Железо-декстрановое соединение для применения в качестве компонента терапевтической композиции для профилактики или лечения дефицита железа, способ получения указанного железо-декстранового соединенияи применение указанного соединения для изготовления терапевтической композиции для парентерального введения

1 Железодефицитная анемия описана как наиболее распространенное - возможно, наиболее распространенное патологическое состояние у людей, если рассматривать его глобально. В настоящее время в животноводстве, в частности, в свиноводстве и разведении других домашних животных, железодефицитная анемия представляет из себя серьезную проблему, если не принимаются соответствующие профилактические меры. Несмотря на то, что железодефицитную анемию часто можно предупредить или лечить с помощью перорального введения железосодержащих препаратов, во многих случаях предпочтительно использовать препараты железа для парентерального введения, чтобы избежать колебаний в биодоступности при пероральном введении и гарантировать эффективное введение. Таким образом, железосодержащие препараты для парентерального применения, что означает подкожное, внутримышечное или внутривенное введение, в течение многих лет находились в распоряжении практикующих ветеринаров и врачей. Несмотря на то, что множество железосодержащих веществ применяют или предлагают в качестве компонентов в препаратах для парентерального введения для борьбы с железодефицитной анемией, наиболее распространенные принятые в настоящее время препараты представляют собой такие препараты, которые включают в себя комбинированный продукт оксигидроксида железа (3) (или гидроксида железа (3 в сочетании с декстраном. Декстран представляет из себя полимерный углевод, который вырабатывается микроорганизмами Leuconostoc mesenteroides. Железосодержащий препарат для парентеральной инъекции должен удовлетворять нескольким требованиям, включая легкую доступность железа для синтеза гемоглобина, отсутствие локальных или общих побочных эффектов и стабильность при хранении, обеспечивающую удовлетворительный срок годности при хранении при комнатной температуре. Железо-декстрановые препараты для лечения анемии продаются в течение десятилетий, и предложено множество вариантов производственных процессов и способов селекции исходных материалов, с точки зрения улучшения стабильности таких препаратов и уменьшения количества побочных эффектов, получаемых при их введении. В качестве примеров патентов, касающихся этих проблем, можно указать следующие: В патенте США 2 885 393 (1959) описан базовый процесс изготовления железодекстранового комплекса, в котором средняя молекулярная масса декстрана составляет от 30000 до 80000 Да или менее. Пригодность этих 2 комплексов для лечения человека из этого патентного описания не следует.US Re. 24 642 (1959) включает в себя подробное объяснение требований к раствору железа, предназначенному для внутримышечных инъекций, и включен в настоящий документ в качестве ссылки. Этот патент относится к практически не содержащему ионов комплексу гидроксида железа (3) и декстрана, имеющего среднюю собственную вязкость при 25 С приблизительно от 0,025 до 0,25, а также к способу изготовления такого комплекса путем контактирования описанного декстрана с гидроксидом железа (3), образованного in situ путем реакции между солью железа (3) и щелочного основания. Информация о желательной молекулярной массе декстрана не приводится, также не предлагается никакой химической модификации декстрана, кроме частичной деполимеризации. Патент США 3 093 545 (1963). В этом патенте раскрыты некоторые детали, такие как температуры и величины рН, улучшенный способ изготовления продукта, как очевидно, очень сходного с продуктом, изготовленным в последнем упомянутом патенте. В патенте Великобритании 1 200 902(1970) описано, что, в противоположность получению гидроксида железа (3) in situ, выгодно получать гидроксид железа (3) при контролируемых условиях, поскольку такой гидроксид железа (3) будет легко образовывать комплексы с декстранами. Заявляется, что не только частично деполимеризованный декстран со средней молекулярной массой в пределах, например,500-50000 Да, предпочтительно в пределах 1000-10000 Да, но также и модифицированные формы или производные декстрана, такие как гидрированные декстраны или окисленные декстраны или подвергнутые обработке щелочью декстраны, принимаются во внимание как теоретические возможности. Однако единственные декстраны, о которых конкретно упоминается,представляют из себя окисленные декстраны со средней молекулярной массой 3000 и 5000 Да соответственно. Гидроксид железа (3) получают до контакта с декстраном. Это означает, что получаемый