Фармацевтическая композиция, содержащая симвастатин и эзетимиб

013266 Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии и, в частности, к новым лекарственным формам лекарственных средств, содержащих в качестве активных ингредиентов симвастатин и эзетимиб или их фармацевтически приемлемые соли. Эти фармацевтические композиции характеризуются тем, что в них не используют стабилизаторов, в частности антиоксидантов, и/или контакт этих композиций с кислородом существенно снижен, например, посредством нанесения покрытия на эту композицию и/или предоставления лекарственного средства в среде, имеющей существенно сниженное содержание кислорода или, соответственно, влаги. Высокие уровни холестерина в крови или плазме, или гиперхолестеринемия, представляет собой нозологическую форму общего заболевания преимущественно в благополучных странах западного полушария. Холестерин может вызывать "затвердевание артерий", так что артерии становятся суженными,а кровоток к сердцу замедлен или даже блокирован, вследствие чего снабжение органов кислородом ограничено. Гиперхолестеринемия причастна к атеросклерозу, сердечному приступу и удару и является одним из нескольких условий, которые могут привести к коронарной артериальной болезни, которая является ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах, насчитывая примерно 600000 смертельных случаев ежегодно. Группа риска включает людей с избыточной массой тела, курильщиков, людей с недостатком питания (например, обогащенным насыщенными жирами), тех, кто испытывает неадекватные физические нагрузки, и страдающих от стресса. Для таких индивидуумов группы риска, а также тех, которые были обследованы и у которых обнаружены чрезмерно высокие уровни холестерина в плазме,предложен ряд терапий, например изменения питания и привычек, усиленные физические нагрузки и т.д. Однако добиться таких терапий не всегда легко и существуют также фармакотерапии, которые эффективны при снижении уровней холестерина в плазме. Обычно применяемыми соединениями для лечения или предупреждения высоких уровней холестерина у индивидуумов являются статины, такие как флувастатин, симвастатин и ловастатин. Из группы статинов, в частности, симвастатин показал хорошие результаты при лечении состояний, характеризующихся высокими уровнями холестерина. Указанное соединение имеет приведенную ниже структурную формулу (I) тогда как способы его получения раскрыты, например, в публикациях ЕР 0033538, 0351918 и 0299656. Симвастатин проявляет эффект снижения холестерина посредством ингибирования превращения 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалонат, начальной стадии в метаболическом пути биосинтеза холестерина. Кроме того, симвастатин снижает количество липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ) и повышает холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), и, таким образом, способен противодействовать заболеваниям, подобным атеросклерозу. Симвастатин продается во всем мире и имеется в продаже под торговым названием ZOCOR. Таблетки ZOCOR содержат симвастатин, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу (носители), предварительно желатинированный кукурузный крахмал (разрыхлитель), стеарат магния (смазывающий агент), бутилированный гидроксианизол (ВНА), лимонной кислоты моногидрат и аскорбиновую кислоту (антиоксиданты). Другие соединения, обладающие другим механизмом действия в отношении снижения уровней холестерина в крови, предложены к применению. Таким соединением является эзетимиб, который раскрыт в публикации ЕР 0720599 и идентифицирован структурной формулой (II) В механизм ингибирования поглощения и всасывания холестерина эзетимибом вовлечено усиленное выделение холестерина и его метаболитов, образующихся в кишечнике, с фекалиями. Этот эффект приводит к сниженным уровням холестерина в организме, усиленному синтезу холестерина и ослабленному синтезу триглицеридов. Усиленный синтез холестерина первоначально обеспечивает поддержание уровней холестерина в системе кровообращения, которые, в конечном счете, падают по мере того, как продолжается ингибирование поглощения и всасывания холестерина. Общим эффектом действия лекарственного средства является снижение уровней холестерина в системе кровообращения и тканях орга-1 013266 низма. В США он имеется в продаже под торговым названием ZETIA. Полиморфные формы этого эзетимиба, например, описаны в WO 2005/009955. Чтобы обеспечить усовершенствованную