Применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты в качестве ингибитора секреции сальных желез, в частности, для лечения акне и композиции и способы наоснове данного соединения

1 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к способу применения соединения, называемого 2,6 диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты,или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройств сальных желез. В частности, предложены способы лечения расстройств сальных желез, где указанные расстройства выбраны из себореи, акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений,вызванных кортикостероидами. Акне представляет собой группу дерматологических расстройств, которые имеют различную этиологию. В группу акне включены хлоракне, цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри и вульгарные угри. В вульгарной форме они встречаются главным образом на лице и участках тела, отражаясь на внешнем виде пациента. Они, вероятно, причиняют больше психической боли и мучений страдающим от них, чем многие другие заболевания,которые с медицинской точки зрения могут быть гораздо более тяжелыми. Основным поражением, общим для ряда заболеваний, называемых акне, являются комедоны или "черные угри" волосяных фолликулов. Состояние может быть легким и кратковременным всего лишь с несколькими черными угрями, которые могут быть легко удалены путем нажима и не вызывают большого беспокойства,или может быть тяжелым, стойким и очень уродующим с более серьезными случаями, вызывающими кистозные поражения и часто оставляющими долговременные рубцы. Оказывается, при развитии акне происходит первоначальное заполнение фолликула вязким, ороговевшим веществом. Эта закупорка рогового вещества представляет собой белые угри и черные угри. В результате роста бактерий в этих роговых закупорках фолликул разрывается, инициируя воспалительную фазу заболевания, которая характеризуется пустулами,папулами, кистами и узелками. Хотя для лечения этой болезни использовали много различных подходов, но ни один из них не является универсально эффективным, а большинство обладает нежелательными побочными действиями. Одним из обычно используемых способов для лечения акне является применение "пилинга", т.е. в качестве вызывающего задержку секреции вещества, агентов для легких случаев,которые вызывают эксфолиацию с удалением кератиновых пробок. В более серьезных случаях, когда присутствуют пустулезные или кистозные поражения, их удаляют путем надреза и выдавливания содержимого. Используются другие различные терапии, такие как вакцинотерапия, чтобы способствовать контролю хронической инфекции и повысить сопротивляемость пациента к стафилококкам; стероиды группы 2 кортизона; гормональная терапия, которая применима только для пациенток, которым можно назначать стандартный режим контрацепции эстрогенами; антибактериальная терапия для лечения обширных пустулезных или кистозных акне, когда пациента можно лечить тетрациклинами, пенициллином, эритромицином или другими антибактериальными агентами, и в ряде случаев может быть использована общая хирургическая дермабразия. Было показано, что систематическое введение гормонов и антибактериальных агентов имеет некоторую терапевтическую ценность, но неприемлемо для постоянной терапии. Было предложено введение больших пероральных доз витамина А, который является полезным при акне (Straumford J.V., "Vitamin A: ItsEffects on Acne," Northwest Med., August 1943:42:219-225), хотя другие исследователи предполагали, что он является неэффективнымAcne Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A," Arch. Derm., October 1951:64:428-430). Было установлено, что ни одно обычное местное лечение не является особенно эффективным. Кислоту витамина А применяли местноDermatologica, February 1962;124:65-80), достигая хороших результатов при тех гиперкератозных расстройствах, которые являются чувствительными к высоким пероральным дозам витамина А. Среди тех, кого Beer и Stuttgen подвергали лечению, были пациенты с акне, однако,эти исследователи не сообщали об эффективных результатах при этом расстройстве. Лечение акне изотретиноином и этретинатом описано Goldstein J.A. et al., "Comparativeeffect of sotretinoin and etretinate on acne and sebaceous gland secretion," J. Am. Acad. Dermatol.,1982:6:760-765. Shapiro S.S. et al. обсуждают лечение акне различными потенциальными терапевтическими средствами в "Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of"действие 13-цис-ретиноевой кислоты на мейбомиевы железы хомяков" ("[e]ffects of 13-cisretinoic acid on the hamster Meibomian gland," J.Invest. Derm., 1989;93(2):321-325), тогда