продукт состоит из оксигидроксида железа (3), на котором декстран образует покрытие, в противоположность более гомогенным продуктам, образованным путем осаждения гидроксида железа (3) in situ, то есть в присутствии декстрана.DK 117 730 (1970) относится к способу,при котором гидрированный декстран с молекулярной массой от 2000 до 10000 Да реагирует с гидроксидом железа (3) в водной среде. Средняя молекулярная масса декстрана, который использовался в примерах вариантов осуществления этого изобретения, не указывается. Однако присущая ему вязкость составляла приблизительно 0,05, что может соответствовать средней молекулярной массе приблизительно 5000 Да. 3 В DK 122 398 (1972) также раскрыто применение гидрированного декстрана для изготовления комплексных соединений гидроксидом железа (3) и объясняется, что при этом достигается значительно более низкая токсичность,чем при использовании негидрированного декстрана. Предметом этого патента является способ, при котором влажный гидроксид железа (3) смешивают с сухим гидрированным декстраном, и после необязательного добавления лимонной кислоты или цитрата эту смесь нагревают и очищают. В патенте США 3 697 502 (1972) раскрыт способ изготовления железо-декстранового препарата, при котором к декстрану добавляют лимонную кислоту, а затем одновременно добавляют раствор гидроксида щелочного металла и раствор хлорида железа (3). Средняя молекулярная масса декстрана составляет от 3000 до 20000 Да. Декстран, используемый в примерах вариантов осуществления этого изобретения, имеет молекулярную массу 7000 и 10000 Да соответственно.DK 129 353 (1974) относится к аналогичному способу изготовления производного гидроксида железа (3)-декстрана при средней молекулярной массе декстрана самое большое 50 000 Да, а терминальные группы в его полимерных цепях модифицированы так, что конвертируют терминальную восстанавливающую единицу ангидроглюкозы в группу соответствующей карбоновой кислоты. Несмотря на то, что пределы, указанные для молекулярной массы декстрана, весьма широки, а именно от 500 до 50000 Да, предпочтительно от 1000 до 10000 Да,единственный приведенный в пример декстран имеет среднюю молекулярную массу 5000 Да.DK 129 942 (1974) аналогичен вышеупомянутому патенту DK и относится к производству комплексов гидроксида железа (3) с декстрангептоновой кислотой или декстрингептоновой кислотой. Гептоновые кислоты получают путем гидролиза соответствующих циангидридов. Патенты США 4 827 945 (1989) и 5 102 652 (1992) оба относятся к суперпарамагнитным оксидам металлов, таким как оксиды железа,покрытые или ассоциированные с полимерными материалами, такими как декстран. Полимер контактирует со смесью оксидов металлов на двух различных стадиях окисления, с получением суперпарамагнитного комбинированного продукта, который затем окисляют для трансформации всего оксида металла в наивысший для указанных стадий окисления. Этот продукт особенно пригоден в качестве контрастного агента в магнитно-резонансной томографии,применяемый для диагностических целей в медицине. Тем не менее, упомянуто также, что они могут использоваться для лечения железодефицитной анемии. Молекулярная масса этих полимеров, включая углеводы, такие как декстран, 003427 4 составляет, предпочтительно, от 5000 до 250000 Да. Патент Великобритании 1 076 219 описывает производство препарата железа, при котором гидроксид железа (3) связывают с комплексообразующим агентом, состоящим из сорбита, глюконовой кислоты и олигосахарида в определенном соотношении, в котором сорбит является доминирующим компонентом. В одном из примеров в описании этого патента в качестве олигосахарида использовали гидрированный декстран со средней молекулярной массой около 1000 Да. Из описанного способа для изготовления этого декстрана можно сделать вывод, что содержание в нем очень низкомолекулярных компонентов должно быть высоким. В связи с настоящим изобретением даже более важно, однако, объяснение, приведенное ниже,о том, что во время комплексообразования присутствует большое количество гидрированного мономера декстрана, т.