Фармацевтическая композиция, содержащая 2,2-дихлор-12 -(4-хлорфенил)додекановую кислоту

007650 Область техники Данное изобретение относится к высокостабильной фармацевтической композиции, содержащей 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту. Уровень техники 2,2-Дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановая кислота имеет ценные фармакологические свойства, такие, как нормализация высокого уровня сахара крови без риска гипогликемии, а также снижения триглицерида, холестерина и фибриногена, и, таким образом, является многообещающим для лечения сахарного диабета (Публикация заявки на Патент Японии [Kohyo] No.10-510515/1998). Однако вышеупомянутое соединение разлагается со временем, что ведет к уменьшению содержания. Поэтому было желательно усовершенствование стабильности в фармацевтических препаратах. В общем случае примерами способов для предотвращения дестабилизации, вызванной влажностью или окислением, могут служить способ покрытия воском лекарственных средств или смешивание с кукурузным крахмалом, который хорошо удерживает влагу, способ хранения лекарственных средств под азотом. Однако, когда покрытие воском применяется к вышеупомянутому соединению, может иметь место проблема в задержке растворения активного компонента. Когда кукурузный крахмал примешивают даже в количестве, достаточном для удержания влажности, возникает другая проблема - данный компонент может не в состоянии достигать удовлетворительного действия и ухудшить свойства формирования при прессовании. Метод хранения под азотом также нежелателен из-за его малого эффекта стабилизации и сложного производственного процесса. Поэтому было бы желательно развитие средств улучшения стабильности вышеупомянутого соединения. Раскрытие изобретения Цель данного изобретения состоит в том, чтобы обеспечить высокостабильную фармацевтическую композицию, содержащую 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту. Авторы данного изобретения провели интенсивное исследование, чтобы достичь данной цели. В результате, авторы установили, что при смешении 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты и кроскармеллозы натрия, стабильность 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты в смеси повысилась. Данное изобретение было достигнуто на основе вышеупомянутых результатов. Данное изобретение, таким образом, обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает смесь, содержащую вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил) додекановой кислоты, ее солей, и ее сложных эфиров, и кроскармеллозы натрия. Согласно предпочтительному осуществлению данного изобретения оно обеспечивает вышеупомянутую фармацевтическую композицию, в которой вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2 дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров, и кроскармеллозы натрия,смешивают в соотношении от 10:1 до 1:20. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает стабилизатор для вещества, выбранного из группы, состоящей 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров,который включает кроскармеллозу натрия. В дополнительном аспекте, данное изобретение обеспечивает способ стабилизации вещества, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров, который включает стадию получения смеси, содержащей вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров,и кроскармеллозу натрия. Лучший способ выполнения изобретения Фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит активный компонент - вещество,выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров. Соли включают соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, аммонийные соли, соли алкиламмония или подобные. Примерами могут служить соль натрия, соль калия,соль магния, соль кальция, соль тетраметиламмония или подобные. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры (C1-C6)-алифатических спиртов, которые, например, представляют собой метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, бутиловый эфир, изопропиловый эфир или подобное. Среди вышеупомянутых соединений, особенно предпочтительна натриевая соль 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил) додекановой кислоты. 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановая кислота может быть получена, например, методом, описанным в Публикации заявки на Патент Японии [Kohyo] No. 10-510515/1998. Ее соли и сложные эфиры могут также быть легко получены квалифицированными специалистами с данной области. Кроскармеллоза натрия, используемая в данном изобретении, представляет собой сшитый полимер карбоксиметилцеллюлозы натрия, и доступна для приобретения как, например, Ac-Di-Sol (Asahi Kasei Компания, Ltd.) или подобный. Кроскармеллоза натрия широко используется в данной области как эксципиент, дезинтегрант или как вспомогательный дезинтегрант, и легко доступна в данной области. В смеси, включающей вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил) додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров, и кроскармеллозы натрия, отношение смешивающихся компонентов особенно не ограничено. Например, соотношение вышеупомянутого вещества и-1 007650 кроскармеллозы натрия составляет предпочтительно от 10:1 до 1:20, и наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:15. Если требуется, то одна или более фармацевтические добавки, которые широко используются при производстве фармацевтических препаратов, могут быть в дальнейшем добавлены к фармацевтической композиции данного изобретения в дополнение к вышеупомянутым компонентам. Примерами таких фармацевтических добавок могут служить эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, лубриканты или подобные. Примеры эксципиентов включают лактозу, тростниковый