Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты

009737 Область изобретения Изобретение относится к новым аморфным формам мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты (формула I) и способам ее получения. Предшествующий уровень техники Геминальные бис-фосфонаты, такие как, например, соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризедронат) или 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты(алендронат), уже некоторое время используются при лечении костных заболеваний и в целях регуляции метаболизма кальция. Получение ризедроновой кислоты состоит из следующих стадий: реакции 3-пиридилуксусной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором и последующего гидролиза получающихся в результате промежуточных соединений. Общий способ получения бисфосфоновых кислот этим методом раскрыт в JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) (Nissan Chemical Industries) и в статье W. Ploger et al., Z.Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Получение ризедроната раскрыто в ЕР 186405 (1986) (ProcterGamble). Бис-фосфоновые кислоты используют в форме различных нетоксичных и фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей с щелочными и щелочно-земельными металлами и различных гидратов. Форма вещества может оказывать фундаментальное влияние на его растворимость и биологическую доступность. Предпочтительными формами ризедроната являются его натриевые и кальциевые соли. 3-Пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновую кислоту используют, главным образом, в форме мононатриевой соли (ризедронат натрия). Эта соль, как и многие другие геминальные бис-фосфоновые кислоты и их соли, может образовывать гидраты. Ранее, а именно в заявке ProcterGamble WO 0156983 А 2, были описаны безводная кристаллическая форма мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты, ее моногидрат и пентагемигидрат. Из двух вышеупомянутых гидратов термодинамически стабильным является только пентагемигидрат. Моногидрат спонтанно превращается в стабильный пентагемигидрат. Пентагемигидрат получают следующим способом: при температуре приблизительно 60 С образуют суспензию ризедроновой кислоты в воде, доводят рН суспензии до 4,5-5 гидроксидом натрия, при той же температуре добавляют к получающемуся в результате раствору изопропанол и постепенно охлаждают получающуюся в результате суспензию. Температура образования первых кристаллов важна для получения чистого пентагемигидрата, причем указанную температуру наиболее предпочтительно поддерживать в диапазоне от 50 до 70 С. Описанный в заявке WO 01/56983 препарат, содержащий моногидрат, таким образом, всегда абсорбирует воду из окружающей среды и изменяет свой состав. Вследствие этого такая форма может быть нестабильной. В патенте CZ 293349 (WO 2004/037252) описаны мононатриевая, динатриевая и тринатриевая соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты с более высокой степенью гидратации. Оказалось, что эти соли не адсорбируют воду из воздуха, и можно предположить, что композиция, содержащая их, может быть более стабильной по сравнению с композицией, содержащей ранее описанную смесь моногидратной и пентагемигидратной форм мононатриевой соли. В указанном патенте также описана пентагидратная форма мононатриевой соли. Пентагидрат представляет собой одно из альтернативных по отношению к ранее описанному пентагемигидрату решений. Он стабилен, главным образом, во влажной окружающей среде. Этот гидрат получали, добавляя при 80 С раствор мононатриевой соли в воде к изопропанолу и затем охлаждая его до -7 - -10 С. Другое решение описано в заявке WO 03/086355. Структура ранее известного пентагемигидрата обозначена здесь как полиморф А. Новая кристаллическая форма В, раскрытая в этой заявке, представляет собой моногидрат; в отличие от ранее известного моногидрата, она стабильна в нормальных условиях. В данной заявке также охарактеризованы другие кристаллические формы С-Н. Способы получения конкретных форм ризедроната натрия состоят в кипячении суспензии ризедроновой кислоты в растворе гидроксида натрия в смеси воды и органического растворителя, нагревании мононатриевой соли до 100-200 С или воздействии на соль влажной атмосферы в течение длительного периода времени. Все описанные ранее формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты являются кристаллическими. Однако для многих фармацевтически активных веществ показана лучшая биологическая доступность аморфной формы. Поскольку биологическая доступность солей бисфосфоновых кислот, как правило, очень низкая - в организме обычно усваивается приблизительно 1% от общей массы вводимого активного вещества - желательно обнаружить такие формы, которые могли бы усваиваться организмом в большей степени.