Содержащая циклезонид водная фармацевтическая композиция

1 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции, которую можно применять для фармакотерапии и которая включает циклезонид и гидроксипропилметилцеллюлозу, причем циклезонид диспергирован в водной среде в форме твердых частиц. В частности, настоящее изобретение относится к содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции, отличающейся очень высокой способностью циклезонида диспергироваться в процессе приготовления по сравнению с общепринятыми водными фармацевтическими композициями. Предпосылки создания изобретения Содержащие циклезонид водные фармацевтические композиции, в которых циклезонид диспергирован в водной среде в форме твердых частиц, должны представлять собой ценную лекарственную форму по следующим причинам: 1) для них не требуется полное растворение циклезонида, 2) их можно непосредственно наносить на пораженную зону путем распыления и вследствие этого применять для лечения заболеваний ограниченных областей, таких как заболевания слизистой оболочки носа, глаза и эпидермиса, и 3) их легче проглатывать, чем таблетки или гранулы и т.д. Находясь в водной среде, циклезонид устойчив к смачиванию и легко агрегируется. Известно, что для стабильного диспергирования обладающего такими свойствами лекарственного средства в водной среде в процессе приготовления используют добавление увлажнителя,такого как полисорбат 80, и интенсивное перемешивание и т.д. Повышение способности к диспергированию водных фармацевтических композиций,содержащих лекарственное средство, диспергированное в водной среде в форме твердых частиц, путем добавления полимера на основе целлюлозы описано у Morishima с соавторами в описании заявки WO 99/37286. Однако в этой заявке описано повторное диспергирование лекарственного средства, которое расслоилось в процессе хранения, и это полностью отличается от настоящего изобретения, задачей которого является преодоление недостатков, связанных с миграцией циклезонида в пузырьки, которые образуются при интенсивном перемешивании в процессе приготовления, и с адсорбцией циклезонида к стенкам технологической установки. Кроме того, концентрация полимера на основе целлюлозы в описании заявки на патент на имяMorishima с соавторами составляет 0,00010,003%, а в качестве полимера на основе целлюлозы предлагается использовать метилцеллюлозу, а не гидроксипропилметилцеллюлозу, при этом также требуется введение неионогенного поверхностно-активного вещества. Из приведенных в указанном документе данных не является очевидной композиция, предложенная в 2 настоящем описании, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 0,01-0,5 мас.% и в которую не требуется добавлять поверхностно-активное вещество. Описание изобретения В процессе приготовления содержащих циклезонид водных фармацевтических композиций для диспергирования циклезонида требуются высокие сдвиговые усилия и необходимо интенсивное перемешивание содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции. Циклезонид мигрируют в образующиеся при этом процессе пузырьки. Поскольку это приводит к тому, что концентрация циклезонида в верхнем слое содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции выше, чем в ее нижнем слое, изменяется концентрация циклезонида в содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции. Кроме того, снижается степень возвращения из-за адсорбции циклезонида к стенкам и другим частям технологической установки. Путем добавления увлажнителей, таких как полисорбат 80, что применялось ранее в данной области, трудно полностью избежать указанных изменений концентрации циклезонида и адсорбции циклезонида к технологической установке. Наоборот, количество образующихся пузырьков возрастает, что приводит к дальнейшему изменению концентрации циклезонида. Таким образом, существует выраженная потребность в разработке содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции, позволяющей избегать изменений концентрации циклезонида в процессе приготовления, а также снижения степени возвращения циклезонида. Объектом настоящего изобретения является содержащая циклезонид водная фармацевтическая композиция, в которой не происходит изменений концентрации циклезонида в процессе приготовления, а также не снижается степень возвращения циклезонида. В результате обширных исследований, направленных на решение этой задачи, установлено, что можно создать содержащую циклезонид водную фармацевтическую композицию, в которой не происходит изменения концентрации циклезонида в процессе приготовления, а также не снижается степень возвращения циклезонида, путем использования содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции, которая включает циклезонид и гидроксипропилметилцеллюлозу, что и является объектом настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение относится к содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции, включающей циклезонид и гидроксипропилметилцеллюлозу,в которой циклезонид диспергирован в водной среде в форме твердых частиц. 3 Варианты осуществления изобретения Важным является тот факт, что композиция по настоящему изобретению содержит циклезонид, хотя в нее можно добавлять другие,отличные от циклезонида водорастворимые,мало растворимые в воде или водонерастворимые лекарственные средства. Конкретные примеры этих лекарственных средств включают сосудосуживающие, бронхолитические, антиаллергические и отхаркивающие средства. Хотя применяемые согласно изобретению частицы циклезонида могут иметь любой размер, предпочтительно их размер составляет от 10 нм до 100 мкм и наиболее предпочтительно от 10 нм до 10 мкм. Хотя согласно изобретению в качестве водонерастворимого или мало растворимого в воде соединения можно применять любые соединения, предпочтительной является целлюлоза и особенно предпочтительной является кристаллическая целлюлоза. Согласно изобретению концентрация водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения, присутствующего в виде твердых частиц в водной среде, предпочтительно составляет 0,3 мас.