е. сорбита. Несмотря на несколько попыток улучшить железо-декстрановые препараты для лечения анемии, что отражено в вышеупомянутых патентах, препараты, изготовленные в соответствии с имеющимся на настоящий момент уровнем, все еще имеют некоторые недостатки. Это является результатом того, что у некоторых пациентов эти препараты могут вызывать отсроченную гиперчувствительность или тяжелые анафилактические побочные эффекты, приводящие, например, к одышке, гипотензии, шоку и смерти. Могут наблюдаться также другие токсические реакции. Помимо этого, несколько имеющихся препаратов-прототипов не удовлетворяют современным требованиям, например, к стабильности. Недостаточная стабильность может проявляться в желатинировании жидкости или преципитации гидроксида или оксигидроксида железа. На основе исследований, тестов и практических испытаний авторы настоящего изобретения установили, что вышеупомянутые недостатки связаны с присутствием недостаточно гидролизованного, относительно высокомолекулярного декстрана, хотя и в очень малых количествах, в декстране, который используется в качестве исходного материала, а также с присутствием в нем низкомолекулярных сахаридов. Общепризнано, что высокомолекулярные декстраны создают значительно более высокий риск анафилактических реакций по сравнению с низкомолекулярными декстранами. На самом деле, современная практика заключается в снижении риска анафилактических реакций при инфузии клинических декстранов путем предварительного лечения пациента инъекцией низкомолекулярного декстрана, такого как декстран, имеющий среднемассовую молекулярную массу (СМММ) приблизительно 1000 Да. 5 Производство декстрана обычно включает в себя кислотный гидролиз декстранов более высокой молекулярной массы, после чего следуют операции выделения и очистки, включая осаждение декстрана, например, из водного раствора путем добавления, например, спирта. Путем такого осаждения получают не только желаемые фракции декстранового преципитата, но также и декстран более высокой молекулярной массы, из-за чего полученная декстрановая фракция часто содержит высокомолекулярные декстраны, которые не расщепились в ходе предшествующего кислотного гидролиза. Поскольку даже очень малые концентрации высокомолекулярных декстранов способны вызывать непредсказуемые и часто достаточно тяжелые анафилактические реакции, отличительным признаком настоящего изобретения является то, что присутствие таких декстранов избегают путем замены или дополнения обычных процессов осаждения мембранными процессами, способными очень эффективно устранять присутствие высокомолекулярных декстранов перед контактированием желаемой фракции декстрана с соединениями железа. Однако авторы настоящего изобретения опытным путем установили, что удаление высокомолекулярных декстранов из желаемой декстрановой фракции со среднемассовой молекулярной массой, например, 1000 Да, не гарантирует, что полученное железо-декстрановое соединение будет нетоксичным и стабильным. Было установлено также, что присутствие низкомолекулярных углеводов, таких как моносахариды, полученные в результате гидролиза,создает определенные трудности. Наличие таких сахаридов до настоящего времени рассматривалось как незначительное явление. Однако когда декстран, содержащий такие сахариды, реагирует с железом путем осаждения гидроксида железа (3) в его растворе,образуются не только соединения декстранжелезо, но также сахариды, объединенные с железом с образованием комплексных или ассоциативных соединений. Однако эти соединения железа на основе сахаридов значительно менее стабильны, чем соединения декстран-железо, и в водном растворе дают определенную концентрацию свободных ионов железа (3) и низкомолекулярных сахаридов, таких как глюкоза. Также хорошо известно, что свободные ионы железа (3) оказывают токсическое действие, когда присутствуют в препаратах для парентерального введения. Помимо этого, оказалось, что не только ионы железа (3), но и низкомолекулярные сахариды вызывают нестабильность водного железо-декстранового раствора, из-за преципитации и/или гелеобразующих реакций, возможно, приводящих к полному отверждению раствора в течение нескольких 6 дней или месяцев. Помимо этого, присутствие низкомолекулярных сахаридов, как представляется, увеличивает парентеральную токсичность железо-декстранового раствора, очевидно, из-за того, что сахариды препятствуют связыванию соединений железа с декстраном, образуя, таким образом, свободные или только слабо связанные ионы железа (3). Хотя связывание низкомолекулярных сахаридов и соединений железа, как следует из вышесказанного, является достаточно слабым,оно достаточно для сопротивления эффективному удалению сахаридов и соединений свободного железа с помощью процесса диализа,которому обычно подвергают железо-декстрановый раствор в качестве конечной обработки. Таким образом, еще одним важным признаком настоящего изобретения является то, что декстрановая фракция должна очищаться с помощью мембранных процессов, удаляющих низкомолекулярные сахариды, до ее использования в реакции, в которой образуются железосодержащие комплексные или ассоциативные соединения. Настоящее изобретение, таким образом,относится к железо-декстрановым соединениям,имеющим крайне низкую частоту нежелательных побочных эффектов и являющимся достаточно стабильными также