Метансульфонат этилового эфира 3-[(2 -{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1- метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства
Формула / Реферат
1. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 180+3шС (форма I) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10шС/мин).
2. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 190+3шС (форма II) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10шС/мин).
3. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 120+5шС (полугидрат) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10шС/мин).
4. Лекарственное средство, содержащее соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты но одному из пп.1-3, необязательно совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
5. Применение метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства, пригодного для послеоперационной профилактики глубоких тромбозов вен и для профилактики инсультов.
6. Способ получения лекарственного средства по п.4, отличающийся тем, что соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
7. Способ получения полиморфа I соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что
а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 30-36шС медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,
б) смесь перемешивают при температуре около 26-33шС в течение примерно 1 ч,
в) смесь охлаждают до температуры около 17-23шС и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
г) выпавшие в осадок кристаллы формы I соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и
д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50шС.
8. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что
а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 40-46шС медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,
б) необязательно затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048,
в) смесь перемешивают при температуре около 40-46шС в течение примерно 1 ч,
г) смесь охлаждают до температуры около 17-23шС и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
д) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и
е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50шС.
9. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что
а) суспензию полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне при перемешивании нагревают до температуры 45-50шС и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч,
б) необязательно
I) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 либо
II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,
в) затем охлаждают до температуры около 15шС,
г) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и
д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50шС.
10. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что
а)приготавливают раствор полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне,
б) необязательно
I) затравливают небольшим количеством кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 либо
II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,
в) полученную таким путем смесь при перемешивании нагревают до температуры 40-46шС и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч,
г) затем охлаждают до температуры около 17-23шС и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
д) отделяют выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS и
е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50шС.
11. Способ получения полугидрата соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что
а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в смеси из 90%-ного водного этанола и этилацетата, взятых в объемном соотношении около 2:5, при температуре около 35-40шС медленно смешивают с раствором одного эквивалента метансульфоновой кислоты в этилацетате,
б) в начале выкристаллизовывания продукта для разбавления необязательно добавляют дополнительное количество этилацетата,
в) перемешивают еще в течение примерно 30 мин при температуре около 35-40шС,
г) затем перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре,
д) выпавший в осадок полугидрат соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и
е) сушат при температуре около 40шС в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
12. Полиморф I соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по п.7.
13. Полиморф II соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по пп.8, 9 или 10.
14. Полугидрат соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по п.11.
Текст
009736 Настоящее изобретение относится к соединению - метансульфонату этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты формулы А и его применению в качестве лекарственного средства Соединение формулы А в виде свободного основания уже известно под названием N-(2-пиридил)N-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[N-[4-(N-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты из публикации WO 98/37075, в которой описаны соединения с ингибирующим тромбин и увеличивающим тромбиновое время действием. Соединение формулы А представляет собой двойное пролекарственное вещество, являющееся предшественником соединения формулы т.е. соединение формулы А (условно обозначаемое как BIBR 1048 MS) лишь в организме превращается в собственно биологически активное вещество, а именно в соединение формулы В. Основными показаниями к применению соединения формулы А являются послеоперационная профилактика глубоких тромбозов вен и профилактика инсультов. Наличие у известных из уровня техники и упомянутых выше двузамещенных бициклических гетероциклов фармакологически ценных свойств является основной предпосылкой эффективного применения таких соединений в качестве действующих веществ в составе фармацевтических композиций. Однако действующее вещество для возможности его применения в качестве одобренного лекарственного средства по многим критериям должно отвечать и иным требованиям. Подобные критерии большей частью связаны с физико-химическими свойствами действующего вещества. В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления фармацевтического препарата и в составе конечных лекарственных средств. Поэтому лекарственное действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных композиций, должно обладать высокой стабильностью, сохраняющейся даже в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в фармацевтических препаратах может быть меньше указанного производителем. В результате абсорбции влаги содержание лекарственного действующего вещества уменьшается изза обусловленного поглощением воды увеличения массы. Поэтому лекарственные средства, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо на время хранения защищать от влаги, например, за счет добавления приемлемых осушителей либо хранения лекарственного средства в условиях, в которых оно защищен от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества в процессе изготовления фармацевтического препарата, если лекарственное действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине лекарственное действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью. Поскольку для получения лекарственной формы с постоянно воспроизводимым содержанием в ней действующего вещества важное значение имеет его кристаллическая модификация, изначально необходимо получать максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, то необходимо удостовериться в том, что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в изготовленном-1 009736 позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности медикамента и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям. Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в зависимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например, для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств,вводимых в организм перорально. В основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственное действующее вещество, которое не только обладало бы высокой фармакологической эффективностью, но и в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физико-химических свойствам рассмотренным выше требованиям. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяет решить соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты формулы А. При создании изобретения неожиданно было установлено, в частности, что описанный в примере 1 способ позволяет избирательно и единообразно получать кристаллическую модификацию I этой соли, а описанный в примерах 2-4 - ее кристаллическую модификацию II. Помимо при определенных условиях синтеза, описанных, например, в примере 5, возможно также получение гидратной формы, влагосодержание которой позволяет сделать вывод о том, что речь при этом идет о полугидрате. Для применения лекарственного средства содержащееся в нем действующее вещество для обеспечения надежной его биодоступности должно присутствовать в единообразной кристаллической модификации. Предлагаемый в изобретении метансульфонат во всех трех его кристаллических модификациях отличается высокой степенью кристалличности и малой склонностью перехода в аморфное состояние в процессе размалывания и прессования. Помимо этого метансульфонат во всех трех его кристаллических модификациях не гигроскопичен и очень хорошо растворим в физиологически совместимых водных средах с кислой реакцией. Кристаллические формы предлагаемого в изобретении метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты характеризуются температурой плавления Тпл, равной 1803 С (форма I), 1903 С (форма II), соответственно 1205 С (полугидрат) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). Указанные значения определяли с помощью прибора DSC 821 е фирмы Mettler Toledo. В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения являются три вышеуказанные полиморфные модификации соли, представляющей собой метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5 карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты, предпочтительно представленные в кристаллической форме и характеризующиеся температурой плавления Тпл, равной 1803 С, 1903 С, соответственно 1205 С (определенной с помощью ДСК на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). Предпочтителен при этом полиморф I с температурой плавления Тпл, равной 1803 С. Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы избирательного получения трех вышеуказанных полиморфных модификаций, а также получаемые этими способами полиморфные модификации. Согласно изобретению способ получения полиморфа I соединения BIBR 1048 MS заключается в том, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 30-36 С медленно смешивают с раствором метансульфоновой кислоты, взятой в небольшом недостатке (например,0,98 эквивалента), в ацетоне,б) смесь перемешивают при температуре около 26-33 С в течение примерно 1 ч,в) смесь охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,г) выпавшие в осадок кристаллы формы I соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и-2 009736 д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. Согласно изобретению способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS заключается в том, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 40-46 С медленно смешивают с раствором метансульфоновой кислоты, взятой в небольшом недостатке (например,0,98 эквивалента), в ацетоне,б) необязательно затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048,в) смесь перемешивают при температуре около 40-46 С в течение примерно 1 ч,г) смесь охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,д) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуумфильтрацией и е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С, или а) суспензию полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне при перемешивании нагревают до температуры 45-50 С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч,б) необязательноI) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 либоII) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,в) затем охлаждают до температуры около 15 С,г) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуумфильтрацией и д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С, или а) приготавливают раствор полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне,б) необязательноI) затравливают небольшим количеством кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 либоII) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,в) полученную таким путем смесь при перемешивании нагревают до температуры 40-46 С и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч,г) затем охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,д) отделяют выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS и е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. Согласно изобретению способ получения полугидрата соединения BIBR 1048 MS заключается в том, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в смеси из 90%-ного водного этанола и этилацетата, взятых в объемном соотношении около 2:5, при температуре около 35-40 С медленно смешивают с раствором одного эквивалента метансульфоновой кислоты в этилацетате,б) в начале выкристаллизовывания продукта для разбавления необязательно добавляют дополнительное количество этилацетата,в) перемешивают еще в течение примерно 30 мин при температуре около 35-40 С,г) затем перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре,д) выпавший в осадок полугидрат соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и е) сушат при температуре около 40 С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Более детально предлагаемые в изобретении кристаллические формы метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол 5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии. Полученные дифрактограммы представлены на фиг. 1. Результаты этого анализа приведены ниже в табл. 1-3.