Способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]нико­тиновой кислоты

Изобретение относится к способу получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты, который включает следующие стадии: a) использование 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина; b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина и c) дополнительная реакция аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с получением 2-[(3,5-дифтор-3'метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Боикс Бернардини Мария Кармен Настоящее изобретение относится к способу получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. Это соединение, которое обладает структурой, представленной формулой (I), а также способ его получения описаны в заявке на международный патент WO 2008/077639 А 1. Общеизвестно, что содержание примесей, содержащихся в фармацевтических веществах, в соответствии с нормативными ограничениями, относящимися к фармацевтическим веществам, должно быть уменьшено или, если это возможно, они должны быть удалены. В частности, в Руководстве о допустимых пределах содержания остатков включающих металлы катализаторов или включающих металлы реагентов Европейского медицинского агентства (ЕМЕА) установлены предельно допустимые концентрации остатков металлов, содержащихся в фармацевтических веществах вследствие использования конкретных включающих металлы катализаторов или включающих металлы реагентов в методиках синтеза, использующихся для получения указанных фармацевтических веществ Кроме того, в Руководстве о допустимых пределах содержания генотоксических примесей Комитета по медицинским продуктам, предназначенным для использования людьми, установлены предельно допустимые концентрации генотоксических примесей в лекарственных веществах. Некоторые из этих примесей, которые часто находятся в фармацевтических веществах, потенциально являются генотоксическими (реагенты, промежуточные продукты или побочные продукты), или поскольку известно, что они являются генотоксическими или канцерогенными (например, алкилирующие средства), или поскольку они являются веществами, обладающими "опасной структурой" с точки зрения генотоксичности(Judson P., J. Toxicol. Sci., 2002, 27(4), 278). В WO 2008/077639 А 1 описан двустадийный способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Стадия а) Согласно изобретению неожиданно было установлено, что при надлежащем подборе условий проведения реакции, в частности при образовании и выделении аминиевой соли 3,5-дифтор-3'метоксибифенил-4-амина, способ, описанный в WO 2008/077639 А 1, можно оптимизировать для уменьшения содержания примесей, которыми могут быть остатки металлов, содержащихся в катализаторах на основе металлов, побочных продуктах реакции или непрореагировавших промежуточных продуктах,предположительно являющихся генотоксичными, при сохранении или повышении выхода реакции. Согласно изобретению также неожиданно было установлено, что при использовании катализатораPd/C для реакции сочетания между 4-бром-2,6-дифторанилином и 3-метоксифенилбороновой кислотой выход суммарной реакции можно значительно повысить по сравнению с выходом для способа, описанного в WO 2008/077639. Поэтому первым объектом настоящего изобретения является способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, который включает стадии:b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина иc) дополнительную реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси 1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, который включает стадии:ii) дополнительную реакцию 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии i), с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) в которой X- обозначает анион неорганической кислоты или органической кислоты. Обычно на стадии а) 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин получают по реакции 4-бром-2,6-дифторанилина с 3-метоксифенилбороновой кислотой. Стадия а) способа обычно представляет собой реакцию сочетания галогенарена с арилбороновой кислотой, ее можно провести при условиях реакции Судзуки (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2475) или как это описано вWO 2008/077639 А 1. Обычно указанную реакцию катализируют палладиевыми катализаторами, такими как комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1),тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0),бис-(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в апротонном органическом растворителе, таком как диоксан,толуол, диметилформамид (ДМФ) или диметоксиэтан (ДМЭ), и в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, при температуре от 70 до 140 С. В предпочтительном варианте осуществления стадию а), т. е. реакцию 4-бром-2,6-дифторанилина с 3-метоксифенилбороновой кислотой с получением 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина катализируют гетерогенным палладиевым катализатором, нанесенным на уголь (катализатор Pd/C). Обычно в указанном катализаторе Pd/C молярное отношение количества палладия к количеству углерода составляет от 0,5 до 20%, предпочтительно от 1 до 15%. Обычно Pd/C катализатор используют суспендированным в водном растворе карбоната натрия или карбоната калия. Катализатор Pd/C обычно загружают в количестве, составляющем от 1 до 20 мас.