Полиморфная форма римонабанта, способ её получения и содержащие её фармацевтические композиции

006771 Настоящее изобретение относится к новому полиморфу N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4 дихлорфенил)-4-метил-3-пиразолкарбоксамида и способу его получения. Более конкретно, данное изобретение относится к получению этого полиморфа, названного форма II, и к содержащим его фармацевтическим композициям.N-Пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-3-пиразолкарбоксамид, международное непатентованное название которого римонабант, представляет собой антагонист каннабиноидных рецепторов CB1, который впервые был описан в европейском патенте ЕР 0656354. Способ, заявленный в том патенте, дает возможность получать римонабант в кристаллической форме, которая должна быть названа форма I. В настоящее время было обнаружено, что римонабант может существовать в различных полиморфных кристаллических формах, отличающихся одна от другой по своей устойчивости, физическим свойствам, спектральным характеристикам и способу получения. Таким образом, предметом настоящего изобретения является новая полиморфная форма римонабанта, названная форма II, оно также относится к способам получения римонабанта в своей полиморфной форме II, и фармацевтическим композициям, содержащим указанную форму II. В европейском патенте ЕР 0656354 не ссылаются на существование специфических полиморфных форм римонабанта. В этом патенте описывается, что это соединение выделено в соответствии с обычными способами; точнее в соответствии с воплощениями, приведенными в качестве примеров, продукт получается после кристаллизации из изопропилового эфира или путем охлаждения среды, содержащей продукт в метилциклогексане. В настоящее время было обнаружено, что путем использования определенных условий кристаллизации получается новая устойчивая кристаллическая форма, названная форма II. Кристаллическая форма II римонабанта была охарактеризована и проведено ее сравнение с ранее описанной кристаллической формой I. Инфракрасные спектры (ИК) двух кристаллических форм римонабанта были получены с использованием инфракрасных спектрофотометров с преобразованием Фурье (ИКПФ) Perkin Elmer System 2000, в области от 400 до 4000 см-1, с разрешением 4 см-1, в таблетке бромида калия, причем тестируемое соединение находилось в концентрации 0,5 мас.%. Эти спектры характеризуются полосами поглощения, представленными в следующих табл. 1 и 2. Таблица 1. ИК спектр формы I Таблица 2. ИК спектр формы II Соответствующие спектры представлены на фиг. 1 и 2. Были получены рентгеновские порошковые дифрактограммы для кристаллических форм I и II. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (угол дифракции) была получена с использованием дифрактометра Siemens D500TT (тета/тета), тип Брэгга-Брентано; источник CuK1,= 1,5406 ; диапазон сканирования от 2 до 40 при 1 в минуту угла Брэгга 2 тета. Характеристические линии дифрактограмм двух соединений представлены в следующих таблицах: Таблица 3. Порошковый рентген формы I-1 006771 Таблица 4. Порошковый рентген формы II Соответствующие дифрактограммы представлены на фиг. 3 и 4. Кристаллическая форма II римонабанта также характеризуется своей кристаллической структурой, для которой параметры решетки были определены путем дифракции рентгеновских лучей на монокристалле. Таблица 5. Параметры кристаллической решетки формы II Исходя из монокристаллической формы II римонабанта была получена смоделированная дифрактограмма на порошке (теоретическая дифрактограмма), которую сравнили с полученной экспериментальным путем. На фиг. 5 показано сравнение полученных дифрактограмм. Очень высокая степень наблюдаемой похожести указывает на то, что структура, содержащаяся в порошке, соответствует структуре, определенной в монокристалле, и на то, что эта структура является уникальной, иначе говоря, что с формой II римонабанта не смешаны другие полиморфные формы. Дифференциальный энтальпиметрический анализ двух кристаллических форм был проведен в тех же самых условиях на приборе MDSC 2920, предназначенном для такого анализа, имеющемся в продаже от ТА Instruments SARL (PARIS); способ осуществляется в атмосфере азота, начальная температура составляла 30 С, она увеличивалась со скоростью 10 С/мин. Для каждого соединения пик плавления и различие энтальпии вещества (Н) измерялись до и после плавления и выражались в джоулях на грамм вещества. Форма I имеет пик плавления при 1562 С с Н = 652 Дж/г. Форма II имеет пик плавления при 1572 С с Н = 662 Дж/г. Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллическому полиморфу римонабанта(форма II), характеризующемуся полосами поглощения в инфракрасном спектре, приведенными в табл. 2. Этот полиморф также характеризуется характеристическими линиями порошковой рентгеновской дифрактограммы, описанными в табл. 4. Кроме того, кристаллический полиморф характеризуется пиком плавления при 1572 С с Н = 662 Дж/г. Также измерялась растворимость двух кристаллических форм римонабанта в одном и том же растворителе. Используемый способ описан в Measurement of Solubility в J. W. Mullin. Crystallization: 3rd edition, Ipswich (GB): Butterworth - Heinemann, 1993, p. 105. Измерения осуществлялись для каждой из кристаллических форм в растворе метилциклогексана при температурах между 10 до 70 С. В равновесном состоянии для каждой температуры нерастворимая кристаллическая форма отличается инфракрасной спектрографией, в частности, по своим основным полосам. Два испытания, проведенные для каждой кристаллической формы, представлены в табл. 6. Обнаружено, что форма II римонабанта менее растворима при всех температурах между 10 и 70 С,это демонстрирует, что форма II римонабанта термодинамически более устойчива, чем форма I римонабанта. В соответствии с настоящим изобретением, при способе получения кристаллической формы II римонабанта: а) растворяют римонабант в горячем состоянии в растворителе, выбранном из метилциклогексана в чистом состоянии или содержащем от 1 до 10% по объему воды,ацетонитрила 4-метил-2-пентанона,ацетона или смеси этих растворителей; б) когда целесообразно, среду охлаждают до температуры между 5 и 25 С,в) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 5 и 25 С. В соответствии с конкретным воплощением, являющимся предметом настоящего изобретения, в конце стадии а) среду инокулируют римонабантом, имеющим кристаллическую форму II. Римонабант, который растворяют на стадии а), представляет собой римонабант, находящейся в кристаллической форме I, полученной в соответствии с патентом ЕР 0656354, или римонабант в форме II или смесь двух форм. Также возможно получать римонабант в кристаллической форме I непосредственно из 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в ЕР 0656354; при этом, кислота превращается в хлорангидрид под действием тионилхлорида, и затем заставляют 1-аминопиперидин вступать в реакцию в присутствии триэтиламина. Настоящее изобретение имеет несколько конкретных воплощений. При первом конкретном способе: а) растворяют римонабант в концентрации от 150 до 220 г/л путем нагревания до температуры дефлегмации растворителя, состоящего из метилциклогексана, содержащего от 1 до 10% воды, и затем или осуществляют стадии б), в) и г), описанные ниже, или непосредственно осуществляют стадии в) и г); б) среду охлаждают до температуры между 40 и 50 С и затем ее нагревают до температуры между 60 и 75 С и поддерживают при этой температуре в течение 2 ч; в) температуру уменьшают со скоростью от -15 до -20 С в час до температуры между 5 и 20 С; г) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 5 и 20 С. Предпочтительно, при этом способе: на стадии а) соединение растворяют в концентрации 200 г/л в растворителе, состоящем из метилциклогексана, содержащего от 1 до 5% воды, путем нагревания до температуры дефлегмации растворителя; на стадии б) охлаждают среду до 45 С в течение 30 мин и затем среду нагревают до 702 С и температуру поддерживают в течение 2 ч; на стадии в) температуру уменьшают со скоростью от -15 до -20 С в час до температуры между 15 и 20 С. В соответствии с одним вариантом способа по данному изобретению: а) растворяют римонабант в концентрации от 50 до 250 г/л в растворителе, состоящем из метилциклогексана в чистом состоянии или содержащем от 1 до 10% воды; б) среду охлаждают до температуры между 65 и 75 С и дают возможность стоять в течение 2 ч при этой температуре; в) среду инокулируют путем добавления от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта; г) температуру