как действие ретиноидов на псориаз обсуждаютSkin, Reichert and Shroot eds, Karger, Basel,1989:3:104-122. Патент Соединенных Штатов 3729568 относится к применению кислоты витамина А(ретиноевой кислоты или третиноина) при лечении вульгарных угрей. В международной заявке на патентPCT/US 92/06485 сообщают о применении производных кислоты витамина А при лечении заболеваний кожи, включая акне. В патенте Соединенных Штатов 4703110 описывают применение производных паразамещенной бензойной кислоты при лечении дерматологических расстройств, включая кистозные угри. В патенте Соединенных Штатов 4927928 сообщают о применении бензамидных соединений при лечении дерматологических расстройств, имеющих воспалительный и/или иммуноаллергический компонент, включая вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные или профессиональные угри. В патенте Соединенных Штатов 4716175, выданном 29 декабря 1987 г., раскрыты ингибиторы АСАТ (ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы), которые включают соединение, называемое 2,2-диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом. Соединение имеет следующую структуру: Этот патент включен здесь посредством ссылки. В заявке на европейский патентЕР 0699439 А 2 описаны ингибиторы АСАТ, полезные при лечении расстройств сальных желез,особенно акне. Эта заявка включена здесь посредством ссылки. Настоящее соединение 2,6 диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты не раскрыто в ЕР 0699439 А 2 или в перечисленных там ссылках. Соединения, которые ингибируют ацилСоА:холестерол-ацилтрансферазу, известны как ингибиторы АСАТ. Об ингибиторе АСАТ, который представляет собой 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты и способах его получения сообщают в патенте Соединенных Штатов 5491172 и его выделенном патенте 5633287, которые включены здесь посредством ссылки. Соединение, называемое 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты также известно как генерик авасимибе (avasimibe). Соединение применяют для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза. О способе применения 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) 4 ацетил]сульфаминовой кислоты для снижения уровня липопротеин(а) (Lp(a сообщают в патенте Соединенных Штатов 6117909. О способе применения 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для предупреждения разрыва бляшек сообщают в находящейся одновременно на рассмотрении заявке на патент 60/163814, поданной 5 ноября 1999 г. Теперь авторы изобретения получили неожиданный и полезный результат. Введение 2,6 диизопропил-фенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты ингибирует синтез эфира воска. Таким образом,в настоящее время установлено, что 2,6 диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты обладает неожиданными преимуществами, полезными при лечении расстройств сальных желез, особенно акне, околоротового дерматита,розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Акне выбраны,например, из хлоракне, цилиарных угрей, кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей и медикаментозных угрей. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Также понятно, что согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез у млекопитающих, особенно человека,при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения, называемого 2,6 диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты,или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, где указанные расстройства выбраны из акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Согласно настоящему изобретению особо предложены способы лечения акне, таких как хлоракне, цилиарные угри,кистозные угри, кератозные угри, вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные угри. Краткое описание чертежа Чертеж представляет собой линейный график процента ингибирования синтеза эфира холестерина и эфира воска в микросомах препуциальной железы и печени мыши в зависимости от концентрации ингибитора для 2,6 диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты и 5 2,2-диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамида. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. О соединении 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6 триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, также известном как генерик авасимибе, впервые сообщили в патенте Соединенных Штатов 5491172 и выделенном патенте Соединенных Штатов 5633287. Авасимибе или соединение формулы I имеет следующую структуру: Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез у млекопитающих, особенно человека, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6 триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Далее согласно настоящему изобретению предложены способы лечения расстройств сальных желез как описано выше, где указанные расстройства выбраны из себореи, акне, околоротового дерматита, розовых угрей или угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения расстройств сальных желез как описано выше, где указанные расстройства выбраны из хлоракне, цилиарных угрей, кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей или медикаментозных угрей. Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены способы лечения акне как описано выше, где указанные акне выбраны из хлоракне, цилиарных угрей,кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей или медикаментозных угрей. Согласно настоящему изобретению далее предложен способ ингибирования выработки кожного сала у человека, нуждающегося в указанном лечении, при котором указанному человеку вводят ингибирующее выработку кожного сала количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически 6 приемлемой соли. Такой способ является полезным для лечения любого из расстройств сальных желез, упомянутых выше, или для лечения или предупреждения других состояний, вызванных повышенной выработкой кожного сала,таких как жирная кожа. В предпочтительном воплощении соединения применяют местно. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее секрецию сальных желез количество соединения, называемого 2,6 диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно настоящему изобретению далее предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество соединения,называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество ингибитора АСАТ, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения акне, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении,вводят ингибирующее акне количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно согласно настоящему изобретению предложен способ лечения акне, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят фармацевтическую композицию, содержащую ингибирующее акне количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Еще дополнительно согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, для изготовления лекарства для лечения акне. Более того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения,называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, для изготовления лекарства для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез. Еще дополнительно согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, называемого 2,6 диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты,для изготовления фармацевтической компози 7 ции для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез, включая акне, у пациента, нуждающегося в указанном лечении. Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства, которое может ингибировать выработку кожного сала у человека. В предпочтительном воплощении лекарство адаптировано для местного применения. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования AFAT(ацил-СоА:жирный спирт-ацилтрансферазы),при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее AFAT количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно настоящему изобретению также предложен способ ингибирования АСАТ иAFAT, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АСАТ и AFAT количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты. Авасимибе проявляет неожиданную способность ингибировать секрецию сальных желез. Эта активность является полезной при лечении расстройств сальных желез, в которых один компонент указанных расстройств характеризуется чрезмерной секрецией кожного сала. Таким образом, авасимибе является полезным при лечении, среди прочего, акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами, у пациентов, страдающих от них. Авасимибе является особенно полезным для лечения акне, которые включают хлоракне,цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри, вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные угри. Акне представляет собой кожное заболевание, от которого страдают многие взрослые и большинство подростков. Поэтому ожидают, что авасимибе будет полезен значительному числу людей. Термин "AFAT", как он использован здесь,означает ацил-СоА:жирный спирт-ацилтрансферазу. Термин "АСАТ" означает ацил-СоА: холестерин-ацилтрансферазу. Термин "пациент" означает млекопитающее, включая человека. Термин "эфир воска" означает эфир, образованный жирной кислотой и спиртом с длинной цепью, также известным как жирный спирт. Термин "эфир холестерина" означает эфир,образованный жирной кислотой и холестерином. 