во время стерилизации и хранения водных растворов; указанное железо-декстрановое соединение может применяться в качестве компонента терапевтической композиции для профилактики или лечения дефицита железа у животных или человека путем парентерального введения; указанное железодекстрановое соединение отличается тем, что оно включает в себя гидрированный декстран со среднемассовой молекулярной массой (СМММ) от 700 до 1400 Да, предпочтительно около 1000 Да, среднечисловой молекулярной массой(СЧММ) от 400 до 1400 Да, и в котором 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а СМММ 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивысшие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да; указанный гидрированный декстран подвергается очистке с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да, в стабильной ассоциации с оксигидроксидом железа(3). В связи с настоящим изобретением "среднемассовая молекулярная масса" и "среднечисловая молекулярная масса" означают относительную среднюю молекулярную массу во время образования комплексов, на основе всех молекул декстрана от мономера и выше. Полагают, что причиной, по которой декстраны вышеупомянутого распределения молекулярной массы не нашли коммерческого применения в производстве железо-декстрановых соединений, является то, что наличию низкомолекулярных сахаридов не уделялось достаточ 7 ного внимания, поэтому имела место токсичность и низкая стабильность, а также то, что не уделялось достаточного внимания тому факту,что декстраны со среднемассовой молекулярной массой около 1000 Да лучше переносятся организмом животного или человека, чем более высокомолекулярные декстраны, которые обычно используются в препаратах железа. При использовании для парентерального введения интересующее соединение растворяют или диспергируют в водной жидкости, и его можно продавать в таком виде, предпочтительно с содержанием железа 5-20% (масса/объем). С другой стороны, это соединение достаточно стабильно, чтобы его можно было высушивать без разрушения с помощью обычных процессов сушки, таких как сушка распылением, что является причиной того, что это соединение может также продаваться как единственный компонент или составляющий компонент сухого порошка. Содержание железа в этом случае обычно будет 15-45 мас.%. В относительно низкомолекулярных декстранах, таких, которые рассматриваются в соответствии с настоящим изобретением, влияние терминальных групп (частично гидрированных альдегидных групп) на полимерные цепи значительно более выражено по сравнению с декстранами более высокой молекулярной массы,поскольку число функциональных терминальных групп больше (на весовой основе). Эти функциональные "терминальные группы имеют тенденцию увеличивать нестабильность путем реакций с участием Fe3+ и низкомолекулярных сахаридов. Таким образом, отсутствие Fe3+ и низкомолекулярных сахаридов является даже более важным, чем использование высокомолекулярных декстранов. Настоящее изобретение также включает в себя способ получения железо-декстранового соединения, как описано выше, который характеризуется следующими стадиями: Молекулярная масса декстрана уменьшается путем гидролиза, и декстран гидрируют для превращения функциональных альдегидных терминальных групп в спиртовые группы; гидрированный декстран в виде водного раствора объединяют, по меньшей мере, с одной водорастворимой солью железа (3); к полученному раствору добавляют основание для получения гидроксида железа (3) и полученную смесь нагревают для превращения гидроксида железа (3) в оксигидроксид железа (3) в форме ассоциативного соединения с декстраном; этот способ характеризуется тем, что после гидролиза, но до объединения с водорастворимой солью железа(3) декстран очищают с помощью одного или более мембранных процессов, в которых используются мембраны с отсекающей величиной,подходящей для удерживания декстрана с молекулярной массой более 2700 Да, после чего,возможно, следует еще один гидролиз и один 8 или более мембранных процессов, в которых используются мембраны с отсекающей величиной от 340 до 800 Да. Предпочтительный вариант осуществления этого способа включает в себя следующее: изготовление водного раствора, содержащего очищенный гидрированный декстран и, по меньшей мере, одну водорастворимую соль железа (3); приведение рН указанного водного раствора к величине более 10 путем добавления основания; нагревание полученной смеси до температуры выше 100 С до тех пор, пока она не превратится в черный или темно-коричневый коллоидный раствор, который можно фильтровать через фильтр 0,45 мкм; и дальнейшую очистку и стабилизацию с помощью фильтрования, нагревания и мембранных процессов, а также добавление одного или более стабилизаторов и, необязательно, высушивание раствора для получения желаемого железо-декстранового соединения в форме стабильного порошка. Жидкости для инъекций можно изготавливать путем повторного растворения этого порошка, подбора рН, стерилизации путем фильтрования и наполнения ампул или флаконов. Стерилизацию можно также осуществлять автоклавированием заполненных ампул или флаконов. Альтернативно стадию сушки можно опустить, и жидкость для инъекций изготавливать из очищенного раствора без ее промежуточного высушивания. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления гидрирование декстрана осуществляют посредством борогидрида натрия в водном растворе. Стабилизацию удобно осуществлять путем добавления соли органической гидроксикислоты, предпочтительно, цитрата. Настоящее изобретение также включает в себя применение соединения, состоящего из или содержащего гидрированный декстран со средне-массовой молекулярной массой 700-1400 Да,предпочтительно около 1000 Да, среднечисловой молекулярной массой (СЧММ) от 400 до 1400 Да, и в котором 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а СМММ 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивысшие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да; в стабильной ассоциации с оксигидроксидом железа (3); указанный гидрированный декстран подвергается очистке с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да, для изготовления терапевтической композиции для парентерального введения для профилактики или лечения железодефицитной анемии у животного или человека. 9 Настоящее изобретение далее иллюстрируется посредством следующих неограничивающих примеров. Пример 1.(i) Гидролиз и гидрирование декстрана. 2522 кг гидролизованного декстрана, собранного после прохождения им мембраны с отсекающей величиной 5000 Да, гидролизовали при рН 1,5 при температуре 95 С. За гидролизом наблюдали хроматографически, с использованием гель-хроматографии(ГХ), и завершали его путем охлаждения, когда молекулярная масса материала, подвергавшегося гидролизу, достигала нужной величины, т.е. среднемассовой молекулярной массы 700-1400 Да. С помощью гидролиза получали не только низкомолекулярный декстран, но и глюкозу. После охлаждения и нейтрализации количество глюкозы и очень низкомолекулярных олигосахаридов сокращали с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину 340-800 Да. После этого процесса содержание декстрана определяли с помощью оптического вращения (D20200) как 1976 кг, а количество восстанавливающего сахара определяли с помощью реагента Somogyi как 36,8%. Восстанавливающая способность понижалась путем обработки борогидридом натрия. На 1976 кг декстрана добавляли 57 кг борогидрида натрия при щелочных значениях рН. После обработки борогидридом натрия восстанавливающая способность составляла 1,5%. После этого раствор нейтрализовали до рН 7,0 и деионизировали. Средние молекулярные массы и распределение молекулярных масс определяли хроматографически. Хроматография выявила также, что описанные выше условия, а именно, что 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а среднемассовая молекулярная масса(СМММ) 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивысшие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да, были выполнены. Было установлено, что СМММ составляла 1217, а СЧММ - 845 Да. Конечное количество декстрана после деионизации составляло 1 320 кг - по результатам оптического вращения.(ii) Синтез железо-декстрана. 120 кг декстрана, полученного, как описано выше, в форме 18% раствора, смешивали с 150 кг FеСl3, 6 Н 2 О. К перемешиваемой смеси добавляли 93 кгNа 2 СО 3 в форме насыщенного водного раствора,после чего рН повышали до 10,5 с помощью 24 л концентрированного водного раствора NaOH(27% масса/объем). Полученную таким образом смесь нагревали до температуры выше 100 С до тех пор,пока она не превратилась в черный, темнокоричневый коллоидный раствор, который 10 можно было фильтровать через фильтр 0,45 мкм, а затем охлаждали. После охлаждения раствор нейтрализовали с помощью 12 л концентрированной хлористо-водородной кислоты до рН 5,80 и очищали с помощью мембранных процессов до содержания хлорида в растворе менее 0,68%, по подсчету на основе раствора,содержащего 5% железа масса/объем). Если содержание хлорида было меньше необходимого для получения изотонического раствора, добавляли хлорид натрия, и рН в конечном итоге доводили до 5,6, а раствор фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм(или, альтернативно, 0,2 мкм). Раствор высушивали распылением, и железо-декстрановый порошок был готов к продаже или дальнейшей технологической обработке. Альтернативно сушке распылением можно использовать этот раствор для непосредственного изготовления жидкостей для инъекций,имеющих содержание железа, например, 5%,как описано выше. При использовании железо-декстранового порошка для изготовления жидкостей для инъекций или инфузий этот порошок повторно растворяют в водной среде, проверяют рН и, если необходимо, доводят до нужной величины, а раствором наполняют ампулы или флаконы после его стерилизации фильтрованием. Альтернативно стерилизацию можно осуществлять путем автоклавирования наполненных ампул или флаконов. Пример 2.