% или более и наиболее предпочтительно от 1 до 10 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Кроме того, в фармацевтическую композицию по изобретению можно добавлять водорастворимый полимер. В качестве конкретных примеров следует упомянуть альгинат пропиленгликоля, пектин, (низш.)метоксилпектин,гуаровую камедь, гуммиарабик, каррагенин,метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь и гидроксипропилцеллюлозу, наиболее предпочтительные примеры включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоль и гидроксипропилцеллюлозу. Кроме того, в качестве предпочтительной комбинации этих водорастворимых соединений и водонерастворимых соединений, которую можно применять согласно изобретению, следует упомянуть натриевую соль кроскармелозы - кристаллической целлюлозы, которая представляет собой смесь натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и кристаллической целлюлозы. Кроме того, концентрация этих водорастворимых полимеров, если их добавляют, предпочтительно составляет 1-30 мас.% в пересчете на массу водонерастворимого соединения и/или мало растворимого в воде соединения. Содержащая циклезонид водная фармацевтическая композиция по изобретению также обязательно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу. Хотя она может иметь любую чистоту,конкретным примером является гидроксипропилметилцеллюлоза 2910. Хотя эта гидроксипропилметилцеллюлоза может присутствовать в любой концентрации, 005201 4 предпочтительно концентрация составляет от 0,01 до 30 мас.%, особенно предпочтительно от 0,01 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Можно добавлять увлажнитель, хотя он не имеет решающего значения согласно изобретению, конкретные примеры включают полисорбат 80, глицеринмоностеарат, полиоксилстеарат,лауромакрогол, сорбитанолеат, эфиры сахарозы и жирных кислот. Согласно изобретению для регулирования осмотического давления можно добавлять вещество, регулирующее осмотическое давление(агент, регулирующий осмотическое давление),конкретными примерами которого являются соли, такие как хлорид натрия, и водорастворимые сахара, такие как глюкоза, причем наиболее предпочтительной является глюкоза. Применяемое согласно изобретению эффективное количество циклезонида можно определять в зависимости от типа и серьезности заболевания, возраста и веса пациента и т.д. Концентрация циклезонида согласно изобретению предпочтительно составляет от 0,01 до 1 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Для получения содержащей циклезонид водной фармацевтической композиции можно применять любой метод диспергирования водонерастворимого и/или мало растворимого в воде соединения, конкретным вариантом которого является метод, основанный на использовании гомомиксера. С целью улучшения физических свойств,внешнего вида или запаха композиции по изобретению в нее можно при необходимости добавлять известные антисептики, агенты, регулирующие значение рН, консерванты, буферы,красители, корригенты запаха и т.п. Примером антисептика является бензалконийхлорид, примерами агентов, регулирующих значение рН,являются соляная кислота и гидроксид натрия,примеры консервантов включают аскорбиновую кислоту, примеры буферов включают фосфорную кислоту и ее соль, примеры красителей включают красный краситель 2 (Red2), а примеры корригентов запаха включают ментол. Как указано выше, объектом изобретения является содержащая циклезонид водная фармацевтическая композиция, которая в большей степени по сравнению с известными в данной области водными фармацевтическими композициями лишена недостатков, связанных с изменением концентрации циклезонида в процессе приготовления, а также со снижением степени возвращения циклезонида. Эти явления также приводят к улучшению качества и к снижению стоимости производства в результате более высокой степени возвращения. 5 Таким образом, настоящее изобретение является очень ценным как с точки зрения качества, так и с точки зрения экономического эффекта при приготовлении содержащих циклезонид водных фармацевтических композиций. Примеры. Ниже изобретение пояснено со ссылкой на следующие примеры. Циклезонид получали от фирмы BykGulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, натриевую соль кроскармелозы - кристаллической целлюлозы (Avicel RC-519NF) - от фирмыNikko Chemical Co., Ltd. В качестве гомомиксера применяли устройство типа ROBOMICS фирмы Tokushu Kika Kogyo Co. Ltd. Пример 1. Содержащие циклезонид водные фармацевтические композиции, включающие указанные ниже компоненты, получали в виде порций по 300 мл с помощью обработки в гомомиксере. Обработку в гомомиксере осуществляли при 6000 об/мин в течение 30 мин. Композиция 1 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 (TC-5RWФ) 0,01 мас.% Композиция 2 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 (TC-5RWФ) 0,1 мас.% Композиция 3 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 (TC-5RWФ) 1 мас.% Композиция 4 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 (Metrose 60SН-4000 Ф) 0,1 мас.