-3 009736 Таблица 1 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (форма I) рентгеновской порошковой дифрактометрией Таблица 2 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (форма II) рентгеновской порошковой дифрактометрией Таблица 3 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полугидрат) рентгеновской порошковой дифрактометрией В приведенных выше табл. 1-3 величина "2 []" обозначает угол дифракции в градусах, а величина"dhkl []" обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах . Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Bruker D8 Advanced, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) и медным анодом в качестве источника рентгеновского излучения (Kизлучение меди,= 1,54056 , 40 кВ, 40 мА). Предлагаемый в изобрeтении гидрат метан сульфоната этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты при нормальных условиях представлен в форме полугидрата, из которого при температуре примерно 120 С одновременно с его расплавлением начинает выделяться вода.-5 009736 Результаты термоанализа трех вышеуказанных форм в графическом виде представлены на фиг. 2. Экспериментальный раздел Пример 1. Форма I метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полиморф I соединения BIBR 1048 MS). В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 52,6 кг этилового эфира 3-[(2[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (предпочтительно предварительно очищенного путем перекристаллизации из этилацетата), а затем подают 293 кг ацетона. Содержимое аппарата при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46 С. После образования прозрачного раствора содержимое аппарата подают через чечевицеобразный фильтр во второй аппарат с мешалкой и затем охлаждают до температуры в интервале от 30 до 36 С. В подвесной бак второго аппарата последовательно подают 33 кг предварительно охлажденного до 0-5 С ацетона, 7,9 кг 99,5%-ной метансульфоновой кислоты и для дополнительной промывки еще 9 кг ацетона. Содержимое подвесного бака при температуре в интервале от 26 до 36 С в течение 15-40 мин дозируют в раствор этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Нбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. После этого перемешивают в течение 40-60 мин при температуре в интервале от 26 до 33 С. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23 С и перемешивают еще в течение 40-80 мин. Суспензию кристаллов отфильтровывают через фильтр-влагоотделитель и дополнительно промывают в общей сложности 270 л ацетона. Продукт сушат в вакууме при температуре максимум 50 С в течение по меньшей мере 4 ч. Выход: 54,5-59,4 кг; 90-98% от теории в пересчете на основание этиловый эфир 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. Пример 2. Получение полиморфа II соединения BIBR 1048 MS химическим превращением из полиморфа I соединения BIBR 1048 MS. В стеклянную колбу с мешалкой и обратным холодильником сначала добавляют 4 г полиморфа I соединения BIBR 1048 MS и 35 мл ацетона. Образовавшуюся суспензию при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 45 до 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Затем охлаждают до 15 С и кристаллизат отделяют вакуум-фильтрацией через воронку Бюхнера, после чего промывают 20 мл ацетона и сушат в вакууме при 45 С. Примечание. Синтез можно также проводить с введением затравочных кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS. При низкой скорости превращения ее в дополнение к введению затравочных кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS можно повысить добавлением небольшого количества соединения BIBR 1048 в виде свободного основания (например, при проведении процесса в промышленном масштабе в количестве примерно 50 г соединения BIBR 1048 в виде свободного основания примерно на 90 кг полиморфа I соединения BIBR 1048 MS). Пример 3. Форма II метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полиморф II соединения BIBR 1048 MS). В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 52,6 кг этилового эфира 3-[(2[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5 карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (предпочтительно предварительно очищенного путем перекристаллизации из этилацетата), а затем подают 293 кг ацетона. Содержимое аппарата при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46 С. После образования прозрачного раствора содержимое аппарата подают через чечевицеобразный фильтр во второй аппарат с мешалкой. В подвесной бак второго аппарата последовательно подают 33 кг предварительно охлажденного до 0-5 С ацетона, 7,9 кг 99,5%-ной метансульфоновой кислоты и для дополнительной промывки еще 9 кг ацетона. Содержимое подвесного бака при температуре в интервале от 40 до 46 С в течение 15-40 мин дозируют в раствор этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и затравливают 10 г полиморфа II соединения BIBR 1048 MS(полученного, например, согласно примеру 2). После этого перемешивают в течение 40-60 мин при температуре в интервале от 40 до 46 С. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23 С и перемешивают еще в течение 40-80 мин. Суспензию кристаллов отфильтровывают через фильтрвлагоотделитель и дополнительно промывают в общей сложности 270 л ацетона. Продукт сушат в вакууме при температуре максимум 50 С в течение по меньшей мере 4 ч. Выход: 54,5-59,4 кг; 90-98% от теории в пересчете на основание этиловый эфир 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. Примечание. Синтез можно также проводить без введения затравочных кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS. Предпочтительно, однако, проводить процесс с введением затравки.-6 009736 Пример 4. Получение полиморфа II соединения BIBR 1048 MS химическим превращением из полиморфа I соединения BIBR 1048 MS. В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 30,7 кг полиморфа I соединения BIBR 1048 MS, а затем подают 199 кг ацетона. Содержимое аппарата затравливают 10 г кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS (полученного, например, согласно примеру 2), после чего при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46 С и выдерживают при этой температуре по меньшей мере в течение 1 ч. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23 С и перемешивают еще в течение по меньшей мере 40-80 мин. Суспензию кристаллов отделяют в центрифуге и дополнительно промывают в общей сложности 45 кг ацетона. Продукт сушат при температуре максимум 50 С в течение по меньшей мере 4 ч в вакуумном сушильном шкафу. Выход: 27,7-30,1 кг; 90-98% от теории. Примечание. Синтез можно также проводить без введения затравочных кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS. Предпочтительно, однако, проводить процесс с введением затравки. При низкой скорости превращения ее в дополнение к введению затравочных кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 MS можно повысить добавлением небольшого количества соединения BIBR 1048 в виде свободного основания (например, в количестве примерно 50 г соединения BIBR 1048 в виде свободного основания примерно на 90 кг полиморфа I соединения BIBR 1048 MS). Пример 5. Полугидрат метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. К раствору 10,0 г (15,93 ммоль) этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (полученного описанным в WO 98/37075 способом) в 16,5 мл 90%-ного водного этанола и 40 мл этилацетата при перемешивании и при температуре в интервале от 35 до 40 С по каплям добавляют раствор 1,53 г (15,93 ммоль) метансульфоновой кислоты в 15 мл этилацетата. По истечении нескольких минут начинает выкристаллизовываться продукт, который разбавляют 30 мл этилацетата. Далее перемешивают еще в течение 30 мин при температуре в интервале от 35 до 40 С, а затем в течение последующих 30 мин при комнатной температуре, после чего выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают его примерно 20 мл этилацетата и сушат при 40 С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Выход: 99% от теории. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы, полученные для трех кристаллических форм метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. На фиг. 2 представлены диаграммы, полученные при термоанализе и определении температуры плавления (ДСК) трех кристаллических форм метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты(BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 1803 С (форма I) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). 2. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 1903 С(форма II) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). 3. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (BIBR 1048 MS) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 1205 С(полугидрат) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10 С/мин). 4. Лекарственное средство, содержащее соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5 карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты но одному из пп.1-3, необязательно совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.-7 009736 5. Применение метансульфоната этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1H-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства, пригодного для послеоперационной профилактики глубоких тромбозов вен и для профилактики инсультов. 6. Способ получения лекарственного средства по п.4, отличающийся тем, что соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил-1-метил-1Hбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями. 7. Способ получения полиморфа I соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 30-36 С медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,б) смесь перемешивают при температуре около 26-33 С в течение примерно 1 ч,в) смесь охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,г) выпавшие в осадок кристаллы формы I соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. 8. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 40-46 С медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,б) необязательно затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048,в) смесь перемешивают при температуре около 40-46 С в течение примерно 1 ч,г) смесь охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,д) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуумфильтрацией и е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. 9. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что а) суспензию полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне при перемешивании нагревают до температуры 45-50 С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч,б) необязательноI) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 либоII) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,в) затем охлаждают до температуры около 15 С,г) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуумфильтрацией и д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. 10. Способ получения полиморфа II соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что а) приготавливают раствор полиморфа I соединения BIBR 1048 MS в ацетоне,б) необязательноI) затравливают небольшим количеством кристаллов полиморфа II соединения BIBR 1048 либоII) затравливают кристаллами полиморфа II соединения BIBR 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения BIBR 1048 в виде основания,в) полученную таким путем смесь при перемешивании нагревают до температуры 40-46 С и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч,г) затем охлаждают до температуры около 17-23 С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,д) отделяют выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения BIBR 1048 MS и е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50 С. 11. Способ получения полугидрата соединения BIBR 1048 MS, отличающийся тем, что а) раствор соединения BIBR 1048 в виде основания в смеси из 90%-ного водного этанола и этилацетата, взятых в объемном соотношении около 2:5, при температуре около 35-40 С медленно смешивают с раствором одного эквивалента метансульфоновой кислоты в этилацетате,б) в начале выкристаллизовывания продукта для разбавления необязательно добавляют дополнительное количество этилацетата,в) перемешивают еще в течение примерно 30 мин при температуре около 35-40 С,г) затем перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре,-8 009736 д) выпавший в осадок полугидрат соединения BIBR 1048 MS отделяют вакуум-фильтрацией и е) сушат при температуре около 40 С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. 12. Полиморф I соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по п.7. 13. Полиморф II соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по пп.8, 9 или 10. 14. Полугидрат соединения BIBR 1048 MS, получаемый способом по п.11.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/4439, A61P 7/02, C07D 401/12
Метки: средства, качестве, лекарственного, метансульфонат, этилового, применение, 3-[(2, 4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1, кислоты, метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой, эфира
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/11-9736-metansulfonat-etilovogo-efira-3-2-4-geksiloksikarbonilaminoiminometilfenilaminometil-1-metil-1n-benzimidazol-5-karbonilpiridin-2-ilaminopropionovojj-kisloty-i-ego-primenenie-v-kach.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Метансульфонат этилового эфира 3-[(2 -{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1- метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства</a>
Предыдущий патент: Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
Следующий патент: Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты
Случайный патент: Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, содержащие фенилсульфонильную группу