте R2 представляет собой пирролидино группу. Этим самым предпочтительным соединением является 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пирролидинэтокси)бензоил] бензо[b]тиофен. Соединения формулы I, используемые в способах по настоящему изобретению, можно получить известными способами, например,способами, описанными в патентах США 4133814, 4418068 и 4380635, которые включены сюда в качестве ссылки. В общем в качестве 5 исходного соединения в способе используют 6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиофен. Это исходное соединение защищают, ацилируют по С-3 4-(2-аминоэтокси)бензольной группой и, необязательно, удаляют защитные группы с получением соединений формулы I. Примеры получения таких соединений описаны в вышеуказанных патентах США. Соединения, используемые в способах по изобретению, образуют фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, если R1 и/или R3 представляет собой водород, то соли с основаниями, с использованием широкого круга органических и неорганических кислот и оснований, включая физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической промышленности. Типичные неорганические кислоты, используемые для получения таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную,фосфорную, фосфорноватую, и т.п. Соли получают и с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты,фенилзамещенные алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты и оксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат,фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат,бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, оксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, а также b-гидроксибутират,бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формат, фумарат, гликолат, гептоноат, деканоат, гиппурат,лактат, малат, малеат, гидроксималеат, молонат,манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат,нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат,фосфоргидрат, дифосфоргидрат, метафосфат,пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат,сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2 сульфонат, р-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Наиболее предпочитаемой солью является гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, обычно получают путем взаимодействия соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно помещают в органический растворитель, такой как метанол, диэтиловый эфир, или бензол. Соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение примерно от 1 часа до 10 дней, и ее можно отделить фильтрацией, или же растворитель можно выпарить обычными способами. 6 Основания, которые обычно используют для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины, и алифатические диамины. Основания,наиболее подходящие для получения солей соединений по изобретению, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, и циклогексиламин. Эти соли обычно получают взаимодействием соединения формулы I, в котором R1 и/или R3 являются водородом, с одним из вышеуказанных оснований в органическом растворителе, таком как метанол, диэтиловый эфир, или бензол. Соли выделяют способами, описанными в предыдущем абзаце. Эти фармацевтически приемлемые соли обычно обладают повышенной растворимостью по сравнению с соединением, производным которого они являются, и поэтому они лучше подходят для приготовления препаративных форм в виде жидкостей или эмульсий. Соединения формулы I, предпочтительно,вводят в виде фармацевтических композиций,включающих соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Эти фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и широко доступные ингредиенты. При изготовлении этих композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем, разбавляют носителем, или вместе с носителем заключают в капсулу, саше, бумажную упаковку или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом,который действует в качестве носителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, лепешек, пакетиков, крахмальных капсул,элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, дерматологических пластырей, свечей, стерильных растворов для инъекций, а также стерильных расфасованных порошков. Примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннитол, крахмалы,камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант,желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, поперечносшитый поливинилпирролидон, целлюлозу или ее