-1 009737 Таким образом, настоящее изобретение относится к новым аморфным формам мононатриевой соли ризедроновой кислоты (или ризедроната натрия). Описание изобретения Вещество, к которому относится изобретение, - аморфная мононатриевая соль ризедроновой кислоты - в данной заявке обозначено термином "аморфный ризедронат". Аморфные формы хорошо характеризуются картиной дифракции рентгеновских лучей, на которых не наблюдаются такие характеристики кристаллической фазы, как острые максимумы. На 13 С и 31 Р спектрах СР MAS NMR (cross polarization magic angle spinning nuclear magnetic resonance - ядерный магнитный резонанс с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом) и спектрах Рамана обнаруживаются широкие полосы, вызванные отсутствием предпочтительной ориентации у молекул в аморфной форме. Вещество в соответствии с изобретением характеризуется, в частности, полосами на 3084, 2936, 1633, 1051 и 120 см-1 в спектре Рамана и широкими полосами на 139, 125, 75 и 37 м.д. в 13 С СР MAS NMR спектре. Аморфную форму можно получить, подвергая кристаллический ризедронат, в частности пентагидрат ризедроната, действию температуры выше 60 С в течение нескольких часов, в частности температуры 60-200 С в течение 1-48 ч. Предпочтительно использовать температуру 100-140 С, более предпочтительно 130 С. Аморфные формы в соответствии с изобретением также включают формы, которые могут быть охарактеризованы как полукристаллические. Полукристаллическая форма в соответствии с изобретением может быть охарактеризована как фактически аморфное вещество, т.е. вещество, не имеющее определенной кристаллической структуры. Однако полукристаллическая форма может иметь некоторые признаки наличия структуры, идентифицируемые методами структурного анализа. Так как обычными способами можно определить примесь кристаллической фазы в концентрации 2-5%, очевидно, что полукристаллическая форма если и содержит некоторое количество кристаллической фазы, то очень небольшое. Интенсивность единичных пиков, измеренная методом дифракции рентгеновских лучей, может, однако,соответствовать значительно более крупной фракции. Таким образом, полукристаллическая форма не может быть охарактеризована иначе, чем аморфная форма с признаками структурированности в определенном направлении, т.е. не имеющая трехмерной кристаллической решетки. Эта форма хорошо характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей, имеющей два острых характеристических пика при значениях угла 2 5,85 и 6,99; кроме того, эта форма характеризуется очень широкой полосой при значении угла 2 17,6 и плато (без пиков) при значениях 2 23-35. В 13 С и 31 Р СР MAS NMR спектрах и инфракрасных (ИК) спектрах можно наблюдать широкие полосы, вызванные отсутствием предпочтительной ориентации молекул в полукристаллической форме. Вещество в соответствии с изобретением, в частности, характеризуется широкими полосами на 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 и 809 см-1 в ИК спектре и широкими полосами на 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 м.д. в 13 С СР MAS NMR спектре. Полукристаллическую форму можно получить, подвергая кристаллический пентагидрат ризедроната действию температуры выше 60 С в течение нескольких часов, в частности температуры 60-200 С в течение 1-48 ч. Предпочтительно использовать температуру 100-140 С, более предпочтительно 110 С. Оказалось, что вышеописанные аморфные формы ризедроната в соответствии с изобретением являются стабильными в нормальных условиях и подходят для изготовления фармацевтических препаратов. Аморфные формы ризедроната могут содержать от 0 до 7% воды. Предпочтительно, аморфная форма ризедроната содержит от 4 до 7% воды, что делает вещество более стабильным также во влажной среде. Предпочтительно, аморфную форму в соответствии с изобретением получают путем распылительной сушки раствора ризедроната натрия в потоке газа, например распылительной сушке могут подвергать раствор в смешанном растворителе, где один из компонентов представляет собой воду, а второй спирт с длиной углеродной цепи 1-4 атома. Раствор может содержать от 1 до 250 г/л ризедроната натрия. Сушку можно проводить при температуре от 50 до 200 С. Более высокие температуры при сушке не являются опасными и не вызывают разрушения высушиваемого вещества, поскольку раствор подвергают воздействию этих температур в течение лишь небольшого периода времени. При получении аморфной формы путем сушки кристаллического пентагидрата при более высоких температурах происходит частичное разложение вещества. Подающая форсунка сушилки может иметь температуру от 70 до 220 С, а газоотвод сушилки - от 40 до 150 С; предпочтительно температуру поддерживают в диапазоне от 50 до 70 С. Полученная таким образом аморфная форма ризедроната может содержать от 0 до 10 мас.% воды. В предпочтительном воплощении она содержит от 7 до 10 мас.% воды, более предпочтительно от 9 до 10 мас.% воды. При содержании воды в веществе в диапазоне от 9 до 10 мас.% вещество имеет высокую стабильность не только в сухой, но и во влажной среде. Неожиданно было обнаружено, что аморфный ризедронат с высоким содержанием воды может быть получен в твердой форме и не превращается в кристаллическую форму при хранении. Такие аморфные формы ризедроната с более высоким содержанием воды обладают тем преимуществом, что они не являются гигроскопичными, и это позволяет избежать необходимости предотвращать доступ влаги из воздуха при хранении.