Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин
Номер патента: 12081
Опубликовано: 28.08.2009
Авторы: Рамполди Лука, Грассано Алессандро, Де Лаззари Алессандра
Формула / Реферат
1. Устойчивая фармацевтическая композиция, содержащая габапентин в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что она также содержит смесь наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама, включающая:
i) скользящее вещество, выбранное из кальциевой соли слабой кислоты;
ii) смазывающее вещество, выбранное из гидрогенизированного касторового масла и глицерилбехената.
2. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют сорбитол и альгиновая кислота.
3. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют фруктоза, пектин и каррагенан.
4. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют маннитол и соль альгиновой кислоты.
5. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют ксилитол, эритритол и мальтодекстрин.
6. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют изомальт, сахароза и альгиновая кислота.
7. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют декстроза и галактоманнан.
8. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствует мальтитол.
9. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют сорбитол и соль альгиновой кислоты.
10. Композиция по п.1, в которой габапентин присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 50 до 99% от общего количества по весу композиции.
11. Композиция по п.1, в которой скользящее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,5 до 5% от общего количества по весу композиции.
12. Композиция по п.1, в которой смазывающее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,1 до 8% от общего количества по весу композиции.
13. Композиция по п.1, в которой разбавитель присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0 до 50% от общего количества по весу композиции.
14. Композиция по п.1, в которой кальциевая соль слабой кислоты является трикальцийфосфатом.
15. Композиция по п.7, в которой галактоманнан является гуаровой смолой.
16. Композиция по пп.4 и 9, в которой соль альгиновой кислоты является альгинатом натрия, калия или кальция.
17. Композиция по п.3, в которой пектин является цитрусовым пектином.
18. Композиция по п.3, в которой каррагенан является каппа-, йота-, лямбда- или кси-каррагенаном либо его кальциевой, аммониевой или калиевой солью.
19. Композиция по п.1, в которой кальциевая соль слабой кислоты является трикальцийфосфатом, смазывающее вещество является гидрогенизированным касторовым маслом, и сорбитол в качестве разбавителя присутствует в смеси с другим растворителем, являющимся альгиновой кислотой.
20. Использование фармацевтической композиции по п.1 для приготовления капсул.
21. Капсулы, содержащие фармацевтическую композицию по п.1.
Текст
012081 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин. Габапентин является общим названием 1-аминометил-1-циклогексануксусной кислоты - известным лекарственным препаратом с антиэпилептическим действием, который также является эффективным при лечении невропатической боли. Известно, что формирование лактама с формулой в качестве продукта распада в процессе приготовления и хранения габапентина является недостатком ввиду токсичности лактама. В прошлом предпринимался ряд попыток предотвратить образование нежелательного лактамного побочного продукта и в результате этого стабилизировать фармацевтические композиции, содержащие габапентин. В патенте США 6054482, выданном на имя компании "Godecke AG", предлагается решение проблемы, обеспечивающей преобразование менее 0,2% габапентина в соответствующий лактам в составе, в котором начальное содержание лактама составляло менее 0,5%, хранившемся в течение одного года при 25 С и 60% относительной влажности, благодаря присутствию анионов неорганической кислоты ниже уровня 20 ppm и наполнителей, препятствующих дегидратации габапентина. В этом же патенте также перечисляется ряд добавок, которые следует избегать в композиции, так как они способствуют образованию лактама. Указанные добавки включают модифицированный кукурузный крахмал, натриевую кроскармеллозу, сложный эфир глицеролбегеновой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты (тип А и С), анионообменные смолы, двуокись титана, силикагель и ПЭГ с низким молекулярным весом. С другой стороны, в патенте США 6531509, выданном на имя компании "Teva PharmaceuticalsIndustries Ltd.", заявляется, что условия, которые предположительно обеспечивают стабильность, описанную в вышеуказанном патенте компании "Godecke AG", не являются технически необходимыми для достижения стабильности. В соответствии с патентом компании "Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.",могут быть получены не только устойчивые композиции габапентина даже при превышении уровня содержания анионов неорганической кислоты в 20 ppm, но фактически возможно использовать в качестве предпочтительных наполнителей такие наполнители, которые в соответствии с патентом компании"Godecke AG" способствовали распаду габапентина с образованием лактама. В патентной заявке WO 02/26263 компании Sigmapharm описываются устойчивые композиции габапентина, содержащие стабилизатор, включающий соединение, способное снизить ионную силу, и концентрацию анионов неорганической кислоты на уровне по меньшей мере 20 ppm. Стабилизаторы относятся к следующим классам: летучие спирты, нелетучие спирты, нелетучие жидкости, смешивающиеся с водой твердые или жидкие вещества, несмешивающиеся с водой твердые или жидкие