сахар, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, маннит, ксилит, гидрогенизированное масло, светлую безводную кремниевую кислоту, двухосновный фосфат кальция или подобные. Количество эксципиента может быть предпочтительно от 10 до 95% по весу, более предпочтительно от 30 до 90% по весу, и наиболее предпочтительно от 60 до 90% по весу, относительно общего веса композиции. Примеры связующих веществ включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, желатин, пуллулан или подобные. Количество связующего вещества может быть предпочтительно от 1 до 10% по весу, более предпочтительно от 2 до 8% по весу, и наиболее предпочтительно от 3 до 6% по весу, относительно общего веса композиции. Примеры дезинтегранта включают кармеллозу кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия или подобные. Количество дезинтегранта может быть предпочтительно от 2 до 25% по весу, более предпочтительно от 3 до 15% по весу, и наиболее предпочтительно от 4 до 10% по весу, относительно общего веса композиции. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк или подобные. Количество лубрикантов может быть предпочтительно от 0,01 до 5,0% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 2,0% по весу, и наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0% по весу, относительно общего веса композиции. При использовании вышеупомянутых фармацевтический добавок количество вещества, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров, может быть предпочтительно от 0,1 до 30% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 20% по весу, и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10% по весу, относительно общего веса композиции. При использовании вышеупомянутых фармацевтический добавок количество кроскармеллозы натрия может быть предпочтительно от 0,01 до 30% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 20% по весу,и наиболее предпочтительно от 0,1 до 15% по весу, относительно всего веса композиции. Фармацевтическая композиция данного изобретения может быть получена при смешении данных количеств вещества, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, ее солей и ее сложных эфиров, и кроскармеллозы натрия, с использованием V-образного смесителя (блендера) или подобного. Для получения вышеупомянутой смеси, при необходимости, могут быть добавлены фармацевтические добавки, такие как эксципиенты, дезинтегранты, связующие вещества или подобные. После того, как требуемый подходящий процесс формирования смеси, такой как измельчение или грануляция, будет применен, фармацевтическая композиция в виде таблеток или капсул может быть получена подходящими средствами, доступными квалифицированными специалистами в данной области. Вышеупомянутая смесь может быть использована per se для получения фармацевтической композиции. В качестве альтернативы, таблетки или капсулы могут быть получены путем добавления соответствующих фармацевтических добавок к смеси, в соответствии с требованиями и путем применения обычных методов, доступных, квалифицированным специалистам в данной области. Например, таблетки могут быть получены путем добавления таких фармацевтических добавок, как эксципиенты и связующие вещества, к вышеупомянутой смеси с последующим прессованием при влажном гранулировании (влажный процесс) или прямым прессованием (сухой процесс). Капсулы могут быть получены измельчением или гранулированием вышеупомянутой смеси с последующим наполнением полученным продуктом желатиновых капсул, капсул из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) или подобного. Формы фармацевтической композиции данного изобретения не ограничены частными решениями, поскольку они являются твердыми композициями, и могут быть порошками, гранулами, жевательными таблетками, таблетками, покрытыми пленкой, таблетками, покрытыми сахаром или подобными, включая таблетки и капсулы. Смесь, содержащая вещество, выбранное из группы, включающей 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту, ее соли и ее сложные эфиры, и кроскармеллозу натрия может быть получена влажным или сухим способом. Например, когда применяется влажный способ, смесь предпочтительно может быть смешанной массой, которая получена однородным вымешиванием после добавления от 10 до 40% по весу связывающей жидкости, такой как вода, этанол, изопропанол или подобной к вышеупомянутой смеси. После того, как полученная перемешанная масса высушена в вакууме, конечный продукт может быть подвергнут, при необходимости, сортировке по размерам и затем смешан со стеаратом магния или подобным, для приготовления таблеток или капсул вышеупомянутыми способами. Фармацевтическая композиция данного изобретения, полученная как описано выше, устойчива к-2 007650 высокой температуре. Например, что касается таблеток, остаточное отношение 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоата натрия после двухнедельного хранения при 60 С составило не меньше чем 90%, что касается капсул, то остаточное отношение(содержание) 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоата натрия после недельного хранения при 60 С составило не менее чем 85%. Фармацевтическая композиция данного изобретения применима как лекарство при терапевтическом лечении болезней, связанных с диабетом. В общем случае, лекарство может вводиться один раз в день или несколько раз порциями в виде поделенной дневной дозы от 1 до 600 мг, по весу 2,2-дихлор-12(4-хлорфенил)-додеканоата натрия. Примеры Настоящее изобретение может быть разъяснено более точно со ссылками на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничено нижеследующими примерами. Пример 1. 