% в пересчете на субстрат, предпочтительно от 2 до 15 мас.%. Если стадию а) катализируют катализатором Pd/C, то в реакционной среде может содержаться полярный растворитель, такой как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол,втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт), этиленгликоль,пропиленгликоль, дипропиленгликоль или глицерин. Особенно предпочтительным растворителем является этанол. Обычно 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин, полученный на стадии а), выделяют и очищают по стандартным методикам очистки до проведения стадии b), т.е. образования аминиевой соли (т.е. нечетвертичной аммониевой соли). Стандартные методики очистки описаны в публикации Purification ofLaboratory Chemicals, third edition, 1988, Ed. Pergamon Press и включают кислотно-основную экстракцию в растворителе и последующую отгонку указанного растворителя. Аминиевую соль на стадии b) обычно получают смешиванием неорганической кислоты или органической кислоты с 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амином, предпочтительно смешиванием указанной кислоты с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе или смеси растворителей, выбранных из группы, включающей С 5-C8-алканы, C1-C8-галогеналканы, спирты, сложные эфиры, простые эфиры, воду и их смеси. В контексте настоящего изобретения термин "неорганическая кислота" означает кислоту, полученную с помощью химической реакции из неорганических минералов. Предпочтительные неорганические кислоты выбраны из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, фтористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и их смеси. В контексте настоящего изобретения термин "органическая кислота" означает органическое соединение, обладающее свойствами кислоты. Предпочтительные органические кислоты выбраны из группы, включающей цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, тиоциановую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту,п-толуолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 4-бромбензолсульфоновую кислоту и их смеси. Предпочтительно, если кислота выбрана из группы, включающей хлористо-водородную кислоту,азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси. Особенно предпочтительными кислотами являются хлористо-водородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления кислота (неорганическая или органическая) находится в виде водного раствора. Обычно концентрация указанного водного раствора равна от 5 до 50 мас.%,предпочтительно от 10 до 40 мас.%. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей пентан, н-гексан, н-гептан,н-октан, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт), этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля,н-пропилацетат, изопропилацетат, ацетат бутилгликоля, воду и их смеси. Предпочтительно, если растворитель выбран из группы, включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль,н-пропилацетат, изопропилацетат, воду и их смеси. Особенно предпочтительным растворителем является изопропилацетат. В одном варианте осуществления аминиевую соль на стадии b) получают смешиванием кислоты,выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси в виде 5-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.% водного раствора с 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амином. В другом варианте осуществления аминиевую соль на стадии b) получают смешиванием кислоты,выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси в виде 5-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.% водного раствора с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы, включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль,н-пропилацетат, изопропилацетат и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления отношение объема растворителя, использующегося на стадии b) (в л), к массе 4-бром-2,6-дифторанилина, использующегося на стадии а) (в кг), составляет от 2:1 до 50:1, предпочтительно от 4:1 до 25:1, более предпочтительно от 5:1 до 18:1, еще более предпочтительно от 6:1 до 9:1. Это отношение обеспечивает оптимум между выходом и содержанием примесей. Более высокое содержание растворителя уменьшит выход кристаллизации, а меньшее содержание растворителя увеличит количество примесей, в частности содержание палладия. Обычно аминиевую соль 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученную на стадии b), выделяют фильтрованием и промывают подходящим растворителем до проведения стадии с). Предпочтительно, если указанный растворитель является таким же, как растворитель, использующийся