8 Термин "кожное сало" означает секрецию сальных желез, включая, среди прочих, триглицериды, свободные жирные кислоты, эфиры воска, сквален, холестерин и эфиры холестерина. Соединение по изобретению способно к дальнейшему образованию фармацевтически приемлемых солей, таких как фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний,кальций и им подобные. Примерами подходящих аминов являются N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин,дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge S.M.et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci.,1977;66:1). Все эти формы включены в объем настоящего изобретения. Соли присоединения оснований указанного кислотного соединения получают путем взаимодействия свободной кислотной формы с достаточным количеством требуемого основания с получением соли традиционным способом. Свободную кислотную форму можно регенерировать путем взаимодействия солевой формы с кислотой и отделения свободной кислоты традиционным способом. Свободная кислотная форма до некоторой степени отличается от соответствующих ей солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли являются эквивалентными соответствующей им свободной кислоте в целях настоящего изобретения. Соединение по настоящему изобретению может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах,включая гидратные формы. В основном, сольватированные формы, включая гидратные формы,являются эквивалентными несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения. Соединение по настоящему изобретению можно получать и вводить в большом разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно вводить посредством инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Также соединение по настоящему изобретению можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить трансдермально. Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие лекарственные формы могут включать в качестве ак 9 тивного компонента либо соединение формулыI, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. Для получения фармацевтических композиций из соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки,таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и растворимые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также выступать в качестве разбавителя, ароматизатора,солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связующего вещества,консерванта, разрыхлителя таблетки или инкапсулирующего материала. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, который обладает необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессован в требуемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин,крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Подразумевают, что термин "препарат" распространяется на препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, который обеспечивает капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, с ним связан. Также сюда включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли,облатки и лепешки можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и равномерно диспергируют в нем активный компонент, как правило, путем перемешивания. Расплавленную однородную смесь затем заливают в подходящие по размеру формы, дают остыть и, следовательно, затвердеть. Препараты жидких форм включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например,водные растворы или водные растворы пропиленгликоля. Жидкие препараты для парентеральных инъекций можно готовить в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно получать посредством растворения активного компонента в воде 10 и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих агентов и загустителей согласно требованиям. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Также включены препараты твердых форм,которые нужно превратить перед применением в препараты жидких форм для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты кроме активного компонента могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы,буферы, искусственные и натуральные подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и им подобные. Также включены препараты форм для местного применения, такие как гели, кремы,лосьоны, растворы, мази и им подобные. Также включены препараты форм для местного применения, такие как желе, пасты, мази, целебные мази и им подобные. Препараты форм для местного применения можно получать посредством соединения одного или более чем одного пленкообразующего агента и активного компонента в тонко измельченном виде или в растворе. Пленкообразующие агенты включают в себя стеариловый