фармакотерапию, в данной области техники рассмотрены комбинированные продукты, например комбинация эзетимиба и симвастатина, которая имеется в продаже, например, в США под торговым названием VYTORIN. Имеющиеся в продаже таблетки VYTORIN содержат эзетимиб, симвастатин, лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу (носители), гидроксилпропилметилцеллюлозу (связующее вещество), натрийкроскармеллозу (разрыхлитель), стеарат магния (смазывающий агент), бутилированный гидроксианизол (ВНА), лимонной кислоты моногидрат и пропилгаллат (антиоксиданты). В настоящее время комбинации, содержащие каждая 10 мг эзетимиба и 10, 20, 40 и 80 мг симвастатина, соответственно, имеются в продаже. Такое комбинированное лекарственное средство доказано как эффективное при лечении и/или предупреждении атеросклероза и родственных состояний. Фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и симвастатин, раскрыта, например, в WO 2004/010993. В эту композицию дополнительно включены стабилизаторы/антиоксиданты, такие как бутилированный гидроксианизол (ВНА), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и метабисульфит кальция. Активные вещества обычно чувствительны к влияниям окружающей среды, таким как, например,температура хранения, влажность, свет (например, УФ-свет) и газы, присутствующие в окружающей среде, такие как кислород или углекислый газ. Важным фактором является также рН, то есть присутствие веществ, которые оказывают влияние на кислотность или щелочность окружающей среды (например, кислот, щелочей, солей, оксидов металлов) и реакционная способность окружающей среды или активного вещества (свободных радикалов, тяжелых металлов) и т.д. Эксципиенты, содержащиеся в фармацевтических композициях, также могут быть источником примесей и/или окислителей или металлов(например, присутствующих примесей) и могут быть вовлечены в возникновение подвижных окисляющих частиц, например пероксил-радикалов, супероксида (синглетного кислорода) и гидроксильных радикалов. Это зависит от прочности водородной связи эксципиентов и от того, имеются ли подходящие сайты-доноры электронов (например, амины). Пероксидные примеси часто присутствуют в полимерных эксципиентах, и они являются главным источником окисления в фармацевтических препаратах (Waterman, K.C. et al. Stabilization of Pharmaceuticals to Oxidative Degradation, Pharmaceutical Development andTechnology, 7 (1), 2002, 1-32). С целью предотвращения разложения и/или других нежелательных химических реакций, таких как реакции окисления, обычно неизбежно включение стабилизаторов/антиоксидантов. В частности, для препаратов, содержащих симвастатин и/или эзетимиб, обычно применяют антиоксиданты для стабилизации таких композиций. Благодаря их хорошим антиоксидантным свойствам ВНА и ВНТ являются предпочтительными антиоксидантами, применяемыми в этом отношении. Тем не менее, применение обоих соединений влечет за собой серьезные недостатки. ВНА всасывается через кожу, накапливается в тканях организма и доказано, что он является вредным в более высоких концентрациях. Описано, что ВНТ является вредным при приеме внутрь, ингаляции или всасывании через кожу. Указанное соединение вызывает раздражение глаз и кожи и является раздражающим для слизистых оболочек и верхних дыхательных путей. Описанные эффекты могут варьировать от слабого раздражения до серьезного разрушения ткани. Хотя текущие уровни потребления ВНА не кажутся вредными, обосновано дополнительное исследование для определения безопасных уровней воздействия (Food-Chem. Toxicol, 24 (10-11),1986, p.1163-1166). Кроме вышеупомянутых недостатков, такие защитные соединения могут также привести в результате к образованию продуктов распада, которые могут в свою очередь взаимодействовать с активным веществом, к которому они были добавлены, прежде всего для предохранения. Продукты распада последних действуют как реактивные сайты, которые запускают реакции распада активного вещества в фармацевтической лекарственной форме. Поэтому в высокой степени желательна разработка химически стабильных фармацевтических композиций для лечения атеросклероза и родственных состояний или для снижения уровней холестерина в плазме, которые не проявляют вышеупомянутых недостатков препаратов предшествующего уровня техники. Вышеупомянутая проблема решена путем разработки фармацевтического препарата, содержащего симвастатин и эзетимиб, который в первом воплощении не включает