производные, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- или пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты (например, поверхностноактивное вещество),эмульгаторы и суспендирующие агенты, раз 7 рыхляющие агенты, консерванты, подсластители, или ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивалось быстрое, постепенное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту одним из известных способов. Конкретные дозы соединения формулы I,необходимые для антагонизма или блокирования каналов кальция в тканях сосудов, в соответствии с настоящим изобретением будут зависеть от тяжести заболевания, способа введения,а также сопутствующих факторов, которые должны быть учтены лечащим врачом. Обычно эффективные ежедневные дозы будут составлять от около 0,1 до около 1000 мг/сутки, чаще от около 50 до около 250 мг/сутки. Такие дозы будут вводиться пациенту, нуждающемуся в лечении, один-три раза в сутки, или чаще, если это необходимо для эффективного лечения заболевания или симптома. Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в видe кислотно-аддитивной соли, как это обычно делается при введении фармацевтических препаратов, содержащих основную группу, такую как пиперидиновая группа. Для таких целей используют приведенные ниже дозированные формы для перорального введения: В описанных ниже препаративных формах словосочетание "активный ингредиент" означает соединение формулы 1. Препаративная форма 1: желатиновые капсулы. Твердые желатиновые капсулы получали используя следующий состав: Ингредиент Активный ингредиент Крахмал NF Крахмал, сыпучий порошок Силиконовое масло, 350 сантистокс Ингредиенты смешивали, пропускали через сито 45 меш США и заполняли твердые желатиновые капсулы. Примеры конкретных препаративных форм ралоксифена, представляющих собой капсулы, приведенные ниже. Препаративная форма 2: капсула с ралоксифеном. Ингредиент Ралоксифен Крахмал NF Крахмал, сыпучий порошок Силиконовое масло, 350 сантистокс Препаративная форма 3: капсула с ралоксифеном. Ингредиент Ралоксифен Крахмал NF Крахмал, сыпучий порошок Силиконовое масло, 350 сантистокс Ралоксифен Крахмал NF Крахмал, сыпучий порошок Силиконовое масло, 350 сантистокс Ралоксифен Крахмал NF Крахмал, сыпучий порошок Силиконовое масло, 350 сантиостокс Указанные выше конкретные препаративные формы можно изменять в пределах изобретения. Препаративную форму в виде таблеток получают при использовании следующих ингредиентов: Препаративная форма 6: таблетки. Ингредиент Активный ингредиент Целлюлоза микрокристаллическая Диоксид кремния пыль Стеариновая кислота Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток. Иным способом таблетки,каждая из которых содержит 0,1-1000 мг активного ингредиента, получают из следующей композиции: Препаративная форма 7: таблетки. Ингредиент Активный ингредиент Крахмал Целлюлоза микрокристаллическая Поливинилпирролидон (10% раствор в воде) Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, тальк, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные гранулы высушивают при 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш, добавляют к гранулам, которые, после перемешивания, прессуют в машине для изготовления таблеток, получая таблетки. Суспензии, каждая из которых содержала 0,1-1000 мг активного ингредиента на дозу в 5 мл изготавливали следующим образом: Препаративная форма 8: суспензии. Ингредиент Активный ингредиент Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Ароматизатор Краситель Очищенная вода до Количество (мг/5 мл) 0,1-1000 мг 50 мг 1,25 мг 0,10 мл по необходимости по необходимости 5 мл Активный ингредиент пропускали через сито 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с получением однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель разбавляли некоторым количеством воды и добавляли при перемешивании в вышеуказанную смесь. Затем добавляли воду до требуемого объема. Примеры соединений, которые могут быть использованы в способах по настоящему изобретению, показаны в таблице 1. Соед.1 2 3 4 5R2 Пиперидинo Пиперидино Пирролидино Пирролидино Гексаметиленимино Полезность соединений формулы I иллюстрируется положительным эффектом, проявленным, по меньшей мере, в одном из описанных ниже примеров. Способы Самцов крыс Wistar (250-350 r, CharlesRiver Laboratories, Portage, MI) умерщвляли путем смещения позвонков. Аорту удаляли и очищали от наружных тканей и нарезали на кольцевые сегменты, каждый примерно 4-5 мм длиной. В некоторых