уменьшают со скоростью от -15 до -20 С в час до температуры между 10 и 20 С; д) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. Предпочтительно, при этом способе на стадии а) римонабант находится в концентрации от 120 до 150 г/л; на стадии б) смесь охлаждают до 70 С; на стадии в) кристаллизацию инициируют 2 мас. % кристаллической формы II римонабанта. В соответствии с еще одним способом получения:-3 006771 а) растворяют римонабант в концентрации от 200 до 250 г/л при нагревании до температуры растворителя, состоящего или из метилциклогексана или метилизобутилкетона, или ацетона, или смеси этих растворителей; б) температуру уменьшают со скоростью от -10 до -20 С в час до начала зародышеобразования,возможно температуру зародышеобразования поддерживают в течение 1 ч; в) температуру снова уменьшают со скоростью от -10 до -20 С в час до получения температуры между 10 и 20 С г) кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. При еще одном воплощении способа по данному изобретению: а) растворяют римонабант в концентрации от 120 до 250 г/л путем нагревания при температуре дефлегмации растворителя, представляющего собой метилциклогексан; б) смесь охлаждают до температуры между 80 и 90 С; в) среду инокулируют путем добавления от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта в суспензию метилциклогексана и температуру поддерживают в течение 1 ч между 80 и 90 С; г) температуру уменьшают со скоростью от -15 до -20 С в час до температуры между 10 и 20 С; д) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. Предпочтительно, при данном способе на стадии а) римонабант растворяют в концентрации 200 г/л в растворителе; на стадии б) смесь охлаждают до 852 С; на стадии в) смесь инокулируют 2 мас.% формы II римонабанта и затем температуру среды поддерживают в течение 1 ч при 852 С; В еще одном конкретном способе получения по данному изобретению: а) растворяют римонабант при комнатной температуре в ацетонитриле до насыщения; б) смеси дают возможность выпариться при комнатной температуре; в) собирают образующиеся кристаллы. В соответствии с еще одним воплощением можно использовать не очень полярный растворитель,такой как чистый метилциклогексан, для получения формы II римонабанта, используя для кристаллизации затравочный кристалл формы II римонабанта. При данном способе получения соединения по данному изобретению: а) римонабант в концентрации от 150 до 300 г/л нагревают в метилциклогексане до температуры между 85 до 95 С; б) среду инокулируют от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта и температуру поддерживают между 85 до 95 С в течение нескольких часов до исчезновения формы I; в) температуру уменьшают со скоростью от -10 до -20 С в час до температуры между 10 до 20 С; г) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. В соответствии с конкретным воплощением на стадии а) римонабант получают в концентрации от 150 до 300 г/л в метилциклогексане путем обработки хлорангидрида 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4 дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты 1-аминопиперидином в смеси метилциклогексана и тетрагидрофурана в присутствии триэтиламина. Кристаллическая форма II римонабанта обладает устойчивостью, большей чем у формы I, описанной выше. Кроме того, кристаллическая форма II римонабанта может быть получена специфическим путем с применением способа по настоящему изобретению; это дает преимущество для промышленного получения кристаллической формы II римонабанта. Таким образом, кристаллическая форма II римонабанта особенно пригодна для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для лечения любого заболевания, в которое вовлечен антагонист каннабиноидных рецепторов CB1. В соответствии с еще одним своим аспектом, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента кристаллическую форму II римонабанта. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для введения пероральным, подъязычным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, черезкожным или местным путем активный ингредиент сам по себе или в комбинации с еще одним активным ингредиентом может быть введен животным и людям в формах для введения разовых доз в виде смеси с обычными фармацевтическими носителями. Пригодные формы для введения разовых доз включают в себя формы, вводимые пероральным путем, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для подъязычного и буккального введения, аэрозоли, имплантанты,формы для местного, черезкожного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриносового или внутриглазного введения. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению активный ингредиент или активные ингредиенты, как правило, приготовлены в виде стандартных доз. Стандартная доза содержит от 0,5 до 300 мг, преимущественно от 5 до 60 мг, предпочтительно от 5 до 40 мг для суточного введения один или несколько раз в сутки.-4 006771 Хотя эти дозы представляют собой примеры усредненных ситуаций, могут быть конкретные случаи, когда подходящими являются более высокие или низкие дозы; такие дозы также образуют часть данного изобретения. В соответствии с обычной практикой дозировка, пригодная для каждого пациента,определяется доктором в соответствии со способом введения и возрастом, массой и реакцией указанного пациента. Когда твердая композиция приготовлена в форме таблеток или желатиновых капсул, к измельченным или не измельченным активным ингредиентам добавляется смесь фармацевтических эксципиентов,которая может состоять из разбавителей, таких как, например, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или гидрофосфат кальция, связывающих агентов, таких как, например, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, или разрыхлителей, таких как поперечно-сшитый поливинилпирролидон или поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, натриевая кроскармеллоза, или агентов, придающих текучесть, таких как диоксид кремния или тальк, или смазывающих агентов, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилтрибегенат или стеарилфумарат натрия. В препарат могут быть добавлены увлажнители или поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, полисорбат 80 или полоксамер 188. Таблетки могут быть приготовлены с применением различных способов: прямое таблетирование,сухое гранулирование, влажное гранулирование или горячее плавление. Таблетки могут быть голыми, или покрыты сахаром (например, с сахарозой), или покрыты различными полимерами или другими пригодными материалами. Таблетки могут иметь быстрое, отложенное или длительное высвобождение путем приготовления полимерных матриц, или путем использования специфических полимеров при образовании тонкой пленки. Желатиновые капсулы могут быть мягкими или твердыми и могут быть покрыты или не покрыты тонкой пленкой, таким образом, обладая быстрой, отложенной или длительной активностью (например,посредством форм для высвобождения активного ингредиента в кишечнике). Они могут включать в себя не только твердый препарат, приготовленный для таблеток, как было описано выше, а также жидкости или полутвердые вещества. Препарат в форме сиропа или эликсира может включать в себя активный ингредиент или активные ингредиенты в комбинации с подсластителем, предпочтительно безкалорийным подсластителем, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, а также корригентом и пригодным красителем. Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут включать в себя активный ингредиент или активные ингредиенты в виде смеси с диспергирующими агентами, такими как поливинилпирролидон или поливидон, а также подсластителями или вкусовыми корригентами. Для ректального введения обращаются за помощью к суппозториям, которые готовят вместе со связывающими веществами, которые плавятся при температуре прямой кишки, например масло какао или полиэтиленгликоли. Для парентерального, внутриносового или внутриглазного введения применяются водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые включают в себя фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Таким образом, для приготовления водного раствора, который можно инъецировать внутривенным путем, можно применять сорастворитель, такой как, например, спирт, такой как этанол, или гликоль,такой как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, и гидрофильное поверхностно-активное вещество,такое как полисорбат 80 или полоксамер 188. Для приготовления масляных растворов, которые могут быть инъецированы