спирт, цетиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и им подобные, и хорошо известны специалисту в данной области техники. Примеры носителей для применения активных соединений по данному изобретению включают в себя водный или водно-спиртовой раствор, эмульсию типа масло-в-воде или водав-масле, эмульгированный гель или двухфазную систему. Предпочтительно композиции согласно изобретению находятся в форме лосьонов,кремов, молочка, гелей, масок, микросфер и наносфер или везикулярных дисперсий. В случае везикулярных дисперсий, липиды, из которых состоят пузырьки, могут быть ионного или неионного типа, или их смесью. Вдобавок к вышеуказанным пленкообразующим агентам различные другие ингредиенты можно включать в композиции по данному изобретению для местного введения, чтобы улучшить их терапевтическую эффективность и стабильность. Они включают в себя антисептики, такие как бензиловый спирт, и подходящие улучшающие проникновение в кожу адъюванты, такие как диэтилсебацинат и ему подобные. Эти ингредиенты хорошо известны специалисту в данной области техники. Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной 11 форме. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как пакетированные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой саму капсулу, таблетку, облатку или лепешку,или может представлять собой соответствующее количество любой из этих форм в упакованной форме. Количество активного компонента в единичной дозе препарата можно изменять или регулировать от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Если требуется, композиция может содержать также другие совместимые терапевтические агенты. При терапевтическом применении в качестве агентов для лечения расстройств сальных желез соединения, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, можно вводить в первоначальной дозировке от примерно 1 мг до примерно 100 мг/кг ежедневно. Эффективное количество, ингибирующее акне количество, ингибирующее секрецию сальных желез количество, ингибирующее AFAT количество и ингибирующее АСАТ и AFAT количество, однако, будет в основном изменяться от примерно 1 мг до примерно 100 мг/кг веса тела ежедневно. Предпочтительным является диапазон ежедневной дозы от примерно 25 мг до примерно 75 мг/кг. При определении эффективного количества, ингибирующего акне количества, ингибирующего секрецию сальных желез количества,ингибирующего выработку кожного сала количества, ингибирующего AFAT количества и ингибирующего АСАТ и AFAT количества специалистом по диагностике должен быть рассмотрен ряд факторов. Дозировки, однако, можно изменять в зависимости от потребностей пациента, серьезности состояния, которое лечат, и препарата соединения, которое применяют. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации доступно специалисту в данной области техники. Как правило, лечение начинают с небольших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. Впоследствии дозировку увеличивают путем небольших добавлений, до тех пор, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общую дневную дозировку можно разделить и вводить частями в течение дня, если требуется. Далее следует пример перорального препарата.[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Лактоза Кукурузный крахмал (для смешивания) Кукурузный крахмал (паста) Стеарат магния (1%) Итого Сульфаминовую кислоту, лактозу и кукурузный крахмал (для смешивания) смешивают до однородности. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 200 мл воды и нагревают при перемешивании до образования пасты. Пасту используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито 8 и сушат при 80 С. Сухие гранулы смазывают 1% стеаратом магния и спрессовывают в таблетку. Такие таблетки можно вводить пациенту, такому как человек,от одного до четырех раз в день для лечения расстройств сальных желез. Готовят пероральный раствор, имеющий следующий состав: Пероральный раствор: Ингредиент 2,6-Диизопропилфениловый эфир[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Этиловый спирт Бензиловый спирт Мятный ароматизатор Ванилин Полисорбат 40 Сахароза Очищенная вода Ингредиенты соединяют и смешивают до образования однородного раствора. Готовят гель, имеющий следующий состав: Гель местного применения: Ингредиент 2,6-Диизопропилфениловый эфир[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Пропиленглиголь Этанол Карбоксивинильный полимер[Carbomer 940 (торговая марка)] Гидроксиэтилцеллюлоза Бензиловый спирт Гидроксид натрия 1 н. Дистиллированная вода Все компоненты, кроме гидроксида натрия, соединяют, получая гомогенную дисперсию. Добавление гидроксида натрия