-2 009737 Содержание воды в аморфных формах ризедроната натрия определяют методом термогравиметрического анализа (ТГА), причем оно зависит от длительности и температуры сушки и от используемого растворителя и не оказывает какого-либо влияния на характеристические спектры вещества. Еще один аспект изобретения включает фармацевтический препарат, содержащий аморфный ризедронат. Предпочтительные формы, в которых может применяться аморфный ризедронат, представляют собой препараты для перорального применения, в частности таблетки. При изготовлении таблеток помимо активного вещества также используют подходящие разбавители, связывающие вещества, разрыхлители и скользящие вещества. Особенно предпочтительную комбинацию представляет собой композиция, которую можно подвергать прямому прессованию и в которой функцию разбавителя выполняет смесь маннита и микрокристаллической целлюлозы. Эта комбинация демонстрирует исключительную стабильность, в особенности во влажной среде. Лекарственная форма может содержать от 5 до 35 мг активного вещества из расчета по чистой ризедроновой кислоте. Предпочтительные формы представляют собой формы для введения 5 мг 1 раз в сутки или 35 мг 1 раз в неделю. Известно, что бисфосфоновые кислоты, такие как алендроновая или ризедроновая кислота, обладают очень низкой биологической доступностью. Обычно организм может быть усваивать менее 2% введенного вещества. Плохая биодоступность часто вызвана недостаточной скоростью растворения вещества в жидкости,такой как разбавленная соляная кислота (рН приблизительно 1,2), что является критическим для растворения этого вещества в желудке, или вода (при рН приблизительно 6), что, в свою очередь, является критическим для растворения вещества в тонкой кишке. Растворение ризедроната натрия в HCl происходит, когда активное вещество входит в состав обычной таблетки, которая разрушается и растворяется в желудке пациента. Второй тип растворения характерен для имеющей кислотоустойчивую оболочку таблетки, описанной в WO 93/09785 для препарата, содержавшего ризедронат натрия, которая проходит через желудок в целости и разрушается только в тонкой кишке при нейтральном рН, вследствие чего растворение активного вещества также начинается только в тонкой кишке. Сравнение профилей растворения, проходящего по обоим типам, для пентагемигидратной формы ризедроната натрия, известной из WO 01/56983, и ризедроната натрия, полученного в соответствии с примером 2 настоящей заявки, приведено ниже в примерах 10 и 11. Бисфосфонаты всегда вводят пациенту на голодный желудок, т.е. перед приемом пищи; препарат актонель (содержащий в качестве активного вещества ризедронат натрия) следует вводить по меньшей мере за 30 мин до первого за сутки приема пищи. В этом случае лекарственное средство находится в желудке в течение всего лишь нескольких минут. Из результатов приведенного ниже примера 10 следует,что в то время как ризедронат в форме по изобретению остается растворенным в желудке и проходит в тонкую кишку, где абсорбируется в кровь, ризедронат, введенный в обычной форме пентагемигидрата,частично или полностью осаждается из желудочного сока и выводится из желудка в форме осадка. Следовательно, таблетка, содержащая ризедронат в форме по изобретению, обладает свойствами, позволяющими активному веществу проникать в кровь в большем количестве, что улучшает общую биодоступность. Из результатов приведенного ниже примера 11 следует, что, если ризедронат натрия вводить в кислотоустойчивой оболочке, таблетка достигает тонкой кишки целиком, где она растворяется, позволяя активному веществу также растворяться и абсорбироваться в форме натриевой соли. В этом случае активное вещество в форме по изобретению также будет растворяться быстрее, чем форма, известная из предшествующего уровня техники, и промежуток времени, в течение которого оно может абсорбироваться, будет длиннее. Таким образом, ризедронат натрия в форме по изобретению растворяется при пищеварении в течение более длительного времени, что означает лучшую биодоступность по сравнению с таковой ризедроната натрия в форме пентагемигидрата. Краткое описание графических материалов На фиг. 1 представлен спектр Рамана аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1. На фиг. 2 представлен 13 С СР MAS NMR спектр аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1. На фиг. 3 представлен 31 Р СР MAS NMR спектр аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1. На фиг. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1. На фиг. 5 представлен результат термогравиметрического анализа аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1. На фиг. 6 представлен инфракрасный (ИК) спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2. На фиг. 7 представлен 13 С СР MAS NMR спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2.