на стадии b). Обычно стадия с) включает или c1) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4 амина, полученной на стадии b), с 2-хлорникотиновой кислотой, или с 2) гидролиз аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с получением 3,5-дифтор-3'метоксибифенил-4-амина и реакцию полученного таким образом 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина с 2-хлорникотиновой кислотой. В одном варианте осуществления (стадия c1) аминиевую соль 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4 амина, полученную на стадии b), сушат или наполовину сушат для удаления или частичного удаления растворителя и затем вводят в реакцию с 2-хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. В другом варианте осуществления (стадия с 2) аминиевую соль 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4 амина, полученную на стадии b), необязательно сушат или наполовину сушат для удаления или частичного удаления растворителя. Затем указанную аминиевую соль гидролизуют в присутствии воды при хорошо известных условиях проведения реакции и получают 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин и в заключение 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин в форме амина вводят в реакцию с 2-хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если стадия d) или с 2) протекает в растворителе или смеси растворителей. Обычно растворители выбраны из группы, включающей этанол,н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол,трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт), этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль,глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диоксан, 1,3-диоксан и их смеси. Предпочтительно, если растворители выбраны из группы, включающей этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и их смеси. Особенно предпочтительным растворителем является этанол. В одном варианте осуществления стадию с 2) можно проводить в воде, предпочтительно без выделения 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в форме амина, полученного путем гидролиза реакции аминиевой соли. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если на стадии c1) или с 2) к реакционной смеси добавляют неорганическую кислоту или органическую кислоту. Однако если стадия с 2) протекает в воде, то к реакционной смеси необязательно можно добавить неорганическую кислоту или органическую кислоту. Предпочтительные неорганические кислоты, использующиеся на стадиях c1) или с 2), выбраны из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, фтористоводородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и их смеси. Предпочтительные органические кислоты выбраны из группы, включающей цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, тиоциановую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту,п-толуолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 4-бромбензолсульфоновую кислоту и их смеси. Предпочтительно, если кислота выбрана из группы, включающей хлористо-водородную кислоту,азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси. Особенно предпочтительными кислотами являются хлористо-водородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления кислота (неорганическая или органическая) находится в виде водного раствора. Обычно концентрация указанного водного раствора равна от 5 до 50 мас.%,предпочтительно от 7 до 40 мас.%, более предпочтительно от 8 до 20 мас.%. В предпочтительном варианте осуществления объемное отношение количества растворителя к количеству кислоты составляет от 1:5 до 1:15, предпочтительно от 1:2 до 1:10, более предпочтительно от 1:1 до 1:5. Обычно 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновую кислоту, полученную на стадии c1) или с 2), дополнительно очищают по стандартным методикам очистки, таким как отгонка растворителя, фильтрование, экстракция и/или выщелачивание. В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает стадии:b) образование и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии а); иc1) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с 2-хлорникотиновой кислотой; или с 2) гидролиз аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b) с получением 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, и реакцию полученного таким образом 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина с 2-хлорникотиновой кислотой. В предпочтительном варианте осуществления способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты включает стадии:b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии а), путем смешивания кислоты, выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси, с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы,включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль, н-пропилацетат, изопропилацетат и их смеси;c1) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с 2-хлорникотиновой кислотой. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если на стадии c1) к реакционной смеси добавляют неорганическую или органическую кислоту. Предпочтительные неорганические кислоты выбраны из группы, включающей бромистоводородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, фтористо-водородную кислоту, азотную кислоту,фосфорную кислоту, серную кислоту и их смеси. Предпочтительные органические кислоты выбраны из группы, включающей цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, тиоциановую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту,п-толуолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 4-бромбензолсульфоновую кислоту и их смеси. Предпочтительно, если кислота выбрана из группы, включающей хлористо-водородную кислоту,азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси. Особенно предпочтительными кислотами являются хлористо-водородная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления кислота (неорганическая или органическая) находится в виде водного раствора. Обычно концентрация указанного водного раствора равна от 5 до 50 мас.%,предпочтительно от 7 до 40 мас.%, более предпочтительно от 8 до 20 мас.%. В контексте настоящего изобретения предпочтительно, если стадия c1) протекает в растворителе или смеси растворителей. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей пентан, н-гексан, н-гептан,н-октан, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт), этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля,н-пропилацетат, изопропилацетат, ацетат бутилгликоля и их смеси. Предпочтительно, если растворитель выбран из группы, включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль,н-пропилацетат, изопропилацетат, воду и их смеси. Особенно предпочтительным растворителем является изопропилацетат. В другом предпочтительном варианте осуществления способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси 1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты включает стадии:b) образование и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии а 2), путем смешивания кислоты, выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси, с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы, включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль, н-пропилацетат, изопропилацетат и их смеси;c1) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с 2-хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты в растворителе или смеси растворителей и добавление к реакционной смеси неорганической кислоты или органической кислоты,d) очистку 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Обычно 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин (стадия a2) и 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'бифенил-4-ил)амино]никотиновую кислоту (стадия d) очищают по стандартным методикам очистки, таким как кислотно-основная экстракция в подходящем растворителе. Кроме того, при необходимости можно провести последующую отгонку указанного растворителя. Термин "отгонка" означает методику разделения смесей, основанную на различии их летучестей в кипящей жидкой смеси. Обычно отгонку используют для удаления растворителя. Термин "кислотно-основная экстракция" означает методику, в которой используются последовательные процедуры жидкостно-жидкостной экстракции для выделения кислот и оснований из смесей на основании их химических свойств. Обычно смесь растворяют в подходящем растворителе и выливают в делительную воронку. Добавляют водный раствор кислоты или основания, и значение рН водной фазы устанавливают таким, чтобы перевести искомое соединение в необходимую форму. После встряхивания и предоставления фазам возможности разделиться собирают фазу, содержащую искомое соединение. Затем с этой фазой повторяют процедуру в противоположном диапазоне рН. Порядок стадий не является существенным и для улучшения выделения процедуру можно повторять. Обычно для установления щелочной среды используют карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, бикарбонат натрия, бикарбонат калия или их смеси. В контексте настоящего изобретения предпочтительными основаниями являются карбонат натрия, гидроксид натрия,аммиак или их смеси. Предпочтительно использовать основания (или смеси основании) в виде водных растворов. Обычно концентрация указанного водного раствора составляет от 2 до 50 мас.%, предпочтительно от 3 до 40 мас.%, более предпочтительно от 3 до 30 мас.%. Обычно для установления кислой среды используют лимонную кислоту, фосфорную кислоту, хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту или их смеси. В контексте настоящего изобретения предпочтительными кислотами являются хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота,серная кислота или их смеси. Предпочтительно использовать кислоту (или смеси кислот) в виде водных растворов. Обычно концентрация указанного водного раствора равна от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.