стабилизаторы, в частности антиоксиданты, в то время как согласно второму воплощению контакт композиций с кислородом существенно снижен, например, с помощью нанесения покрытия на композицию или путем предоставления лекарственного средства в среде, имеющей существенно сниженное содержание кислорода или, соответственно,влаги. Обнаружено, что такие композиции проявляют стабильность при хранении, которая является неожиданно улучшенной по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей применяемые до-2 013266 настоящего времени антиоксиданты ВНА и ВНТ. Настоящая фармацевтическая композиция обеспечивает высококачественный готовый продукт с желаемой стабильностью в течение срока хранения. Не желая связываться с какой-либо теорией, в настоящее время допускается, что повышенная стабильность настоящей фармацевтической композиции является только результатом исключения соединения(й) с антиоксидантным/стабилизирующим эффектом, которое проявляет свою предохранительную активность за счет удаления проникающего кислорода, при этом одновременно разлагаясь до неизвестных продуктов распада, которые в свою очередь могут взаимодействовать с химическими реактивными группами активных ингредиентов симвастатина и эзетимиба, снова приводя к их частичной инактивации или к образованию продуктов, вредных для здоровья. Оказывается, продукты распада указанных антиоксидантов обладают каталитическими эффектами на дальнейший распад/разложение этих двух активных соединений, поскольку даже следы указанных продуктов распада приводят к прогрессирующей реакции распада/разложения. Кроме того, полагают, что, в частности, ВНА и ВНТ, но также и другие антиоксиданты, подобные лимонной кислоте или аскорбиновой кислоте, могут вызывать ускоренный распад активных соединений во влажной среде или в сольватированной форме посредством кислотного/основного гидролиза соответствующих эфирных и лактоновых группировок симвастатина и лактамовой функциональной группы эзетимиба либо индуцированной кислотой/основанием элиминации гидроксиалкильной группы, содержащейся в них. Согласно первому воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим симвастатин и эзетимиб, которые не содержат никаких стабилизаторов, в частности антиоксидантов. Согласно второму воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, где их контакт с кислородом существенно снижен, например, путем нанесения покрытия на композицию или путем заключения лекарственного средства в среду, имеющую существенно сниженное содержание кислорода или, соответственно, влаги. В предпочтительном воплощении настоящие фармацевтические композиции не содержат стабилизаторов, в частности антиоксидантов, тогда как в то же время контакт между фармацевтической композицией, то есть активными соединениями, и кислородом снижен, так что гарантирован только минимальный распад этих двух активных соединений или полное его отсутствие. Эти два активных соединения настоящей фармацевтической композиции могут, если желательно,присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли, которая может быть получена, например, в виде солей щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, калия или кальция. Органические соли и эфиры также пригодны для применения по данному изобретению. Согласно предпочтительному воплощению контакт между фармацевтической композицией и кислородом окружающей среды можно уменьшить либо путем упаковки фармацевтической композиции при пониженном давлении, либо путем упаковки в атмосфере инертного газа, либо используя покрытие,придающее защиту и стабильность фармацевтической композиции от влияний окружающей среды, либо путем использования упаковки, где контакт между фармацевтической композицией и кислородом снижен с помощью поглотителей кислорода. С одной стороны, изготовление и упаковка фармацевтической композиции при пониженном парциальном давлении обладают таким эффектом, что количество кислорода и реактивных типов кислорода снижается. С другой стороны, можно наблюдать сниженное содержание воды/влаги и более низкие количества других растворителей, что приводит к дополнительной стабилизации активных соединений, поскольку опосредованные гидролизом реакции распада/разложения симвастатина и эзетимиба не происходят. Атмосфера с пониженным содержанием кислорода или пониженным парциальным давлением кислорода может быть получена путем использования атмосферы пониженного давления, например путем создания частичного вакуума