(i) Гидролиз и гидрирование декстрана. Эту часть синтеза выполняли, как описано в примере 1 (i), выше, за исключением того, что использовали 54 кг борогидрида натрия, а восстанавливающая способность снижалась при этом до 3%.(ii) Синтез железо-декстрана. 120 кг декстрана, полученного, как описано выше, в форме 18% раствора, смешивали с 300 кг FеСl3, 6 Н 2 О. К перемешиваемой смеси добавляли 180 кгNa2CO3 в форме насыщенного водного раствора,после чего рН повышали до 11,5 с помощью 38 л концентрированного водного раствора NaOH(27% масса/объем). Полученную таким образом смесь нагревали до температуры выше 100 С до тех пор,пока она не превратилась в черный, темнокоричневый коллоидный раствор, который можно было фильтровать через фильтр 0,45 мкм, а затем охлаждали. Охлажденный раствор нейтрализовали с помощью 25 л концентрированной хлористо-водородной кислоты до рН 5,60 и очищали с помощью мембранных процессов до содержания хлорида в растворе менее 1,1%, по подсчету на основе раствора, содержащего 10% железа масса/объем). После этого добавляли гидроксикислоту в форме 6 кг лимонной кислоты и рН доводили до 11 величин более 8,0 с помощью NaOH, а раствор стабилизировали посредством подъема температуры свыше 100 С в течение 60 мин. Затем рН доводили до 5,6 с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты. Если содержание хлорида было меньше необходимого, то добавляли NaCl. После этого раствор фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм (или 0,2 мкм). Раствор высушивали распылением, и изготовление железо-декстранового порошка было,таким образом, завершено. Этот порошок подходит для изготовления жидкого железо-декстранового препарата, содержащего приблизительно 10% железа (масса/объем). Пример 3.(i) Гидролиз и гидрирование декстрана. Эту часть синтеза выполняли, как описано в примере 2, выше.(ii) Синтез железо-декстрана. 80 кг декстрана, полученного, как описано выше, в форме 10% водного раствора смешивали с 400 кгFеСl3, 6 Н 2 О. К перемешиваемой смеси добавляли 232 кгNa2CO3 в форме насыщенного водного раствора,после чего рН повышали до 11,5 с помощью 60 литров концентрированного водного раствораNaOH (27% масса/объем). Полученную таким образом смесь нагревали до температуры выше 100 С до тех пор,пока она не превратилась в черный, темнокоричневый коллоидный раствор, который можно было фильтровать через фильтр 0,45 мкм, а затем охлаждали. Холодный раствор нейтрализовали с помощью 15 л концентрированной хлористо-водородной кислоты до рН 5,60 и очищали с помощью мембранных процессов до содержания хлорида в растворе менее 1,8%, по подсчету на основе раствора, содержащего 20% железа масса/объем). После этого добавляли гидроксикислоту в форме 8 кг лимонной кислоты, и рН доводили до значения выше 8,0 с помощью NaOH, а раствор стабилизировали путем повышения температуры выше 100 С в течение 60 мин. Затем рН доводили до 5,6 с помощью концентрированной хлористо-водородной кислоты. Если содержание хлорида было меньше необходимого, то добавляли NaCl. Этот раствор фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм (или 0,2 мкм). Раствор высушивали распылением, и изготовление железо-декстранового порошка было,таким образом, завершено. Этот порошок подходит для изготовления жидкого препарата, содержащего приблизительно 20% железа (масса/объем). Во всех трех примерах выход железодекстранового порошка составил свыше 95%, по 12 подсчету на основе железа, используемого в этом процессе. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение железо-декстран для применения в производстве терапевтической композиции для профилактики или лечения дефицита железа у животного или человека путем парентерального введения, содержащее гидрированный декстран со среднемассовой молекулярной массой (СМММ) от 700 до 1400 Да,предпочтительно около 1000 Да, среднечисловой молекулярной массой (СЧММ) от 400 до 1400 Да, где 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а СМММ 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивысшие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да; указанный гидрированный декстран подвергают очистке с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да, в устойчивой ассоциации с оксигидроксидом железа (3). 