внутримышечным путем, активный ингредиент может быть растворен в триглицериловом или глицериловом эфире. Для местного введения можно применять кремы, мази, гели, глазные примочки или спреи. Для черескожного введения можно применять пластыри в форме множества пластинок или форме депо, где активный ингредиент может представлять собой спиртовой раствор. Для введения путем ингаляции можно применять аэрозоли, включающие в себя, например, триолеат сорбита или масляную кислоту и трихлорфторметан, дихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, заменители фреона или любой другой биологически совместимый пропеллентный газ; можно применять систему, включающую в себя активный ингредиент сам по себе или в комбинации с эксципиентом в форме порошка. Активный ингредиент или активные ингредиенты могут также находиться в форме комплекса с циклодекстрином, например -, - или -циклодекстрином, или 2-гидроксипропилциклодекстрином или метилциклодекстрином. Активный ингредиент или активные ингредиенты могут также быть приготовлены в форме микрокапсул или микросфер, возможно с одним или более чем одним носителем или добавкой.-5 006771 Среди форм с длительным высвобождением можно применять имплантаты, пригодные в случае продолжительного лечения. Эти имплантаты могут быть приготовлены в форме масляной суспензии или в форме суспензии микросфер в изотонической среде. Предпочтительно, римонабант в кристаллической форме II вводят пероральным путем в виде разовой дозы в сутки. В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения, оно относится к способу, при котором вводят терапевтически эффективное количество римонабанта в кристаллической форме II. Пример 1. Получение формы II при отсутствии затравочного кристалла в метилциклогексане, содержащем 1,64% воды. 40 г N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида растворяют при комнатной температуре в 80 мл тетрагидрофурана и 240 мл метилциклогексана. Тетрагидрофуран отгоняют путем перегонки при атмосферном давлении. Нагревание затем прекращают и, когда температура достигает 805 С, добавляют 4 мл деионизированной воды. После охлаждения до 453 С и поддерживания при этой температуре в течение по меньшей мере 30 мин продукт кристаллизуется. Затем гетерогенную среду снова нагревают при 702 С в течение промежутка времени, составляющего по меньшей мере 2 ч. Кристаллизация формы II завершается путем охлаждения до 202 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают метилциклогексаном и сушат в вакууме при 75 С. В этом исследовании получают 38 г формы II римонабанта. Пример 2. Получение формы II в метилциклогексане, содержащем 1,42% воды с 2% затравочного кристалла формы II. 350 мл Метилциклогексана и 5 мл деионизированной воды добавляют к 50 г N-пиперидино-5-(4 хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. Реакционную среду нагревают до температуры дефлегмации и затем нагревание прекращают. При 703 С кристаллизация инициируется путем добавления 1 г вещества формы II. Смесь таким образом перемешивается в течение 2 ч при 70 С и затем охлаждается до 203 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают метилциклогексаном и сушат в вакууме при 75 С. В этом исследовании получают 47,6 г формы II римонабанта. Пример 3. Получение формы II в чистом 4-метил-2-пентаноне. 50 мл 4-Метил-2-пентанона добавляют к 10 г N-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)4-метилпиразол-3-карбоксамида. Реакционную среду нагревают до температуры дефлегмации для получения гомогенного состояния и затем охлаждают до 203 С. Ожидаемый продукт кристаллизуется. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают минимальным необходимым объемом 4-метил-2 пентанона и сушат в вакууме при 60 С. В этом исследовании получают 4 г формы II римонабанта. Пример 4. Получение формы II в смеси 20% 4-метил-2-пентанона и 80% метилциклогексана. 10 мл 4-Метил-2-пентанона и 40 мл метилциклогексана добавляют к 10 г N-пиперидино-5-(4 хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. Реакционную среду нагревают до температуры дефлегмации для получения гомогенного состояния. Нагревание прекращают и затем наблюдают кристаллизацию ожидаемого продукта при температуре около 40 С и затем смесь перемешивают при 203 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, дренируют и сушат в вакууме при 60 С. В этом исследовании получают 7,9 грамм формы II римонабанта. Пример 5. Получение формы II в смеси 60% 4-метил-2-пентанона и 40% метилциклогексана. 