%. Обычно подходящими растворителями, использующимися для кислотно-основной экстракции, являются растворители, не смешивающиеся с водой, такие как пентан, н-гексан, циклогексан, н-гептан,н-октан, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, ацетат бутилгликоля и ароматические растворители, такие как бензол, толуол, этилбензол, хлорбензол,п-ксилол, м-ксилол, о-ксилол, стирол, изопропилбензол, н-пропилбензол, 2-хлортолуол, 3-хлортолуол,4-хлортолуол, трет-бутилбензол, сим-бутилбензол, изобутилбензол, 1,3-дихлорбензол, 1,4-дихлорбензол,н-бутилбензол, 1,2-дихлорбензол, 1,3-диизопропилбензол, 1,4-диизопропилбензол, 2-нитротолуол,3-нитротолуол, 4-нитротолуол и их смеси. Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей н-гексан, циклогексан, дихлорметан, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, толуол,2-нитротолуол, 3-нитротолуол, 4-нитротолуол и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амин (стадия а 2) очищают с помощью кислотно-основной экстракции с использованием от 2 до 50 мас.%, предпочтительно от 3 до 40 мас.%, более предпочтительно от 3 до 30 мас.% водных растворов оснований, выбранных из группы, включающей карбонат натрия, гидроксид натрия, аммиак и их смеси, в растворителе, выбранном из группы, включающей н-гексан, циклогексан, дихлорметан, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат и их смеси, с последующей отгонкой растворителя. В предпочтительном варианте осуществления 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновую кислоту (стадия d) очищают с помощью кислотно-основной экстракции с использованием от 2 до 50 мас.%, предпочтительно от 3 до 40 мас.%, более предпочтительно от 3 до 30 мас.% водных растворов оснований, выбранных из группы, включающей карбонат натрия,гидроксид натрия, аммиак и их смеси, в растворителе, выбранном из группы, включающей н-гексан,циклогексан, п-ксилол, м-ксилол, о-ксилол, толуол,2-нитротолуол,3-нитротолуол,4-нитротолуол и их смеси;с последующим осаждением с использованием от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% водных растворов кислот, выбранных из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и их смеси. В другом предпочтительном варианте осуществления 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновую кислоту дополнительно очищают с помощью последующего выщелачивания(стадия е) в растворителе или смеси растворителей, обладающей температурой кипения от 30 до 210 С. Термин "выщелачивание" означает методику отделения растворимых веществ от нерастворимых путем растворения первых в воде или каком-либо другом растворителе. В предпочтительном варианте осуществления на стадии выщелачивания (е) растворитель или смесь растворителей, обладающая температурой кипения от 30 до 210 С, выбраны из группы, включающей кетоны, простые эфиры, включая циклические простые эфиры, С 5-С 8-алканы, включаяC5-C8-циклоалканы и спирты. Ниже приведены некоторые примеры растворителей, которые можно использовать для проведения выщелачивания: ацетон, метилэтилкетон (МЭК), метилизобутилкетон (МИК), фенилэтилкетон, циклопентанон, диоксан, тетрагидрофуран, этилтетрагидрофуран, этилтетрагидрофуран, н-пентан, н-гексан,н-гептан, н-октан, циклопентан, циклогексан, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол,втор-бутанол, трет-бутанол и трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт). Предпочтительные растворители выбраны из группы, включающей ацетон, н-гексан или этанол. Особенно предпочтительным растворителем является ацетон. Стадию (i) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, катализируют гетерогенным палладиевым катализатором, нанесенным на уголь (катализатор Pd/C). Обычно в указанном катализаторе Pd/C молярное отношение количества палладия к количеству углерода составляет от 0,5 до 20%, предпочтительно от 1 до 15%. Катализатор Pd/C используют суспендированным в водном растворе карбоната натрия или карбоната калия. Катализатор Pd/C обычно загружают в количестве от 1 до 20 мас.% в пересчете на субстрат, предпочтительно от 2 до 15 мас.%. В реакционной среде обычно содержится полярный растворитель, такой как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, вторбутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт), этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль или глицерин. Особенно предпочтительным растворителем является этанол. Стадия (ii) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно включает стадии b) и с), определенные выше. Таким образом, стадия (ii) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, обычно включает стадии:b) образование и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии а); иc) дополнительную реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Предпочтительные варианты осуществления стадий b) и с) определены выше. В соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, X- обычно обозначает анион неорганической кислоты или органической кислоты, описанной выше. X- предпочтительно обозначает Cl-. В приведенных ниже примерах представлены иллюстративные способы получения соединений,предлагаемых в настоящем изобретении, и они не ограничивают объем настоящего изобретения. Примеры Пример 1. 