вещества, жидкие или твердые поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, кетоны или альдегиды. Совершенно очевидно, что не только противоречивые принципы вышеприведенного уровня техники являются бесполезными для решения проблемы образования лактама при распаде состава габапентина, но они, вероятно, вводят в заблуждение специалистов в данной области техники. Таким образом, способность определения наполнителей, приемлемых для регулирования образования примеси лактама, должна рассматриваться как вызывающая удивление в плане как трудностей, с которыми сталкивались в прошлом при определении приемлемых наполнителей, так и заблуждений, которые фактически можно отметить в данной области техники в отношении выбора наполнителей. Настоящие изобретатели поставили перед собой задачу определения условий, обеспечивающих регулирование структурной целостности габапентина без повышения его восприимчивости к распаду с образованием соответствующей лактамной формы. Таким образом, первой целью настоящего изобретения является создание устойчивой фармацевтической композиции, содержащей габапентин в качестве активного ингредиента, отличающейся тем, что она также содержит смесь наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама, включающей:i) скользящее вещество, выбранное из кальциевой соли слабой кислоты;ii) смазывающее вещество, выбранное из гидрогенизированного касторового масла и глицерилбехената; и по выборуiii) разбавитель, отдельно или в смеси с одним или несколькими разбавителями, выбранными из таких моносахаридных сахаров, как сорбитол, ксилитол, маннитол, фруктоза, декстроза и эритритол, и таких полисахаридных производных, как сахароза, маннитол, изомальт, мальтитол, галактоманнан, альги-1 012081 новая кислота либо одна из ее солей, пектин, каррагенан и мальтодекстрин. В соответствии с настоящим изобретением кальциевая соль слабой кислоты является предпочтительно трикальцийфосфатом. В соответствии с настоящим изобретением моносахаридный сахар является предпочтительно сорбитолом. В соответствии с настоящим изобретением галактоманнан является предпочтительно гуаровой смолой. В соответствии с настоящим изобретением полисахаридное производное является предпочтительно альгиновой кислотой. В соответствии с настоящим изобретением соль альгиновой кислоты является альгинатом натрия,калия или кальция, предпочтительно альгинатом натрия или кальция и более предпочтительно альгинатом кальция. В соответствии с настоящим изобретением пектин является предпочтительно цитрусовым пектином. В соответствии с настоящим изобретением каррагенан является каппа-, йота-, лямбда- или ксикаррагенаном либо его кальциевой, аммониевой или калиевой солью, предпочтительно кальциевой солью. В частности, каррагенан является предпочтительно лямбда-каррагенаном или его кальциевой солью. Более того, перечисленные выше наполнители при их смешивании с габапентином даже в малых количествах в отношении активного элемента позволяют придать полученной смеси ряд положительных технологических свойств, в частности свойство скольжения. Такое обладающее преимуществами свойство может быть использовано для ускорения процессов изготовления фармацевтических препаратов, предусматривающих дозировку, например производство капсул и пакетиков, без применения сложных технических способов. Предпочтительная особенность настоящего изобретения заключается в том, что разбавитель присутствует в смеси с одним или несколькими разбавителями, выбранными из вышеперечисленных веществ. Предпочтительно разбавителями в смеси являются сорбитол и альгиновая кислота. Конкретная фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает габапентин в качестве активного ингредиента, трикальцийфосфат в качестве скользящего ингредиента,гидрогенизированное касторовое масло в качестве смазывающего вещества и сорбитол и альгиновую кислоту в смеси в качестве разбавителя. В фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением габапентин присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 50 до 99% от общего количества по весу композиции, предпочтительно от 70 до 98% от общего количества по весу композиции; скользящее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,5 до 5% от общего количества по весу композиции, предпочтительно от 1 до 3% от общего количества по весу композиции; смазывающее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,1 до 8% от общего количества по весу композиции, предпочтительно от 0,5 до 6% от общего количества по весу композиции; разбавитель присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0 до 50% от общего количества по весу композиции, предпочтительно от 0 до 40% от общего количества по весу композиции. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретение могут быть приготовлены с использованием классического способа, известного в данной области техники, т.е. путем смешивания сухих порошков каждого ингредиента в приемлемом смесителе и расфасовку смеси с помощью известной установки капсулизации. В соответствии с настоящим изобретением устойчивой фармацевтической композицией, содержащей габапентин, является композиция, в которой содержание соответствующей примеси лактама не превышает 0,2% по весу габапентина после 3-месячного хранения при 25 С и 60% относительной влажности и/или при 30 С и 65% относительной влажности. Ряд фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением, которым была дана оценка в качестве репрезентативных примеров, продемонстрировал, что они удовлетворяют вышеуказанным условиям, и, следовательно, могут считаться устойчивыми для целей настоящего изобретения. Как указывалось выше, ввиду того, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут рассматриваться как устойчивые, т.