приводит к превращению смеси в гель, давая готовое к употреблению полутвердое вещество. Готовят крем, содержащий крем местного применения: Ингредиент 2,6-Диизопропилфениловый эфир[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Стеариновая кислота Стеариловый спирт Цетиловый спирт Глицерин Лаурилсульфат натрия Пропилпарабен Метилпарабен Динатрийэдетат Дистиллированная вода Первые четыре ингредиента нагревают приблизительно до 70 С, чтобы получить однородный расплав. Оставшиеся ингредиенты соединяют, нагревают приблизительно до 75 С и добавляют при перемешивании к предварительно приготовленному расплаву. Эмульсию, полученную таким образом, затем гомогенизируют и охлаждают, получая однородный белый крем. Готовят лосьон, имеющий следующий состав. Лосьон местного применения: Ингредиент 2,6-Диизопропилфениловый эфир[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Глицерилмоностеарат Изопропилпальмитат Дистеарат полиэтиленгликоля 400 Глицерин Метилпарабен Цетилсульфат натрия Дистиллированная вода Первые четыре ингредиента соединяют и нагревают приблизительно до 70 С, затем добавляют при перемешивании к смеси оставшихся ингредиентов, также при примерно 70 С. Эмульсию соответствующим образом гомогенизируют и охлаждают, получая однородный белый текучий лосьон. Готовят раствор местного применения,имеющий следующий состав. Раствор местного применения: Ингредиент 2,6-Диизопропилфениловый эфир[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты Пропиленглиголь Этанол Бензиловый спирт Динатрийэдетат Пропилгаллат 14 Лимонная кислота Гидроксид натрия 1 н. Дистиллированная вода Все ингредиенты, за исключением гидроксида натрия, соединяют при перемешивании и доводят pH полученного раствора 1 н. гидроксидом натрия до 6, получая свободно текущий,быстро высыхающий раствор местного применения. Материалы и методы по настоящему изобретению следующие:pH и доводят до pH 7,4 либо 0,1 н. Н 3 РO4, либо 0,1 н. KOH. Выделение микросом: Извлечение препуциальной железы (PG) из крысы или мыши а). Крысам или мышам делают анестезию эфиром, препуциальные железы удаляют и помещают в химический стакан, содержащий промывной буфер (ледяной). б). Как можно скорее гомогенизируют препуциальные железы с 15 мл гомогенизирующего буфера в гомогенизаторе PotterElvehjem. Гомогенизатор держат на небольшой ледяной бане. Поршень приводят в движение до тех пор, пока он 10 раз не достигнет дна пробирки. в). Разводят гомогенизирующим буфером до объема 200 мл. г). Разливают гомогенат в центрифужные пробирки Sorvall 15 х 100 мм на ледяной бане. Каждая пробирка вмещает 13,5 мл до метки. д). Центрифугируют на центрифуге Sorvall при 5 С, 10000 об./мин (12000 х G) в течение 15 мин. е). Удаляют жиры, плавающие на поверхности, плоской лопаткой шпателя и сливают надосадочную жидкость в чистые пробирки. ж). Повторяют стадии д и е. з). Осторожно, не взбалтывая осадок на дне пробирки, переносят максимально возможное количество надосадочной жидкости во флаконы для ультрацентрифугирования для ротора ультрацентрифуги Beckman 50 Ti или 60 Ti. Пробирки держат на ледяной бане. и). Центрифугируют на ультрацентрифуге 15 к). Удаляют надосадочную жидкость. л). Добавляют 1 мл 0,2 М KРO4 буфера с рН 7,4 в половину флаконов на ледяной бане. Соскабливают весь осадок тефлоновым стержнем и переносят в гомогенизатор на 15 мл. Ополаскивают флакон 1 мл буфера и переносят в один из флаконов, в котором есть осадок, но нет буфера. Осторожно гомогенизируют вручную. м). Количественно переносят в криососуды(Nalgene) и хранят в жидком азоте. Микросомы остаются активными в течение по меньшей мере 2 лет. н). Определяют концентрацию белка гомогената при помощи метода Лоури. Разводят 20 мкл в 180 мкл физиологического раствора и анализируют 2 х 10 мкл и 2 х 20 мкл. Примечание: KРО 4 служит причиной образования осадка во время процедуры Лоури (Lowry O.H., Rosebrough N.T., Farr A.I. and Randal R.J., J. Biol.Chem., 1951;193:265-275). Требуемая концентрация белка составляет 20 мг/мл микросом PG крысы или мыши.K2 НРO4 и 12,65 г KН 2 РO4 в 480 мл воды. При необходимости доводят рН до 7,4 KОН или Н 3 РО 4. Водой доводят объем до 500 мл. Смешивают 20 мл 1 М фосфатного буфера с 1,865 гKCl, 51,35 г сахарозы и 5 г ЭДТА. Водой доводят объем до 480 мл, доводят рН до 7,4, как указано выше, и доводят водой до 500 мл. Пропускают конечный раствор через установку для стерильной фильтрации (размер пор 0,45 мкм)(например, Nalgene 450-0045). Б. 1%-ный метилциклодекстрин: 10 мл сахарозного буфера плюс 100 мг метил-циклодекстрина. В. [4-14C]холестерин или [1-14C]гексадеканол. Выпаривают толуол из сосуда. Ресуспендируют радиометку