-3 009737 На фиг. 8 представлен 31P СР MAS NMR спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2. На фиг. 9 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2. На фиг. 10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 5. На фиг. 11 представлен результат термогравиметрического анализа аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 5. Примеры Пример 1. Способ получения аморфной формы ризедроната натрия. 10 г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с WO 2004/037252) сушили при температуре 130 С в течение 5 ч. Получали 8,46 г аморфной формы ризедроната натрия, охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (фиг. 4), 13 С и 31 Р СР MAS NMR спектрами (фиг. 2 и 3), спектрами Рамана (фиг. 1) и результами термогравиметрического анализа (фиг. 5),показывающими содержание воды в полученном аморфном ризедронате 4,7%. Пример 2. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия. 10 г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с WO 2004/037252) сушили при температуре 110 С в течение 20 ч. Получали 8,2 г полукристаллической формы ризедроната натрия,охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (фиг. 9), 13 С и 31P СР MASNMR спектрами (фиг. 7 и 8) и ИК-спектрами (фиг. 6). Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 1,7% воды. После 1 месяца хранения на открытом воздухе при лабораторной температуре содержание воды увеличивалось до 3%. Пример 3. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия. 10 г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с WO 2004/037252) сушили при температуре 50 С в течение 5 ч, затем температуру повышали до 100 С и продолжали сушку в течение 10 ч. Получали 8,5 г полукристаллической формы натрия ризедроната, охарактеризованной дифракцией рентгеновских лучей на порошке, 13 С и 31P СР MAS NMR спектрами и ИК-спектрами. Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 1,5% воды. Пример 4. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия. 10 г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с WO 2004/037252) сушили при температуре 100 С и давлении 10-30 кПа в течение 10 ч. Получали 8,1 г полукристаллической формы ризедроната натрия, охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, 13 С и 31P СР MAS NMR спектрами и ИК-спектрами. Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 0,8% воды. Пример 5. Способ получения аморфной формы ризедроната натрия. Раствор ризедроната натрия в смеси 30% метанола и 70% воды, имеющий концентрацию 36 г/л и температуру 25 С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100 С, а температура выходного отверстия циклона была 50 С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 9,7 мас.% воды. Пример 6. Раствор ризедроната натрия в смеси 20% этанола и 80% воды, имеющий концентрацию 40 г/л и температуру 40 С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100 С, а температура выходного отверстия циклона была 52 С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 93% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 9,3 мас.% воды. Пример 7. Раствор ризедроната натрия в смеси 30% изопропанола и 70% воды, имеющий концентрацию 36 г/л и температуру 25 С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100 С, а температура выходного отверстия циклона была 54 С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 8 мас.% воды. Пример 8. Раствор ризедроната натрия в воде, имеющий концентрацию 50 г/л и температуру 25 С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 150 С, а температура выходного отверстия циклона была 60 С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 7,8 мас.% воды.-4 009737 Пример 9. Раствор ризедроната натрия в воде, имеющий концентрацию 200 г/л и температуру 60 С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 200 С, а температура выходного отверстия циклона была 120 С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 89% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 0,7 мас.% воды. Пример 10. Растворение ризедроната натрия в разбавленной соляной кислоте. а) 0,273 г (0,796 ммоль) пентагемигидрата ризедроната натрия (кристаллическая форма А) в соответствии с WO 01/56983 с содержанием воды 12,5% добавляли при перемешивании к 100 мл водного раствора соляной кислоты, имеющего рН 1,1 и температуру 40 С. В течение 30 с образовывался прозрачный раствор. Однако в течение следующих 20 с белая суспензия плохорастворимой ризедроновой кислоты начинала осаждаться и не растворялась при тех же условиях даже при дальнейшем перемешивании. б) 0,250 г (0,796 ммоль) полукристаллического ризедроната натрия в соответствии с вышеприведенным примером 2 с содержанием воды 3% добавляли при перемешивании к 100 мл водного раствора соляной кислоты, имеющего рН 1,1 и температуру 40 С. За время менее 30 с образовывался совершенно прозрачный раствор. При дальнейшем перемешивании в тех же условиях в течение 15 мин выпадение осадка не наблюдалось. Пример 11. Растворение ризедроната натрия в воде. а) 0,200 г (0,583 ммоль) пентагемигидрата ризедроната натрия (кристаллическая форма А) в соответствии с WO 01/56983 с содержанием воды 12,5% суспендировали в 2 мл