тканях эндотелий удаляли, поворачивая кольцевые сегменты вокруг кончика пинцета 10 раз. Отсутствие расслабления тканей при воздействии ацетилхолина (10-6 М) после сокращения под действием норэпинефрина (10-7 М) использовали в качестве доказательства того, что эндотелий удален. Ткани с нетронутым эндотелием расслаблялись под действием ацетилхолина с релаксацией 88,5+1,6% (п = 11). Кольцевые сегменты помещали между двумя крюками из нержавеющей стали и погружали в ванны, содержащие по 10 мл модифицированного бикарбонатного буфера Кребса,имеющего следующий состав (мМ): NaCl 118,2; КСl 4,6; СаСl22 Н 2 О 1,6; КН 2 РO4 1,2; MgSO4 1,2; глюкоза - 10; а также NаНСО 3 24,8. Растворы для обработки органов аэрировали смесью 95% О 2/5%СО 2 и поддерживали температуру 37 С. К ткани прилагали усилие в 4 грамма и в течение одного часа поддерживали в равновесном состоянии, промывая каждые 15 мин. Изменения в усилии фиксировали и анализировали с помощью системы сбора данных Biopac MP100 10 5514-02) (фирма Sensotec Inc., Колумбия,Огайо). Все ткани сначала обрабатывали КСl (67 мМ), чтобы установить жизнеспособность. Кривые зависимости ответных реакций от концентраций построили на основании накопленных данных и представили в виде процентных отношений первоначальному сокращению под действием КСl (67 мМ) в каждом образце ткани. За 60 мин до начала отбора данных для построения кривых зависимости ответной реакции на агонисты К тканям добавляли растворитель,-эстрадиол, соединение 14 или 16. В исследованиях с использованием ВауК 8644 ткани подвергали действию 10 мМ КСl до начала сбора данных для построения кривых зависимости ответных реакций от концентрации ВауК 8644. В отношении каждой ткани получали только одну кривую зависимости ответной реакции на агонист от концентрации. Все результаты выражены в виде средних значений +- среднеквадратичное отклонение, причем n представляет собой число исследованных колец. Химические агенты 5-НТ, ацетилхолин, норэпинефрин, U46619 и -эстрадиол закупили в фирме Sigma ChemicalLilly Research Laboratories (Indianopolis, IN). Результаты Ответные сокращения аорты крыс при воздействии норэпинефрина, серотонина иU46619 (имитатора тромбоксана) явно зависела от эндотелия (фиг. 1). Для каждого агониста ответное сокращение было сильнее при отсутствии эндотелия, что свидетельствует о том, что ответное сокращение было смодулировано агонистом(ами) релаксации, высвобождаемыми эндотелием. Нестероидное бензотиофеновое производное соединение 16 (10-6 и 10-5 M) сильно ингибировало сокращения в ответ на норэпинефрин,серотонин и U46619 в аорте крыс, и ингибирование ответных сокращений не зависело от эндотелия (фиг. 2 и 3). Как было показано ранее для -эстрадиола соединение 16 оказывает более сильное действие при ингибировании сокращений в ответ на серотонин, по сравнению с норэпинефрином или U46619. Как и соединение 16, соединение 14 также подавляет сокращения в ответ на серотонин (фиг. 4), причем сильнее, чем сокращения в ответ на норэпинефрин (фиг. 5), это действие не зависело от наличия неповрежденного эндотелия. Вызываемые серотонином сокращения, как известно, используют внеклеточный кальций через зависящие от разности потенциалов каналы кальция, в то время как сокращения сосудов в ответ на норэпинефрин сильнее зависят от 11 активации оборота фосфоинозитида и использования внутриклеточных запасов кальция. Таким образом, сокращения в ответ на серотонин являются более чувствительными к ингибированию антагонистами каналов кальция, чем сокращения в ответ на норэпинефрин. См. Cohenand Berkowitz, Blood Vessels, 13, 139-154 (1976),Gouw et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 339, 533-539 (1989). Поскольку соединения 14 и 16 обладают самой высокой эффективностью по подавлению вызываемых серотонином ответных сокращений, то соединения 14 и 16 могут действовать в качестве антагонистов каналов кальция. Поэтому была изучена эффективность обоих этих соединений по подавлению ответных .