% Сразу после обработки композиций 1-5 с помощью гомомиксера содержащие циклезонид водные фармацевтические композиции собирали из верхних и нижних частей резервуара для эмульгирования, затем с помощью ЖХВР количественно определяли концентрацию циклезонида. Величину концентрации в верхней части 6 резервуара для эмульгирования рассчитывали,принимая концентрацию циклезонида в нижней части резервуара для эмульгирования за 100%. Затем с помощью ЖХВР количественно определяли концентрации циклезонида в содержащих циклезонид водных фармацевтических композициях, полученных из резервуара для эмульгирования, и определяли степени возвращения циклезонида на основе теоретической величины концентрации циклезонида, рассчитанной, исходя из загруженного количества. Эти данные представлены в табл. 1. Сравнительный пример 1. Содержащие циклезонид водные фармацевтические композиции, включающие указанные ниже компоненты, получали в виде порций по 300 мл с помощью обработки в гомомиксере. Обработку в гомомиксере осуществляли при 6000 об/мин в течение 30 мин. Композиция 6 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Полисорбат 80 0,1 мас.% Композиция 7 Циклезонид 0,1 мас.% Натриевая соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы 1,7 мас.% Триолеат сорбитана 0,1 мас.% Сразу после обработки композиций 6 и 7 с помощью гомомиксера содержащие циклезонид водные фармацевтические композиции собирали из верхних и нижних частей резервуара для эмульгирования, затем с помощью ЖХВР количественно определяли концентрацию циклезонида. Величину концентрации в верхней части резервуара для эмульгирования рассчитывали,принимая концентрацию циклезонида в нижней части резервуара для эмульгирования за 100%. Затем с помощью ЖХВР количественно определяли концентрации циклезонида в содержащих циклезонид водных фармацевтических композициях, полученных из резервуара для эмульгирования, и определяли степени возвращения циклезонида на основе теоретической величины концентрации циклезонида, рассчитанной, исходя из загруженного количества. Эти данные представлены в табл. 1. Для композиций 2, 3 и 5, которые включали 0,1-1,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, концентрации циклезонида в резервуаре для эмульгирования сразу после обработки с помощью гомомиксера были близкими, и степени возвращения составляли практически 100%. Кроме того, для композиций 1 и 4, которые включали 0,01 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, хотя концентрации циклезонида в резервуаре для эмульгирования сразу после обработки с помощью гомомиксера несколько отличались, степени возвращения составляли практически 100%. В противоположность этому, для композиции 6, которая включала 0,1 мас.% полисорбата 80, концентрация циклезонида в резервуаре для эмульгирования сразу после обработки с помощью гомомиксера оказалась более чем на 30% выше, чем в нижней части. Кроме того, снижение степени возвращения составляло примерно 20%. Для композиции 7, которая включала 0,1 мас.% триолеата сорбитана, концентрация циклезонида в резервуаре для эмульгирования сразу после обработки с помощью гомомиксера оказалась более чем на 40% выше, чем в нижней части, степень возвращения снизилась примерно на половину. На основе этих результатов установлено,что применение композиции, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, позволяет избегать изменения концентрации циклезонида в процессе приготовления, а также избегать снижения степени возвращения циклезонида. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная фармацевтическая композиция,содержащая циклезонид и гидроксипропилметилцеллюлозу, в которой циклезонид диспергирован в водной среде в форме твердых частиц. 2. Водная фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 0,01 до 30 мас.% в пересчете на массу всей композиции. 8 3. Водная фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 0,01 до 5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. 4. Водная фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 0,01 до 1 мас.% в пересчете на массу всей композиции. 5. Водная фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 0,01 до 0,5 мас.% в пересчете на массу всей композиции. 6. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, дополнительно включающая один или несколько типов водонерастворимых соединений и/или мало растворимых в воде соединений. 7. Водная фармацевтическая композиция по п.6, в которой водонерастворимое соединение и/или мало растворимое в воде соединение представляет собой целлюлозу. 8. Водная фармацевтическая композиция по п.7, в которой целлюлоза представляет собой кристаллическую целлюлозу. 9. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно включающая водорастворимый полимер. 10. Водная фармацевтическая композиция по п.9, в которой водорастворимый полимер относится к одному или нескольким типам соединений, выбранных из группы, включающей полиэтиленгликоль, альгинат пропиленгликоля,пектин, (низш.)метоксилпектин, гуаровую камедь, гуммиарабик, каррагенин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,ксантановую камедь и гидроксипропилцеллюлозу. 11. Водная фармацевтическая композиция по п.9, в которой водорастворимый полимер представляет собой натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. 12. Водная фармацевтическая композиция по п.9, в которой водорастворимый полимер представляет собой полиэтиленгликоль. 13. Водная фармацевтическая композиция по п.9, в которой водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. 14. Водная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-13, в которой комбинация водонерастворимого вещества и водорастворимого полимера представляет собой натриевую соль кроскармелозы-кристаллической целлюлозы.