воды при 22 С. К суспензии при перемешивании добавляли по каплям воду (0,2 мл/мин) до образования прозрачного раствора. Общее количество воды, необходимое для растворения образца, составляло 3,5 мл. б) 0,200 г (0,637 ммоль) полукристаллического ризедроната натрия в соответствии с вышеприведенным примером 2 с содержанием воды 3% суспендировали в 2 мл воды при 22 С. К суспензии при перемешивании добавляли по каплям воду (0,2 мл/мин) до образования прозрачного раствора. Общее количество воды, необходимое для растворения образца, составляло 2,5 мл. Приведенный выше сравнительный эксперимент демонстрирует, что растворимость в воде ризедроната натрия в форме по изобретению больше, поскольку мольная концентрация 0,255 моль/л может быть быстро достигнута. При растворении кристаллической формы А в течение того же промежутка времени была достигнута концентрация лишь 0,167 моль/л. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Мононатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты в аморфной форме, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую характеристический широкий тупой пик при значениях угла 2, находящихся в диапазоне от 15 до 25. 2. Вещество по п.1, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую два острых пика при значениях угла 2 5,856 и 6,99. 3. Вещество по п.1, характеризующееся наличием характеристического широкого тупого пика при значениях угла 2, находящихся в диапазоне от 17,4 до 20,2. 4. Вещество по п.1, характеризующееся полосами на 3084, 2936, 1633, 1051 и 120 см-1 в спектре Рамана и широкими полосами на 139, 125, 75 и 37 м.д. в спектре 13 С СР MAS NMR (ядерный магнитный резонанс с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом). 5. Вещество по п.4, содержание воды в котором составляет от 7 до 10 мас.%. 6. Вещество по п.5, содержание воды в котором составляет от 9 до 10 мас.%. 7. Мононатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты, характеризующееся наличием двух острых пиков при значениях угла 2 5,856 и 6,99, широкой полосой при значении угла 2 17,6 и плато без пиков при значениях угла 2 23-35. 8. Вещество по п.7, характеризующееся широкими полосами на 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 и 809 см-1 в инфракрасном (ИК)-спектре и широкими полосами на 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 м.д. в 13 С СР MAS NMR спектре. 9. Вещество по п.4 или 7, содержание воды в котором составляет от 0 до 7 мас.%. 10. Вещество по п.9, содержание воды в котором составляет от 4 до 7 мас.%. 11. Способ получения вещества по п.1, при котором 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновую кислоту формулы I-5 009737 в кристаллической форме подвергают действию температуры 60-200 С в течение 1-48 ч. 12. Способ по п.11, при котором кристаллическое вещество формулы I используют в форме пентагидрата. 13. Способ по п.11 или 12, при котором кристаллическое вещество формулы I подвергают действию температуры 120-140 С. 14. Способ по п.12, при котором пентагидрат вещества формулы I подвергают действию температуры 130 С в течение 4-8 ч. 15. Способ получения вещества по п.5, при котором 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту в кристаллической форме подвергают действию температуры 50-120 С под давлением 10-100 кПа в течение 1-48 ч. 16. Способ по п.15, при котором кристаллическое вещество формулы I используют в форме пентагидрата. 17. Способ по п.15 или 16, при котором кристаллическое вещество формулы I подвергают действию температуры 50-100 С и при этом температуру постепенно увеличивают. 18. Способ по п.16, при котором пентагидрат вещества формулы I подвергают действию температуры 110 С в течение 18-48 ч. 19. Способ по п.16 или 17, при котором нагревание осуществляют при пониженном давлении,предпочтительно при 10-30 кПа. 20. Способ получения вещества по п.9, при котором раствор ризедроната натрия сушат распылением в потоке газа. 21. Способ по п.20, при котором распылительной сушке подвергают раствор ризедроната натрия,имеющий концентрацию от 1 до 250 г/л, в воде или возможно в смеси воды со спиртом, имеющим 1-4 атома углерода. 22. Способ по п.20 или 21, при котором раствор ризедроната нагревают до 20-100 С перед загрузкой в сушилку. 23. Способ по любому из пп.20, 21 и 22, при котором сушку проводят при температуре в области подающей форсунки сушилки от 70 до 220 С. 24. Способ по любому из пп.20-23, при котором температура в газоотводе распылительной сушилки составляет от 40 до 150 С. 25. Способ по п.23 или 24, при котором температуру газов, выпускаемых из сушилки, поддерживают в диапазоне 50-70 С. 26. Фармацевтический препарат, характеризующийся тем, что он содержит вещество в аморфной форме по п.1 и по меньшей мере одно другое фармацевтически приемлемое вещество. 27. Фармацевтический препарат по п.26, характеризующийся тем, что он представляет собой таблетку, содержащую комбинацию маннита и микрокристаллической целлюлозы. 28. Фармацевтический препарат по п.26 или 27, характеризующийся тем, что он содержит 5 или 35 мг активного вещества.