30 мл 4-Метил-2-пентанона и 20 мл метилциклогексана добавляют к 10 г N-пиперидино-5-(4 хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. Реакционную среду нагревают до температуры дефлегмации; таким образом получают гомогенное состояние среды. Затем нагревание прекращают и смесь охлаждают до 203 С. Ожидаемый продукт кристаллизуется. Образующиеся кристаллы фильтруют, дренируют и затем сушат в вакууме при 60 С. В этом исследовании получают 4,8 г формы II римонабанта. Пример 6. Получение формы II в смеси 80% 4-метил-2-пентанона и 20% метилциклогексана. 40 мл Метил-4-пентанона и 10 мл метилциклогексана добавляют к 10 г N-пиперидино-5-(4 хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида. Гомогенную реакционную среду получают при температуре дефлегмации растворителя. Нагревание затем прекращают и среде дают возможность вернуться к 20+3 С. Ожидаемый продукт кристаллизуется. Образующиеся кристаллы фильтруют, дренируют и затем сушат в вакууме при 60 С. В этом исследовании получают 4 г формы II римонабанта. Пример 7. Получение формы II с 2% затравочными кристаллами формы II из 5-(4-хлорфенил)-1(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоновой кислоты в метилциклогексане. Раствор 72,2 г тионилхлорида в 60 мл метилциклогексана после нагревания до 833 С в атмосфере азота добавляют к суспензии 190,80 г 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3 карбоновой кислоты в 940 мл метилциклогексана.-6 006771 Смесь перемешивают в течение 2 ч при 833 С и затем температуру реакционной смеси увеличивают в течение 1 ч до температуры дефлегмации метилциклогексана, удаляя избыток тионилхлорида путем дистилляции. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 7 мл триэтиламина в 382 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор добавляют в течение 15 мин при 123 С к среде, состоящей из 50,08 г триэтиламина, 55,10 г 1-аминопиперидина и 460 мг метилциклогексана. Температуре дают возможность увеличиться до 205 С и затем органическую фазу последовательно промывают при 703 С деионизированной водой и 4% уксусной кислотой в воде. Промывания органической фазы при 703 С завершают 1,5% раствором NaOH и затем деионизированной водой и тетрагидрофураном и воду отгоняют путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении. Нагревание затем прекращают и, когда температура достигает 85 С, инициируют кристаллизацию ожидаемых продуктов путем добавления 4 г формы II вещества. Смесь таким образом перемешивают в течение 1 ч при 853 С и затем охлаждают до 103 С в течение 5 ч и поддерживают в течение 2 ч при 10 С. Образующиеся кристаллы фильтруют, промывают метилциклогексаном и сушат в вакууме при 60 С. В этом исследовании получают 217 г формы II римонабанта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический полиморф римонабанта (форма II), характеризующийся приведенными ниже полосами поглощения инфракрасного спектра 2. Кристаллический полиморф римонабанта (форма II), характеризующийся приведенными ниже рефлексами на рентгеновской порошковой дифрактограмме 3. Кристаллический полиморф римонабанта (форма II), характеризующийся пиком плавления при 1572 С с Н = 662 Дж/г. 4. Способ получения соединения по любому из пп.1-3, при котором: а) растворяют римонабант в горячем состоянии в растворителе, выбранном из метилциклогексана, в чистом состоянии или содержащего от 1 до 10% по объему воды,ацетонитрила,4-метил-2-пентанона,ацетона или смеси этих растворителей; б) когда целесообразно, среду охлаждают до температуры между 5 и 25 С,в) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 5 и 25 С. 5. Способ по п.4, при котором после стадии а) среду инокулируют кристаллической формой II римонабанта. 