в 0,1 мл 2-пропанола. Г. Олеоил-Коэнзим А (1 мМ в сахарозном буфере). Растворяют 10,3 мг олеоил-коэнзим A(Sigma 0-7002) в 10 мл сахарозного буфера. Примечание: хранить при -10 С. Разводят в пять раз до 200 мкМ сахарозным буфером непосредственно перед анализом. Д. [14 С]холестерин-меченные микросомы или [14C]гексадеканол-меченные микросомы. Разводят содержимое сосуда с заготовленными микросомами сахарозным буфером до концентрации 4 мг белка на мл. Для каждого 1 мл разведенного раствора микросом используют стеклянный шприц (Hamilton, GASTIGHT, 1702) и вносят 2,5 мкл радиометки в разведенные микросомы при помощи погружения иглы шприца в раствор микросом и впрыска содержимого шприца с завихрением. Однократно промывают 16 шприц раствором микросом. Определяют число распадов в минуту (dpm) в небольшой аликвотной пробе раствора при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика (LSC). Необходимо приблизительно 4 х 106 dpm/мл в растворе микросом. Е. Кислотный раствор гашения (0,5%-ная Н 2SO4). Добавляют 0,5 мл 36 н. H2SO4 (концентрированной) к 100 мл воды. Ж. Растворы испытуемых соединений. Испытуемые растворы взвешивают для приготовления либо 1 мМ, либо 4 мМ исходных растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО). Эти растворы используют для приготовления растворов ДМСО, содержащих сорокакратную концентрацию соединения, которое нужно тестировать. Эти растворы можно приготовить за 24 ч до анализа и хранить при комнатной температуре. АСАТ. Процедура анализа: а). Парные образцы готовят путем добавления 5 мкл раствора испытуемого соединения в каждую из двух анализируемых пробирок. В контрольные и слепые образцы добавляют 5 мкл ДМСО. Контрольные и слепые образцы не содержат ингибитора. Примечание: инкубирование в термостате проводят в полипропиленовых пробирках 110 х 17 мм с коническим дном (термопарогильзах (Тhermowells. б). Добавляют 100 мкл 1%-ного раствораmCD (метилциклодекстрина) в каждую пробирку. в). Добавляют 20 мкл меченных радиоактивными изотопами микросом требуемой концентрации (мг/мл) в каждую пробирку. г). Анализируемые пробирки инкубируют при 37 С на водяной бане со встряхиванием в течение 30 мин. д). Начинают реакцию путем добавления 10 мкл 299 мкМ олеоил-коэнзима А во все пробирки, ИСКЛЮЧАЯ СЛЕПЫЕ ОБРАЗЦЫ. е). К слепым образцам добавляют 10 мкл сахарозного буфера. ж). Через три минуты после добавления олеоил-коэнзима А реакцию останавливают путем добавления 10 мкл гасящего раствораH2SO4. з). Переносят 40 мкл подкисленного раствора на преабсорбентную область силикагелевых пластинок для ТСХ (Whatman LK6D), которые затем сушат на горячей пластине в течение 5 мин и проявляют в системе триметилпентан/диэтиловый эфир/уксусная кислота(75:25:2). Полосы, содержащие радиометку, обнаруживают и количественно анализируют путем регистрации радиоактивного профиля с помощью фосфоимаджера Molecular DynamicsIII. Анализ данных и статистическая обработка. ТСХ будет разделять свободный спирт от его эфира. Относительное количество радиоак 17 тивности в каждой из этих полос определяют путем регистрации радиоактивного профиля. Эти данные используют, чтобы вычислить долю эфира, образованного как Е/Е + А, где(Еc + Ас/Еc)100), где Е = интенсивность полосы эфира и А = интенсивность полосы спирта. Концентрацию ингибитора, вызывающую 50% ингибирования(IC50), вычисляли путем нелинейного выравнивания данных методом наименьших квадратов для логистической функции:Y= 100/1 + (X/C)b,где Y представляет собой процент ингибирования, Х представляет собой концентрацию ингибитора, С представляет собой IC50, и b представляет собой независимый параметр выравнивания. Для этого исследования, мы принимаем,что распределение генеральной совокупности является, по меньшей мере, приблизительно нормальным,если X1, X2, , XN представляет собой случайную выборку из нормального распределения,то нормированная величина Т=х S/n имеет распределение t со степенью свободы n-1.-Нa :o по отношению к статистике,лежащей в основе критерия Т. Когда H0 является достоверным, статистика, лежащая в основе критерия, имеет распределение t со степенью свободы n-1. Знание распределения статистики, лежащей в основе критерия, когда Н 0 является достоверным (распределение, соответствующее нулевой гипотезе),дает возможность построения области непринятия гипотезы, для которой вероятность ошибки первого рода контролируют на требуемом уровне. Р (ошибка первого рода) = Р (Нo не принимается, когда является достоверным) = . Результаты экспериментов по ингибированию синтеза эфира холестерина (СЕ) и эфира воска (WE) 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1) и 2,2-диметил-N(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом (соединение 2) изложены в таблице и на чертеже. Данные по ингибированию синтеза СЕ получали,используя препарат микросом из печени мыши. Данные по ингибированию синтеза WE получали, используя препарат микросом из препуциальной железы мыши. Данные в таблице даны как IC50, что представляет собой концентрацию ингибитора в микромолях, требуемую для ингибирования синтеза на 50%. 