е. не вызывающие нежелательной деградации активного ингредиента, они могут быть с успехом использованы для приготовления фармацевтических форм для перорального приема габапентина, в частности, для изготовления капсул, например капсул,изготовленных из твердого желатина или целлюлозы. Таким образом, дополнительной целью настоящего изобретения является использование фармацевтической композиции в соответствии с приведенным выше описанием для изготовления капсул габапентина и капсул, содержащих указанный компонент. Ниже приведены иллюстративные примеры, не ограничивающие настоящее изобретение. Пример 1. Общая процедура приготовления фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением.-2 012081 В смеситель Turbula Mod. T2F компании Bachofen (Базель, Швейцария), снабженный металлической емкостью объемом 2 л, загружали на 10 мин при комнатной температуре и перемешивали со скоростью 10 об/мин смесь порошков, состоящую из габапентина и соответствующих наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама. Полученная в результате перемешивания смесь порошков в зависимости от количества введенных ингредиентов может иметь композицию, находящуюся в диапазоне следующих значений: габапентин - 50-99% от общего количества по весу композиции; скользящее вещество - 0,5-5% от общего количества по весу композиции; смазывающее вещество - 0,1-8% от общего количества по весу композиции и разбавитель - 0-50% от общего количества по весу композиции. Полученную в результате перемешивания смесь порошков выгружали, и они были готовы для заполнения капсул. Пример 2. Были приготовлены следующие фармацевтические композиции с использованием процедуры, изложенной в примере 1. Количество компонентов выражено в % компонента от общего количества по весу композиции. Пример 3. Фармацевтические композиции по примеру 2 были использованы по отдельности для заполнения капсул, изготовленных из твердого желатина и целлюлозы, для получения фармацевтических форм габапентина в капсулах с помощью автоматической установки капсулизации модели IN-CAP компании DottBonapace (Милан, Италия). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Устойчивая фармацевтическая композиция, содержащая габапентин в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что она также содержит смесь наполнителей, препятствующих преобразованию габапентина в соответствующую примесь лактама, включающая:i) скользящее вещество, выбранное из кальциевой соли слабой кислоты;ii) смазывающее вещество, выбранное из гидрогенизированного касторового масла и глицерилбехената. 2. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют сорбитол и альгиновая кислота. 3. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют фруктоза,пектин и каррагенан. 4. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют маннитол и соль альгиновой кислоты. 5. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют ксилитол,эритритол и мальтодекстрин. 6. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют изомальт, сахароза и альгиновая кислота. 7. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют декстроза и галактоманнан. 8. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствует мальтитол. 9. Композиция по п.1, в которой в качестве разбавителя дополнительно присутствуют сорбитол и соль альгиновой кислоты. 10. Композиция по п.1, в которой габапентин присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 50 до 99% от общего количества по весу композиции. 11. Композиция по п.1, в которой скользящее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,5 до 5% от общего количества по весу композиции. 12. Композиция по п.1, в которой смазывающее вещество присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0,1 до 8% от общего количества по весу композиции. 13. Композиция по п.1, в которой разбавитель присутствует в количестве, изменяющемся в пределах от 0 до 50% от общего количества по весу композиции. 14. Композиция по п.1, в которой кальциевая соль слабой кислоты является трикальцийфосфатом. 15. Композиция по п.7, в которой галактоманнан является гуаровой смолой. 16. Композиция по пп.4 и 9, в которой соль альгиновой кислоты является альгинатом натрия, калия или кальция. 17. Композиция по п.3, в которой пектин является цитрусовым пектином. 18. Композиция по п.3, в которой каррагенан является каппа-, йота-, лямбда- или кси-каррагенаном либо его кальциевой, аммониевой или калиевой солью. 19. Композиция по п.1, в которой кальциевая соль слабой кислоты является трикальцийфосфатом,смазывающее вещество является гидрогенизированным касторовым маслом, и сорбитол в качестве разбавителя присутствует в смеси с другим растворителем, являющимся альгиновой кислотой. 20. Использование фармацевтической композиции по п.1 для приготовления капсул. 21. Капсулы, содержащие фармацевтическую композицию по п.1.
МПК / Метки
МПК: A61K 9/14, A61K 9/48, A61K 31/195
Метки: фармацевтическая, содержащая, композиция, габапентин
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/5-12081-farmacevticheskaya-kompoziciya-soderzhashhaya-gabapentin.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин</a>
Предыдущий патент: Ингибиторы каспазы, содержащие изоксазолиновый цикл
Следующий патент: Белки слияния на основе rage и способы их использования
Случайный патент: Бортовая штора для кузовов грузовых автомобилей и прицепов