сокращений, вызванных агонистом кальция ВауК 8644. См. Brown et al., Nature, 311,570-572 (1984). При отсутствии неповрежденного эндотелия отмечалось ингибирование сокращений,вызванных ВауК 8644, при использовании соединений 14 и 16 (фиг. 7 и 8). Эти данные по ВауК 8644 документально подтверждают ингибирование ответных сокращений к данному агонисту кальция обоими соединиями 14 и 16. Обсуждение Способность эстрогена блокировать каналы кальция может усиливать благоприятное действие эстрогена при использовании его в заместительной терапии для лечения женщин в постклимактерический период. Эстроген, как известно, обладает антагонистической активностью в отношении каналов кальция, это действие наблюдали в опытах с коронарными артериями кроликов и свиней. В последнее время были сделаны попытки идентифицировать соединения, которые могли бы имитировать благоприятное действие эстрогена на гемодинамическое действие при минимальных гистеротропных или нежелательных побочных действиях эстрогена при использовании его в заместительной терапии. В связи с этим была описана серия соединений, являющихся частичными агонистами и имеющих структуру бензотиофена, примерами которых являются соединения 14 и 16. Несмотря на то,что соединения 14 и 16 обладают аналогичным сродством к рецептору эстрогена как и 17 гидрокси -эстрадиол, мало известно о действии на сосуды. См. Uchiumi et al., Intl. J. Cancer, 47, 8085 (1991). Мы показали, что соединения 14 и 16 могут противодействовать сокращениям сосудов, вызванным агонистом кальция ВауК 8644,что свидетельствует о наличии антагонистической активности в отношении каналов кальция. В связи с этим соединение 16 является более сильнодействующим, чем соединение 14, причем этот вывод соответствует способности этих соединений ингибировать сокращения в ответ на агонист кальция ВауК 8644 и их выраженному ингибирующему действию на ответные со 001928 12 кращения при воздействии норэпинефрина, серотонина и U46619. Антагонистическая активность соединений 14 и 16 в отношении каналов кальция, возможно, не связана с их способностью связываться с рецептором эстрогена, по нескольким причинам. Во-первых, оба соединения обладают аналогичным средством как и у рецептора эстрогена (UCjiumi et al., 1991), и тем не менее соединение 16 значительно сильнее в качестве антагониста каналов кальция, чем соединение 14. Во-вторых, способность ингибировать ответные сокращения ярко проявилась в ходе исследований, что свидетельствует о том, что ядерное превращение не потребовалось. Таким образом, настоящие исследования позволили установить сильное действие in vitro соединений 14 и 16 по ингибированию каналов кальция в ткани сосудов при использовании аорты крыс для демонстрации ингибирования сокращений, вызванных ВауК-8644, которое не зависит от эндотелия. Производное бензотиофена, т.е. соединение 16, которое связывается с аналогичным образом с рецептором эстрогена,как и 17 бета-эстрадиол, является более сильным антагонистом каналов кальция в ткани сосудов, чем эстроген. Далее, эти сравнительные исследования являются дополнительными данными, подтверждающими предположения о том,что блокада каналов кальция соединениями 14 и 16 не связана со способностью этих агентов связываться с рецептором эстрогена. Если ингибирование каналов кальция повышает клиническую эффективность экстрогена, то соединения 14 и 16 могут обладать важным преимуществом по сравнению с эстрогеном в заместительной терапии, применяемой при лечении женщин в постклимактеричеcкий период. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы IR2 выбирают из группы, включающей пирролидин, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения заболеваний, связанных с антагонизмом или блокировкой каналов кальция в ткани сосудов, которое включает введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что в соединении формулы I R2 представляет пиперидино или пирролидино. 3. Применение по п.1, отличающееся тем,что в соединении I R2 представляет пиперидино. 4. Применение по п.3, отличающееся тем,что указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид. 5. Применение по п.1, отличающееся тем,что в соединении I R2 представляет собой пирролидино. 6. Применение по п.5, отличающееся тем,что указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид. 7. Применение по п.1 для лечения заболеваний сердца. 8. Применение по п.7, отличающееся тем,что заболеванием сердца является вариантная стенокардия, стенокардия напряжения, изменчивая стенокардия, ишемически-реперфузионное повреждение миокарда и аритмия. 9. Применение по п.1 для лечения заболеваний сосудов головного мозга. 10. Применение по п.9, отличающееся тем,что заболеванием сосудов головного мозга является спазм сосудов головного мозга вследствие артериальной перфорации, удар и мигрень. 11. Применение по п.1 для лечения заболеваний почек. 12. Применение по п. 1 для лечения желудочно-кишечных заболеваний. 13. Применение по п.1 для лечения гипертензии.