с помощью подходящего насоса, либо путем частичного замораживания или сжижения атмосферы, либо путем использования атмосферы инертного газа, где в качестве инертного газа может служить, например, азот или аргон, либо путем использования поглотителей. Поглотители могут быть выбраны из группы имеющихся в продаже поглотителей, таких как активированные влагой поглотители кислорода, активированные ультрафиолетовым излучением поглотители, активированные радиацией поглотители, активированные микроволновым излучением поглотители, поглотители, активированные сочетанием процессов активации, или поглотители без необходимости активации. Примерами имеющихся в продаже поглотителей являются Ageless (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Industry), FreshPax (Multisorb Technologies), O-Buster (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), BiotikaOxygen Absorber (Biotika) и т.п. В изобретении также предложена стабилизированная упаковка комбинации симвастатина/эзетимиба, которая снабжена пространством для улавливания и удаления свободного кислорода. Кроме того, если активные соединения настоящей композиции подвергаются воздействию пониженного парциального давления кислорода, препарат предпочтительно заключают в материал, по существу, непроницаемый для газообмена, и в упаковке содержится атмосфера с пониженным парциальным давлением кислорода. Упаковка, по существу, непроницаемая для газообмена, предпочтительно-3 013266 выбрана из группы, состоящей из блистера Al-Al, слоистого блистера Al-гомополимер полихлор-3 фторэтилена/ПВХ или флакона. В другом предпочтительном воплощении контакт между фармацевтической композицией и кислородсодержащей средой снижен путем использования покрытий. Можно использовать пленочные покрытия, которые предотвращают доступ газов окружающей среды в сердцевины, например покрытия на основе натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), или поливинилового спирта (ПВС), или любое другое покрытие, известное на уровне техники. Препараты по настоящему изобретению можно готовить с помощью хорошо известных технологических процессов, таких как прямое прессование или влажная грануляция (с водой или органическими растворителями), сухая грануляция или лиофилизация. Предпочтительно используют процесс влажной грануляции, где контакт между фармацевтическим препаратом и кислородом возможно снижен. При таком процессе влажной грануляции активные соединения в порошкообразной форме помещают в подходящий гранулятор и затем увлажняют или опрыскивают расплавленным материалом. Приложенные сдвигающие усилия приводят к интенсивному перемешиванию порошка и при добавлении растворов связующего вещества к быстрому образованию высокоплотных гранулятов. Грануляция необходима для улучшения текучести порошкообразных смесей и механических свойств таблеток. Гранулы обычно получают путем добавления жидкостей (растворов связующего вещества или растворителя). Большие количества гранулирующей жидкости дают более узкий диапазон размера фракций и более грубые и более твердые гранулы, то есть уменьшается доля тонко измельченных фракций гранулята. Следует знать оптимальное количество жидкости, необходимое для получения фракций данного размера,чтобы поддерживать вариации от партии к партии на минимальном уровне. Влажная грануляция улучшает текучесть, прессуемость, биодоступность, однородность, электростатические свойства и стабильность твердых лекарственных форм. Согласно другому воплощению настоящая композиция представляет собой твердую лекарственную форму. Примерные твердые лекарственные формы по изобретению включают таблетки, капсулы, пакетики, леденцы, порошки, пилюли или гранулы. Твердая лекарственная форма может представлять собой,например, лекарственную форму немедленного высвобождения, быстро плавящуюся лекарственную форму, лекарственную форму регулируемого высвобождения, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму замедленного высвобождения, лекарственную форму пролонгированного высвобождения, лекарственную форму импульсного высвобождения, смешанную лекарственную форму немедленного высвобождения и регулируемого высвобождения или их комбинацию. Предпочтительна твердая лекарственная форма таблетки. Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой лекарственную форму немедленного высвобождения, дающую преимущества в отношении биодоступности активных соединений. Если выбрана лекарственная форма немедленного высвобождения, специалисту в данной области техники должно быть ясно, что количество агента(ов), регулирующего высвобождение, которое следует использовать при формировании наружной части, следует определять на основании различных параметров, таких как желаемые свойства доставки, включая количество доставляемого активного ингредиента или вещества, желаемой скорости высвобождения активного ингредиента или вещества и размера фракций микроматрикса. Лекарственная форма немедленного высвобождения может также включать материал, который улучшает обработку агентов, регулирующих высвобождение. Такие материалы обычно называют пластификаторами. Предпочтительные пластификаторы включают ацетилированные моноглицериды, бутилфталилбутилгликолят, дибутилтартрат, диэтилфталат, диметилфталат, этилфталилэтилгликолят, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, трипропиноин, диацетин, дибутилфталат, ацетилмоноглицерид, полиэтиленгликоли, касторовое масло, триэтилцитрат, многоатомные спирты, эфиры уксусной кислоты, глицеринтриацетат, ацетилтриэтилцитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, бутилоктилфталат, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизоктилтримеллитат, диэтилгексилфталат, ди-н-октилфталат, диоктилфталат, диизодецилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-н-тридецилфталат, три-2-этилгексилтримеллитат, ди-2-этилгексиладипат,ди-2-этилгексилсебацат, ди-2-этилгексилазелат, дибутилсебацат, глицерилмонокаприлат, глицерилдистеарат и глицерилмонокапрат. Лекарственная форма может быть изготовлена согласно следующей методике: фракции сердцевины могут быть получены в соответствии с обычными методиками, при которых активный ингредиент или вещество и один или более чем один агент, регулирующий высвобождение, смешивают и гранулируют путем добавления растворителя в смесителе с низким или высоким срезывающим усилием либо с помощью гранулятора с псевдоожиженным слоем. Гранулят сушат, например, в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный гранулят сортируют по размеру. Сортировка фракций микроматрикса по размеру может быть выполнена с использованием вибрационного гранулятора, дробилки или любого другого общепринятого способа. Сито, используемое для сортировки по размеру, может иметь отверстия от 0,25 до 5 мм. С другой стороны, фракции сердцевины могут быть получены экструзией, сферонизацией, грануляцией расплава или прессованием на валковых прессах. Фракции сердцевины могут быть покрыты-4 013266 раствором одного или более чем одного агента, регулирующего высвобождение, любым известным способом, включая нанесение путем распыления. Распыление может быть выполнено с использованием аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (предпочтительно покрытие с использованием установок для нанесения покрытий Wurster) или в системе чанов для покрытия. Альтернативно покрытие фракции сердцевины одним или более чем одним агентом, регулирующим скорость высвобождения, может быть осуществлено с использованием процесса термосклеивания с использованием гранулятора или аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (предпочтительно покрытие с использованием установок для нанесения покрытий Wurster) или в системе чанов для покрытия. Прессование микротаблеток выполняют на обычных прессах (например, на машинах, производимых фирмамиManesty, Cadmach или Kilian). Можно готовить микротаблетки различных размеров и форм, подобных округлой, овальной, продолговатой, форме капсулы, треугольной, квадратной и т.д. Предпочтительной формой микротаблетки является округлая двояковыпуклая форма, и предпочтительный диаметр микротаблетки составляет от 1,5 до 9,5 мм. Микротаблетки могут быть покрыты раствором одного или более чем одного агента, регулирующего высвобождение, любым известным способом, включая нанесение покрытия путем распыления. Нанесение покрытия путем распыления может быть выполнено с использованием аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (предпочтительно покрытие с использованием установок для нанесения покрытий Wurster) или в системе чанов для покрытия. С другой стороны, покрытие микротаблеток одним или более чем одним агентом, регулирующим скорость высвобождения, может быть осуществлено с использованием процесса термосклеивания с использованием аппарата для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем (предпочтительно покрытие с использованием установок для нанесения покрытий