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-додеканоат натрия (10 г), лактоза (1150,0 г), гидроксипропилцеллюлоза (48,0 г) и кроскармеллоза натрия (120 г, торговая марка: Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Co., Ltd) были смешаны в течение 10 мин при помощи планетарного смесителя (Shinagawa-shiki-kongo-kakuhan-ki; Dalton 5DML-03-R), затем в смесь добавляли 400 мл очищенной воды и перемешивали. Далее полученная перемешанная масса была высушена под вакуумом в течение 4 ч при 60 С, измельчена при помощи дробилки(Speed mill), смешана с 12,0 г стеарата магния при помощи V-образного смесителя и спрессована при помощи таблеточного пресса (Kikusui rotary compressor 19TU) для получения таблеток (134,0 мг на таблетку). Пример 2. 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-додеканоат натрия (10 г), лактоза (1058,0 г) и кроскармеллоза натрия(120,0 г, торговая марка: Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Co., Ltd) были смешаны в течение 10 мин при помощи Vобразного смесителя. Затем в смесь добавили 12,0 г стеарата магния и смешивание было продолжено далее при помощи V-образного смесителя. Смесь была спрессована при помощи таблеточного пресса(Kikusui rotary compressor 19TU) для получения таблеток (120,0 мг на таблетку). Пример 3 - 5. Таблетки, из расчета 80,0 мг на таблетку, полученные у тем же способом, что и в примере 2 с другим содержанием кроскармеллозы натрия. Сравнительный пример 1. Таблетки из расчета 134,0 мг на таблетку, полученные тем же способом, что и в примере 1 при использовании низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, как также дезинтегранта, вместо кроскармеллозы натрия. Сравнительный пример 2. Таблетки, полученные в сравнительном примере 1, были помещены в стеклянные флаконы и воздух во флаконах был замещен на азот. Сравнительный пример 3. В таблетки, полученные из расчета 134,0 мг на таблетку тем же способом, что и в сравнительном примере 1 с дополнительным добавлением кукурузного крахмала. Сравнительные испытания и результаты Каждая таблетка, полученная в примерах 1-5 и сравнительных примерах 1-3, была помещена в стеклянный флакон, и каждый флакон был плотно закупорен и хранился при 60 С. Каждое содержание 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоат натрия было определено ВЭЖХ методом. Результаты представлены в табл. 1. Таблетки из сравнительного примера 1, в которых использовалась низкозамещенная гидроксицеллюлоза в качестве дезинтегранта вместо кроскармеллозы натрия, показали низкую стабильность 2,2 дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоата натрия. Удовлетворительно высокая стабильность не была достигнута даже при хранении с удалением кислорода и замещением на азот (сравнительный пример 2), или при примешивании кукурузного крахмала, имеющего свойство удерживать влагу (сравнительный пример 3). Напротив, в каждой таблетке по примерам 1-5, которые смешивались с кроскармеллозой натрия,2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоат натрия оказался стабильным при хранении в течение 2 недель при 60 С. Пример 6. 2,2-Дихлор-12-(4-хлорфенил)додеканоат натрия (10 г), манит (211,5 г), тальк (25,0 г) и кроскармеллоза натрия (12,5 г) смеивались при помощи V-образного смесителя в течение 10 мин, для получения смешанного порошка. Полученным порошком смеси (250,0 мг) были заполнены капсулы из НРМС при помощи заполнителя капсул, чтобы получить капсулы. Сравнительный пример 4. Капсула, из расчета 250,0 мг, была получена тем же способом, что и в примере 6, с тем исключением, что кроскармеллоза натрия не была примешана. Сравнительный пример 5. Капсула, полученная в сравнительном примере 4, была помещена в стеклянный флакон, и воздух во флаконе был замещен на азот. Сравнительный пример 6. Капсула из расчета 250,0 мг была получена тем же способом, что и в примере 6 при использовании-4 007650 в качестве дезинтегранта низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, вместо кроскармеллозы натрия. Сравнительный пример 7. Капсула массой 250,0 мг была получена тем же способом, что и в примере 6 при использовании в качестве дезинтегранта карбоксиметилкрахмала натрия, вместо кроскармеллозы натрия. Сравнительные испытания и результаты Теми же сходными сравнительными испытаниями, упомянутыми выше для таблеток, были установлены остаточные количества 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)-додеканоата натрия после хранения в течение недели при 60 С для каждой капсулы, полученной в примере 6 и сравнительных примерах 4-7. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2 Подобно результатам для таблеток, капсула по примеру 6, смешанная с кроскармеллозой натрия,была стабильна после хранения в течение 1 недели при 60 С в сравнении с другими капсулами из сравнительный примеров. Промышленная применимость Данное изобретение обеспечивает высокостабильную фармацевтическую композицию, содержащую 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановую кислоту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, которая включает смесь, содержащую вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, е соли и е сложного эфира, и кроскармеллозу натрия. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где отношение смешивания для вещества, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, е соли и е сложного эфира, и кроскармеллозы натрия составляет от 10:1 до 1:20. 3. Способ стабилизации вещества, выбранного из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4 хлорфенил)додекановой кислоты, е соли и е сложного эфира, который включает стадию получения смеси, содержащей вещество, выбранное из группы, состоящей из 2,2-дихлор-12-(4-хлорфенил)додекановой кислоты, е соли и е сложного эфира, и кроскармеллозу натрия. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6