1) Получение 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина (стадия а). 10 кг 4-бром-2,6-дифторанилина (48,08 моль) и 67 л толуола загружали в реактор в атмосфере азота и перемешивали при 20 С до полного растворения. Загружали 1,67 кг Pd(PPh3)4 (1,44 моль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем загружали 48 л 20 мас.% водного раствора Na2CO3, затем в течение 20 мин добавляли раствор 3-метоксибороновой кислоты (8,77 кг, 57,7 моль) в метаноле (32 л). Смесь нагревали при 72 С в течение 4 ч и затем охлаждали до 20 С. 2) Очистка 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина. 2.1. Раствор 123 л 10% водного раствора Na2CO3, 1,5 л 25 мас.% водного раствора аммиака и 2,0 кг фильтровальной смолы (Dicalite) загружали в реактор и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь рециркулировали через фильтр до образования прозрачных жидкостей (35 мин) и загружали в реактор. Добавляли 60 л изопропилацетата и смесь перемешивали в течение 10 мин и фазам (А 1+O1) давали разделиться. Водную фазу (А 1) переносили в другой реактор и загружали 60 л изопропилацетата. Смесь перемешивали и фазам (А 2+O2) давали разделиться. Обе органические фазы (O1+O2) загружали в реактор и добавляли 108 л 10 мас.% водного раствора Na2CO3. Смесь перемешивали и фазам (А 3+О 3) давали разделиться. Органическую фазу (О 3) перемешивали с 108 л 10 мас.% водного раствора Na2CO3 и фазам(А 4+О 4) давали разделиться. Органическую фазу (O4) перемешивали с 100 л деминерализованной воды и фазам (А 5+О 5) давали разделиться. Органическую фазу (O5) фильтровали через фильтровальную смолу (Dicalite), содержащуюся в фильтре, и загружали в реактор. 2.2. Перегонка. Органическую фазу (O5) перегоняли в течение 2 ч при пониженном давлении (примерно 750 мм рт. ст.), поддерживая температуру перегоняемой смеси ниже 65 С. 3) Получение аминиевой соли (стадия b). Остаток после перегонки растворяли в 100 л изопропилацетата, смесь охлаждали до 0-5 С и по каплям добавляли 4,2 л 35 мас.% водного раствора HCl, пока значение рН не становилось меньше 2. Аминиевая соль осаждалась в виде белого твердого вещества из темно-коричневого раствора. Взвесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5 С, фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали с помощью 50 л предварительно охлажденного изопропилацетата. Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении. 3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-аминийхлорида выделяли в виде бежевого твердого вещества. Масса влажного осадка на фильтре составляла 13,83 кг, что эквивалентно 10,25 кг сухого продукта (37,73 моль),что соответствует выходу, равному 78,5%. 4) Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (стадия c1). 3,5-Дифтор-3'-метоксибифенил-4-аминийхлорид в виде влажного осадка на фильтре (что эквивалентно 10,25 кг сухого продукта, 37,73 моль) и 30 л этанола 96% загружали в реактор и энергично перемешивали (150 об/мин) при 20 С. Затем загружали следующие вещества: 100 л 10 мас.% водного раствора HCl, 3,5 кг п-толуолсульфоновой кислоты (18,4 моль) и 11,6 кг 2-хлорникотиновой кислоты(73,6 моль). Взвесь кипятили с обратным холодильником (90-95 С) при энергичном перемешивании. После проведения реакции в течение 8 ч загружали 2,9 кг 2-хлорникотиновой кислоты (18,4 моль) и смесь перемешивали в течение еще 8 ч. Реакционную смесь перегоняли, пока температура перегонки не достигала 100 С, что обеспечивало удаление всего этанола. После полной отгонки этанола добавляли 150 л деминерализованной воды, смесь нагревали до 95 С и горячую взвесь фильтровали при 95 С через закрытий фильтр. Осадок на фильтре дважды промывали горячей водой (2 100 л). 5) Очистка 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. 5.1. Смесь 80 л 4 мас.% водного раствора NaOH и 50 л толуола, предварительно охлажденную до 15 С, рециркулировали через фильтр до полного растворения осадка на фильтре и загружали в реактор. Слоям (А 1+O1) давали разделиться. Водную фазу (А 1) перемешивали с 50 л толуола и слоям (А 2+О 2) давали разделиться и водную фазу (А 2) фильтровали через фильтровальную смолу (Dicalite) и загружали в реактор. Фильтр промывали с помощью 10 л 4 мас.% водного раствора NaOH и 15 л деминерализованной воды и оба фильтрата загружали в реактор, который содержал водную фазу А 2. Водную фазу А 2 охлаждали до 0-5 С и добавляли HCl в виде 35 мас.% водного раствора, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 15 С, пока значение рН смеси не становилось равным 1. Взвесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и осадок на фильтре трижды промывали предварительно охлажденной деминерализованной водой (3100 л). 