Wurster) или в системе чанов для покрытия. Микротаблетки могут быть помещены в оболочку с использованием полуавтоматической или автоматической машины для заполнения капсул или машины с ручным управлением. Настоящая композиция также может быть представлена в конкретной лекарственной форме для улучшения биодоступности симвастатина и эзетимиба. В частности, эзетимиб имеет низкую растворимость в воде. Термин "биодоступность" описывает скорость и степень, до которой активный компонент или активная группировка всасываются из лекарственного продукта и становятся доступными в сайте действия. Биодоступность лекарственных препаратов перорального приема определяется факторами,которые включают природу молекулы, ее стабильность и вводимый препарат, а также пациента, как, например, уменьшенную площадь поверхности кишечника в результате заболевания толстого кишечника или резекции кишечника, и от того, принимают ли лекарственное средство с пищей. Факторы, влияющие на биодоступность, могут включать, но не ограничиваются, плохое всасывание из желудочно-кишечного тракта, "эффект первого прохода" через печень и распад лекарственного средства до достижения системы кровообращения. Эзетимиб может присутствовать в различных полиморфных и псевдополиморфных формах, таких как форма эзетимиба, известная в данной области техники или, например, описанная в WO 2005/009955 как формы Н 1, Н 2, аморфная форма или их смеси. Можно использовать различные размеры фракций. Вследствие низкой растворимости эзетимиба предпочтительным размером фракции является d90 менее чем 100 мкм, более предпочтительно менее чем 50 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм. Согласно другому воплощению настоящая фармацевтическая композиция может содержать в дополнение к симвастатину и эзетимибу один или более чем один разбавитель, связующий агент, разрыхлитель, смазывающий агент, подсластитель, вещество, способствующее скольжению, ароматизаторы,красители и другие эксципиенты в зависимости от желаемой лекарственной формы. Подходящие разбавители включают фармацевтически приемлемые наполнители, такие как лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси вышеуказанного. Примеры разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 101 иAvicel PH 102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, лактозу безводную и Pharmatose DCL 21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress; маннит, крахмал, сорбит, сахарозу и глюкозу. Наиболее предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза и лактоза. Связующие агенты предпочтительно выбраны из поливинилпирролидона, сортов крахмала (предварительно желатинизированного или обычного), производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), а также их солей и желатина, где наиболее предпочтительным является ГПМЦ. Подходящие разрыхлители включают натрийкроскармеллозу, кросповидон, крахмал гликолят натрия, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы,силикаты кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Наиболее предпочтительной является натрийкроскармеллоза. Смазывающие агенты предпочтительно выбраны из группы, состоящей из стеарата магния, лаурилсульфата магния и стеарилфумарата натрия, эфиров сахарозы или жирных кислот, полиэтиленгликоля,стеариновой кислоты и т.п.-5 013266 Подсластители предпочтительно выбраны из группы, состоящей из аспартама, сахарина натрия, дикалия глицирризината, стевии, тауматина и т.п. Вещества, способствующие скольжению, предпочтительно выбраны из группы, состоящей из диоксида кремния, талька и силиката алюминия. В качестве ароматизаторов, красителей или агентов, придающих непрозрачность, и пигментов можно использовать любое подходящее соединение, известное специалисту в данной области техники. Согласно другому предпочтительному воплощению симвастатин и эзетимиб применяют для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения атеросклероза и родственных состояний или для снижения уровней холестерина в плазме. Атеросклероз представляет собой заболевание,характеризующееся прогрессирующим сужением и затвердеванием артерий с течением времени. Как известно ранее, встречаемость атеросклероза до определенной степени имеет место при старении, но идентифицированы другие факторы риска, которые ускоряют этот процесс, такие как высокое содержание холестерина в плазме, высокое кровяное давление, курение, диабет и генетическая предрасположенность к атеросклеротическому