2. Способ получения соединения железодекстран по п.1, где молекулярную массу декстрана уменьшают путем гидролиза и декстран гидрируют для превращения функциональных альдегидных концевых групп в спиртовые группы; гидрированный декстран в виде водного раствора объединяют, по меньшей мере, с одной водорастворимой солью железа (3); к полученному раствору добавляют основание для получения гидроксида железа (3) и полученную смесь нагревают для превращения гидроксида железа (3) в оксигидроксид железа (3) в виде ассоциативного соединения с декстраном; отличающийся тем, что после гидролиза, но до объединения с водорастворимой солью железа (3),декстран очищают с помощью одного или более мембранных процессов, имеющих отсекающую величину, подходящую для удерживания декстрана с молекулярной массой более 2700 Да, после чего, возможно, следует дальнейший гидролиз, а затем - один или более мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да. 3. Способ по п.2, отличающийся следующими стадиями: изготовлением водного раствора, содержащего полученный гидрированный декстран и,по меньшей мере, одну водорастворимую соль железа (3); приведением рН указанного водного раствора к величине более 10 путем добавления основания; нагреванием полученной смеси до температуры выше 100 С, до тех пор, пока она не превратится в черный, темно-коричневый коллоидный раствор, который можно отфильтровать через фильтр 0,45 мкм; и очисткой и стабилизацией раствора с помощью фильтрования, нагревания и мембран 13 ных процессов, а также добавлением одного или более стабилизаторов и, необязательно, высушиванием раствора с получением желаемого соединения железо-декстран в виде стабильного порошка. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что гидрирование декстрана осуществляют с помощью боргидрида натрия в водном растворе. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что стабилизация включает в себя добавление, по меньшей мере, одной соли органической гидроксикислоты, предпочтительно выбранной из цитратов. 6. Применение соединения, содержащего гидрированный декстран со среднемассовой молекулярной массой (СМММ) от 700 до 1400 Да, предпочтительно около 1000 Да, среднечисловой молекулярной массой (СЧММ) от 400 до 1400 Да, где 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а СМММ 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивысшие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да, причем указанный гидрированный декстран подвергают очистке с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да, в стабильнойассоциации с оксигидроксидом железа (3), для изготовления терапевтической композиции для парентерального введения для профилактики или лечения железодефицитной анемии у животного или человека. 7. Соединение декстрана, содержащее гидрированный декстран со среднемассовой молекулярной массой (СМММ) от 700 до 1400 Да,предпочтительно около 1000 Да, среднечисловой молекулярной массой (СЧММ) от 400 до 1400 Да, где 90 мас.% декстрана имеет молекулярные массы менее 2700 Да, а СМММ 10 мас.% фракции декстрана, имеющего наивыс 14 шие молекулярные массы, составляет менее 3200 Да; указанный гидрированный декстран подвергают очистке с помощью мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да. 8. Способ получения соединения декстрана по п.7, где молекулярную массу декстрана уменьшают путем гидролиза и декстран гидрируют для превращения функциональных альдегидных концевых групп в спиртовые группы,отличающийся тем, что после гидролиза декстран очищают с помощью одного или более мембранных процессов, имеющих отсекающую величину, подходящую для удерживания декстрана с молекулярной массой более 2700 Да, после чего, возможно, следует дальнейший гидролиз,а затем - один или более мембранных процессов, имеющих отсекающую величину от 340 до 800 Да. 9. Применение продукта декстрана по п.7 для получения соединения железо-декстран. 10. Способ изготовления жидкости для инъекций, содержащей соединение по п.1, отличающийся растворением соединения в виде сухого порошка в водной среде, доведением рН,если необходимо, возможным добавлением стабилизатора и стерилизацией жидкости путем фильтрования перед заполнением ампул или флаконов или путем автоклавирования после заполнения указанных ампул или флаконов. 11. Способ изготовления жидкости для инъекций по п.10, отличающийся тем, что жидкость, содержащая указанное соединение, очищают, приводят в ней в соответствие содержание железа и значение рН, стабилизируют и стерилизуют путем фильтрования перед заполнением ампул или флаконов или путем автоклавирования после заполнения указанных ампул или флаконов.