5.2. Твердое вещество суспендировали в 80 л ацетона, кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и смеси давали охладиться до 0-5 С. Через 1 ч взвесь фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали предварительно охлажденным ацетоном (210 л). Осадок на фильтре сушили при 60 С при пониженном давлении до постоянной массы и размалывали при 1600 об/мин с использованием сита с отверстиями размером 0,8 мм. 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновую кислоту выделяли в виде белого твердого вещества и получали 8,9 кг (24,98 моль), что соответствует выходу, равному 66,2%. Пример 2. 1) Получение 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина (стадия а) с использованием катализатораPd/C. 100 г 4-бром-2,6-дифторанилин (0,481 моль) растворяли в 750 мл 96% этанола в атмосфере азота и перемешивали при 20 С в течение 15 мин. Затем добавляли 38,85 г (18 ммоль, 3,75 мол.%) Pd/C влажностью 50 мас.%, затем добавляли 1,25 л 20 мас.% водного раствора Na2CO3, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30 С. В заключение добавляли 87,67 г (0,577 ммоль, 1,2 экв.) 3-метоксибороновой кислоты и реакционную смесь нагревали при 60 С в течение 8 ч и затем охлаждали до 20 С. 2) Очистка 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина. 2.1. Добавляли 600 мл изопропилацетата и смесь перемешивали в течение 10 мин и фазам (А 1+O1) давали разделиться. Водную фазу (А 1) перемешивали с 600 мл изопропилацетата в течение 10 мин и фазам (А 2+O2) давали разделиться. Обе органические фазы (O1+O2) перемешивали с 600 мл деминерализованной воды и фазам (А 3+О 3) давали разделиться. Органическую фазу (O3) фильтровали через фильтровальную смолу (Dicalite), содержащуюся в фильтре. 2.2. Перегонка. Органическую фазу (O3) перегоняли при пониженном давлении (примерно 750 мм рт. ст.), поддерживая температуру перегоняемой смеси ниже 65 С, и получали темный маслообразный остаток. 3) Получение аминиевой соли (стадия b). Остаток после перегонки растворяли в 800 л изопропилацетата (8 об./мас.), смесь охлаждали до 05 С и по каплям добавляли 50 мл 35 мас.% водного раствора HCl, пока значение рН не становилось меньше 2. Аминиевая соль осаждалась в виде белого твердого вещества из темно-коричневого раствора. Взвесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5 С, фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали с помощью 50 мл предварительно охлажденного изопропилацетата. Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении и сушили при 60 С при пониженном давлении (примерно 750 мм рт. ст.) до постоянной массы. Всего 117 г (0,431 ммоль, выход 89%) 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-аминийхлорида выделяли в виде бежевого твердого вещества. 4) Получение 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты (стадия c1). Использовали экспериментальную методику, описанную в примере 1. 5) Очистка 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. Осадок на фильтре суспендировали в ацетоне. Твердое вещество суспендировали в 650 мл ацетона,кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и смеси давали охладиться до 0-5 С. Через 1 ч взвесь фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали предварительно охлажденным ацетоном(265 мл). 2-[(3,5-Дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновую кислоту выделяли в виде белого твердого вещества и получали 129 г (0,362 моль, выход 84%), что соответствует суммарному выходу, равному 75%. Сравнительный пример 1. 33,44 г 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, что соответствует выходу, равному 53,4%, получали и очищали способом, описанным в WO 2008/077639 А 1. Полное содержание примесей и содержание палладия в 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоте, полученной в примерах 1 и 2 (приведенных в настоящем изобретении) и сравнительном примере 1 (С 1), приведены в таблице. Содержание указанных примесей определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и/или капиллярного электрофореза(КЭ). Кроме того, также приведены выходы реакций. Содержание примесей и выходы реакций для разных примеров 1 мас.% в пересчете на полную ил)амино]никотиновой кислоты. 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 Из экспериментальных данных можно заключить, что способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет уменьшить содержание примесей в 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоте при повышении выхода реакции. Это уменьшение содержания примесей особенно хорошо видно в случае содержания Pd. Кроме того,когда стадию сочетания между 4-бром-2,6-дифторанилином и 3-метоксифенилбороновой кислотой с получением 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина катализируют катализатором Pd/C, выход реакции дополнительно повышается. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, который включает стадии:b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, причем аминиевую соль получают смешиванием неорганической кислоты или органической кислоты с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы, включающей С 5-С 8-алканы, C1-C8-галогеналканы, спирты, сложные эфиры и простые эфиры, воду и их смеси; иc) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с 2 хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. 2. Способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты, который включает стадии:b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, причем аминиевую соль получают смешиванием неорганической кислоты или органической кислоты с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы, включающей С 5-С 8-алканы, С 1-С 8-галогеналканы, спирты, сложные эфиры и простые эфиры, воду и их смеси; иc) гидролиз аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с получением 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина и реакцию полученного таким образом 3,5-дифтор-3'метоксибифенил-4-амина с 2-хлорникотиновой кислотой. 3. Способ по п.1 или 2, в котором неорганическая кислота выбрана из группы, включающей бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, фтористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту и их смеси. 4. Способ по п.1 или 2, в котором органическая кислота выбрана из группы, включающей цикламиновую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-1,5 дисульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, тиоциановую кислоту, муравьиную кислоту,уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 4 бромбензолсульфоновую кислоту и их смеси. 5. Способ по п.1 или 2, в котором растворитель выбран из группы, включающей пентан, н-гексан, нгептан, н-октан, хлорметан, дихлорметан, тетрахлорметан, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол,изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (трет-амиловый спирт),этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля,н-пропилацетат, изопропилацетат, ацетат бутилгликоля, воду и их смеси, предпочтительно н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль, н-пропилацетат, изопропилацетат, воду и их смеси. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором отношение объема растворителя, использующегося на стадии b), к массе 4-бром-2,6-дифторанилина, использующегося на стадии а), составляет от 2:1 до 50:1,предпочтительно от 5:1 до 25:1. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором стадия с) протекает в растворителе или смеси растворителей. 8. Способ по п.7, в котором растворитель выбран из группы, включающей этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, н-пентанол, трет-пентиловый спирт (третамиловый спирт), этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диоксан, 1,3-диоксан и их смеси. 9. Способ по любому из пп.1-8, в котором на стадии с) к реакционной смеси добавляют неорганическую кислоту, определенную в п.3, или органическую кислоту, определенную в п.4. 10. Способ по п.9, в котором кислоту добавляют в виде водного раствора и/или в котором объемное отношение количества растворителя к количеству кислоты составляет от 1:5 до 1:15, предпочтительно от 1:2 до 1:10. 11. Способ по п.1, который включает стадии:b) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии а), путем смешивания кислоты, выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и их смеси, с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы,включающей н-гексан, дихлорметан, этиленгликоль, пропиленгликоль, н-пропилацетат, изопропилацетат и их смеси; иc) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии b), с 2 хлорникотиновой кислотой. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором стадию а) катализируют катализатором Pd/C. 13. Способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты,который включает стадии:ii) реакцию 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученного на стадии i), с 2-хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты. 14. Способ получения 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4-ил)амино]никотиновой кислоты,который включает стадии:i2) получение и выделение аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, причем аминиевую соль получают смешиванием неорганической кислоты или органической кислоты с раствором или суспензией 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина в растворителе, выбранном из группы, включающей С 5-С 8-алканы, C1-C8-галогеналканы, спирты, сложные эфиры и простые эфиры, воду и их смеси; иii) реакцию аминиевой соли 3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-амина, полученной на стадии i2), с 2 хлорникотиновой кислотой с получением 2-[(3,5-дифтор-3'-метокси-1,1'-бифенил-4 ил)амино]никотиновой кислоты. 15. Способ по п.13 или 14, в котором стадию ii) осуществляют в соответствии с любым из пп.7-10. 16. Соединение формулы (I) в которой X- обозначает анион неорганической кислоты или органической кислоты.