заболеванию. Настоящее изобретение иллюстрировано приведенными ниже примерами без его ограничения ими. Примеры Методы. Примеси определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием колонки Inertsil ODS-3 (250 мм 4,0 мм внутренний диаметр, частицы 5 мкм). Можно также использовать любую другую эквивалентную колонку с обращенной фазой С 18 в качестве неподвижной фазы. Если необходимо, скорость тока и/или градиент элюирования могут быть немного скорректированы. Используют градиентное элюирование с использованием подвижной фазы А (0,01 М ацетат аммония) и подвижной фазы В (ацетонитрил). Перед применением обе фазы дегазируют и фильтруют через фильтр 0,45 мкм. Градиентное элюирование. ВНА и пропилгаллат растворяли в этаноле, лимонную кислоту растворяли в очищенной воде, и оба раствора смешивали с получением раствора для грануляции. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ,половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали с раствором, описанным выше. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Потеря при высушивании сыпучего гранулята составляла 0,78%, рН суспензии препарата в воде (20% мас./об.; Европейская фармакопея, 2.2.3) составлял 6,1. Таблетки упаковывали в блистеры Alu-Alu в нормальной атмосфере (воздух) и в атмосфере с пониженным парциальным давлением кислорода (примерно 4% об./об. кислорода) и хранили при 50 С в течение 3 месяцев и при 40 С/относительной влажности 75% в течение 3 месяцев соответственно. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали со смесью этанол/вода 1:3. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Потеря при высушивании сыпучего гранулята составляла 0,80%, рН суспензии препарата в воде (20% мас./об.; Европейская фармакопея, 2.2.3) составлял 7,5. Таблетки упаковывали в блистеры Alu-Alu в нормальной атмосфере (воздух) и в атмосфере с пониженным парциальным давлением кислорода (примерно 4% об./об. кислорода) и хранили при 50 С в течение 3 месяцев и при 40 С/относительной влажности 75% в течение 3 месяцев соответственно. Продукты распада определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Результаты испытания стабильности были следующими (табл. 1 и 2). Таблица 1 Из результатов табл. 1 ясно видно, что неожиданно при нормальной атмосфере дополнительные стабилизаторы дали более высокие количества продуктов распада, тогда как инертная атмосфера обеспечила дополнительное улучшение качества и срока годности продукта. Далее, этот эффект еще более выражен в табл. 2. Кроме того, статины, которые находятся в форме циклического эфира (лактона), чувствительны к щелочной или почти нейтральной среде, где они превращаются в кислую форму. Удивительно, что композиция препарата с более высоким значением рН и в отсутствие стабилизаторов также привела в результате к высококачественному продукту. Пример 2. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали со смесью этанол/вода 1:3. Добавляли остальную часть компонентов и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Симвастатин, эзетимиб, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, аспартам и кросповидон гранулировали с очищенной водой в высокоскоростном смесителе. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали с получением быстро разрыхляющихся таблеток. Твердость таблеток составляла 40-50 Н, и время разрыхления составляло 30 с. Пример 4. Симвастатин, лактозу, часть микрокристаллической целлюлозы и часть натрийкроскармеллозы смешивали в высокоскоростном смесителе и гранулировали с раствором ГПМЦ в очищенной воде. Гранулы сушили, просеивали и добавляли остальные эксципиенты. Полученную смесь прессовали в таблетки и наносили покрытие в системе чанов для покрытия. Пример 5. Эзетимиб, лактозу, повидон, часть микрокристаллической целлюлозы и часть натрийкроскармеллозы смешивали в высокоскоростном смесителе и гранулировали с раствором лаурилсульфата натрия в очищенной воде. Гранулы высушивали, просеивали и добавляли остальные эксципиенты. Полученную смесь прессовали в таблетки. Средний размер фракции эзетимиба составлял 6 мкм и d90 11 мкм. Пример 6. Таблетки для рассасывания. Эзетимиб, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, аспартам и кросповидон гранулировали с очищенной водой в высокоскоростном смесителе. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали с получением быстроразрыхляющихся таблеток. Твердость таблеток составляла 40-50 Н, и время разрыхления составляло 30 с. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали с помощью смеси этанол/вода 1:3. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Пример 8. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали с помощью смеси этанол/вода 1:3. Добавляли остальную часть компонентов и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Пример 9. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали с помощью смеси этанол/вода 1:3. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Пример 10. Симвастатин, эзетимиб, лактозу, ГПМЦ, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрийкроскармеллозы смешивали и гранулировали с помощью смеси этанол/вода 1:3. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Симвастатин, эзетимиб, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал, половину микрокристаллической целлюлозы и половину натрия кроскармеллозы смешивали и гранулировали со смесью этанол/вода 1:3. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь для прессования таблетировали. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Пример 12. Грануляция эзетимиба. Повидон (ПВП) растворяли в смеси этанол/вода 1:3. Эзетимиб, лактозу, половину натрия кроскармеллозы и половину микрокристаллической целлюлозы смешивали в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, и полученную смесь гранулировали с вышеописанным раствором повидона, а затем смешивали с другой половиной натрийкроскармеллозы и микрокристаллической целлюлозы. В связи с низкой растворимостью эзетимиба предпочтительно применяют форму эзетимиба, измельченную в микронной коллоидной мельнице (например, менее чем 30 мкм, наиболее предпочтительно менее чем 10 мкм). Грануляция симвастатина. Повидон (ПВП) растворяли в смеси этанол/вода 1:3. Симвастатин, лактозу, половину натрия кроскармеллозы и половину микрокристаллической целлюлозы смешивали в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, и полученную смесь гранулировали с вышеописанным раствором повидона, а затем смешивали с другой половиной натрийкроскармеллозы и микрокристаллической целлюлозы. Составные гранулы: гранулы эзетимиба и симвастатина смешивали вместе, добавляли стеарат магния и смесь прессовали в таблетки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая симвастатин и эзетимиб, в которой не применяются стабилизаторы, в частности антиоксиданты. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая симвастатин и эзетимиб, где контакт между фармацевтической композицией и кислородом снижен, так чтобы обеспечить минимальный распад двух активных соединений. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где контакт между фармацевтической композицией и кислородом уменьшен посредством обеспечения атмосферы со сниженным содержанием кислорода в процессе ее изготовления и/или упаковки. 4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где контакт между фармацевтической композицией и атмосферным кислородом снижен посредством обеспечения атмосферы инертного газа в процессе ее изготовления и/или упаковки.- 10013266 5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где контакт между фармацевтической композицией и атмосферным кислородом снижен посредством поглотителей. 6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где контакт между фармацевтической композицией и атмосферным кислородом снижен посредством нанесения покрытия на композицию. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где покрытие основано на натрийкарбоксиметилцеллюлозе(Na-КМЦ). 8. Фармацевтическая композиция по п.6, где покрытие основано на поливиниловом спирте (ПВС). 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, изготовленная способом влажной грануляции. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9 в твердой лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, пакетиков, леденцов, порошков, пилюль и гранул. 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, дополнительно содержащая эксципиент,выбранный из группы, состоящей из разбавителей, связующих агентов, разрыхлителей, смазывающих агентов, подсластителей, веществ, способствующих скольжению, ароматизаторов и красителей. 12. Применение симвастатина и эзетимиба, где применение стабилизаторов, в частности антиоксидантов, исключено и/или где контакт между этими соединениями и кислородом уменьшен, для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения атеросклероза и/или для снижения уровней холестерина в плазме.