6. Способ по п.4, при котором: а) растворяют римонабант в концентрации от 150 до 220 г/л путем нагревания до температуры дефлегмации растворителя, состоящего из метилциклогексана, содержащего от 1 до 10% воды, и затем или осуществляют стадии б), в) и г), описанные ниже, или непосредственно осуществляют стадии в) и г); б) среду охлаждают до температуры между 40 и 50 С и затем ее нагревают до температуры между 60 и 75 С и поддерживают при этой температуре в течение 2 ч; в) температуру уменьшают с шагом охлаждения от -15 до -20 С в час до температуры между 5 и 20 С; г) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 5 и 20 С. 7. Способ по п.6, при котором на стадии а) соединение растворяют в концентрации 200 г/л в растворителе, состоящем из метилциклогексана, содержащего от 1 до 5% воды, путем нагревания до температуры дефлегмации растворителя;-7 006771 на стадии б) охлаждают среду до 45 С в течение 30 мин и затем среду нагревают до 702 С и эту температуру поддерживают в течение 2 ч; на стадии в) температуру уменьшают с шагом от -15 до -20 С в час до температуры между 15 и 20 С. 8. Способ по п.4, при котором: а) растворяют римонабант в концентрации от 50 до 250 г/л в растворителе, состоящем из метилциклогексана в чистом состоянии или содержащего от 1 до 10% воды; б) среду охлаждают до температуры между 65 и 75 С и дают возможность стоять в течение 2 ч при этой температуре; в) среду инокулируют путем добавления от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта; г) температуру уменьшают с шагом охлаждения от -15 до -20 С в час до температуры между 10 и 20 С; д) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. 9. Способ по п.8, при котором на стадии а) римонабант находится в концентрации от 120 до 150 г/л; на стадии б) смесь охлаждают до 70 С; на стадии в) кристаллизацию инициируют 2 мас. % кристаллической формы II римонабанта. 10. Способ по п.4, при котором: а) растворяют римонабант в концентрации от 200 до 250 г/л, нагревая до температуры растворителя, состоящего или из метилциклогексана, или метилизобутилкетона, или ацетона, или смеси этих растворителей; б) температуру уменьшают с шагом охлаждения от -10 до -20 С в час до начала зародышеобразования, возможно температуру зародышеобразования поддерживают в течение 1 ч; в) температуру снова уменьшают с шагом охлаждения от -10 до -20 С в час до получения температуры между 10 и 20 С; г) кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. 11. Способ по п.4, при котором: а) растворяют римонабант в концентрации от 120 до 250 г/л, нагревая при температуре дефлегмации растворителя, представляющего собой метилциклогексан; б) смесь охлаждают до температуры между 80 и 90 С; в) среду инокулируют путем добавления от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта в суспензии в метилциклогексане и температуру поддерживают в течение 1 ч между 80 и 90 С; г) температуру уменьшают с шагом охлаждения от -15 до -20 С в час до температуры между 10 и 20 С; д) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. 12. Способ по п.11, при котором на стадии а) римонабант растворяют в концентрации 200 г/л в растворителе; на стадии б) смесь охлаждают до 852 С; на стадии в) смесь инокулируют 2 мас.% формы II римонабанта и затем температуру среды поддерживают в течение 1 ч при 852 С. 13. Способ по п.4, при котором: а) растворяют римонабант при комнатной температуре в ацетонитриле до насыщения; б) смесь оставляют выпариваться при комнатной температуре; в) собирают образующиеся кристаллы. 14. Способ получения соединения по любому из пп.1-3, при котором: а) римонабант в концентрации от 150 до 300 г/л в метилциклогексане нагревают до температуры между 85 и 95 С; б) среду инокулируют от 1 до 5 мас.% кристаллической формы II римонабанта и температуру поддерживают между 85 и 95 С в течение нескольких часов до исчезновения формы I; в) температуру уменьшают с шагом охлаждения от -15 до -20 С в час до температуры между 10 и 20 С; г) образующиеся кристаллы фильтруют при температуре между 10 и 20 С. 15. Способ по п.14, при котором на стадии а) римонабант получают в концентрации от 150 до 300 г/л в метилциклогексане путем обработки хлорангидрида 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4 метилпиразол-3-карбоновой кислоты в метилциклогексане 1-аминопиперидином в смеси метилциклогексана и тетрагидрофурана в присутствии триэтиламина. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента кристаллический полиморф римонабанта (форма II) по любому из пп.1-3 в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.