18 Таблица Ингибирование синтеза эфира холестерина (СЕ) и эфира воска (WE)WE 1 0,09 13,9 2 0,27 100 Для каждого соединения различие между ингибированием синтеза эфира воска и ингибированием синтеза эфира холестерина говорит об отдельных ферментах, которые ответственны за синтез эфира воска и синтез эфира холестерина. Данные, кроме того, показывают, что соединения, предназначенные в качестве ингибиторов АСАТ, не обязательно являются ингибиторамиAFAT, как продемонстрировано результатами для соединения 2. Данные для авасимибе (соединение 1) обеспечивают первое описание установленного ингибитора АСАТ, который также способен к ингибированию AFAT. Такая неожиданная дуальная ингибиторная активность является полезной при лечении расстройств сальных желез, так как продукты эфира воска и эфира холестерина AFAT и АСАТ соответственно образуют большую часть кожного сала,которое вырабатывается в избытке сальными железами во время случаев себореи и связанного с ней акне. В итоге, данные, представленные в таблице и на чертеже, показывают, что авасимибе является первым и единственным соединением, которое, как показано в настоящее время, ингибирует как АСАТ, так и AFAT. Неожиданное дуальное ингибирование AFAT и АСАТ при помощи авасимибе является выгодным для пациентов, страдающих от расстройств, которые характеризуются избыточной секрецией кожного сала, тогда как соединения, которые ингибируют только АСАТ, пользы не приносят. Чертеж представляет собой линейный график процента ингибирования синтеза эфира холестерина (СЕ) в микросомах печени мыши 2,2-диметил-N-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом (соединение 2) и процента ингибирования синтеза эфира воска (WE) в микросомах препуциальной железы мыши и синтеза СЕ в микросомах печени мыши 2,6-диизопропилфениловым эфиром[(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1) в зависимости от концентрации ингибитора от 0,01 до 100 мкМ. Из-за того, что IC50 100 мкМ, ингибирование синтеза WE в микросомах препуциальной железы мыши соединением 2 не может быть изображено на чертеже. На чертежепоказывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира воска в микросомах препуциальной железы мыши для 2,6 диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты показывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира холестерина в микросомах печени мыши для 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1) ипоказывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира холестерина в микросомах печени мыши для 2,2-диметил-N-(2,4,6 триметоксифенил)додеканамида (соединение 2). Кривые ингибирования на чертеже показывают, что и соединение 1, и соединение 2 являются мощными ингибиторами АСАТ печени крысы. Однако в то время как соединение 2 не показало ингибирования синтеза WE в микросомах препуциальной железы мыши, соединение 1 неожиданно ингибирует синтез WE, имеяIС 50 = 13,9 мкМ. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество 2,6 диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Применение 2,6-диизопропилфенилового эфира[(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для изготовления лекарства для лечения акне. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее секрецию сальных желез количество 2,6-диизопропилфенилового эфира[(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для изготовления лекарства для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез. 20 5. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой околоротовой дерматит. 6. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой розовые угри. 7. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой угреподобные поражения, вызванные кортикостероидами. 8. Применение соединения по п.4 для лечения жирной кожи. 9. Способ ингибирования AFAT (ацилСоА:жирный спирт-ацилтрансферазы), при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее AFAT количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6 триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. 10. Способ ингибирования АСАТ (ацилСоА:холестерин-ацилтрансферазы) и AFAT(ацил-СоА:жирный спирт-ацилтрансферазы),при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АСАТ и